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SCLÉROSE LATÉRALE AMYOTROPHIQUE
Dossier thématique
Mise au point
Presse Med. 2014; 43: 595–602 ß 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Traitements de la SLA : actualités en 2014 et perspectives Pierre-François Pradat1,2, Luc Dupuis3,4
1. AP–HP, hôpital de la Pitié-Salpêtrière, département des maladies du système nerveux, 75013 Paris, France 2. Sorbonne universités, UPMC univ. Paris 06, Inserm, CNRS, laboratoire d’imagerie biomédicale, 75005 Paris, France 3. Inserm U1118, 67085 Strasbourg, France 4. Université de Strasbourg, Fédération de médecine translationnelle de Strasbourg (FMTS), UMR-S1118, 67085 Strasbourg, France
Correspondance :
Key points ALS treatment: State of the art in 2014 and perspectives Progresses in the multidisciplinary care, particularly in the nutritional and respiratory management, allowed improving the quality of life and survival of ALS patients. Non-invasive ventilation is initially performed overnight but with the progression of diaphragmatic weakness, a continuous ventilatory support is often needed. Advances directives regarding end-of-life issues are important to respect patient’s wishes regarding the choice of invasive ventilation with tracheostomy. Riluzole is the only neuroprotective drug that has demonstrated a significant but modest effect on survival and is well tolerated The failure of therapeutic trials may be partly related to the heterogeneity of the disease. Recent progress in the genetic of ALS may lead to new therapeutic strategies. Results of therapeutic trials with drugs or nutritional intervention are expected in 2014.
tome 43 > n85 > mai 2014 http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2014.01.013
Points essentiels Les progrès dans la prise en charge multidisciplinaire de la sclérose latérale amyotrophique (SLA), notamment en ce qui concerne ses complications respiratoires et nutritionnelles, ont permis une amélioration globale de la qualité de vie et de la survie des patients. La ventilation non invasive est initialement nocturne, ce qui améliore le sommeil et la qualité de vie, mais avec le temps s’installe une dépendance à la machine de ventilation. Les directives anticipées sont essentielles afin de respecter la volonté des patients sur la mise en place d’une ventilation assistée par trachéotomie. Le riluzole est le seul traitement neuroprotecteur qui a montré une efficacité modeste mais il est bien toléré. Les nombreux essais cliniques négatifs pourraient être liés en partie à une très grande hétérogénéité de la maladie. Les découvertes récentes génétiques laissent espérer le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques. Des résultats d’essais thérapeutiques médicamenteux ou à visée nutritionnelle sont attendus en 2014.
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Disponible sur internet le : 16 avril 2014
Pierre-François Pradat, hôpital de la Pitié-Salpêtrière, département des maladies du système nerveux, Centre référent maladie rare SLA, 47-83, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris, France. [email protected]
P-F Pradat, L Dupuis
D
es progrès importants dans la prise en charge de la sclérose latérale amyotrophique (SLA) ont eu lieu dans les vingt dernières années et ont permis une amélioration notable de la qualité de vie des patients, ainsi qu’une augmentation de leur survie. Des avancées médicales techniques, comme l’amélioration des méthodes et des appareils de ventilation non invasive, expliquent partiellement cette évolution. Le développement en France de centres de référence qui permettent de réunir en un même lieu les intervenants médicaux et paramédicaux a permis de mieux organiser la prise en charge multidisciplinaire. Les grandes lignes de la prise en charge globale de la SLA ont fait l’objet d’une conférence de consensus en 2005 [1]. Des directives européennes [2] et nord-américaines [3,4] ont été publiées permettant de standardiser les protocoles au niveau mondial. À côté de ces progrès dans la prise en charge symptomatique de la maladie, l’absence d’avancées concrètes dans le domaine des traitements neuroprotecteurs depuis la mise en évidence de l’effet du riluzole au début des années 1990 reste extrêmement décevante [5]. L’objectif de cet article est de faire une mise au point sur les traitements actuels de la SLA et d’esquisser les perspectives d’avenir.
Prise en charge symptomatique Comme évoqué précédemment, la prise en charge des symptômes de la SLA s’inscrit dans un contexte multidisciplinaire (figure 1), la SLA étant caractérisée par des répercussions médicales, psychologiques et sociales multiples. Sa rapidité d’évolution, en comparaison avec d’autres maladies neurodégénératives, justifie que la prise en charge soit organisée dès le diagnostic de la maladie, parfois dans un contexte d’urgence. L’évolutivité du handicap nécessite des ajustements permanents. De ce fait, le suivi régulier du patient, habituellement trimestriel, est un point primordial et doit être adapté au profil évolutif individuel. Les moyens médicamenteux utilisés dans la prise en charge symptomatique de la SLA sont résumés dans le tableau I.
