Leitthema Hautarzt 2014 · 65:430–435 DOI 10.1007/s00105-013-2698-7 Online publiziert: 12. Mai 2014 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014
A. Sidoroff1, 2 1 Univ.-Klinik für Dermatologie und Venerologie, Medizinische Universität Innsbruck, Innsbruck 2 Dermatologische Praxis am Schaffhauserplatz 3, Zürich
Akute generalisierte exanthematische Pustulose Die akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP) nimmt im Spektrum der schweren kutanen Arzneimittelnebenwirkungen noch eine besondere Stellung ein. Einerseits alarmiert ihr akutes Auftreten, und ihr manchmal dramatisches Bild gibt oft Anlass zu übertriebener Sorge, andererseits führt die Unkenntnis dieses Reaktionsmusters häufig zu Fehldiagnosen und falschen oder überschießenden therapeutischen Handlungen. Die Diskussion, ob es sich bei der AGEP um ein eigenständiges Krankheitsbild oder nur um eine – aufgrund einer Prädisposition – morphologisch spezielle Form eines Arzneimittelexanthems handelt, ist von primär akademischer Bedeutung. Im klinischen Alltag kommt es auf das Erkennen und die richtige Reaktion auf diese Variante einer unerwünschten kutanen Arzneimittelnebenwirkung an. Bereits 1968 beschrieben Baker und Ryan in ihrer 104 Fälle umfassenden Serie von pustulöser Psoriasis 5 Patienten ohne entsprechende Vorgeschichte, deren Verlauf ungewöhnlich akut war, bei denen die Pusteln sich schnell zurückbildeten und bei denen Medikamente bzw. Infektionen als Auslöser vermutet wurden. Sie nannten diese Subgruppe „exanthematic pustular psoriasis“ [2]. Der Ausdruck AGEP (bzw. sein französisches Pendant „pustuloses exanthématique aiguës généralisés“, PEAG) fand 1980 durch Beylot et al. [6]
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Eingang in die medizinische Fachterminologie. Auch andere Bezeichnungen wie „toxic pustuloderma“ oder „pustular drug rash“ finden sich in der Fachliteratur, nicht zu verwechseln mit der „Pustulosis acuta generalisata“, die eine völlig andere Entität beschreibt und insbesondere bei Kindern nach Streptokokkeninfekten auftritt [1].
Epidemiologie und Prädisposition Über die wirkliche Häufigkeit der AGEP kann aufgrund der Verwirrung in der Terminologie, der häufigen Fehlklassifikation und des raschen Verlaufes, durch den es nicht zu einer konsequenten Erfassung in spezialisierten Zentren kommt, nur spekuliert werden. Grobe Schätzungen gehen von 1 bis 5 Fällen pro 1 Mio. Einwohner pro Jahr aus, dürften aber zu niedrig gegriffen sein. Eine besondere Altersprädisposition scheint nicht vorzuliegen, einige Publikationen beschreiben jedoch eine größere Häufigkeit bei weiblichen Patienten, insbesondere im Zusammenhang mit Schwangerschaft und Paracetamol [8, 31]. Wie bei vielen seltenen Arzneimittelreaktionen, wird eine genetische Prädisposition vermutet, bedarf aber erst noch einer weiteren Abklärung. In einer Arbeit von Bernhard et al. [5] fanden sich HLA B51, DR11 und DQ3 häufiger als in der Durchschnittsbevölkerung.
Klinik und Histopathologie Das klinische Hauptmerkmal der AGEP ist das (üblicherweise rasche) Auftreten von Dutzenden bis Hunderten oder Tausenden kleinen stecknadelkopfgroßen, nichtfollikulären sterilen Pusteln auf einem meist ödematösen diffusen Erythem [30]. Die Läsionen treten in typischen Fällen in den großen Beugen (axillär, Leiste, submammär) betont auf (. Abb. 1). Allerdings gibt es auch nicht selten Fälle mit einer eher unregelmäßigen Verteilung umschriebener Areale. Als Extremform davon könnte die lokalisierte Variante der AGEP, die in zahlreichen Fallberichten beschriebene „acute localized exanthematous pustulosis“ (ALEP), interpretiert werden. Die AGEP wird häufig begleitet von einem erythematösen Ödem des Gesichtes. Nicht spezifisch, aber auch vorhanden, können Blasen, Vesikel, Stevens-Johnson-artige atypische Kokarden („atypical targets“) oder – vor allem an den unteren Extremitäten – eine Purpura sein. Die Hautveränderungen können gelegentlich jucken. Eine Beteiligung von Schleimhäuten ist nicht die Regel (gelegentlich milde Erosion der Lippen). Fieber über 38°C und Neutrophilie (über 7×109/l) sind in der Akutphase jedoch häufig, seltener ist eine milde Eosinophilie [26]. Auch eine Lymphknotenschwellung oder die Beteiligung innerer Organe ist selten, wenngleich beschrieben [20].
Abb. 1 9 Multiple stecknadelkopfgroße, nichtfollikuläre Pusteln auf ödematösem Erythem axillär. (Abb. mit freundl. Genehmigung John Wiley & Sons)
Nach Absetzen des Auslösers bilden sich die Hautveränderungen meist unter der vorübergehenden Hinterlassung einer typischen colleretartigen postpustulösen Schuppung rasch zurück (innerhalb weniger Tage). Residuen sind nicht zu erwarten. Die Pusteln spiegeln sich auch histopathologisch als spongiforme subkorneale und/oder intraepidermale Pusteln wider, oft begleitet von einem dermalen Entzündungsinfiltrat aus neutrophilen und eosinophilen Granulozyten und einem Ödem der papillären Dermis. Einzelzellnekrosen oder Erythrozytenextravasation können vorkommen [12, 16].
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Bei unklaren Verläufen sollte frühzeitig eine Biopsie entnommen werden Ein klares Kriterium, um eine generalisierte exanthematische Pustulose von einer akuten pustulösen Psoriasis zu unterscheiden, gibt es nicht. Lediglich ein paar Hinweise können die Differenzierung zusätzlich zur Klinik in Richtung AGEP lenken (Eosinophile, nekrotische Keratinozyten oder das Fehlen psoriasiformer Veränderungen; [7, 17]). Trotzdem wird empfohlen, eine Biopsie frühzeitig zu entnehmen, um bei unklaren Verläufen eine weitere Entscheidungshilfe in Händen zu halten.
Differenzialdiagnosen Generalisierte akute pustulöse Psoriasis (von Zumbusch) Aufgrund ihrer klinischen Ähnlichkeit besteht eine stete Diskussion darüber, ob die AGEP eine eigene Entität oder lediglich eine Variante einer akuten generalisierten pustulösen Psoriasis darstellt. Die Unterscheidung erscheint aufgrund sehr unterschiedlicher therapeutischer Konsequenzen und Prognosen jedoch gerechtfertigt. Außerdem sprechen einige Unterschiede dafür, die beiden Entitäten zu trennen. Nur eine geringe Zahl von Patienten mit einer AGEP geben eine persönliche oder Familienanamnese einer Schuppenflechte an oder zeigen andere morphologische Zeichen einer Psoriasis (z. B. Nagelveränderungen oder Arthritis). Wesentlich ist jedoch die zeitliche Entwicklung des Ausschlags, auch wenn diese Beurteilung naturgemäß erst retrospektiv möglich ist. Während sich die AGEP nach Absetzen des Auslösers (auch ohne Therapie) rasch zurückbildet, ist der Verlauf einer Psoriasis pustulosa oft langwierig. Zudem unterscheidet sich das Spektrum der Auslöser für eine AGEP (s. unten) von den Medikamenten, die eine Psoriasis hervorrufen können (insbesondere β-Blocker oder Lithium; [29]).
