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Versuch einer Immuntherapie des Ovarialkarzinomes durch Idiotypen-Vakzination Akt ivierung d es ldlotypen-Netz werks fllr Pettcn tinnen mlt fortgeschri tt en en Ovarta lkarzt nomen durch Beh andlun g mit dem mon okl onalen An tlkor per OC125 U. 11h gll er. 1. Rei nsberq. D. Krebs

Zu sam m en fass u ng

Zur Zeit ste ht der sicher e Nachweis de r Emzienz eine r lmmunthera pie, welche sich Tumor-assoz iierten Antige ne n oder Tumo rzellen beim Ovarialkarzinom bedient, noch au s . Rill a nd er e r und efTektiver \Veg zur Oberwind ung einer experime ntell erze ugte n Tolera nz ist die Prase ntation des e ntscheide nde n Antigens in einer an de rsa rtige n Umgebung durch Induktion des Idiotypen Netzwe rksyste ms. Ilierbei we rde n Ant ikorp er zur Irnmun isicrung e mgesotzt . urn a uf diese \Veise wiede rum Antiktirp er zu erzeugen, die da nn jed och gege n die a ntigenbindond e Gruppc, den sogena nnte n Idiotypen des eln gose tztc n Antikorper s, gerichtet sind. Der mm e nts ta ndcnc Antikor per tragt dann einen Abdruck des ursp rtinglichen Antigc ncs in sich und kan n so die Immun a ntwort des Em pfange rs gege n den Tumor vera nd ern . Zu r Induktion dieses Systems ha ben \....ir de n monok lonalen Ant ikfirper OC125 als F(ab}z-rragment eingesetzt, welc he r gegen eine n Marker fur epithelia le Ovarialkarzinome (CA 125Ant igen) gerichtet ist. Bei 12 Patie ntinn en mit Ovarialkarzinom im fortgesch ritt enen Sta dium wurde seit 1985 eine Im mun isierung im Hahm en eine r Radioimmunszint igraphi e rnit F(ab),-Fragment en des OC125 durchgeflihrt, Bis April 1990 hab en led iglich die 5 Patientinnen dieser Gruppe ube rlebt, die du rch die Immunisie rung Antl-Idiotypen -Antikiirper gege n den OC125 ge bildet haben . Unse re e rsten Erge bnisse mit der Induk tion des Idiotypen- Netzwerkes von Patientinnen mit fortgeschritten en Sta dien eines e pithe lialen Ovari alkarzinomes zeigen, daB bei gleicha rtiger chi rurgisc he r und che mothe ra peutische r Th erapi e durch d ie zusatzliche Anwendung der Idiotypen -Vakzin ati on. we nn au ch zunac hs t nur fiir ein klein es Knllekti v, klinisch deutli ch verbesserte Krank heitsverl aufe resulti eren . Der Transfer von Turnor-assoziiertem Antigen in ein ldiotypen -Antik orper-Antigcn scheint die Abweh rfahigkeit der Patientin und damit den klinischen Vcrl auf ein er bosartigen Erkrankung zu beeinflussen. Aufgrund de r vera nd erten Ube rlebe nze ite n d iese r zunachs t noch klcin en Gru ppe. sollte jedoch d iese nebe nwi rkungsa rme The rapie zusatzlich zu den iiblichc n Verfa h ren a ngewe ndct und als pros pektive Stud io evaluiert werdeu.