Troubles moteurs Le rôle de l’intensité de l’activité physique comme facteur de risque de survenue ou d’aggravation de la SLA reste un sujet
Glossaire
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GPE Gastrostomie par voie percutanée endoscopique (GPE) GPR Gastrostomie par voie percutanée radiologique (GPR) SLA Sclérose latérale amyotrophique VNI Ventilation non invasive
controversé, en l’absence d’études méthodologiquement valides dans la littérature [6]. De façon pragmatique, le principe d’économie des capacités motrices restantes conduit à déconseiller aux patients les efforts importants, sources de fatigue, tout en conservant une activité physique régulière dans les limites du handicap moteur. Les objectifs de la kinésithérapie sont d’entretenir les fonctions musculaires restantes, de lutter contre la spasticité et de prévenir les complications liées à l’immobilisation comme les rétractions tendineuses et les douleurs. Les aides techniques permettent de maintenir la meilleure autonomie possible et le plus longtemps possible. Elles reposent sur des moyens variés, comme l’utilisation d’orthèses (releveur de pied, orthèses de poignets. . .), d’un déambulateur ou le recours précoce au fauteuil roulant mécanique ou électrique. Le traitement de la spasticité est souvent difficile. La kinésithérapie vise à corriger les limitations spastiques des mouvements. Les douleurs musculosquelettiques qui majorent la spasticité doivent être traitées dans le même temps. Les antispastiques habituels, comme le baclofène, sont couramment utilisés même s’ils n’ont souvent qu’une efficacité très partielle. D’autre part, ils peuvent être néfastes car la spasticité peut dans certains cas avoir un effet fonctionnel bénéfique en renforçant les possibilités statiques lors de la mise en charge. Dans tous les cas, l’institution d’un traitement antispastique sera progressive et son efficacité fonctionnelle, ainsi que sa tolérance, devront être surveillées à la fois par le médecin et le kinésithérapeute pendant la période d’augmentation des doses. Des injections de toxine botulique peuvent être proposées dans certains cas de spasticité sévère.
Prise en charge psychologique L’annonce du diagnostic d’une maladie incurable constitue une étape cruciale qui va conditionner la qualité future de la relation de confiance entre le médecin et le patient. Il est bien sûr impossible de donner des règles générales sur la conduite de cette annonce puisque de multiples facteurs interviennent, comme la personnalité du patient, son vécu psychologique actuel du handicap, le degré de sévérité de la maladie, son âge, etc. Dans les formes familiales s’ajoute la prise de conscience par le patient d’un risque pour la descendance. L’information sur la maladie est essentielle d’autant plus que l’auto-information, notamment véhiculée par internet de façon souvent caricaturale, peut être extrêmement traumatisante. Il est important de faire comprendre l’hétérogénéité évolutive de la maladie par des termes simples, ce qui explique l’impossibilité pour le médecin d’en prévoir l’évolution, et en même temps de donner des informations sur les progrès d’une recherche active dans le domaine. L’évolutivité rapide de la maladie, une particularité de la SLA au sein des maladies dégénératives, explique que ce processus se prolonge par l’annonce des étapes d’aggravation qui impliquent des choix thérapeutiques expliqués et discutés tome 43 > n85 > mai 2014
Traitements de la SLA : actualités en 2014 et perspectives
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Scle´ rose late´ rale amyotrophique
Figure 1 Prise en charge multidisciplinaire de la SLA
Tableau I Traitements médicamenteux symptomatiques proposés dans la SLA Symptôme
Traitement
Signes généraux Constipation Douleurs
Laxatifs doux, lavements évacuateurs Paracétamol, aspirine, AINS, dérivés morphiniques per os
Troubles du sommeil
Benzodiazépines
Dépression et anxiété
Benzodiazépines, inhibiteurs de récapture de la sérotonine, tricycliques
Reflux gastro-oesophagien
Antisécrétoires gastriques, dompéridone
Motoneurone périphérique Crampes Fasciculations
Hexaquine, benzodiazépines, magnésium Benzodiazépines
Motoneurone central Spasticité
Baclofène, dantrolène, diazépam
Signes bulbaires et pseudo-bulbaires Hypersalivation Labilité émotionnelle Glaires épaisses
Tricycliques, atropine sublinguale, scopolamine (injections sous-cutanées ou patchs cutanés) Tricycliques, inhibiteurs de recapture de la sérotonine, association de dextrométhorphan/quinidine Propranolol
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AINS : anti-inflammatoires stéroïdiens.
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avec le patient (mise en route d’une ventilation non invasive ou encore d’une nutrition entérale). L’accompagnement psychologique concerne les patients mais également les aidants qui peuvent souvent se trouver en situation de souffrance et d’épuisement psychologique.
Stase salivaire L’hypersalivation est un symptôme qui a des conséquences à la fois sur la qualité de vie et sur le profil évolutif de la maladie [7]. La stase salivaire entraîne un bavage parfois permanent, nécessitant l’utilisation constante de mouchoirs. Ce symptôme est très souvent ressenti comme un handicap social et conduit le patient à s’isoler. Il est à l’origine de fausses routes à la salive qui sont source d’encombrement et d’infections pulmonaires. Les traitements médicamenteux utilisés pour diminuer la sécrétion salivaire sont les anti-cholinergiques (atropine, scopolamine, antidépresseurs tricycliques). Ils sont cependant souvent peu efficaces et peuvent entraîner des effets secondaires. L’injection de toxine botulique dans les glandes salivaires est réalisée dans certains centres mais expose également à des effets secondaires, notamment l’aggravation des troubles de la mastication et/ou de déglutition par diffusion de la toxine aux muscles voisins. La radiothérapie des glandes salivaires n’a pas cet inconvénient et permet de réduire la sécrétion salivaire sans entraîner d’effets secondaires importants [8] (figure 2).
Troubles de la parole et de la déglutition Une prise en charge orthophonique de la dysarthrie et des troubles de la déglutition est indispensable en cas d’atteinte bulbaire. Lorsque la communication vocale devient impossible, on discutera la possibilité d’appareils de synthèse vocale. Le syndrome pseudo-bulbaire, caractérisé par un rire et pleurer spasmodique, est fréquent et peut être amélioré par les tricycliques et les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine. L’association de dextrométhorphan et de quinidine (NuedextaW), déjà utilisée aux États-Unis dans cette indication [9], a reçu en juin 2006 une autorisation de mise sur le marché de la part de l’Agence médicale européenne.