Stevens-Johnson Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse
lität zu Erosionen führen, die denen von Stevens-Johnson-Syndrom bzw. toxischer epidermaler Nekrolyse (SJS/TEN) ähneln und ein positives Nikolski-Zeichen imitieren können. Die Kombination mit dem Verdacht eines medikamentösen Auslösers kann somit zu einer entsprechenden Fehldiagnose führen [13]. Verkomplizierend ist die Tatsache, dass Fälle mit Veränderungen, die sowohl zu einer AGEP als auch zum Spektrum des Stevens-Johnson Syndroms (SJS) und der TEN passen, beschrieben wurden [22].
Hypersensitivitätssyndrom Medikamenteninduziertes Hypersensitivitätssyndrom, „drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms“ (DRESS) oder „drug induced hypersensitivity syndrome“ (DIHS) sind im Wesentlichen verschiedene Bezeichnungen für medikamenteninduzierte Intoleranzreaktionen, die typischerweise mit Eosinophilie, atypischen Lymphozyten, Fieber, Lymphadenopathie und nennenswerter Beteiligung innerer Organe wie Hepatopathie, Nephropathie, Pneumonitis, Myokarditis u. a. einhergehen. Auch wenn die Hautveränderungen von DRESS nicht charakteristisch sind, können ein ödematöses Exanthem, eine Gesichtsschwellung, Papulovesikel, Papulopusteln und sogar multiple Pusteln die Diagnose einer AGEP nahelegen. Generell sind DRESSPatienten deutlich schwerer krank als bei einer AGEP, und der Verlauf ist deutlich protrahierter – manchmal bis zu einem Punkt, an dem aus pharmakokinetischer Sicht der Auslöser nicht mehr im Körper vorhanden ist. Eine mögliche Erklärung dafür ist eine Virusreaktivierung (insbesondere humanes Herpesvirus 6).
Subkorneale pustulöse Dermatose (Sneddon-Wilkinson) Klassischerweise findet sich in den Pusteln einer Sneddon-Wilkinson-Erkrankung ein Hypopyon. Die Pusteln sind größer, schlaffer und oft kreisförmig angeordnet. Zudem ist der Erkrankungsbeginn weniger akut als bei einer AGEP.
Die Konfluenz nahe aneinanderstehender Pusteln kann aufgrund ihrer FragiDer Hautarzt 5 · 2014
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Zusammenfassung · Abstract
Candidiasis Zahlreiche Pusteln, speziell auch in den großen Beugen, sind auch für eine Candida-Infektion typisch. Diese Diagnose kann durch den Nachweis von Hyphen leicht von einer AGEP unterschieden werden.
Andere Eine ganze Reihe von Dermatosen kann bis zu einem gewissen Grad Pusteln aufweisen. Eine palpable Purpura bei einer leukozytoklastischen Vaskulitis kann bullöse oder pustulöse Läsionen präsentieren, sollte aber klinisch leicht von einer AGEP zu unterscheiden sein. Auch wenn die Pusteln vor allem follikulär lokalisiert sind, stellt die Abgrenzung zur AGEP selten ein Problem dar. Als Beispiele seien hier die Akne und akneiforme Pusteln, eine lokalisierte pustulöse Kontaktdermatitis, bakterielle Follikulitiden, eine Furunkulose, eine Impetigo, Infektionen durch Dermatophyten Varizellen, ein Pyoderma vegetans, die Pseudovesikel eines Sweet-Syndroms, die infantile chronische Akropustulose, Pusteln bei einem Glukagonom-Syndrom, einem BowelBypass-Syndrom, einem Morbus Behçet, einem Pemphigus foliaceus oder andere blasenbildende Autoimmundermatosen (wie IgA-Pemphigus) genannt.
Ätiologie und Pathogenese Auch wenn in einigen Fällen Virusinfektionen mit einer AGEP in Zusammenhang gebracht wurden, ist der Großteil der Fälle medikamenteninduziert. In der Literatur findet sich eine lange Liste von Einzelfallberichten und kleinen Fallserien, die eine Vielzahl von Medikamenten als Auslöser für eine AGEP beschreiben.
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Der Großteil der Fälle ist medikamenteninduziert In dieser Übersicht kann nur ein geringer Teil exemplarisch aufgelistet werden (. Tab. 1). Aus der Gruppe der Antibiotika gibt es häufige Berichte über β-Lactam-Antibiotika, Makrolide, Cephalosporine, Gyrasehemmer, Tertracycline. Andere
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Hautarzt 2014 · 65:430–435 DOI 10.1007/s00105-013-2698-7 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014 A. Sidoroff
Akute generalisierte exanthematische Pustulose. Zusammenfassung Klinik. Die akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP) ist ein Reaktionsmuster, das meist durch Medikamente ausgelöst wird. Sie ist gekennzeichnet durch das rasche Auftreten Dutzender bis Tausender stecknadelkopfgroßer, nichtfollikulärer steriler Pusteln auf einem leicht ödematösen Erythem, oft unter Betonung der großen Beugen und meist begleitet von Gesichtsschwellung, Fieber und Leukozytose. In der Histologie finden sich spongiforme und/oder subkorneale oder intraepidermale Pusteln, ein Entzündungsinfiltrat mit Neutrophilen und häufig Eosinophilen sowie ein oftmals recht ausgeprägtes Ödem der papillären Dermis. Auslöser. Auch wenn zahlreiche Medikamente in Einzelfallberichten als Auslöser für eine AGEP beschrieben wurden, ergab sich in größer angelegten Studien eine Liste mit spe-
ziell erhöhtem Risiko. Diese umfasst Antibiotika wie Ampicillin/Amoxicillin, Gyrasehemmer, Pristinamycin, antibakterielle Sulfonamide, das Antimykotikum Terbinafin, (Hydroxy-) Chloroquin und Diltiazem. Gelegentlich wurden auch Infekte als Auslöser beschrieben. Verlauf, Prognose und Therapie. Die AGEP ist eine akute und insbesondere bei Patienten mit Begleiterkrankungen eine manchmal schwerwiegende Reaktion. Wird das auslösende Agens abgesetzt, kommt es allerdings üblicherweise – auch ohne spezifische Therapie – zu einer raschen und vollständigen Rückbildung. Schlüsselwörter Nebenwirkung · Haut · Medikamenteninduziert · Agens · Medikamente
Acute generalized exanthematous pustulosis Abstract Clinical features. Acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP) is a reaction pattern mostly caused by drugs. It is characterized by the rapid occurrence of dozens to thousands pinhead-sized, non-follicular, sterile pustules on a slightly edematous erythematous base, commonly with accentuation in the major flexures and usually accompanied by a facial edema, fever and leukocytosis. Histology reveals spongiform subcorneal and/ or intraepidermal pustules, an inflammatory infiltrate consisting of neutrophils and often eosinophils and frequently a marked edema of the papillary dermis. Triggers. Even if in single case reports a large number of drugs has been described as triggers for AGEP, larger studies have revealed a list with an elevated risk to cause the reac-
