Rev Clin Esp. 2014;214(9):e107---e109
Revista Clínica Española www.elsevier.es/rce
COMUNICACIÓN CLÍNICA
Angioedema adquirido por déficit de C1 inhibidor secundario a linfoma B esplénico de la zona marginal Acquired angioedema with C1 inhibitor deficiency secondary to splenic marginal zone B-cell lymphoma M.A. Lara-Jiménez a,∗ , L. Ruiz-Rivera b y C. Magro-Checa c a
Unidad de Alergología, Unidad de Gestión Clínica Medicina Interna, Hospital Universitario San Cecilio, Granada, Espa˜ na Unidad de Gestión Clínica Medicina Interna, Hospital Universitario San Cecilio, Granada, Espa˜ na c Departamento de Reumatología, Hospital Universitario San Cecilio, Granada, Espa˜ na b
Recibido el 9 de abril de 2014; aceptado el 19 de mayo de 2014 Disponible en Internet el 23 de junio de 2014
Introducción El angioedema (AE) secundario al déficit de C1 inhibidor esterasa (C1-INH) adquirido (AEA) se manifiesta como un edema de presentación recurrente sin asociarse a urticaria. En el AEA el déficit de C1-INH conduce a una activación anormal del complemento y del sistema de contacto de las cininas, lo que encamina al aumento de la permeabilidad vascular y la presencia de AE1 . Se ha descrito su asociación con enfermedades linfoproliferativas2 , en concreto con linfoma de la zona marginal esplénica siendo su tratamiento de primera elección rituximab (RTX)3 . A continuación presentamos 2 casos de AEA asociado a linfoma de la zona marginal esplénica.
Caso 1 Mujer de 59 a˜ nos, atendida por episodio de edema intenso a nivel facial, de úvula, hipofaringe y seno piriforme izquierdos. A pesar del tratamiento con dosis adecuadas de corticoides y antihistamínicos sistémicos, y ante la persistencia del edema se decide administrar 500 UI de
∗
Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (M.A. Lara-Jiménez).
concentrado de C1-INH con resolución del edema en 48 h. No relaciona el episodio con la ingesta alimentaria ni la toma de fármacos. Sin historia familiar ni personal de AE. Se realizaron pruebas alérgicas in vivo con resultado negativo. El estudio del complemento en 2 determinaciones mostró C4 bajo (2,59 y 1,81 mg/dl; N: 10-40 mg/dl), C1-INH antigénico bajo (14,4 y 11,9 mg/dl; N: 21-39 mg/dl), C1q en el límite inferior de la normalidad (10,1 mg/dl; N: 10-25 mg/dl) y autoanticuerpos anti-C1-INH negativos. Con estos datos se diagnosticó de AE con déficit de C1-INH, tras lo que se inició tratamiento con andrógeno atenuado (danazol) y se recomendó la administración urgente e inmediata de concentrado de C1-INH ante nuevo episodio de AE. A pesar de este tratamiento continuó con edema facial recurrente. La analítica de control mostraba un descenso acusado de C4: < 1,5 mg/dl, C1-INH antigénico: 5,5 mg/dl, C1-INH funcional: 19,82% (N > 50%) y de C1q bajo por primera vez en una determinación (5 mg/dl; N: 10-25 mg/dl). Evolucionó con astenia, anorexia, pérdida de peso y sudoración nocturna. Dentro de los estudios realizados para filiar este cuadro la tomografía computarizada (TC) tóraco-abdominal detectó esplenomegalia de 20 cm de eje mayor (fig. 1) y el inmunofenotipo en sangre mostró un patrón celular de clonalidad B positivo. Estos hallazgos condujeron a la sospecha de linfoma B esplénico de zona marginal que se trató con RTX según protocolo, pero que se acompa˜ nó de reacción adversa. Se decidió esplenectomía que, además del control de síntomas, permitió el diagnóstico histológico definitivo. En el
http://dx.doi.org/10.1016/j.rce.2014.05.014 0014-2565/© 2014 Elsevier Espa˜ na, S.L.U. Todos los derechos reservados.
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M.A. Lara-Jiménez et al
Figura 1 Imágenes obtenidas mediante tomografía por emisión de positrones computada que muestran la captación aumentada de radiofármaco por parte del bazo aumentado de tama˜ no (flechas y asteriscos).
seguimiento durante un a˜ no la paciente continuó asintomática, sin nuevos episodios de AE y con normalización del complemento.