Troubles nutritionnels
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Le dépistage d’une dénutrition est essentiel car il s’agit d’un facteur de mauvais pronostic aux multiples répercussions sur le capital musculaire du patient, son autonomie, sa qualité de vie et celle de son entourage. La perte de poids est un facteur prédictif négatif sur la survie [10]. Ses causes sont multiples. Une atteinte bulbaire est ainsi susceptible de provoquer une diminution de la prise alimentaire, liée par exemple aux troubles de la déglutition. D’autres facteurs, notamment un syndrome dépressif réactionnel, peuvent contribuer à une carence d’apport alimentaire, et pourront faire l’objet d’interventions spécifiques. Il faut tenir compte des nombreux obstacles à la
prise alimentaire liés aux symptômes de la maladie, comme la perte de l’autonomie pour l’accès à la nourriture ou aux toilettes, les troubles du transit, l’état cognitif, etc. La restriction en calories et en protéines de haute valeur biologique peut résulter de l’application de régimes restrictifs et non justifiés, tels que les régimes sans gluten et sans protéines de lait de vache, pauvres en cholestérol, végétarien voire végétalien, qui sont fortement déconseillés chez ces patients. Il est important de noter que la perte de poids n’est pas uniquement causée par une diminution de l’apport alimentaire, mais qu’il existe chez les patients souffrant de SLA une augmentation du métabolisme basal (hypermétabolisme) [11], indépendamment de toute atteinte respiratoire. Cet hypermétabolisme est susceptible d’être une cause majeure de l’hypercatabolisme. Au cours de la progression de la maladie, il convient de mettre en place une prise en charge pour l’adaptation des textures alimentaires, ainsi que pour l’enrichissement et le fractionnement des repas. Lorsque les difficultés alimentaires s’aggravent, des compléments nutritionnels hypercaloriques sont extrêmement utiles. Lorsque cela devient insuffisant, il faut informer le patient de l’utilité de la mise en place d’une nutrition entérale (encadre´ 1). La sonde naso-gastrique est mal tolérée au-delà des 2 mois et est habituellement indiquée pour une courte durée, en attendant la gastrostomie. Dans notre pratique, une meilleure tolérance sur de plus longues périodes est observée avec des sondes pédiatriques de petit calibre, dont la fixation sur le visage permet une certaine amplitude de mouvement. La gastrostomie reste la méthode de choix avec la voie percutanée endoscopique (GPE) ou radiologique (GPR). La GPR a l’avantage de ne pas nécessiter une anesthésie générale. Elle est recommandée pour les patients SLA ayant un risque de décompensation respiratoire et/ou bulbaire avec un rétrécissement pharyngé entravant le passage par les voies aérodigestives de l’endoscope. La voie chirurgicale, plus lourde et à morbidité plus élevée, est déconseillée. En cas de risque majeur de pneumopathie d’inhalation chez des patients ayant des troubles de la vidange gastrique ou en cas d’antécédent de chirurgie gastrique, la jéjunostomie chirurgicale peut être utilisée. Le bouton de gastrostomie qui apporte un certain nombre d’avantages pratiques et physiques, semble être mieux accepté par les patients et les soignants et pourrait permettre une pose plus précoce. Lorsque la gastrostomie est contre-indiquée ou refusée par le patient, la nutrition parentérale peut constituer une alternative [12].
Complications respiratoires L’objectif est de lutter contre l’insuffisance respiratoire restrictive liée à la parésie diaphragmatique et contre l’encombrement dû à une toux inefficace. La ventilation assistée non invasive (VNI), par l’intermédiaire d’un masque nasal ou facial, est la méthode de référence de suppléance respiratoire dans la tome 43 > n85 > mai 2014
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Figure 2 Radiothérapie des glandes salivaires. Le scanner de repérage en 3 dimensions réalisé avant la radiothérapie (A : clichés de dosimétrie) permet de localiser précisément les glandes salivaires afin de délivrer les doses souhaitées sans toxicité sur les structures avoisinantes (B : histogrammes dose-volume) Images fournies par le Dr Avi Assouline, radiothérapeute, clinique de la Porte de Saint-Cloud, Boulogne.