Antibiotika umfassen Chloramphenicol, Imipenem, Gentamycin, Isoniazid, Metronidazol, Trimethoprim-Sulfamethoxazol oder Vancomycin. Auch Antimykotika finden sich häufig: Terbinafin, Griseofulvin, Itraconazol, Nystatin und Amphotericin B. Ebenfalls sind andere antiinfektiöse Substanzen wie (Hydroxy-)Chloroquin, Diaphenylsulfon, Nifuroxazid, Pyrimethamine oder Proteaseinhibitoren beschrieben. Weitere publizierte Auslöser sind (in alphabetischer Reihenfolge):
tion which includes antibacterial agents like ampicillin/amoxicillin, quinolones, pristinamycin, anti-infective sulfonamides, the antimycotic drug terbinafine, (hydroxy)chloroquine, and diltiazem. In some cases infections have been reported as triggers. Clinical course, prognosis and treatment. AGEP is an acute and—especially in patients with concomitant diseases—sometimes severe reaction. Withdrawal of the causative agent usually leads to a rapid and complete resolution—even without further specific therapy. Keywords Side effect · Skin · Drug induced · Agent · Drugs
Acetylsalicylsäure, Allopurinol, Allylisopropylacetylurea, Amoxapin, Azathioprin, Buphenin, Bufexamac, Carbamazepine, Carbimazol, Carbutamid, (Hochdosis-)Chemotherapie, Chromium Picolinat, Cimetidine, Clemastin, Clobazam, Clozapin, Deltaparin, Disulfiram, Enalapril, Eprazinon, Epoetin alpha, Fenoterol, Fluinidon, Furosemid, Gefitinib, Icodextrin, Imantinib, Isotretinoin, Kalziumkanalblocker, (nichtionische) Kontrastmittel, Kortikosteroide, Lansoprazol, Mor-
Tab. 1 Auslöser einer generalisierten ex-
Tab. 1 Auslöser einer generalisierten ex-
anthematischen Pustulosea (Fortsetzung)
anthematischen Pustulosea (Fortsetzung)
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Pentoxyphyllin Kerorin Hydroxyzine Amphotericin B Terbinafine Dalteparin Illicit street drugs Parvovirus B19 Co-Amoxiclav Nimesulide Carbimazole (Neomercazole) Herbal medications Gefitinib Azathioprin (und HSS) Clindamycin Chlamydia pneumoniae Rifampicin Furosemid Non-ionic contrast media Food in pregnant women Morphine Ginko biloba Acarbose High dose corticoid relapse treatment Artisanal ointment with mercury Ibuprofen (localized) Recurrent urinary tract infections Clindamycine Pemetrexed Ampicillin/Cloxacillin Sodium Sulfuric acid and Bromic acid vapour Hydroxychloroquine Diltiazem High dose prednisolone Terazosin hydrochloride Omeprazole Tetrazepam Pseudoephedrine Sennoside Bufexamab Etoricoxib Amoxicillin and Clavulanic Acid (localized) Spider bites (5×) Piperacillin/Tazobactam Moxifloxacine Varenicline Rifabutin Ciclosporin Algipan (topical mephenesin) Ciprofloxacin and sunlight exposure
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Ritodrine Iodinated contrast diagnostic agent Lapatinib Rhus (lacquer) Docetaxel Meropenem Sulfametoxazole-trimethoprim Epoetin alpha Isotretinoin 2-chlorobenzylidene malonitrile (CS) gas Cefepime Carbamazepine Sorafenib Ranibizumab (intravitreal) Velvet antler Azathioprine Milk thilstle (Silybum marianum) tea Clopidogrel Methylphenidate Telavancin Hydroxyzine Blue dyes (oral) Celecoxib Diphenhydramine (topical) Daptomycin Methimazole Pistacia lentiscus oil Erlotinib Nystatin Paracetamol Allopurinol Intravenous immunoglobulin Paroxetine Etanercept Quetiapine Ibuprofen Acetazolamide Ertapenem High-dose recombinant interleukin-2 Dapsone Acetylsalicylic acid Gliclazide Dextromethorphan Levetiracetam Gemcitabine
phine, Nadoxolol, Nifedipin, Nimesulid, Meladinin, Olanzapin, Paracetamol, Piperazin Ethionamat, Pneumokokkenimpfstoff, Propafenon, Prostaglandine E1, Pseudoephedrin, Ritodrin, Sulfasalazin, Thalidomid wie auch traditionelle chinesische Kräuterpräparate (z. B. Ginkgo biloba) Quecksilber, Rhus (Lack), topische Wirkstoffe [2-chlorobenzyliden malonitril (CS) Gas, Metronidazol, Mephenesin], Spinnenbisse oder PUVA. An dieser Stelle muss betont werden, dass diese Liste weder komplett noch endgültig sein kann, da ständig neue Fallberichte hinzukommen. Eine Zusammenfassung dieser Berichte und das Ergebnis einer größeren Studie erlauben eine bessere Einschätzung, welche Medikamente ein erhöhtes Risiko haben, eine AGEP auszulösen [27, 29]: Medikamente mit einer hohen Assoziation scheinen Antibiotika wie Ampicillin, Amoxicillin, Gyrasehemmer und Pristinamycin (ein Makrolid, das keine besonders große Verbreitung hat), antibakterielle Sulfonamide, (Hydroxy-)Chloroquin und Diltiazem zu sein. Jedenfalls zeigen diese Ergebnisse, dass das Spektrum der Medikamente, welche eine AGEP auslösen, sich deutlich von den Substanzen unterscheidet, die als „übliche Verdächtige“ bei anderen schweren kutanen Arzneimittelreaktionen wie SJS/TEN gelten [23]. Klassische Auslöser für Letztere, wie z. B. Allopurinol, Antiepileptika oder Nevirapin, scheinen bei der AGEP keine nennenswerte Rolle zu spielen. während Terbinafin, Diltiazem und Pristinamycin beim SJS/TEN-Spektrum nicht zu den Hochrisikomedikamenten gehören. Lediglich Antibiotika sind als Auslöser für beide Gruppen häufig vertreten. Es gibt in der Literatur auch einige Fälle. Bei denen eine Infektion gut dokumentiert als einziger wahrscheinlicher Auslöser für eine AGEP beschrieben wird (z. B. Parvovirus B19, Mykoplasmen, Zytomegalievirus oder Coxsackie B4; [26]). Insgesamt gesehen scheinen Viren als Auslöser einer AGEP aber eher eine Ausnahme darzustellen.
aZusammenstellung von in der Literatur über
die letzten Jahre neu beschriebenen, möglichen Auslösern einer AGEP (Namen wurden zur Erleichterung von Literaturrecherchen auf Englisch belassen).
D Neutrophile sind bei der generali-
sierten exanthematischen Pustulose von besonderer Bedeutung.
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Leitthema Die Rolle medikamentenspezifischer (CD4+) T-Zellen, die Neutrophile z. B. über Interleukin 8 anziehen, und zytotoxischer T-Zellen wurde in zahlreichen Arbeiten dargestellt [9, 10, 11, 25, 28]. Kürzlich konnte auch gezeigt werden, dass T-Helfer-17 (Th17)-Zellen und Interleukin-22 bei Patienten mit AGEP erhöht sind [32]. Nichtsdestotrotz bleibt eine ganze Reihe von Fragen bei dieser Erkrankung ungeklärt. Eine davon ergibt sich aus der Tatsache, dass 2 unterschiedliche zeitliche Verlaufsmuster beobachtet werden. Während das Zeitintervall zwischen Beginn der Medikamenteneinnahmen und AGEP in manchen Fällen dem anderer Arzneimittelreaktionen ähnlich ist (1 bis 2 Wochen), treten manche – auch ohne Vorexposition – sehr rasch, z. T. innerhalb von Stunden auf [29]. Auch für die unterschiedlichen Verteilungsmuster (große Falten vs. unregelmäßig verteilte Plaques) gibt es noch keine Erklärung. Von besonderem Interesse ist die Forschung nach einer genetischen Prädisposition, die nicht nur medikamentenspezifisch zu sein scheint, sondern die Reaktion der Betroffenen auch in eine „neutrophile Richtung“ lenkt [24].
