日泌 尿 会 誌,

83巻,

10号,

1992年:

1633∼1639

1633

浸潤性膀胱癌 に対す る術後補助化学療法 多施設共 同研究 による治療成績の検討 東京医科歯科大学医学部泌尿器科教室 福井

巖

後藤

修一

木原

和徳

大 島

博幸

埼玉医科大学泌尿器科教室 岡

田

耕

一

埼玉県立がんセンター病院泌尿器科 田

利

清

信

大宮赤十字病院泌尿器科 大

和

田

文

雄

春 日部市立病院泌尿器科 根 酒

岸 壮 治 土浦協同病院泌尿器科 井

邦

彦

公立昭和病院泌尿器科 石

渡

大

介

東京都立大塚病院泌尿器科 細

田

和

成

癌研究会病院泌尿器科 河

合

恒

雄

帝京大学溝 口病院泌尿器科 横

川

正

之

ADJUVANT CHEMOTHERAPY FOR INVASIVE BLADDER CANCER Multicenter Study Iwao Fukui, Shuichi Gotoh, Kazunori Kihara and Hiroyuki Oshima Department of Urology, Tokyo Medical and Dental University School of Medicine Koichi Okada Department of Urology, Saitama Medical College Kiyonobu Tani Department of Urology, Saitama Prefectural Cancer Center Hospital Fumio Owada Department of Urology, Red Cross Omiya Hospital Takeharu Negishi Department of Urology; Kasukabe City Hospital Kunihiko Sakai Department of Urology, Tsuchiura Kyoudou Hospital Daisuke Ishiwata Department of urology, Showa County Hospital

1634

Kazushige Hosoda Department of Urology, Tokyo Metropolitan Otsuka Hospital Tsuneo Kawai Department of Urology, Cancer Institute Hospital Masayuki Yokokawa Department of Urology, Teikyo University Mizonokuchi Hospital

During 2 years and 10 months from November 1985to September 1988, 50 patients with invasive bladder cancer (pT2-4, pNO-2, MO) were treated with total cystectomy followed by adjuvant combination chemotherapy including cis-platinum. In addition, so-called immunopotentiator (OK-432) and Kanpo (Juzentaihoto: TJ-48) were given to the patients in a random fashion to evaluate whether or not these agents had any significant effect on patients' prognosis. The 3- and 5-year survival rates for 48 evaluable patients were 71%and 67%,respectively. Histologic grade of primary tumors and number of cycles of adjuvant chemotherapy administered had a significant correlation to patients' survival: patients with grade 2 anaplasia had a better 3- and 5-year survival rates than those with grade 3 anaplasia, and patients receiving 3 or more cycles of chemotherapy had a better 3-year survival rate than those with 2 or less cycles. pT and pN categories also affected patients' survival, though not statistically significant. Administration of OK-432 or TJ-48 and pre-operative treatment such as irradiation and intra-arterial chemotherapy had no favourable effects on the survival. Side effects of the adjuvant chemotherapy were minimal to moderate and more than 70%of the patients tolerated at least 3 cycles of chemotherapy. It is likely that adjuvant chemotherapy, when given in a post-operative setting, should be repeated at least 3 cycles or more. Key words: invasive bladder cancer, total cystectomy, adjuvant chemotherapy 要 旨: 1985年11月 よ り1988年8月 までの2年10ヵ 月間 に膀 胱全 摘術 を施 行 し, 病 理検査 に ようで浸潤 性 膀胱 癌(pT2-4,

pNO-2,

MO)と 診 断 され た患者 を対 象 として シス プ ラチ ソを含 む術後化 学療 法 め予後 に

関 す る影 響 を多施 設共 同研 究 で検 討 した. また, 化 学療 法 と共 に免 疫賦 活剤(OK-432)も

し くは漢方 製

剤(十 全大補 湯: TJ-48)を 無 作為 に割 り付 け, 術後経 過 に対す る これ らの影 響 も検 討 した. 登録 され た 50症 例 の うち評価 可能 で あ った48例 の生存 率 は, 3年 が71%,

5年 が67%で,

非 再発率 は3年,

5年 と

もに69%で あ った. 背 景 因子 の うち予後 に関連 した もの は, 腫瘍 の組 織学 的悪 性度 と術 後化 学療 法の投 与 回数で あ った. す なわ ち, Grade 2はGrade