Gebu rt sh. u. Frauenh eilk . 50 (1990) 785 - 788 \0

Geo rg Thicme Verlag Stuttga rt · New York

Approach to an lmmunetherapy of O\'a r ia n Ca nce r byld iotllw- \'a (:cinatin n Up to da te, the positive effect of immunotherapy. using tumou r-a ssociat ed antigens or tumour cells of ovarian ca rcinomas, is still vague. Anot her and effective approa ch to overcom e a n experime nta lly indu ced tolera nce, is the presentation of an definitive a nti gen in a different surrou nd ing by the indu ction of the idiotypic network. Antibo dies against a tu mou r-associated a ntigen a re used to indu ce following a ntibodies. which are di rected aga inst the va riable a nt ige n-bind ing group, the so-ca lled idiotype of the a nt ibody-vaccine . Then. the induced a ntibodies ca rry a mirro r image of the tumour-associated a ntigen an d a rc the refore a ble to mod ulate the host' s im mune response aga ins t the tumour. For the indu ction of this syste m, we used the mon oclon al a ntibody OC 125 as a F(ab), -rrag me nl, which is d irected aga inst the tu mour -as sociated a ntigen CA125 of epithe lial ova rian ca rcinomas. 12 patients with advance d ovari an ca rcinomas received an tibod y fragments of the OC125 in the course of rad ioimmu nodetections s ince 1985 . Until April 1990 on ly these 5 pati ents . who developed the a nt iidiotyp ic a ntibo dies after the vaccinati on. a re still alive. Our first resu lts with the indu ction of the idiotypic networ k syste m for pat ients wit h adva nced ova ria n ca rci nomas ind icat e, that in spite of the sa me surgica l an d che mothe ra peutica l tr eatmen t, pat ien ts show a delayed clinica l cou rse after the induction of the idiotypic system . The tra nsfer of the definitive tumou r-associated antigen in a n idiotyp ic a ntige n. see ms to modulate the imm uno response of the pati ents a nd in th is way also the clinica l course of a malignancy. Based on the improved survival ra tes of the small group. the induction of the idiotyp ic network sh ould be perform ed for patien ts with ovarian ca rcino mas accompa nied by the usual therapeutical procedure a nd should he evalua ted in a sign ificant number of cases by a prospective st udy.

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Universitats- Fra ue nklinik Bonn

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Abb.l Der rnonoklonaleAntik6rper OC125ist gegendas Iumor-assozfierte AntigenCA1 25 mit semern Epitcp Agenchtet. Wiederholter Kontakt der turnertragenden Patlentin mit den F(abh·Fragmenten des OC1 25, ats Abl mit dem entsprechendem ldictop I , fOhrt zur Bildungeines Antik6rpers gegen die antigenbindende Deterrninante. Diese .Anti-Antikorper" (Ab2) tragtdann das . Jnnere Abbild" (internal image) des ursprungltchen Antigen"Epitopes A in sich (CA125). Dies kann dann dazufOhren, daBerstens, eine neue Antigenprasentation stattfinden kann und sodie Immunantwort der Patientin moduhert wird. und zweitens. daB eindntter Antikorper (Ab3) in der Folgekaskade gebildet wird, der dann wiederum gegen das anfangltch eingesetzte Tumorantigen gerkhtet lst und zu einer OpscnisierungdesTumors fuhrt.

Zur Ze it s te h t d er s ichc re Nachwe is d er Effl zic nz ei ne r lrn mun th erapi e, we lche sic h Tum or-as suziierte n Anti ge ne n od e r Tu mo rzcllen bediont , noch a us (2). Schon im letzten J ahrhun dert, wie auch heute. wu rde der Versue h u nter no rnrnen, a us Tu morze lle n Va kzine n herzu ste llen (5). Der Er fo lg einer solche n Be ha nd lung ko nnte jedu eh au Berha lb vo n Tiermod ellen n u r in einige n Fal len eva luie rt we rd en . Die Sch wierigkeite n etnc r de rartigen Th era pie s ind in d er Vielralt. von Tum or-assoz iierten u nd no r ma len Gewebsa ntige nen beg rti nd et (2). Obgleich cine Vie lza hl ve rsc h iede ne r Tumor-a ssoziierter Antigo ne bore its bckannt ist und c ine a ntik iirp e rvcr m it.telte Tu mo rze rsWru ng in Einzc lf.illen beobachtet we rd en ka n n. ist das ge ne re lle Feh len ein er s uffizicnten Tu mo r irnrnu nita t nieht vollsWnd ig zu crk lare n (1 11. Die Ins uffiz ic nz des TUlllo r-l ra gPIHIt'1l Orga nis lTl us. d e n biisa r tigen Tumo r zu ze rsWren, kiin nte d ur ch d ie grn Be Ah nlich keit de r Tumo r-aSSDziie rt en Anti ge ne gege nOber de n e igone n An tige ne n bcd ingt se in ode r a be r au eh durch d ie Tat sache hervorgerufen wer de n. daB di e la ngsa m a ns tei gc nd e Antige n ko llzc ntra tion zu c ineI' 'Ihle ra nz gege niibe r d em 'IiI mo rgcwc bo. d u rch Ind uktion ei ner spoziflsc hen Su pp resso r-Ze ll-Pop ula tio n. Whet 131. Dara lls e rg ibt sich d ie Forde r u ng na ch im me r neu en u nd s uffizicnt.erp n \Vegen z ur Im m u n thera pie von bosa rtigen Erkra n ku nge n.