Therapie Bei der AGEP als Arzneimittelreaktion sind das Ausfindigmachen des wahrscheinlichsten Auslösers und sein Absetzen die grundlegendsten therapeutischen Maßnahmen (was vor allem bei Patienten mit vielen Medikamenten problematisch sein kann). Das Absetzen des Medikamentes führt in der Regel zu einer raschen Abheilung innerhalb weniger Tage, wobei die postpustulöse Schuppung naturgemäß noch etwas länger sichtbar sein kann. Wesentlich ist, dass die Aktivität gestoppt ist und keine neuen Läsionen auftreten. Die Gabe von topischen oder systemischen Steroiden wurde noch nie formal untersucht, ist aber eine häufig geübte Praxis. Diese Therapie sollte jedoch möglichst kurz gehalten werden, um Komplikationen zu vermeiden. In diesem Zusammenhang muss auch vor einer Verwechslung mit einer Psoriasis gewarnt werden (Rebound-Phänomen). Trotz der Pusteln ist die Gabe eines Antibiotikums nicht notwendig (sterile Pusteln, keine Infek-
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tion). Wenn fiebersenkende Mittel nicht zum Spektrum der verdächtigten Medikamente gehören, so können diese symptomatisch durchaus gegeben werden. Ist die akute Phase überstanden, sollte auf jeden Fall versucht werden, das auslösende Agens nachzuweisen, da eine Reexposition zu einem neuerlichen Schub der Reaktion führen kann [14]. Eine Epikutantestung mit vermuteten Auslösern führt bei der AGEP weit häufiger zu positiven Testergebnissen als bei anderen Arzneimittelexanthemen (wie SJS/TEN) und ist besonders hilfreich, wenn mehrere Medikamente verdächtigt werden. Ein positives Testergebnis ähnelt morphologisch oft einer AGEP im Testareal (multiple kleine sterile Pusteln; [3, 33]). Ein negativer Epikutantest schließt eine Substanz als Auslöser allerdings nicht aus. Selten wurde über systemische Reaktionen auf die Testung berichtet [21].
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Das Ausfindigmachen des Auslösers und sein Absetzen sind die wichtigsten therapeutischen Maßnahmen Auch über In-vitro-Tests [Mastzelldegranulationstest (MCD); [18, 19], Makrophagen-Migration-Inhibitionsfaktor-Test (MIF), Interferon-γ-Release-Test [15] und Lymphozytenproliferations-Responses [4]] wurde berichtet. Diese können aber noch nicht als diagnostische Standardmethoden angesehen werden. Nach wie vor bleiben die gewissenhafte Medikamentenanamnese und die Kenntnis des Reaktionsmusters die Eckpfeiler, um das auslösende Agens zu bestimmen.
Fazit für die Praxis F Beim raschen Auftreten multipler, nichtfollikulärer Pusteln sollte unbedingt an die Differenzialdiagnose einer AGEP gedacht werden, insbesondere, wenn ein oder mehrere Medikamente involviert sind. F Die wichtigste Differenzialdiagnose ist die generalisierte Psoriasis pustulosa (von Zumbusch). Das Fehlen einer Vorgeschichte, Familienanamnese oder sonstiger Hinweise auf eine Psoriasis sprechen für eine AGEP. Als
klinische oder histologische Momentaufnahme kann die Differenzierung beider Krankheitsbilder schwierig sein. Den wesentlichsten Punkt in der Unterscheidung stellt der rasche Verlauf der AGEP dar. F Bei der Suche nach dem auslösenden Agens kann die Liste der Hochrisikomedikamente hilfreich sein. Diese sind Ampicillin/Amoxicillin, Gyrasehemmer, Pristinamycin, antibakterielle Sulfonamide, Terbinafin, (Hydroxy-) Chloroquin und Diltiazem. F Die wesentliche therapeutische Maßnahme besteht im Absetzen des Auslösers. F Die AGEP hat im Allgemeinen eine gute Prognose, kann aber vor allem bei älteren Patienten mit zugrunde liegenden Erkrankungen auch lebensbedrohlich sein. F Im Gegensatz zu anderen schweren Arzneimittelreaktionen ist ein Epikutantest auf den Auslöser weit häufiger positiv und sollte bei der Nachbetreuung des Patienten somit routinemäßig durchgeführt werden. F Eine AGEP sollte im Sinne der Pharmakovigilanz als unerwünschte Arzneimittelwirkung an die landesentsprechenden Institutionen für Arzneimittelsicherheit und Pharmakovigilanz gemeldet werden.
Korrespondenzadresse Prof. Dr. A. Sidoroff Univ.-Klinik für Dermatologie und Venerologie, Medizinische Universität Innsbruck Anichstr. 35, 6020 Innsbruck Österreich [email protected]
Danksagung. Der Autor möchte sich bei allen Mitgliedern der EuroSCAR- und RegiSCAR-Forschungsgruppe für die langjährige Kooperation auf dem Gebiet schwerer kutaner Arzneimittelreaktionen bedanken.
Fachnachrichten
Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt. A. Sidoroff gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Alle im vorliegenden Manuskript beschriebenen Untersuchungen am Menschen wurden mit Zustimmung der zuständigen Ethik-Kommission, im Einklang mit nationalem Recht sowie gemäß der Deklaration von Helsinki von 1975 (in der aktuellen, überarbeiteten Fassung) durchgeführt. Von allen beteiligten Patienten liegt eine Einverständniserklärung vor.
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KBV-Bericht Gutes Zeugnis für Vertragsärzte Das praxisinterne Qualitätsmanagement (QM) läuft in mehr als drei Vierteln der Praxen rund. Aber auch in Sachen DMP und Qualitätszirkel legen Ärzte nach. Ob bei der Fortbildungs- oder QM-Pflicht: Nachzügler in Sachen Qualitätsanforderungen und QM-Umsetzung sind im ambulanten Bereich nur noch eine seltene Gattung. Über zwei Drittel der Vertragsärzte befanden sich 2012 bei ihrem praxisinternen Qualitätsmanagement (QM) im Soll. Acht Prozent hatten ihr Soll sogar übererfüllt. Gerade einmal 23 Prozent der Ärzte hinkten den Vorgaben für ihr QM noch hinterher. So das Ergebnis des aktuellen Qualitätsberichts der KBV. Ein Blick in die KBV-Statistik zum Stand des QM in den Vertragsarztpraxen verrät aber noch mehr: In nur 17 Praxen wurde 2012 eine Pflichtberatung in Sachen QM vorgenommen. Fast 68 Prozent der Praxen hatten 2012 mit der Weiterentwicklung ihres QM begonnen. Knapp über ein Prozent hatten sich noch gar nicht mit dem Qualitätsmanagement beschäftigt. Noch ein bisschen besser sehen die Zahlen bei der ärztlichen Fortbildungspflicht aus. Diese gilt seit Juli 2004, damit endete die erste Fünf-Jahres-Nachweispflicht am 30. Juni 2009. Damals erfüllten prompt 94,3 Prozent der Ärzte ihre Fortbildungspflicht und konnten die geforderten 250 Fortbildungspunkte nachweisen. Zusammen mit der zweijährigen Nachreichfrist erreichten sogar über 99 Prozent der Ärzte die 250 Punkte. 2012 stieg die Zahl derer, die ohne Nachreichfrist ihre Punkte erzielten auf 96,5 Prozent. Dass sich Ärzte zunehmend für mehr Qualität in der Versorgung einsetzen, zeigt aber auch die Entwicklung der ärztlichen Qualitätszirkel: Mehr als 9500 zertifizierte Qualitätszirkel, neun Prozent mehr als 2011, zählte die KBV für das Jahr 2012. Insgesamt 68.000 Ärzte nahmen an den Zirkeln teil. Quelle: ÄrzteZeitung, www.aerztezeitung.de
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A. Sidoroff1, 2 1 Univ.-Klinik für Dermatologie und Venerologie, Medizinische Universität Innsbruck, Innsbruck 2 Dermatologische Praxis am Schaffhauserplatz 3, Zürich
Akute generalisierte exanthematische Pustulose Die akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP) nimmt im Spektrum der schweren kutanen Arzneimittelnebenwirkungen noch eine besondere Stellung ein. Einerseits alarmiert ihr akutes Auftreten, und ihr manchmal dramatisches Bild gibt oft Anlass zu übertriebener Sorge, andererseits führt die Unkenntnis dieses Reaktionsmusters häufig zu Fehldiagnosen und falschen oder überschießenden therapeutischen Handlungen. Die Diskussion, ob es sich bei der AGEP um ein eigenständiges Krankheitsbild oder nur um eine – aufgrund einer Prädisposition – morphologisch spezielle Form eines Arzneimittelexanthems handelt, ist von primär akademischer Bedeutung. Im klinischen Alltag kommt es auf das Erkennen und die richtige Reaktion auf diese Variante einer unerwünschten kutanen Arzneimittelnebenwirkung an. Bereits 1968 beschrieben Baker und Ryan in ihrer 104 Fälle umfassenden Serie von pustulöser Psoriasis 5 Patienten ohne entsprechende Vorgeschichte, deren Verlauf ungewöhnlich akut war, bei denen die Pusteln sich schnell zurückbildeten und bei denen Medikamente bzw. Infektionen als Auslöser vermutet wurden. Sie nannten diese Subgruppe „exanthematic pustular psoriasis“ [2]. Der Ausdruck AGEP (bzw. sein französisches Pendant „pustuloses exanthématique aiguës généralisés“, PEAG) fand 1980 durch Beylot et al. [6]
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Eingang in die medizinische Fachterminologie. Auch andere Bezeichnungen wie „toxic pustuloderma“ oder „pustular drug rash“ finden sich in der Fachliteratur, nicht zu verwechseln mit der „Pustulosis acuta generalisata“, die eine völlig andere Entität beschreibt und insbesondere bei Kindern nach Streptokokkeninfekten auftritt [1].