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troubles de déglutition, et à l’origine d’aggravations respiratoires. Elles doivent être traitées au moindre doute par une antibiothérapie adaptée. Devant une aggravation rapide de la fonction respiratoire, il est également important de rechercher une embolie pulmonaire nécessitant la mise en route d’un traitement anticoagulant. Lorsque la VNI ne parvient plus à assurer un confort respiratoire suffisant, se pose la question de la décision de mise en place d’une assistance respiratoire permanente par trachéotomie. Il est important que cette question soit anticipée et que le patient puisse, s’il le désire, établir des directives préalables afin que ses choix soient respectés dans un contexte d’urgence. Le patient et son entourage doivent être informés des implications de ce geste qui n’enraye pas le cours évolutif du déficit moteur. Les conditions de vie d’un patient ayant une assistance ventilatoire à domicile, comme la nécessité de la présence d’un
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SLA (figure 3). La ventilation nocturne est souvent très efficace sur les troubles du sommeil et peut également agir contre des signes généraux associés comme l’asthénie ou l’anorexie. L’aggravation progressive de l’atteinte respiratoire rend plus souvent nécessaire le recours à des périodes de ventilation diurne, dont les durées sont amenées à s’allonger progressivement. Cette évolution peut conduire à une dépendance respiratoire complète à la VNI. La lutte contre l’encombrement, qui constitue une des limites principales de l’efficacité de la VNI, est un élément primordial de la prise en charge. Elle repose sur la kinésithérapie respiratoire et la mise en place d’aspirations mais ces techniques peuvent souvent s’avérer insuffisamment efficaces. Il faut alors envisager le recours à des méthodes d’assistance technique à la toux (cough assist). Les surinfections bronchopulmonaires, souvent à bas bruit, sont très fréquentes, favorisées par les fausses routes liées aux
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Encadre´ 1 Principes de la nutrition entérale Administration
diurne en général ; nocturne : en cas de repas per os, lorsque la position semi assise (30–458) est conservée sans risque d’inhalation ;
utilisation d’un régulateur de débit ;
dans la pratique : débit lent moyen de 180 mL/h ; max 300 mL/h. Choix des produits
limitation du volume total lié aux contraintes organisationnelles, au nombre important d’intervenants à domicile, au maintien d’une alimentation per os, aux troubles de la vidange gastrique ;
les produits hypercaloriques et hyperprotéinés sont préférés avec éventuellement une boisson hyperprotéinée et hypercalorique, passée à la seringue en une à deux fois pour
compléter les apports. Hydratation Volume théorique total : 2 à 2,5 L/j (25–35 mL/kg/j). Dans la pratique, il est souvent inférieur pour des problèmes de tolérance digestive, de dysphagie ou de confort. Syndrome de rénutrition inappropriée En l’absence de recommandations spécifiques pour ces patients, il est raisonnable de prévenir ce syndrome dans un contexte de dénutrition et de sous-alimentation chroniques voire de jeûne prolongé.
Figure 3 Ventilation non invasive utilisant un masque bucconasal
terme, l’interruption de la ventilation mécanique peut s’envisager en conformité avec les dispositions législatives. Un autre choix possible est la mise en route d’une sédation en phase terminale, sans que les manoeuvres de réanimation n’aient été entreprises au préalable (loi du 22 avril 2005 relative au droit des patients et à la fin de vie).
Traitement neuroprotecteur
aidant 24 heures/24, devront également être clairement expliquées au patient et à son entourage.
Conduite à tenir en cas d’insuffisance respiratoire aiguë
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En situation d’urgence, le médecin est placé devant les choix suivants : intubation endotrachéale et réanimation active, VNI avec désencombrement bronchique, limitation des traitements aux thérapeutiques symptomatiques (y compris l’oxygénothérapie) et au traitement de l’éventuelle complication intercurrente ou instauration d’une sédation en phase terminale. La conduite à tenir peut être claire car bien anticipée. Dans ce cas, il s’agit de respecter les souhaits du patient, que ceux-ci soient de poursuivre ou d’instaurer une assistance ventilatoire ou de ne pas y avoir recours. La situation peut être plus confuse et nécessite un temps pour la décision. Il est possible d’entreprendre une VNI associée à un désencombrement bronchique pour gagner le temps indispensable à la construction d’une délibération collégiale. L’intubation peut être un recours, notamment en cas de complication aiguë intercurrente potentiellement réversible. À
Le riluzole est le seul traitement qui ait prouvé son efficacité pour ralentir l’évolution de la SLA. Ses mécanismes d’actions, qui sont mal élucidés et probablement multiples, font intervenir une modification du métabolisme du glutamate. Deux études contrôlées ont montré que le riluzole, pris par voie orale, à la dose de 100 mg/jour (50 mg matin et soir), permettait de diminuer le risque relatif de décès d’environ 30 % à 12 mois et 18 mois [5,13]. Il est dans l’ensemble très bien toléré. Il peut induire une asthénie en début de traitement qui disparaît généralement après quelques semaines. L’élévation possible des transaminases impose de surveiller régulièrement le bilan hépatique, au début généralement tous les 15 jours puis progressivement de façon plus espacée, en moyenne tous les trois mois.
