[American Academy of Neurology, Philadelphia, 26 April-3 May, 2014].

NEUROL-1328; No. of Pages 16 revue neurologique xxx (2014) xxx–xxx

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Compte-rendu de congre`s

American Academy of Neurology, Philadelphie, 26 avril–3 mai 2014§

Le 66e congre`s de l’Acade´mie ame´ricaine de neurologie (AAN) a eu lieu cette anneé a` Philadelphie du 26 avril au 3 mai 2014. Pre`s de 3000 communications orales et afficheés ont e´te´ pre´senteés, concernant tous les domaines de la neurologie. Comme chaque anneé depuis 15 ans, une synthe`se des principales nouveaute´s rapporteés a` ce congre`s a e´te´ faite pour la Revue Neurologique par sept re´dacteurs spećialise´s traitant successivement de la maladie de Parkinson et des mouvements anormaux, de la pathologie neuro-vasculaire, de l’e´pilepsie, des de´mences et de la neurologie comportementale, des neuropathies pe´riphe´riques et de la scle´rose en plaques.

1. Maladie de Parkinson, mouvements anormaux. F. Durif, Clermont-Ferrand Plusieurs communications ont e´te´ faites cette anneé dans le domaine de la physiopathologie de la maladie de Parkinson et des mouvements anormaux, en s’appuyant sur les donneés de la geńe´tique et plus particulie`rement sur les donneés de l’imagerie en IRM. De nouvelles approches the´rapeutiques dans les mouvements anormaux ont aussi e´te´ pre´senteés.

1.1.

Physiopathologie

De plus en plus de travaux confirment le roˆle neurotoxique de la synucleíne dans la maladie de Parkinson idiopathique. Ainsi, Gandhi et al. (Cambridge) ont montre´ in vitro que les oligome`res de l’alpha-synucleíne provoquaient des reáctions oxydantes intra-neuronales, responsables d’un stress oxydatif via la pre´sence d’ions me´talliques. Cette neurotoxicite´ e´tait diminueé en pre´sence d’antioxydants. La neuro-toxicite´ e´tait de´pendante de l’alte´ration de l’e´quilibre calcique intra- et extracellulaire et re´duite par l’inhibition de l’influx intracellulaire de calcium. Le roˆle du noyau sous-thalamique dans la prise de dećision est encore sujet a` controverse. Il est connu que le

cortex cingulaire ante´rieur ajuste le seuil de prise de dećisions. Afin d’explorer le roˆle du noyau sous-thalamique sur la prise de dećision, Ulla et al. (Clermont-Ferrand) ont e´tudie´ l’effet de la stimulation ce´re´brale profonde chez 12 patients parkinsoniens en explorant 4 conditions en fonction de la stimulation et du traitement sur la prise de dećision. L’e´lectro-ence´phalographie quantifieé a e´te´ enregistreé durant les taˆches effectueés par les patients. Les donneés ont e´te´ compareés a` celles de 27 sujets te´moins. Les re´sultats ont montre´ que, chez les sujets te´moins, le temps de prise de dećision diminuait avec la quantite´ d’information permettant de pre´dire les re´sultats. Les patients parkinsoniens en « Off » de traitement n’e´taient pas capables d’utiliser ces donneés informatives sur le temps de prise de dećision. L’administration de le´vodopa augmentait le nombre d’erreurs alors que la stimulation du noyau sous-thalamique restaurait la vitesse de prise de dećision en fonction des informations contextuelles. Les donneés de l’e´lectro-ence´phalographie sugge´raient que cet effet de la stimulation du noyau sous-thalamique e´tait soustendu par la resynchronisation de l’activite´ des noyaux gris centraux. Les donneés rećentes permettent de mieux comprendre les mećaniques de de´geńe´rescence neuronale dans les ataxies ce´re´belleuses familiales. Les ataxies ce´re´belleuses de type 2 sont des affections autosomiques dominantes avec de´geńe´rescence progressive des cellules de Purkinje lieé a` l’expansion de polyglutamine dans le ge`ne ataxin-2. Paul et al. (Salt Lake City) ont ainsi montre´ que la proteíne ataxin2 mutante re´duit l’expression de Rgs8 qui est un re´gulateur de la proteíne G et qui est fortement exprime´ dans les cellules Purkinje. Cette interaction entre l’ataxin-2 et le Rgs8 fait supposer un roˆle de l’ataxin-2 dans la traduction de l’ARN messager. De plus, des animaux KO pour le ge`ne codant pour Rgs6 provoquaient une ataxie chez la souris, sugge´rant un roˆle de la famille des ge`nes Rgs dans la physiopathologie de la neuro-de´geńe´rescence des atrophies spinoce´re´belleuses.

Ce compte-rendu a pu eˆtre effectue´ graˆce a` l’aide de Novartis Pharma1. http://dx.doi.org/10.1016/j.neurol.2014.05.001 0035-3787/ §

Pour citer cet article : Le´ger J.-M, et al. American Academy of Neurology, Philadelphie, 26 avril–3 mai 2014. Revue neurologique (2014), http:// dx.doi.org/10.1016/j.neurol.2014.05.001

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1.2.