Epidemiologie und Prädisposition Über die wirkliche Häufigkeit der AGEP kann aufgrund der Verwirrung in der Terminologie, der häufigen Fehlklassifikation und des raschen Verlaufes, durch den es nicht zu einer konsequenten Erfassung in spezialisierten Zentren kommt, nur spekuliert werden. Grobe Schätzungen gehen von 1 bis 5 Fällen pro 1 Mio. Einwohner pro Jahr aus, dürften aber zu niedrig gegriffen sein. Eine besondere Altersprädisposition scheint nicht vorzuliegen, einige Publikationen beschreiben jedoch eine größere Häufigkeit bei weiblichen Patienten, insbesondere im Zusammenhang mit Schwangerschaft und Paracetamol [8, 31]. Wie bei vielen seltenen Arzneimittelreaktionen, wird eine genetische Prädisposition vermutet, bedarf aber erst noch einer weiteren Abklärung. In einer Arbeit von Bernhard et al. [5] fanden sich HLA B51, DR11 und DQ3 häufiger als in der Durchschnittsbevölkerung.
Klinik und Histopathologie Das klinische Hauptmerkmal der AGEP ist das (üblicherweise rasche) Auftreten von Dutzenden bis Hunderten oder Tausenden kleinen stecknadelkopfgroßen, nichtfollikulären sterilen Pusteln auf einem meist ödematösen diffusen Erythem [30]. Die Läsionen treten in typischen Fällen in den großen Beugen (axillär, Leiste, submammär) betont auf (. Abb. 1). Allerdings gibt es auch nicht selten Fälle mit einer eher unregelmäßigen Verteilung umschriebener Areale. Als Extremform davon könnte die lokalisierte Variante der AGEP, die in zahlreichen Fallberichten beschriebene „acute localized exanthematous pustulosis“ (ALEP), interpretiert werden. Die AGEP wird häufig begleitet von einem erythematösen Ödem des Gesichtes. Nicht spezifisch, aber auch vorhanden, können Blasen, Vesikel, Stevens-Johnson-artige atypische Kokarden („atypical targets“) oder – vor allem an den unteren Extremitäten – eine Purpura sein. Die Hautveränderungen können gelegentlich jucken. Eine Beteiligung von Schleimhäuten ist nicht die Regel (gelegentlich milde Erosion der Lippen). Fieber über 38°C und Neutrophilie (über 7×109/l) sind in der Akutphase jedoch häufig, seltener ist eine milde Eosinophilie [26]. Auch eine Lymphknotenschwellung oder die Beteiligung innerer Organe ist selten, wenngleich beschrieben [20].
Abb. 1 9 Multiple stecknadelkopfgroße, nichtfollikuläre Pusteln auf ödematösem Erythem axillär. (Abb. mit freundl. Genehmigung John Wiley & Sons)
Nach Absetzen des Auslösers bilden sich die Hautveränderungen meist unter der vorübergehenden Hinterlassung einer typischen colleretartigen postpustulösen Schuppung rasch zurück (innerhalb weniger Tage). Residuen sind nicht zu erwarten. Die Pusteln spiegeln sich auch histopathologisch als spongiforme subkorneale und/oder intraepidermale Pusteln wider, oft begleitet von einem dermalen Entzündungsinfiltrat aus neutrophilen und eosinophilen Granulozyten und einem Ödem der papillären Dermis. Einzelzellnekrosen oder Erythrozytenextravasation können vorkommen [12, 16].
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Bei unklaren Verläufen sollte frühzeitig eine Biopsie entnommen werden Ein klares Kriterium, um eine generalisierte exanthematische Pustulose von einer akuten pustulösen Psoriasis zu unterscheiden, gibt es nicht. Lediglich ein paar Hinweise können die Differenzierung zusätzlich zur Klinik in Richtung AGEP lenken (Eosinophile, nekrotische Keratinozyten oder das Fehlen psoriasiformer Veränderungen; [7, 17]). Trotzdem wird empfohlen, eine Biopsie frühzeitig zu entnehmen, um bei unklaren Verläufen eine weitere Entscheidungshilfe in Händen zu halten.
Differenzialdiagnosen Generalisierte akute pustulöse Psoriasis (von Zumbusch) Aufgrund ihrer klinischen Ähnlichkeit besteht eine stete Diskussion darüber, ob die AGEP eine eigene Entität oder lediglich eine Variante einer akuten generalisierten pustulösen Psoriasis darstellt. Die Unterscheidung erscheint aufgrund sehr unterschiedlicher therapeutischer Konsequenzen und Prognosen jedoch gerechtfertigt. Außerdem sprechen einige Unterschiede dafür, die beiden Entitäten zu trennen. Nur eine geringe Zahl von Patienten mit einer AGEP geben eine persönliche oder Familienanamnese einer Schuppenflechte an oder zeigen andere morphologische Zeichen einer Psoriasis (z. B. Nagelveränderungen oder Arthritis). Wesentlich ist jedoch die zeitliche Entwicklung des Ausschlags, auch wenn diese Beurteilung naturgemäß erst retrospektiv möglich ist. Während sich die AGEP nach Absetzen des Auslösers (auch ohne Therapie) rasch zurückbildet, ist der Verlauf einer Psoriasis pustulosa oft langwierig. Zudem unterscheidet sich das Spektrum der Auslöser für eine AGEP (s. unten) von den Medikamenten, die eine Psoriasis hervorrufen können (insbesondere β-Blocker oder Lithium; [29]).