Caso 2 Mujer de 56 a˜ nos de edad, derivada por su médico de atención primaria por episodio aislado de edema malar y de labio superior de unas 30 h de evolución y persistente a pesar de dosis adecuadas de corticoides y antihistamínicos sistémicos. Como en la paciente del caso anterior, no se objetivaron desencadenantes alergénicos ni antecedentes personales ni familiares de AE. Se solicitó estudio del complemento (2 determinaciones) con C4 bajo: < 1,5 mg/dl, C1-INH antigénico bajo (5,8 y 5,4 mg/dl) y C1q indetectable (< 6 mg/dl) con autoanticuerpos anti-C1-INH y anti-C1q negativos. Ante la sospecha de AEA se inició estudio para despistaje de enfermedad subyacente. La TC tóraco-abdominal mostró esplenomegalia de 16 cm de eje mayor, confirmada en PETTC con incremento metabólico en bazo (fig. 2). Se realizó biopsia de médula ósea que demostró infiltración del 6% de linfocitos B clonales. Estos hallazgos concluyeron el diagnóstico de linfoma esplénico de zona marginal. La paciente recibió tratamiento con 4 ciclos semanales de RTX a dosis de 375 mg/m3 /iv semana con buena tolerancia. En el seguimiento bimensual en consulta no ha presentado nuevos episodios de AE y las cifras de complemento tienden a la normalización.
el AEA representa un 6% de todos los casos de AE5 . La baja incidencia de esta enfermedad hace que su diagnóstico inicial y un tratamiento adecuado sean difíciles de establecer. Zingale et al.2 presentaron una serie de 136 casos de AEA en la que encontraron enfermedad subyacente en el 85% de los casos. De todos ellos, el 35% de los casos fueron síndromes linfoproliferativos, en un 32% gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI), se asociaron a enfermedades autoinmunes en un 8% y a adenocarcinomas y a otros tumores malignos hasta en un 6%. En una auditoría realizada en el Reino Unido se ha descrito, por orden de frecuencia, la asociación del AEA con leucemia linfática crónica, linfoma no-Hodgkin, linfoma de células B, linfoma de la
Discusión El AE por déficit adquirido de C1-INH es una entidad infrecuente, se estima su prevalencia en la población entre 1:100.000 y 1:500.0004 . Recientemente se ha descrito que
Figura 2 Tomografía computarizada de abdomen, donde se muestra un aumento del tama˜ no esplénico con bordes bien definidos y densidad homogénea.
Angioedema adquirido con déficit de C1 inhibidor secundario a linfoma B zona marginal, linfoma folicular y macroglobulinemia de Waldenström5 . El AEA de las pacientes que presentamos es secundario a linfoma de la zona marginal esplénica. Se trata de un trastorno linfoproliferativo primario del bazo considerado un linfoma B indolente de baja agresividad, que representa menos del 2% total de linfomas. Se presenta con esplenomegalia, citopenias secundarias al hiperesplenismo y linfocitosis. Es frecuente en este cuadro la infiltración hepática, de sangre periférica y de médula ósea. Se diagnostica ante los hallazgos histológicos de bazo y el patrón inmunofenotípico concordante3 . Jolles et al.5 han descrito recientemente que en casos de AEA, el edema se localiza preferentemente en la zona orofacial y laríngea, característica común con nuestros 2 casos aquí presentados. Solo nuestra primera paciente manifestaba síntomas B desde los primeros episodios de AE. En este sentido, Castelli et al.6 , revisaron 32 pacientes con AEA a los que les hacen un seguimiento de unos 8 a˜ nos. En esta serie, en 7 de los 9 pacientes con AEA y linfoma no-Hodgkin, este fue diagnosticado al inicio del AE o se desarrolló 3 a 7 a˜ nos posterior al inicio del AE. El tratamiento del AE debe estar encaminado a prevenir y tratar los ataques de AE y conseguir la remisión y/o curación de la enfermedad subyacente. En cuanto al tratamiento de los ataques agudos de AEA se recomienda la utilización del hemoderivado de C1-INH7 . Se puede conseguir mejoría o incluso recuperación clínica y analítica completa cuando se cura y trata la enfermedad subyacente6 . En cuanto al tratamiento del linfoma esplénico no está bien