Perspectives thérapeutiques La recherche clinique sur la SLA a été marquée ces dernières années par une multitude d’essais cliniques négatifs. Par exemple, le dexpramipexole, un composé agissant sur la fonction mitochondriale, a fait l’objet d’un essai clinique de phase II encourageant [14], qui n’a malheureusement pas été confirmé récemment sur l’essai de phase III [15]. Ces résultats négatifs sont sans aucun doute en partie liés à la très grande tome 43 > n85 > mai 2014
Traitements de la SLA : actualités en 2014 et perspectives
hétérogénéité de la maladie, la SLA recouvrant plus probablement un symptôme qu’une entité nosologique unique. Les découvertes récentes de génétique, notamment la découverte de mutations fréquentes dans les gènes TARDBP et FUS et très fréquentes dans le gène C9ORF72, vont permettre de mieux caractériser les patients, et ainsi faciliter la conception d’essais cliniques plus rationnels. De cette façon, les essais cliniques pourront être ciblés vers des populations de patients porteuses de mutations géniques similaires ou les populations de patients pourront être homogénéisées entre les différents bras de l’étude. De même, les nombreuses études récentes qui ont identifié et caractériser des biomarqueurs pronostiques de la maladie permettront de réaliser des essais cliniques sur des populations plus homogènes de patients SLA, notamment ceux progressant rapidement. Un tel biomarqueur, la diminution des niveaux circulants de créatinine, est actuellement en cours de validation. Plusieurs traitements symptomatiques sont en cours d’évaluation clinique suite à des travaux sur les modèles animaux. D’un point de vue nutritionnel, l’augmentation de l’apport calorique retarde la perte de poids des modèles murins de SLA [16], et
deux essais cliniques en cours évaluent l’effet d’une augmentation de la teneur calorique sur la perte de masse, mais aussi sur la survie et la fonction motrice [17]. Les traitements de la spasticité liée à la SLA pourraient aussi être amenés à évoluer. Des études récentes démontrent une implication des voies sérotonergiques centrales dans le développement de ce symptôme [18], et plusieurs molécules sont actuellement en cours d’évaluation pour les propriétés anti-spastiques. Enfin, un essai européen de grande échelle est actuellement mené. Il évalue l’efficacité d’un anticorps monoclonal dirigé contre Nogo, une protéine qui empêche la repousse axonale. Des travaux antérieurs dans des modèles animaux et chez des patients souffrant de SLA avaient montré la surexpression musculaire de cette protéine et donc un intérêt thérapeutique potentiel de l’inhibition de cette voie [19,20], et les espoirs de compléter les effets neuroprotecteurs du riluzole sont importants.
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Déclaration d’intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
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Disponible sur internet le : 16 avril 2014
Pierre-François Pradat, hôpital de la Pitié-Salpêtrière, département des maladies du système nerveux, Centre référent maladie rare SLA, 47-83, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris, France. [email protected]
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es progrès importants dans la prise en charge de la sclérose latérale amyotrophique (SLA) ont eu lieu dans les vingt dernières années et ont permis une amélioration notable de la qualité de vie des patients, ainsi qu’une augmentation de leur survie. Des avancées médicales techniques, comme l’amélioration des méthodes et des appareils de ventilation non invasive, expliquent partiellement cette évolution. Le développement en France de centres de référence qui permettent de réunir en un même lieu les intervenants médicaux et paramédicaux a permis de mieux organiser la prise en charge multidisciplinaire. Les grandes lignes de la prise en charge globale de la SLA ont fait l’objet d’une conférence de consensus en 2005 [1]. Des directives européennes [2] et nord-américaines [3,4] ont été publiées permettant de standardiser les protocoles au niveau mondial. À côté de ces progrès dans la prise en charge symptomatique de la maladie, l’absence d’avancées concrètes dans le domaine des traitements neuroprotecteurs depuis la mise en évidence de l’effet du riluzole au début des années 1990 reste extrêmement décevante [5]. L’objectif de cet article est de faire une mise au point sur les traitements actuels de la SLA et d’esquisser les perspectives d’avenir.
Prise en charge symptomatique Comme évoqué précédemment, la prise en charge des symptômes de la SLA s’inscrit dans un contexte multidisciplinaire (figure 1), la SLA étant caractérisée par des répercussions médicales, psychologiques et sociales multiples. Sa rapidité d’évolution, en comparaison avec d’autres maladies neurodégénératives, justifie que la prise en charge soit organisée dès le diagnostic de la maladie, parfois dans un contexte d’urgence. L’évolutivité du handicap nécessite des ajustements permanents. De ce fait, le suivi régulier du patient, habituellement trimestriel, est un point primordial et doit être adapté au profil évolutif individuel. Les moyens médicamenteux utilisés dans la prise en charge symptomatique de la SLA sont résumés dans le tableau I.
Troubles moteurs Le rôle de l’intensité de l’activité physique comme facteur de risque de survenue ou d’aggravation de la SLA reste un sujet
Glossaire
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GPE Gastrostomie par voie percutanée endoscopique (GPE) GPR Gastrostomie par voie percutanée radiologique (GPR) SLA Sclérose latérale amyotrophique VNI Ventilation non invasive
controversé, en l’absence d’études méthodologiquement valides dans la littérature [6]. De façon pragmatique, le principe d’économie des capacités motrices restantes conduit à déconseiller aux patients les efforts importants, sources de fatigue, tout en conservant une activité physique régulière dans les limites du handicap moteur. Les objectifs de la kinésithérapie sont d’entretenir les fonctions musculaires restantes, de lutter contre la spasticité et de prévenir les complications liées à l’immobilisation comme les rétractions tendineuses et les douleurs. Les aides techniques permettent de maintenir la meilleure autonomie possible et le plus longtemps possible. Elles reposent sur des moyens variés, comme l’utilisation d’orthèses (releveur de pied, orthèses de poignets. . .), d’un déambulateur ou le recours précoce au fauteuil roulant mécanique ou électrique. Le traitement de la spasticité est souvent difficile. La kinésithérapie vise à corriger les limitations spastiques des mouvements. Les douleurs musculosquelettiques qui majorent la spasticité doivent être traitées dans le même temps. Les antispastiques habituels, comme le baclofène, sont couramment utilisés même s’ils n’ont souvent qu’une efficacité très partielle. D’autre part, ils peuvent être néfastes car la spasticité peut dans certains cas avoir un effet fonctionnel bénéfique en renforçant les possibilités statiques lors de la mise en charge. Dans tous les cas, l’institution d’un traitement antispastique sera progressive et son efficacité fonctionnelle, ainsi que sa tolérance, devront être surveillées à la fois par le médecin et le kinésithérapeute pendant la période d’augmentation des doses. Des injections de toxine botulique peuvent être proposées dans certains cas de spasticité sévère.