zellu ta re n Anteilen und An ti korp er n zus a rnme n. wel ch e iiber korn plemen ttirc Str ukt u re n Einfluf uufeinander neh men konnen (4). Darau s erw a chs t di e Moglich kei t e ine r sc lektivcn Irnrnunisieru ng tibe r c ine Aktivier u ng de r sogona n n ten .J d iotype n-Netzw erk -Ka sk a de ". Hicrbei wa rde n Anu korpe r zu r Irnmunisierung eingcs etz t, urn a uf d iose \Veise Antikor per zu e rze uge n. d ie da n n jed och gcge n d ie antige nbin dcnde Gru p pe, d em sogen a n nte n ld iotypen des eingosetz te n Anuko rpers. gerichtet sind 15. 6. 10 .11 . 12 ). Dad ur ch ontste ht ei n ne ucr Anti korper. der dann e ine n Abdruck des ursp ru nglic hcn An tigc nes in sich trtigt . Bezeich net w ird e in derartiger Anti ko rp er d a nn a ls "in terna l lma gc v-tra gendcr Ant ikorpe r, Diese l' "Anti-Ant ikorper'' ka n n d a raufhin se lbst zu r Bildung vo n. gege n setnon eigen cn Idiotyp ge ric hteten. Antiko r pern tuh ren . wclt he da n n jed oeh wic dor gegen d as ursprun gliche Anti gen ger ichtet si nd. Sc tzt ma n nu n in d iesem kom plizierten Nntzwe r k Anti korper ein, d ie gcgen oin Tum or -assozl ler tes An tigen ge r ichtet sind. so ka nn d ie Im m u na ntwort der Turno r-tragenden Patientin ne n moduliert word en . Zu r Indu ktion dieses Systernes haben wir den mon ok lona lcn Antikorp e r OC125 a ls r la bb-Fragment elngcsetz t. welcher ge ge n da s CA I 25-Anti gen ge richte t ist, ein hochm olekul ares Glyko pr ot ein , das von moh r a ls 80 'Y., a ller nicht mu cln ose n Ade nokarz ino me des Overs ex prt mlcrt wird (1). Der Anu kor pcr MAb-OC12 5 (Ah 1) gc ge n da s Tu rnor-assozi ierte Antigen . in u nserern Fa ll CA125 , fuhrt zu r Bildu ng des A nti-A ntikor pers mit s piege lbildlichem Ahd ruc k des Tum crn ml gen es (Ah 21\J. welcher d a n n ent wed er in de r l.age lst, e ine lrnm u n mod ula tion d u rch neu e Ant lge n-Prase nta tton ei nz uleite n od or a ber d ie Bildun g e ines w ied er u m gego n d en Tumo r ger ichtete n Ant ikiirpers (Ab3) her vorzll rufen (sieh e Ab bild u ng 1). Dtlr Na chwe is cines so lche n Ab3 im Pa tient.en w in l jed och durch di e Tat.sa ch e ersc h wert. daB er zllm einen al s Imm un kornp lex mit. Ab2 1\ un d zu m a nde re n a n d e n "1lIlTI Or ge bu nde n vorlirgt (12 1. \Vir !lab en nun sei t 1S185 d amit bcgo n ne n. Patien tinn en m it fort.gesch r ittene n Ovarialk a rz inomcn m it F(ab h-Fragmen t.en de s . gege n da s TUIllor-assoz iie rte Anti ge n CA 125 ge richte te n. monoklo nale n Antiki)rpers OC125 w ied erho lt in Konta kt zu b ringe n. Anfiing lich \,va r d ie Applika lion zllr Ha di o imm u nd etekti on d urchge fiih rt wor de n. Nac h /'.\vei- hz\\'. d reimali gem Anti kor perkonta kt krUln tc nine Hea ktion in Form der Bildun g vo n An ti-,.inte rna l imago"-Id iotype n-Antikcirpc rn lw ob a ch tet we rde n. Dur eh Nac hw eis eine r Kom pe titio n des ursp r Ungliche n Tumo rassoz iierte n Antige nc s gegeniihe r dem ne u geb ilde te n Ab2r3, welc hes in d f~ m Se r u m der be ha ndelte n Patien t.inn en isoliert \vu rde. konn te der Bewc is de l' Exis te nz von Anti ..inte rnal image"- Id iotyptm-Ant ikorpe r n ge fLi hrt w er de n

(7). !':i n a ndern r u nd c fTektivc r Weg zu r Obe r\\'i nd un g c ineI' expe r imentell e rze ugte n Tolera nz ist d ie Pdi sen ta tion des c n tschc id e nde n Antige nes in einer a nd e rsarlige n Umge bu ng l5 . ('. 11. 121. Nac h Niels Jernes Hypoth ese libe l' d e n Net.z\ve r k-AlIn)a ll d es Im m u nsys tcmes se t.zt sich d ieses a us

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