definido ni el tipo ni el momento para iniciar el mismo, lo que supone motivo de controversia en los últimos a˜ nos6,8 . Con nuestro trabajo queremos destacar la baja incidencia del linfoma esplénico asociado al déficit de C1-INH y la consideración del RTX como tratamiento de primera elección asociado o no a otros quimioterápicos y/o a esplenectomía. Se indica el inicio del tratamiento en pacientes sintomáticos con esplenomegalia dolorosa, citopenias o síntomas B3 . En la actualidad son numerosos los casos publicados en los que se utiliza RTX en el AEA por autoanticuerpos y en los linfomas de células B6,8 . La tasa de respuesta global en estos casos es del 88 al 100% comparado con un 90% de respuesta a la esplenectomía9 . En los casos en los que no es tolerado el tratamiento con RTX está indicada la esplenectomía, como en el caso de nuestra primera paciente, lo que permitió además el diagnóstico histológico y el control de síntomas. En pacientes asintomáticos sin citopenias ni esplenomegalia dolorosa se recomienda seguimiento. No están establecidos los tiempos para el seguimiento por lo que es importante la adecuación de los mismos a las características clínicas de cada paciente. Con estos 2 casos queremos resaltar la importancia de considerar en nuestro ejercicio clínico, el diagnóstico
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de AEA por déficit de C1-INH como entidad nosológica asociada a trastornos linfoproliferativos, tumores malignos de células B y trastornos autoinmunes, siendo obligado el despistaje de los mismos en estos pacientes. El riesgo para la presentación de trastornos linfoproliferativos se confina a determinados histotipos9 tales como linfoma de la zona marginal esplénica, linfoma nodal y el linfoma linfoplasmocítico o enfermedad de Waldenström. Del mismo modo pensar en esta entidad es de vital importancia pues solo el tratamiento sustitutivo adecuado con C1-INH puede evitar complicaciones tales como el riesgo de asfixia, que sigue siendo un riesgo real e inmediato en estos pacientes debido al limitado conocimiento de esta condición por parte de los clínicos10 .
Conflicto de intereses Los autores declaran que no tienen ningún conflicto de intereses.
Bibliografía 1. Nussberger J, Cugno M, Amstutz C, Cicardi M, Pellacani A, Agostoni A. Plasma bradykinin in angio-oedema. Lancet. 1998;351:1693---7. 2. Zingale LC, Castelli R, Zanichelli A, Cicardi M. Acquired deficiency of the inhibitor of the first complement component: Presentation, diagnosis, course, and conventional management. Immunol Allergy Clin North Am. 2006;26:669---90. 3. Matutes E. Splenic marginal zone lymphoma: Disease features and management. Expert Rev Hematol. 2013;6:735---45. 4. Cicardi M, Zanichelli A. Acquired angioedema. Allergy Asthma Clin Immunol. 2010;6:14. 5. Jolles S, Williams P, Carne E, Mian H, Huissoon A, Wong G, et al. A UK national audit of hereditary and acquired angioedema. Clin Exp Immunol. 2014;175:59---67. 6. Castelli R, Deliliers DL, Zingale LC, Pogliani EM, Cicardi M. Lymphoproliferative disease and acquired C1 inhibitor deficiency. Haematologica. 2007;92:716---8. 7. Caballero T, Baeza ML, Caba˜ nas R, Campos A, Cimbollek S, Gómez-Traseira C, et al. Spanish Study Group on BradikininInduced Angioedema (SGBA). Consensus statement on the diagnosis, management, and treatment of angioedema mediated by bradykinin. Part II. Treatment, follow-up, and special situations. J Investig Allergol Clin Immunol. 2011;21:422-441, quiz 442-443. 8. Branellec A, Bouillet L, Javaud N, Mekinian A, Boccon-Gibod I, Blanchard-Delaunay C, et al., French National Reference Center for Angioedema (CREAK). Acquired C1-inhibitor deficiency: 7 patients treated with Rituximab. J Clin Immunol. 2012;32:936---41. 9. Bennett M, Schechter GP. Treatment of splenic marginal zone lymphoma: Splenectomy versus rituximab. Semin Hematol. 2010;47:143---7. 10. Cheng WY, Smith WB, Russell WJ. Acute upper airway obstruction from acquired angioedema. Emerg Med Australas. 2007;19:65---7.