Stevens-Johnson Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse
lität zu Erosionen führen, die denen von Stevens-Johnson-Syndrom bzw. toxischer epidermaler Nekrolyse (SJS/TEN) ähneln und ein positives Nikolski-Zeichen imitieren können. Die Kombination mit dem Verdacht eines medikamentösen Auslösers kann somit zu einer entsprechenden Fehldiagnose führen [13]. Verkomplizierend ist die Tatsache, dass Fälle mit Veränderungen, die sowohl zu einer AGEP als auch zum Spektrum des Stevens-Johnson Syndroms (SJS) und der TEN passen, beschrieben wurden [22].
Hypersensitivitätssyndrom Medikamenteninduziertes Hypersensitivitätssyndrom, „drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms“ (DRESS) oder „drug induced hypersensitivity syndrome“ (DIHS) sind im Wesentlichen verschiedene Bezeichnungen für medikamenteninduzierte Intoleranzreaktionen, die typischerweise mit Eosinophilie, atypischen Lymphozyten, Fieber, Lymphadenopathie und nennenswerter Beteiligung innerer Organe wie Hepatopathie, Nephropathie, Pneumonitis, Myokarditis u. a. einhergehen. Auch wenn die Hautveränderungen von DRESS nicht charakteristisch sind, können ein ödematöses Exanthem, eine Gesichtsschwellung, Papulovesikel, Papulopusteln und sogar multiple Pusteln die Diagnose einer AGEP nahelegen. Generell sind DRESSPatienten deutlich schwerer krank als bei einer AGEP, und der Verlauf ist deutlich protrahierter – manchmal bis zu einem Punkt, an dem aus pharmakokinetischer Sicht der Auslöser nicht mehr im Körper vorhanden ist. Eine mögliche Erklärung dafür ist eine Virusreaktivierung (insbesondere humanes Herpesvirus 6).
Subkorneale pustulöse Dermatose (Sneddon-Wilkinson) Klassischerweise findet sich in den Pusteln einer Sneddon-Wilkinson-Erkrankung ein Hypopyon. Die Pusteln sind größer, schlaffer und oft kreisförmig angeordnet. Zudem ist der Erkrankungsbeginn weniger akut als bei einer AGEP.
Die Konfluenz nahe aneinanderstehender Pusteln kann aufgrund ihrer FragiDer Hautarzt 5 · 2014
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Zusammenfassung · Abstract
Candidiasis Zahlreiche Pusteln, speziell auch in den großen Beugen, sind auch für eine Candida-Infektion typisch. Diese Diagnose kann durch den Nachweis von Hyphen leicht von einer AGEP unterschieden werden.
Andere Eine ganze Reihe von Dermatosen kann bis zu einem gewissen Grad Pusteln aufweisen. Eine palpable Purpura bei einer leukozytoklastischen Vaskulitis kann bullöse oder pustulöse Läsionen präsentieren, sollte aber klinisch leicht von einer AGEP zu unterscheiden sein. Auch wenn die Pusteln vor allem follikulär lokalisiert sind, stellt die Abgrenzung zur AGEP selten ein Problem dar. Als Beispiele seien hier die Akne und akneiforme Pusteln, eine lokalisierte pustulöse Kontaktdermatitis, bakterielle Follikulitiden, eine Furunkulose, eine Impetigo, Infektionen durch Dermatophyten Varizellen, ein Pyoderma vegetans, die Pseudovesikel eines Sweet-Syndroms, die infantile chronische Akropustulose, Pusteln bei einem Glukagonom-Syndrom, einem BowelBypass-Syndrom, einem Morbus Behçet, einem Pemphigus foliaceus oder andere blasenbildende Autoimmundermatosen (wie IgA-Pemphigus) genannt.
Ätiologie und Pathogenese Auch wenn in einigen Fällen Virusinfektionen mit einer AGEP in Zusammenhang gebracht wurden, ist der Großteil der Fälle medikamenteninduziert. In der Literatur findet sich eine lange Liste von Einzelfallberichten und kleinen Fallserien, die eine Vielzahl von Medikamenten als Auslöser für eine AGEP beschreiben.
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Der Großteil der Fälle ist medikamenteninduziert In dieser Übersicht kann nur ein geringer Teil exemplarisch aufgelistet werden (. Tab. 1). Aus der Gruppe der Antibiotika gibt es häufige Berichte über β-Lactam-Antibiotika, Makrolide, Cephalosporine, Gyrasehemmer, Tertracycline. Andere
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Der Hautarzt 5 · 2014
Hautarzt 2014 · 65:430–435 DOI 10.1007/s00105-013-2698-7 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014 A. Sidoroff
Akute generalisierte exanthematische Pustulose. Zusammenfassung Klinik. Die akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP) ist ein Reaktionsmuster, das meist durch Medikamente ausgelöst wird. Sie ist gekennzeichnet durch das rasche Auftreten Dutzender bis Tausender stecknadelkopfgroßer, nichtfollikulärer steriler Pusteln auf einem leicht ödematösen Erythem, oft unter Betonung der großen Beugen und meist begleitet von Gesichtsschwellung, Fieber und Leukozytose. In der Histologie finden sich spongiforme und/oder subkorneale oder intraepidermale Pusteln, ein Entzündungsinfiltrat mit Neutrophilen und häufig Eosinophilen sowie ein oftmals recht ausgeprägtes Ödem der papillären Dermis. Auslöser. Auch wenn zahlreiche Medikamente in Einzelfallberichten als Auslöser für eine AGEP beschrieben wurden, ergab sich in größer angelegten Studien eine Liste mit spe-
ziell erhöhtem Risiko. Diese umfasst Antibiotika wie Ampicillin/Amoxicillin, Gyrasehemmer, Pristinamycin, antibakterielle Sulfonamide, das Antimykotikum Terbinafin, (Hydroxy-) Chloroquin und Diltiazem. Gelegentlich wurden auch Infekte als Auslöser beschrieben. Verlauf, Prognose und Therapie. Die AGEP ist eine akute und insbesondere bei Patienten mit Begleiterkrankungen eine manchmal schwerwiegende Reaktion. Wird das auslösende Agens abgesetzt, kommt es allerdings üblicherweise – auch ohne spezifische Therapie – zu einer raschen und vollständigen Rückbildung. Schlüsselwörter Nebenwirkung · Haut · Medikamenteninduziert · Agens · Medikamente
Acute generalized exanthematous pustulosis Abstract Clinical features. Acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP) is a reaction pattern mostly caused by drugs. It is characterized by the rapid occurrence of dozens to thousands pinhead-sized, non-follicular, sterile pustules on a slightly edematous erythematous base, commonly with accentuation in the major flexures and usually accompanied by a facial edema, fever and leukocytosis. Histology reveals spongiform subcorneal and/ or intraepidermal pustules, an inflammatory infiltrate consisting of neutrophils and often eosinophils and frequently a marked edema of the papillary dermis. Triggers. Even if in single case reports a large number of drugs has been described as triggers for AGEP, larger studies have revealed a list with an elevated risk to cause the reac-