3よ り3年,

5年 生存 率 が, また, 術 後化 学療 法 の投 与 回

数が3コ ース以上 の もの は2コ ース以下 の もの よ り3年 生存 率 が有意 に良好 であ った.pT2はpT3よ ま た, pNO/XはpN1一2よ

り,

りそ れ ぞ れ 良好 な生 存 率 曲線 を呈 した が, 有 意 差 で は なか った. OK-432や

TJ-48の 併 用投 与 の有無, 放射 線や 動 注療法 な どの術 前治療 の有 無, お よび術後 化学療 法 の種類 別 には ほ とん ど差 を認 め なか った. 補 助化 学療 法 の 副作用 に重 篤 な もの はな く, 70%以 上 の患 者 に3コ ース以上 の投与 が可 能 であ った. 以上 よ り, 浸潤 性膀胱 癌 に対 す る膀胱 全摘 術後 の補 助 化学療 法 は, 施 行す るの であれ ば3コ ー ス以 上 の投与 が望 ま しい と考 え られた. キ-ワ ー ド: 浸潤 性膀 胱 癌, 膀胱 全摘 術, 補助 化学 療法 緒

言

はな く, 膀 胱全 摘術 単 独 に比 し, 有意 に勝 る効果 は得

浸潤 性膀胱 癌 患者 の予後 は一般 に不 良 で, 膀 胱全 摘

られていない6)7). 一方, 最近, 根治的膀胱全摘術に引

術 に よ って も, 従 来, そ の5年 生存 率 は20∼40%程 度

き続 いて補 助化 学療 法 を行 うこ とに よ り, 浸潤性 膀胱

とする報告が多い1)∼4). そこで, 治療成績を改善するた

癌患者 の生 存率 の有 意 な改善 を見 た とい う報 告 が見 ら

め に膀胱 全摘 術 に加 え これ まで色 々な試み が行 わ れて

れ る8)9).著者 ら も約6年 前 よ り, 浸潤 性膀胱 癌患 者 に

きた. その うち の一つ に米 国 で広 く行 われ て きた術 前

対 して膀胱 全摘 術後 の補 助化学 療法 の有 用性 を 明 らか

照 射療 法 が あ るが5), 5年 生 存率 が50%を 越 え る こ と

にす る こ とを 目的 とし, また, いわゆ る免疫 賦活 剤や

1635

漢方 製剤 の併 用が この よ うな合併 治療 に なん らか の利

か に 割 り付 け た. な お, 術 前 治 療 に つ い て は特 に規 定

点 を有す るか ど うかを検 討す るこ とを 目的 と して, 多

や 制 限 を 設 け な か っ た が, 手 術 に お い て は 膀 胱 全 摘 術

施 設 共 同研究 を行 って きた. 5年 経 過 した 今 日, 良好

と共 に 所 属 リン パ 節 廓 清 を 施 行 す る こ と を 原 則 と し

な5年 生存 率 と共 に, 化学 療法 の投 与 コース数 が予後

た. 化 学 療 法 と し て は, 表2に

に影響 す る成績 を得 た ので, 本 共 同研究 の結 果 につ い

(CDDP)を

て報告 す る.

び, 少 な く と も3コ

含 む 多 剤 併 用 化 学 療 法 の 中 か ら一 つ を 選 ー ス, 出 来 れ ぽ1年

ス投 与 す る こ と と し た. OK-432は

対 象 と方法

示 すcis-platinum

間 に6∼8コ

ー

筋 肉 内 投 与 と し, 化

表1に 示 す10施 設 にお いて, 1985年11月 よ り1988年 9月 までの2年10ヵ 月間 に膀 胱全 摘術 を施 行 し, 病 理

後 は5KEを

学的 検査 に よって浸潤 性膀胱 癌(pT2-4)と 診 断 された

投 与 した. TJ-48は,

や は り化 学 療 法 開 始 と同 時 に7. 5

患者 を本 研究 の対 象 とした. 年齢 が80歳 以 上, 重大 な

g/日 を 連 日経 口 で,

1年 間 投 与 す る こ と と した. 生 存

心, 肺, 肝, 腎, 骨 髄合 併症 や活 動性 の重 複癌 を有 す

率 はKaplan-Meier法

るもの は対象外 とした. また, リンパ 節転 移 がpNO-2

検 定 はCox-Mantel法

学 療 法 開 始 と同 時 に 隔 日 に1, 3, 5KEと 入 院 中 は 週3回,

対 象外 と した. 方法 は, 病 理組 織学 的 に浸潤

に1回

で 算 出 し, 生 存 率 曲 線 の 有 意 差 に よ った.