Revista Clínica Española www.elsevier.es/rce
COMUNICACIÓN CLÍNICA
Angioedema adquirido por déficit de C1 inhibidor secundario a linfoma B esplénico de la zona marginal Acquired angioedema with C1 inhibitor deficiency secondary to splenic marginal zone B-cell lymphoma M.A. Lara-Jiménez a,∗ , L. Ruiz-Rivera b y C. Magro-Checa c a
Unidad de Alergología, Unidad de Gestión Clínica Medicina Interna, Hospital Universitario San Cecilio, Granada, Espa˜ na Unidad de Gestión Clínica Medicina Interna, Hospital Universitario San Cecilio, Granada, Espa˜ na c Departamento de Reumatología, Hospital Universitario San Cecilio, Granada, Espa˜ na b
Recibido el 9 de abril de 2014; aceptado el 19 de mayo de 2014 Disponible en Internet el 23 de junio de 2014
Introducción El angioedema (AE) secundario al déficit de C1 inhibidor esterasa (C1-INH) adquirido (AEA) se manifiesta como un edema de presentación recurrente sin asociarse a urticaria. En el AEA el déficit de C1-INH conduce a una activación anormal del complemento y del sistema de contacto de las cininas, lo que encamina al aumento de la permeabilidad vascular y la presencia de AE1 . Se ha descrito su asociación con enfermedades linfoproliferativas2 , en concreto con linfoma de la zona marginal esplénica siendo su tratamiento de primera elección rituximab (RTX)3 . A continuación presentamos 2 casos de AEA asociado a linfoma de la zona marginal esplénica.
Caso 1 Mujer de 59 a˜ nos, atendida por episodio de edema intenso a nivel facial, de úvula, hipofaringe y seno piriforme izquierdos. A pesar del tratamiento con dosis adecuadas de corticoides y antihistamínicos sistémicos, y ante la persistencia del edema se decide administrar 500 UI de
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Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (M.A. Lara-Jiménez).
concentrado de C1-INH con resolución del edema en 48 h. No relaciona el episodio con la ingesta alimentaria ni la toma de fármacos. Sin historia familiar ni personal de AE. Se realizaron pruebas alérgicas in vivo con resultado negativo. El estudio del complemento en 2 determinaciones mostró C4 bajo (2,59 y 1,81 mg/dl; N: 10-40 mg/dl), C1-INH antigénico bajo (14,4 y 11,9 mg/dl; N: 21-39 mg/dl), C1q en el límite inferior de la normalidad (10,1 mg/dl; N: 10-25 mg/dl) y autoanticuerpos anti-C1-INH negativos. Con estos datos se diagnosticó de AE con déficit de C1-INH, tras lo que se inició tratamiento con andrógeno atenuado (danazol) y se recomendó la administración urgente e inmediata de concentrado de C1-INH ante nuevo episodio de AE. A pesar de este tratamiento continuó con edema facial recurrente. La analítica de control mostraba un descenso acusado de C4: < 1,5 mg/dl, C1-INH antigénico: 5,5 mg/dl, C1-INH funcional: 19,82% (N > 50%) y de C1q bajo por primera vez en una determinación (5 mg/dl; N: 10-25 mg/dl). Evolucionó con astenia, anorexia, pérdida de peso y sudoración nocturna. Dentro de los estudios realizados para filiar este cuadro la tomografía computarizada (TC) tóraco-abdominal detectó esplenomegalia de 20 cm de eje mayor (fig. 1) y el inmunofenotipo en sangre mostró un patrón celular de clonalidad B positivo. Estos hallazgos condujeron a la sospecha de linfoma B esplénico de zona marginal que se trató con RTX según protocolo, pero que se acompa˜ nó de reacción adversa. Se decidió esplenectomía que, además del control de síntomas, permitió el diagnóstico histológico definitivo. En el
http://dx.doi.org/10.1016/j.rce.2014.05.014 0014-2565/© 2014 Elsevier Espa˜ na, S.L.U. Todos los derechos reservados.
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M.A. Lara-Jiménez et al
Figura 1 Imágenes obtenidas mediante tomografía por emisión de positrones computada que muestran la captación aumentada de radiofármaco por parte del bazo aumentado de tama˜ no (flechas y asteriscos).
seguimiento durante un a˜ no la paciente continuó asintomática, sin nuevos episodios de AE y con normalización del complemento.