Prise en charge psychologique L’annonce du diagnostic d’une maladie incurable constitue une étape cruciale qui va conditionner la qualité future de la relation de confiance entre le médecin et le patient. Il est bien sûr impossible de donner des règles générales sur la conduite de cette annonce puisque de multiples facteurs interviennent, comme la personnalité du patient, son vécu psychologique actuel du handicap, le degré de sévérité de la maladie, son âge, etc. Dans les formes familiales s’ajoute la prise de conscience par le patient d’un risque pour la descendance. L’information sur la maladie est essentielle d’autant plus que l’auto-information, notamment véhiculée par internet de façon souvent caricaturale, peut être extrêmement traumatisante. Il est important de faire comprendre l’hétérogénéité évolutive de la maladie par des termes simples, ce qui explique l’impossibilité pour le médecin d’en prévoir l’évolution, et en même temps de donner des informations sur les progrès d’une recherche active dans le domaine. L’évolutivité rapide de la maladie, une particularité de la SLA au sein des maladies dégénératives, explique que ce processus se prolonge par l’annonce des étapes d’aggravation qui impliquent des choix thérapeutiques expliqués et discutés tome 43 > n85 > mai 2014
Traitements de la SLA : actualités en 2014 et perspectives
Mise au point
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Figure 1 Prise en charge multidisciplinaire de la SLA
Tableau I Traitements médicamenteux symptomatiques proposés dans la SLA Symptôme
Traitement
Signes généraux Constipation Douleurs
Laxatifs doux, lavements évacuateurs Paracétamol, aspirine, AINS, dérivés morphiniques per os
Troubles du sommeil
Benzodiazépines
Dépression et anxiété
Benzodiazépines, inhibiteurs de récapture de la sérotonine, tricycliques
Reflux gastro-oesophagien
Antisécrétoires gastriques, dompéridone
Motoneurone périphérique Crampes Fasciculations
Hexaquine, benzodiazépines, magnésium Benzodiazépines
Motoneurone central Spasticité
Baclofène, dantrolène, diazépam
Signes bulbaires et pseudo-bulbaires Hypersalivation Labilité émotionnelle Glaires épaisses
Tricycliques, atropine sublinguale, scopolamine (injections sous-cutanées ou patchs cutanés) Tricycliques, inhibiteurs de recapture de la sérotonine, association de dextrométhorphan/quinidine Propranolol
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AINS : anti-inflammatoires stéroïdiens.
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avec le patient (mise en route d’une ventilation non invasive ou encore d’une nutrition entérale). L’accompagnement psychologique concerne les patients mais également les aidants qui peuvent souvent se trouver en situation de souffrance et d’épuisement psychologique.
Stase salivaire L’hypersalivation est un symptôme qui a des conséquences à la fois sur la qualité de vie et sur le profil évolutif de la maladie [7]. La stase salivaire entraîne un bavage parfois permanent, nécessitant l’utilisation constante de mouchoirs. Ce symptôme est très souvent ressenti comme un handicap social et conduit le patient à s’isoler. Il est à l’origine de fausses routes à la salive qui sont source d’encombrement et d’infections pulmonaires. Les traitements médicamenteux utilisés pour diminuer la sécrétion salivaire sont les anti-cholinergiques (atropine, scopolamine, antidépresseurs tricycliques). Ils sont cependant souvent peu efficaces et peuvent entraîner des effets secondaires. L’injection de toxine botulique dans les glandes salivaires est réalisée dans certains centres mais expose également à des effets secondaires, notamment l’aggravation des troubles de la mastication et/ou de déglutition par diffusion de la toxine aux muscles voisins. La radiothérapie des glandes salivaires n’a pas cet inconvénient et permet de réduire la sécrétion salivaire sans entraîner d’effets secondaires importants [8] (figure 2).
Troubles de la parole et de la déglutition Une prise en charge orthophonique de la dysarthrie et des troubles de la déglutition est indispensable en cas d’atteinte bulbaire. Lorsque la communication vocale devient impossible, on discutera la possibilité d’appareils de synthèse vocale. Le syndrome pseudo-bulbaire, caractérisé par un rire et pleurer spasmodique, est fréquent et peut être amélioré par les tricycliques et les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine. L’association de dextrométhorphan et de quinidine (NuedextaW), déjà utilisée aux États-Unis dans cette indication [9], a reçu en juin 2006 une autorisation de mise sur le marché de la part de l’Agence médicale européenne.