Antibiotika umfassen Chloramphenicol, Imipenem, Gentamycin, Isoniazid, Metronidazol, Trimethoprim-Sulfamethoxazol oder Vancomycin. Auch Antimykotika finden sich häufig: Terbinafin, Griseofulvin, Itraconazol, Nystatin und Amphotericin B. Ebenfalls sind andere antiinfektiöse Substanzen wie (Hydroxy-)Chloroquin, Diaphenylsulfon, Nifuroxazid, Pyrimethamine oder Proteaseinhibitoren beschrieben. Weitere publizierte Auslöser sind (in alphabetischer Reihenfolge):
tion which includes antibacterial agents like ampicillin/amoxicillin, quinolones, pristinamycin, anti-infective sulfonamides, the antimycotic drug terbinafine, (hydroxy)chloroquine, and diltiazem. In some cases infections have been reported as triggers. Clinical course, prognosis and treatment. AGEP is an acute and—especially in patients with concomitant diseases—sometimes severe reaction. Withdrawal of the causative agent usually leads to a rapid and complete resolution—even without further specific therapy. Keywords Side effect · Skin · Drug induced · Agent · Drugs
Acetylsalicylsäure, Allopurinol, Allylisopropylacetylurea, Amoxapin, Azathioprin, Buphenin, Bufexamac, Carbamazepine, Carbimazol, Carbutamid, (Hochdosis-)Chemotherapie, Chromium Picolinat, Cimetidine, Clemastin, Clobazam, Clozapin, Deltaparin, Disulfiram, Enalapril, Eprazinon, Epoetin alpha, Fenoterol, Fluinidon, Furosemid, Gefitinib, Icodextrin, Imantinib, Isotretinoin, Kalziumkanalblocker, (nichtionische) Kontrastmittel, Kortikosteroide, Lansoprazol, Mor-
Tab. 1 Auslöser einer generalisierten ex-
Tab. 1 Auslöser einer generalisierten ex-
anthematischen Pustulosea (Fortsetzung)
anthematischen Pustulosea (Fortsetzung)
2007
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Pentoxyphyllin Kerorin Hydroxyzine Amphotericin B Terbinafine Dalteparin Illicit street drugs Parvovirus B19 Co-Amoxiclav Nimesulide Carbimazole (Neomercazole) Herbal medications Gefitinib Azathioprin (und HSS) Clindamycin Chlamydia pneumoniae Rifampicin Furosemid Non-ionic contrast media Food in pregnant women Morphine Ginko biloba Acarbose High dose corticoid relapse treatment Artisanal ointment with mercury Ibuprofen (localized) Recurrent urinary tract infections Clindamycine Pemetrexed Ampicillin/Cloxacillin Sodium Sulfuric acid and Bromic acid vapour Hydroxychloroquine Diltiazem High dose prednisolone Terazosin hydrochloride Omeprazole Tetrazepam Pseudoephedrine Sennoside Bufexamab Etoricoxib Amoxicillin and Clavulanic Acid (localized) Spider bites (5×) Piperacillin/Tazobactam Moxifloxacine Varenicline Rifabutin Ciclosporin Algipan (topical mephenesin) Ciprofloxacin and sunlight exposure
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Ritodrine Iodinated contrast diagnostic agent Lapatinib Rhus (lacquer) Docetaxel Meropenem Sulfametoxazole-trimethoprim Epoetin alpha Isotretinoin 2-chlorobenzylidene malonitrile (CS) gas Cefepime Carbamazepine Sorafenib Ranibizumab (intravitreal) Velvet antler Azathioprine Milk thilstle (Silybum marianum) tea Clopidogrel Methylphenidate Telavancin Hydroxyzine Blue dyes (oral) Celecoxib Diphenhydramine (topical) Daptomycin Methimazole Pistacia lentiscus oil Erlotinib Nystatin Paracetamol Allopurinol Intravenous immunoglobulin Paroxetine Etanercept Quetiapine Ibuprofen Acetazolamide Ertapenem High-dose recombinant interleukin-2 Dapsone Acetylsalicylic acid Gliclazide Dextromethorphan Levetiracetam Gemcitabine
phine, Nadoxolol, Nifedipin, Nimesulid, Meladinin, Olanzapin, Paracetamol, Piperazin Ethionamat, Pneumokokkenimpfstoff, Propafenon, Prostaglandine E1, Pseudoephedrin, Ritodrin, Sulfasalazin, Thalidomid wie auch traditionelle chinesische Kräuterpräparate (z. B. Ginkgo biloba) Quecksilber, Rhus (Lack), topische Wirkstoffe [2-chlorobenzyliden malonitril (CS) Gas, Metronidazol, Mephenesin], Spinnenbisse oder PUVA. An dieser Stelle muss betont werden, dass diese Liste weder komplett noch endgültig sein kann, da ständig neue Fallberichte hinzukommen. Eine Zusammenfassung dieser Berichte und das Ergebnis einer größeren Studie erlauben eine bessere Einschätzung, welche Medikamente ein erhöhtes Risiko haben, eine AGEP auszulösen [27, 29]: Medikamente mit einer hohen Assoziation scheinen Antibiotika wie Ampicillin, Amoxicillin, Gyrasehemmer und Pristinamycin (ein Makrolid, das keine besonders große Verbreitung hat), antibakterielle Sulfonamide, (Hydroxy-)Chloroquin und Diltiazem zu sein. Jedenfalls zeigen diese Ergebnisse, dass das Spektrum der Medikamente, welche eine AGEP auslösen, sich deutlich von den Substanzen unterscheidet, die als „übliche Verdächtige“ bei anderen schweren kutanen Arzneimittelreaktionen wie SJS/TEN gelten [23]. Klassische Auslöser für Letztere, wie z. B. Allopurinol, Antiepileptika oder Nevirapin, scheinen bei der AGEP keine nennenswerte Rolle zu spielen. während Terbinafin, Diltiazem und Pristinamycin beim SJS/TEN-Spektrum nicht zu den Hochrisikomedikamenten gehören. Lediglich Antibiotika sind als Auslöser für beide Gruppen häufig vertreten. Es gibt in der Literatur auch einige Fälle. Bei denen eine Infektion gut dokumentiert als einziger wahrscheinlicher Auslöser für eine AGEP beschrieben wird (z. B. Parvovirus B19, Mykoplasmen, Zytomegalievirus oder Coxsackie B4; [26]). Insgesamt gesehen scheinen Viren als Auslöser einer AGEP aber eher eine Ausnahme darzustellen.
aZusammenstellung von in der Literatur über
die letzten Jahre neu beschriebenen, möglichen Auslösern einer AGEP (Namen wurden zur Erleichterung von Literaturrecherchen auf Englisch belassen).
D Neutrophile sind bei der generali-
sierten exanthematischen Pustulose von besonderer Bedeutung.
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Leitthema Die Rolle medikamentenspezifischer (CD4+) T-Zellen, die Neutrophile z. B. über Interleukin 8 anziehen, und zytotoxischer T-Zellen wurde in zahlreichen Arbeiten dargestellt [9, 10, 11, 25, 28]. Kürzlich konnte auch gezeigt werden, dass T-Helfer-17 (Th17)-Zellen und Interleukin-22 bei Patienten mit AGEP erhöht sind [32]. Nichtsdestotrotz bleibt eine ganze Reihe von Fragen bei dieser Erkrankung ungeklärt. Eine davon ergibt sich aus der Tatsache, dass 2 unterschiedliche zeitliche Verlaufsmuster beobachtet werden. Während das Zeitintervall zwischen Beginn der Medikamenteneinnahmen und AGEP in manchen Fällen dem anderer Arzneimittelreaktionen ähnlich ist (1 bis 2 Wochen), treten manche – auch ohne Vorexposition – sehr rasch, z. T. innerhalb von Stunden auf [29]. Auch für die unterschiedlichen Verteilungsmuster (große Falten vs. unregelmäßig verteilte Plaques) gibt es noch keine Erklärung. Von besonderem Interesse ist die Forschung nach einer genetischen Prädisposition, die nicht nur medikamentenspezifisch zu sein scheint, sondern die Reaktion der Betroffenen auch in eine „neutrophile Richtung“ lenkt [24].