Caso 2 Mujer de 56 a˜ nos de edad, derivada por su médico de atención primaria por episodio aislado de edema malar y de labio superior de unas 30 h de evolución y persistente a pesar de dosis adecuadas de corticoides y antihistamínicos sistémicos. Como en la paciente del caso anterior, no se objetivaron desencadenantes alergénicos ni antecedentes personales ni familiares de AE. Se solicitó estudio del complemento (2 determinaciones) con C4 bajo: < 1,5 mg/dl, C1-INH antigénico bajo (5,8 y 5,4 mg/dl) y C1q indetectable (< 6 mg/dl) con autoanticuerpos anti-C1-INH y anti-C1q negativos. Ante la sospecha de AEA se inició estudio para despistaje de enfermedad subyacente. La TC tóraco-abdominal mostró esplenomegalia de 16 cm de eje mayor, confirmada en PETTC con incremento metabólico en bazo (fig. 2). Se realizó biopsia de médula ósea que demostró infiltración del 6% de linfocitos B clonales. Estos hallazgos concluyeron el diagnóstico de linfoma esplénico de zona marginal. La paciente recibió tratamiento con 4 ciclos semanales de RTX a dosis de 375 mg/m3 /iv semana con buena tolerancia. En el seguimiento bimensual en consulta no ha presentado nuevos episodios de AE y las cifras de complemento tienden a la normalización.
el AEA representa un 6% de todos los casos de AE5 . La baja incidencia de esta enfermedad hace que su diagnóstico inicial y un tratamiento adecuado sean difíciles de establecer. Zingale et al.2 presentaron una serie de 136 casos de AEA en la que encontraron enfermedad subyacente en el 85% de los casos. De todos ellos, el 35% de los casos fueron síndromes linfoproliferativos, en un 32% gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI), se asociaron a enfermedades autoinmunes en un 8% y a adenocarcinomas y a otros tumores malignos hasta en un 6%. En una auditoría realizada en el Reino Unido se ha descrito, por orden de frecuencia, la asociación del AEA con leucemia linfática crónica, linfoma no-Hodgkin, linfoma de células B, linfoma de la
Discusión El AE por déficit adquirido de C1-INH es una entidad infrecuente, se estima su prevalencia en la población entre 1:100.000 y 1:500.0004 . Recientemente se ha descrito que
Figura 2 Tomografía computarizada de abdomen, donde se muestra un aumento del tama˜ no esplénico con bordes bien definidos y densidad homogénea.
Angioedema adquirido con déficit de C1 inhibidor secundario a linfoma B zona marginal, linfoma folicular y macroglobulinemia de Waldenström5 . El AEA de las pacientes que presentamos es secundario a linfoma de la zona marginal esplénica. Se trata de un trastorno linfoproliferativo primario del bazo considerado un linfoma B indolente de baja agresividad, que representa menos del 2% total de linfomas. Se presenta con esplenomegalia, citopenias secundarias al hiperesplenismo y linfocitosis. Es frecuente en este cuadro la infiltración hepática, de sangre periférica y de médula ósea. Se diagnostica ante los hallazgos histológicos de bazo y el patrón inmunofenotípico concordante3 . Jolles et al.5 han descrito recientemente que en casos de AEA, el edema se localiza preferentemente en la zona orofacial y laríngea, característica común con nuestros 2 casos aquí presentados. Solo nuestra primera paciente manifestaba síntomas B desde los primeros episodios de AE. En este sentido, Castelli et al.6 , revisaron 32 pacientes con AEA a los que les hacen un seguimiento de unos 8 a˜ nos. En esta serie, en 7 de los 9 pacientes con AEA y linfoma no-Hodgkin, este fue diagnosticado al inicio del AE o se desarrolló 3 a 7 a˜ nos posterior al inicio del AE. El tratamiento del AE debe estar encaminado a prevenir y tratar los ataques de AE y conseguir la remisión y/o curación de la enfermedad subyacente. En cuanto al tratamiento de los ataques agudos de AEA se recomienda la utilización del hemoderivado de C1-INH7 . Se puede conseguir mejoría o incluso recuperación clínica y analítica completa cuando se cura y trata la enfermedad subyacente6 . En cuanto al tratamiento del linfoma esplénico no está bien definido ni el tipo ni el