Troubles nutritionnels
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Le dépistage d’une dénutrition est essentiel car il s’agit d’un facteur de mauvais pronostic aux multiples répercussions sur le capital musculaire du patient, son autonomie, sa qualité de vie et celle de son entourage. La perte de poids est un facteur prédictif négatif sur la survie [10]. Ses causes sont multiples. Une atteinte bulbaire est ainsi susceptible de provoquer une diminution de la prise alimentaire, liée par exemple aux troubles de la déglutition. D’autres facteurs, notamment un syndrome dépressif réactionnel, peuvent contribuer à une carence d’apport alimentaire, et pourront faire l’objet d’interventions spécifiques. Il faut tenir compte des nombreux obstacles à la
prise alimentaire liés aux symptômes de la maladie, comme la perte de l’autonomie pour l’accès à la nourriture ou aux toilettes, les troubles du transit, l’état cognitif, etc. La restriction en calories et en protéines de haute valeur biologique peut résulter de l’application de régimes restrictifs et non justifiés, tels que les régimes sans gluten et sans protéines de lait de vache, pauvres en cholestérol, végétarien voire végétalien, qui sont fortement déconseillés chez ces patients. Il est important de noter que la perte de poids n’est pas uniquement causée par une diminution de l’apport alimentaire, mais qu’il existe chez les patients souffrant de SLA une augmentation du métabolisme basal (hypermétabolisme) [11], indépendamment de toute atteinte respiratoire. Cet hypermétabolisme est susceptible d’être une cause majeure de l’hypercatabolisme. Au cours de la progression de la maladie, il convient de mettre en place une prise en charge pour l’adaptation des textures alimentaires, ainsi que pour l’enrichissement et le fractionnement des repas. Lorsque les difficultés alimentaires s’aggravent, des compléments nutritionnels hypercaloriques sont extrêmement utiles. Lorsque cela devient insuffisant, il faut informer le patient de l’utilité de la mise en place d’une nutrition entérale (encadre´ 1). La sonde naso-gastrique est mal tolérée au-delà des 2 mois et est habituellement indiquée pour une courte durée, en attendant la gastrostomie. Dans notre pratique, une meilleure tolérance sur de plus longues périodes est observée avec des sondes pédiatriques de petit calibre, dont la fixation sur le visage permet une certaine amplitude de mouvement. La gastrostomie reste la méthode de choix avec la voie percutanée endoscopique (GPE) ou radiologique (GPR). La GPR a l’avantage de ne pas nécessiter une anesthésie générale. Elle est recommandée pour les patients SLA ayant un risque de décompensation respiratoire et/ou bulbaire avec un rétrécissement pharyngé entravant le passage par les voies aérodigestives de l’endoscope. La voie chirurgicale, plus lourde et à morbidité plus élevée, est déconseillée. En cas de risque majeur de pneumopathie d’inhalation chez des patients ayant des troubles de la vidange gastrique ou en cas d’antécédent de chirurgie gastrique, la jéjunostomie chirurgicale peut être utilisée. Le bouton de gastrostomie qui apporte un certain nombre d’avantages pratiques et physiques, semble être mieux accepté par les patients et les soignants et pourrait permettre une pose plus précoce. Lorsque la gastrostomie est contre-indiquée ou refusée par le patient, la nutrition parentérale peut constituer une alternative [12].
Complications respiratoires L’objectif est de lutter contre l’insuffisance respiratoire restrictive liée à la parésie diaphragmatique et contre l’encombrement dû à une toux inefficace. La ventilation assistée non invasive (VNI), par l’intermédiaire d’un masque nasal ou facial, est la méthode de référence de suppléance respiratoire dans la tome 43 > n85 > mai 2014
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Figure 2 Radiothérapie des glandes salivaires. Le scanner de repérage en 3 dimensions réalisé avant la radiothérapie (A : clichés de dosimétrie) permet de localiser précisément les glandes salivaires afin de délivrer les doses souhaitées sans toxicité sur les structures avoisinantes (B : histogrammes dose-volume) Images fournies par le Dr Avi Assouline, radiothérapeute, clinique de la Porte de Saint-Cloud, Boulogne.
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troubles de déglutition, et à l’origine d’aggravations respiratoires. Elles doivent être traitées au moindre doute par une antibiothérapie adaptée. Devant une aggravation rapide de la fonction respiratoire, il est également important de rechercher une embolie pulmonaire nécessitant la mise en route d’un traitement anticoagulant. Lorsque la VNI ne parvient plus à assurer un confort respiratoire suffisant, se pose la question de la décision de mise en place d’une assistance respiratoire permanente par trachéotomie. Il est important que cette question soit anticipée et que le patient puisse, s’il le désire, établir des directives préalables afin que ses choix soient respectés dans un contexte d’urgence. Le patient et son entourage doivent être informés des implications de ce geste qui n’enraye pas le cours évolutif du déficit moteur. Les conditions de vie d’un patient ayant une assistance ventilatoire à domicile, comme la nécessité de la présence d’un
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SLA (figure 3). La ventilation nocturne est souvent très efficace sur les troubles du sommeil et peut également agir contre des signes généraux associés comme l’asthénie ou l’anorexie. L’aggravation progressive de l’atteinte respiratoire rend plus souvent nécessaire le recours à des périodes de ventilation diurne, dont les durées sont amenées à s’allonger progressivement. Cette évolution peut conduire à une dépendance respiratoire complète à la VNI. La lutte contre l’encombrement, qui constitue une des limites principales de l’efficacité de la VNI, est un élément primordial de la prise en charge. Elle repose sur la kinésithérapie respiratoire et la mise en place d’aspirations mais ces techniques peuvent souvent s’avérer insuffisamment efficaces. Il faut alors envisager le recours à des méthodes d’assistance technique à la toux (cough assist). Les surinfections bronchopulmonaires, souvent à bas bruit, sont très fréquentes, favorisées par les fausses routes liées aux
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Encadre´ 1 Principes de la nutrition entérale Administration
diurne en général ; nocturne : en cas de repas per os, lorsque la position semi assise (30–458) est conservée sans risque d’inhalation ;
utilisation d’un régulateur de débit ;
dans la pratique : débit lent moyen de 180 mL/h ; max 300 mL/h. Choix des produits
limitation du volume total lié aux contraintes organisationnelles, au nombre important d’intervenants à domicile, au maintien d’une alimentation per os, aux troubles de la vidange gastrique ;
les produits hypercaloriques et hyperprotéinés sont préférés avec éventuellement une boisson hyperprotéinée et hypercalorique, passée à la seringue en une à deux fois pour
compléter les apports. Hydratation Volume théorique total : 2 à 2,5 L/j (25–35 mL/kg/j). Dans la pratique, il est souvent inférieur pour des problèmes de tolérance digestive, de dysphagie ou de confort. Syndrome de rénutrition inappropriée En l’absence de recommandations spécifiques pour ces patients, il est raisonnable de prévenir ce syndrome dans un contexte de dénutrition et de sous-alimentation chroniques voire de jeûne prolongé.