Therapie Bei der AGEP als Arzneimittelreaktion sind das Ausfindigmachen des wahrscheinlichsten Auslösers und sein Absetzen die grundlegendsten therapeutischen Maßnahmen (was vor allem bei Patienten mit vielen Medikamenten problematisch sein kann). Das Absetzen des Medikamentes führt in der Regel zu einer raschen Abheilung innerhalb weniger Tage, wobei die postpustulöse Schuppung naturgemäß noch etwas länger sichtbar sein kann. Wesentlich ist, dass die Aktivität gestoppt ist und keine neuen Läsionen auftreten. Die Gabe von topischen oder systemischen Steroiden wurde noch nie formal untersucht, ist aber eine häufig geübte Praxis. Diese Therapie sollte jedoch möglichst kurz gehalten werden, um Komplikationen zu vermeiden. In diesem Zusammenhang muss auch vor einer Verwechslung mit einer Psoriasis gewarnt werden (Rebound-Phänomen). Trotz der Pusteln ist die Gabe eines Antibiotikums nicht notwendig (sterile Pusteln, keine Infek-
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tion). Wenn fiebersenkende Mittel nicht zum Spektrum der verdächtigten Medikamente gehören, so können diese symptomatisch durchaus gegeben werden. Ist die akute Phase überstanden, sollte auf jeden Fall versucht werden, das auslösende Agens nachzuweisen, da eine Reexposition zu einem neuerlichen Schub der Reaktion führen kann [14]. Eine Epikutantestung mit vermuteten Auslösern führt bei der AGEP weit häufiger zu positiven Testergebnissen als bei anderen Arzneimittelexanthemen (wie SJS/TEN) und ist besonders hilfreich, wenn mehrere Medikamente verdächtigt werden. Ein positives Testergebnis ähnelt morphologisch oft einer AGEP im Testareal (multiple kleine sterile Pusteln; [3, 33]). Ein negativer Epikutantest schließt eine Substanz als Auslöser allerdings nicht aus. Selten wurde über systemische Reaktionen auf die Testung berichtet [21].
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Das Ausfindigmachen des Auslösers und sein Absetzen sind die wichtigsten therapeutischen Maßnahmen Auch über In-vitro-Tests [Mastzelldegranulationstest (MCD); [18, 19], Makrophagen-Migration-Inhibitionsfaktor-Test (MIF), Interferon-γ-Release-Test [15] und Lymphozytenproliferations-Responses [4]] wurde berichtet. Diese können aber noch nicht als diagnostische Standardmethoden angesehen werden. Nach wie vor bleiben die gewissenhafte Medikamentenanamnese und die Kenntnis des Reaktionsmusters die Eckpfeiler, um das auslösende Agens zu bestimmen.
Fazit für die Praxis F Beim raschen Auftreten multipler, nichtfollikulärer Pusteln sollte unbedingt an die Differenzialdiagnose einer AGEP gedacht werden, insbesondere, wenn ein oder mehrere Medikamente involviert sind. F Die wichtigste Differenzialdiagnose ist die generalisierte Psoriasis pustulosa (von Zumbusch). Das Fehlen einer Vorgeschichte, Familienanamnese oder sonstiger Hinweise auf eine Psoriasis sprechen für eine AGEP. Als
klinische oder histologische Momentaufnahme kann die Differenzierung beider Krankheitsbilder schwierig sein. Den wesentlichsten Punkt in der Unterscheidung stellt der rasche Verlauf der AGEP dar. F Bei der Suche nach dem auslösenden Agens kann die Liste der Hochrisikomedikamente hilfreich sein. Diese sind Ampicillin/Amoxicillin, Gyrasehemmer, Pristinamycin, antibakterielle Sulfonamide, Terbinafin, (Hydroxy-) Chloroquin und Diltiazem. F Die wesentliche therapeutische Maßnahme besteht im Absetzen des Auslösers. F Die AGEP hat im Allgemeinen eine gute Prognose, kann aber vor allem bei älteren Patienten mit zugrunde liegenden Erkrankungen auch lebensbedrohlich sein. F Im Gegensatz zu anderen schweren Arzneimittelreaktionen ist ein Epikutantest auf den Auslöser weit häufiger positiv und sollte bei der Nachbetreuung des Patienten somit routinemäßig durchgeführt werden. F Eine AGEP sollte im Sinne der Pharmakovigilanz als unerwünschte Arzneimittelwirkung an die landesentsprechenden Institutionen für Arzneimittelsicherheit und Pharmakovigilanz gemeldet werden.
Korrespondenzadresse Prof. Dr. A. Sidoroff Univ.-Klinik für Dermatologie und Venerologie, Medizinische Universität Innsbruck Anichstr. 35, 6020 Innsbruck Österreich [email protected]
Danksagung. Der Autor möchte sich bei allen Mitgliedern der EuroSCAR- und RegiSCAR-Forschungsgruppe für die langjährige Kooperation auf dem Gebiet schwerer kutaner Arzneimittelreaktionen bedanken.
Fachnachrichten
Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt. A. Sidoroff gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Alle im vorliegenden Manuskript beschriebenen Untersuchungen am Menschen wurden mit Zustimmung der zuständigen Ethik-Kommission, im Einklang mit nationalem Recht sowie gemäß der Deklaration von Helsinki von 1975 (in der aktuellen, überarbeiteten Fassung) durchgeführt. Von allen beteiligten Patienten liegt eine Einverständniserklärung vor.
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KBV-Bericht Gutes Zeugnis für Vertragsärzte Das praxisinterne Qualitätsmanagement (QM) läuft in mehr als drei Vierteln der Praxen rund. Aber auch in Sachen DMP und Qualitätszirkel legen Ärzte nach. Ob bei der Fortbildungs- oder QM-Pflicht: Nachzügler in Sachen Qualitätsanforderungen und QM-Umsetzung sind im ambulanten Bereich nur noch eine seltene Gattung. Über zwei Drittel der Vertragsärzte befanden sich 2012 bei ihrem praxisinternen Qualitätsmanagement (QM) im Soll. Acht Prozent hatten ihr Soll sogar übererfüllt. Gerade einmal 23 Prozent der Ärzte hinkten den Vorgaben für ihr QM noch hinterher. So das Ergebnis des aktuellen Qualitätsberichts der KBV. Ein Blick in die KBV-Statistik zum Stand des QM in den Vertragsarztpraxen verrät aber noch mehr: In nur 17 Praxen wurde 2012 eine Pflichtberatung in Sachen QM vorgenommen. Fast 68 Prozent der Praxen hatten 2012 mit der Weiterentwicklung ihres QM begonnen. Knapp über ein Prozent hatten sich noch gar nicht mit dem Qualitätsmanagement beschäftigt. Noch ein bisschen besser sehen die Zahlen bei der ärztlichen Fortbildungspflicht aus. Diese gilt seit Juli 2004, damit endete die erste Fünf-Jahres-Nachweispflicht am 30. Juni 2009. Damals erfüllten prompt 94,3 Prozent der Ärzte ihre Fortbildungspflicht und konnten die geforderten 250 Fortbildungspunkte nachweisen. Zusammen mit der zweijährigen Nachreichfrist erreichten sogar über 99 Prozent der Ärzte die 250 Punkte. 2012 stieg die Zahl derer, die ohne Nachreichfrist ihre Punkte erzielten auf 96,5 Prozent. Dass sich Ärzte zunehmend für mehr Qualität in der Versorgung einsetzen, zeigt aber auch die Entwicklung der ärztlichen Qualitätszirkel: Mehr als 9500 zertifizierte Qualitätszirkel, neun Prozent mehr als 2011, zählte die KBV für das Jahr 2012. Insgesamt 68.000 Ärzte nahmen an den Zirkeln teil. Quelle: ÄrzteZeitung, www.aerztezeitung.de
Der Hautarzt 5 · 2014
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