momento para iniciar el mismo, lo que supone motivo de controversia en los últimos a˜ nos6,8 . Con nuestro trabajo queremos destacar la baja incidencia del linfoma esplénico asociado al déficit de C1-INH y la consideración del RTX como tratamiento de primera elección asociado o no a otros quimioterápicos y/o a esplenectomía. Se indica el inicio del tratamiento en pacientes sintomáticos con esplenomegalia dolorosa, citopenias o síntomas B3 . En la actualidad son numerosos los casos publicados en los que se utiliza RTX en el AEA por autoanticuerpos y en los linfomas de células B6,8 . La tasa de respuesta global en estos casos es del 88 al 100% comparado con un 90% de respuesta a la esplenectomía9 . En los casos en los que no es tolerado el tratamiento con RTX está indicada la esplenectomía, como en el caso de nuestra primera paciente, lo que permitió además el diagnóstico histológico y el control de síntomas. En pacientes asintomáticos sin citopenias ni esplenomegalia dolorosa se recomienda seguimiento. No están establecidos los tiempos para el seguimiento por lo que es importante la adecuación de los mismos a las características clínicas de cada paciente. Con estos 2 casos queremos resaltar la importancia de considerar en nuestro ejercicio clínico, el diagnóstico
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de AEA por déficit de C1-INH como entidad nosológica asociada a trastornos linfoproliferativos, tumores malignos de células B y trastornos autoinmunes, siendo obligado el despistaje de los mismos en estos pacientes. El riesgo para la presentación de trastornos linfoproliferativos se confina a determinados histotipos9 tales como linfoma de la zona marginal esplénica, linfoma nodal y el linfoma linfoplasmocítico o enfermedad de Waldenström. Del mismo modo pensar en esta entidad es de vital importancia pues solo el tratamiento sustitutivo adecuado con C1-INH puede evitar complicaciones tales como el riesgo de asfixia, que sigue siendo un riesgo real e inmediato en estos pacientes debido al limitado conocimiento de esta condición por parte de los clínicos10 .
Conflicto de intereses Los autores declaran que no tienen ningún conflicto de intereses.
Bibliografía 1. Nussberger J, Cugno M, Amstutz C, Cicardi M, Pellacani A, Agostoni A. Plasma bradykinin in angio-oedema. Lancet. 1998;351:1693---7. 2. Zingale LC, Castelli R, Zanichelli A, Cicardi M. Acquired deficiency of the inhibitor of the first complement component: Presentation, diagnosis, course, and conventional management. Immunol Allergy Clin North Am. 2006;26:669---90. 3. Matutes E. Splenic marginal zone lymphoma: Disease features and management. Expert Rev Hematol. 2013;6:735---45. 4. Cicardi M, Zanichelli A. Acquired angioedema. Allergy Asthma Clin Immunol. 2010;6:14. 5. Jolles S, Williams P, Carne E, Mian H, Huissoon A, Wong G, et al. A UK national audit of hereditary and acquired angioedema. Clin Exp Immunol. 2014;175:59---67. 6. Castelli R, Deliliers DL, Zingale LC, Pogliani EM, Cicardi M. Lymphoproliferative disease and acquired C1 inhibitor deficiency. Haematologica. 2007;92:716---8. 7. Caballero T, Baeza ML, Caba˜ nas R, Campos A, Cimbollek S, Gómez-Traseira C, et al. Spanish Study Group on BradikininInduced Angioedema (SGBA). Consensus statement on the diagnosis, management, and treatment of angioedema mediated by bradykinin. Part II. Treatment, follow-up, and special situations. J Investig Allergol Clin Immunol. 2011;21:422-441, quiz 442-443. 8. Branellec A, Bouillet L, Javaud N, Mekinian A, Boccon-Gibod I, Blanchard-Delaunay C, et al., French National Reference Center for Angioedema (CREAK). Acquired C1-inhibitor deficiency: 7 patients treated with Rituximab. J Clin Immunol. 2012;32:936---41. 9. Bennett M, Schechter GP. Treatment of splenic marginal zone lymphoma: Splenectomy versus rituximab. Semin Hematol. 2010;47:143---7. 10. Cheng WY, Smith WB, Russell WJ. Acute upper airway obstruction from acquired angioedema. Emerg Med Australas. 2007;19:65---7.
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