の症例 は含め たが, pN3お よび遠 隔転 移 を有 す る もの (M1)は

増 量 し, そ の

退 院 後 は1∼2週

結

果

10施 設 よ り50症 例 が 登 録 さ れ た が(表1),

術 前 の動

癌 と確 定 した後 に電 話で登 録 し, 症 例選 択基 準 に合致

注療 法 に よる骨髄 抑制 が 高度 のた め術 後 の補助 化学療

して いれ ぽ全例 に化学 療法 を施 行す る こと とした. ま

法 を1コ

た, 免 疫賦 活作 用や化 学療 法 の毒性 軽減 作用 を有 す る

皮 癌(TCC)の

と 言 わ れ て い る 薬 剤 の 中 か ら ピ シ バ ニ ール(R)

立 腺 癌(pT3pN

(OK-432)と 十 全大 補湯(R)(TJ-48)の2剤 を選 びジ図 1の よ うにpT分 類で3群 に層別 化 し, 各群 の 登録 患

た.

者 を乱 数表 に徒 って, A)化

が,

法+OK-432,

学療 法単 独, B)化

ある いは, C)化 学療 法+TJ-48の

学療 いず れ

ー ス も施 行 で き な か った1例

と, 当 初 移 行 上

前 立 腺 浸 潤 と考 え られ た が, 結 局, 前 1)の

合 併 と判 断 さ れ た1例

を除 外 し

所 属 リ ンパ 節 廓 清 を 施 行 し な い 症 例 が13例 見 られ た これ ら は集 計 に 含 め た. 評 価 可 能48例 の 臨 床 病 理

所 見 を 表3に

示 す. 年 齢 分 布, 男 女 比 に 特 に 偏 りは な

か っ た. 組 織 型 は表 に 示 して い な い が, TCCが40例, 表1'研

究 参加 施 設 と登 録 症 例

扁 平 上 皮 癌(SCC)と, 腺 癌(AC)が1例,

TCC+SCCが

TCC+

お よ びTCC+SCC+ACが3例

あ った. 浸 潤 度 はpT3の

表2

図1

各2例,

で

症 例 が 過 半 数 を 占 め た が, そ

補助化学療法の内容

研究 方 法

い ず れ の化 学 療 法 も最 初 の3コ は6-8週

ー ス は3-4週

ご と の投 与 を 原 則 とす る

ご と, そ の 後

1636 表3

図2

対象48例 の 背景 因子

48症 例 の 生存 率 と非 再 発 率 曲線

図3

免疫療法の種類別生存率曲線

図4

の 大 部 分 はpT3bで

あ っ た. pT4の5例

術前 治療法別生存率曲線

は 全 例 が4a

で, 4bは1例

も な か った. 組 織 学 的 悪 性 度 は 約80%の

症 例 がgrade

3で あ った. pN+は7例(15%)で

あっ

た. 前 治 療 と して は48例 中20例 に 放 射 線 照 射 か, 動 注

図5

補助化学療法別生存率曲線

療 法 の い ず れ か を 行 っ た. 術 後 化 学 療 法 の 施 行 回 数 は 1∼8回,

中 央 値 は3回

で,

2コ ー ス 以 下 に 終 っ た も

の が13例 で あ っ た. そ の 理 由 は, 患 者 の 拒 否 に よ る も の が7例, に よ る も の が4例(腎:

2, 心:

副 作用

1, 血 小 板 減 少:

1),

転 移 あ る い は 重 複 癌 が 発 生 した こ と に よ る も の が そ れ ぞ れ1例

で あ っ た. 割 り付 け ら れ た 免 疫 療 法 別 に 背 景

因 子 を 比 較 した と こ ろ, い ず れ の 因 子 に お い て も3群 間 で 有 意 差 を 認 め な か っ た が, pN+の は1例

症 例 がA群

に

と少 な か った. 化 学 療 法 の 投 与 回 数 を み る と,

3コ ー ス 以 上 投 与 し た 症 例 の 比 率 がB,

C群

に高 か っ

全 症 例 に つ い て の 膀 胱 全 摘 術 後 の 生 存 率 曲線 と非 再

67%で

と5年 共 に69%で,

示 す.

生 存 率 は3年

が71%,

5年 が

あ り, 4年 以 降 の 死 亡 例 は な か っ た. 非 再 発 率

3年 以 降 の 再 発 例 を 認 め な

か っ た. 生 存 率 を 免 疫 療 法 の 有 無, (無 し, OK432, TJ-48),

た(表3).

発 率 曲 線 を 図2に

は3年

術 前 治 療 法(無

化 学 療 法), COM-FAP,

し, 動 注 療 法, 放 射 線 ± 全 身

お よ び 術 後 補 助 化 学 療 法 の 種 類 別(FAP, IFP)に

そ れ ぞ れ3群

に分 け て比 較 した

が, 各 群 間 に 差 は ほ と ん ど な か っ た(図3∼5).

しか

1637

図6

図7

補 助 化 学療 法 の コー ス数 別 生存 率 曲線

表4

図8

化 学療 法 コ ース数 と臨床 病 理 所 見

図9

AI: 動 注 療洗, RX: *, #; P