Figure 3 Ventilation non invasive utilisant un masque bucconasal
terme, l’interruption de la ventilation mécanique peut s’envisager en conformité avec les dispositions législatives. Un autre choix possible est la mise en route d’une sédation en phase terminale, sans que les manoeuvres de réanimation n’aient été entreprises au préalable (loi du 22 avril 2005 relative au droit des patients et à la fin de vie).
Traitement neuroprotecteur
aidant 24 heures/24, devront également être clairement expliquées au patient et à son entourage.
Conduite à tenir en cas d’insuffisance respiratoire aiguë
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En situation d’urgence, le médecin est placé devant les choix suivants : intubation endotrachéale et réanimation active, VNI avec désencombrement bronchique, limitation des traitements aux thérapeutiques symptomatiques (y compris l’oxygénothérapie) et au traitement de l’éventuelle complication intercurrente ou instauration d’une sédation en phase terminale. La conduite à tenir peut être claire car bien anticipée. Dans ce cas, il s’agit de respecter les souhaits du patient, que ceux-ci soient de poursuivre ou d’instaurer une assistance ventilatoire ou de ne pas y avoir recours. La situation peut être plus confuse et nécessite un temps pour la décision. Il est possible d’entreprendre une VNI associée à un désencombrement bronchique pour gagner le temps indispensable à la construction d’une délibération collégiale. L’intubation peut être un recours, notamment en cas de complication aiguë intercurrente potentiellement réversible. À
Le riluzole est le seul traitement qui ait prouvé son efficacité pour ralentir l’évolution de la SLA. Ses mécanismes d’actions, qui sont mal élucidés et probablement multiples, font intervenir une modification du métabolisme du glutamate. Deux études contrôlées ont montré que le riluzole, pris par voie orale, à la dose de 100 mg/jour (50 mg matin et soir), permettait de diminuer le risque relatif de décès d’environ 30 % à 12 mois et 18 mois [5,13]. Il est dans l’ensemble très bien toléré. Il peut induire une asthénie en début de traitement qui disparaît généralement après quelques semaines. L’élévation possible des transaminases impose de surveiller régulièrement le bilan hépatique, au début généralement tous les 15 jours puis progressivement de façon plus espacée, en moyenne tous les trois mois.
Perspectives thérapeutiques La recherche clinique sur la SLA a été marquée ces dernières années par une multitude d’essais cliniques négatifs. Par exemple, le dexpramipexole, un composé agissant sur la fonction mitochondriale, a fait l’objet d’un essai clinique de phase II encourageant [14], qui n’a malheureusement pas été confirmé récemment sur l’essai de phase III [15]. Ces résultats négatifs sont sans aucun doute en partie liés à la très grande tome 43 > n85 > mai 2014
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hétérogénéité de la maladie, la SLA recouvrant plus probablement un symptôme qu’une entité nosologique unique. Les découvertes récentes de génétique, notamment la découverte de mutations fréquentes dans les gènes TARDBP et FUS et très fréquentes dans le gène C9ORF72, vont permettre de mieux caractériser les patients, et ainsi faciliter la conception d’essais cliniques plus rationnels. De cette façon, les essais cliniques pourront être ciblés vers des populations de patients porteuses de mutations géniques similaires ou les populations de patients pourront être homogénéisées entre les différents bras de l’étude. De même, les nombreuses études récentes qui ont identifié et caractériser des biomarqueurs pronostiques de la maladie permettront de réaliser des essais cliniques sur des populations plus homogènes de patients SLA, notamment ceux progressant rapidement. Un tel biomarqueur, la diminution des niveaux circulants de créatinine, est actuellement en cours de validation. Plusieurs traitements symptomatiques sont en cours d’évaluation clinique suite à des travaux sur les modèles animaux. D’un point de vue nutritionnel, l’augmentation de l’apport calorique retarde la perte de poids des modèles murins de SLA [16], et
deux essais cliniques en cours évaluent l’effet d’une augmentation de la teneur calorique sur la perte de masse, mais aussi sur la survie et la fonction motrice [17]. Les traitements de la spasticité liée à la SLA pourraient aussi être amenés à évoluer. Des études récentes démontrent une implication des voies sérotonergiques centrales dans le développement de ce symptôme [18], et plusieurs molécules sont actuellement en cours d’évaluation pour les propriétés anti-spastiques. Enfin, un essai européen de grande échelle est actuellement mené. Il évalue l’efficacité d’un anticorps monoclonal dirigé contre Nogo, une protéine qui empêche la repousse axonale. Des travaux antérieurs dans des modèles animaux et chez des patients souffrant de SLA avaient montré la surexpression musculaire de cette protéine et donc un intérêt thérapeutique potentiel de l’inhibition de cette voie [19,20], et les espoirs de compléter les effets neuroprotecteurs du riluzole sont importants.
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Déclaration d’intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
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