Clinique

Tagliati et al. (Los Angeles) ont rapporte´ une analyse sur la pre´valence des complications non motrices dans la maladie de Parkinson idiopathique : 24 articles ont e´te´ inclus dans l’analyse concernant un total de 6378 patients. La pre´valence de la dysautonomie atteignait 62,8 % avec pre´dominance de la nocturie (59,6 %), les urgences mictionnelles (54,5 %), les troubles sexuels (38,6 %) et l’hypotension orthostatique (37 %). En deuxie`me position, les troubles neuropsychiatriques ont e´te´ observe´s dans 58,7 % dont la de´pression (51,7 %), l’anxie´te´ (46,9 %), la de´mence (45 %) et l’apathie (34,8 %). En troisie`me position, apparaissaient les troubles gastro-intestinaux dans 51 % des cas, dont la constipation (48,3 %) et la variation de l’excre´tion salivaire (38,7 %). Les troubles du sommeil ont e´te´ observe´s dans 46,7 % des cas, dont l’insomnie (44,7 %), le syndrome des jambes sans repos (33,9 %), la somnolence diurne (31,8 %) et les troubles du comportement en sommeil paradoxal (30,4 %). Des troubles sensoriels ont e´te´ observe´s dans 40,7 %, dont 34,8 % d’anosmies et 34,5 % de douleurs. Une corre´lation a e´te´ retrouveé entre l’aˆge des patients et la nocturie, les urgences mictionnelles, les difficulte´s sexuelles et l’hyper-salivation. Il existait aussi une corre´lation entre la dureé d’e´volution de la maladie et la nocturie et la dysphagie. Enfin, la se´ve´rite´ de la maladie e´valueé par le score de HY e´tait corre´leé a` la pre´sence de douleurs et d’une somnolence diurne. Ces re´sultats confirment la tre`s grande fre´quence des complications non motrices des patients atteints de la maladie de Parkinson. Une autre e´tude a e´value´ de façon prospective les comorbidite´s et causes de deće`s dans les syndromes parkinsoniens. Moskovish et al. (Bre´sil) ont ainsi analyse´ de façon prospective les causes de deće`s a` partir d’une cohorte de 205 patients pre´sentant un syndrome parkinsonien (77 % de maladies de Parkinson, 6,6 % de paralysies supranucleáires progressives, 5,3 % d’atrophies multi-syste´matiseés et 4,6 % de de´mences a` corps de Lewy). Chez 35 % des patients, il existait une hypertension au moment de leur deće`s, 14,5 % pre´sentaient un diabe`te et 8,8 % un anteće´dent d’AVC. Parmi les causes de deće`s, 38 % avaient pre´sente´ une pneumopathie en rapport avec un trouble de la de´glutition, 12 % avaient pre´sente´ un infarctus du myocarde et 6 % une infection a` de´part urinaire ou abdominal. La cause de deće`s la plus fre´quemment constateé e´tait toujours une pneumopathie compliquant les troubles de la de´glutition.

1.3.

Imagerie

Ba et al. (Edmonton) ont e´tudie´ la connectivite´ du noyau pe´donculopontin chez 21 patients parkinsoniens et 9 sujets te´moins apparie´s a` l’aˆge. Une imagerie de diffusion a e´te´ effectueé sur une machine a` 1,5 Tesla. Les patients ont e´te´ se´pare´s en 2 groupes en fonction de la pre´sence ou non de trouble de l’initiation de la marche. Les re´sultats ont montre´ un de´ficit de connexion entre le noyau pe´donculopontin, l’aire motrice supple´mentaire (SMA) et la pre´-SMA pre´dominant chez les patients ayant des troubles de l’initiation du pas. Ces re´sultats montrent l’importance des connexions du noyau pe´donculopontin avec certaines re´gions corticales impliqueés dans la physiologie de la marche.

Une autre e´tude a explore´ le connectome a` plusieurs stades de la maladie de Parkinson idiopathique. Galantucci et al. (Milan) ont e´tudie´ 212 patients parkinsoniens (100 avec score de HY1/1,5, 54 avec HY = 2–2,5, 44 avec HY = 3/3,5 et 14 avec HY = 4,5 et 46 sujets te´moins). L’analyse a e´te´ effectueé en IRM fonctionnelle de repos. Les re´sultats ont montre´ essentiellement des diffe´rences de re´seaux entre la maladie de Parkinson et les te´moins concernant le cingulum droit, le gyrus postcentral gauche, le prećuneus de façon bilate´rale et le gyrus fusiforme droit. Dans les formes peu e´volueés de la maladie, l’alte´ration des re´seaux neuronaux pre´dominait au niveau du globus pallidum, du putamen, de l’aire motrice supple´mentaire, du cingulum et du gyrus rectus. Dans les formes plus se´ve`res de la maladie, les anomalies des re´seaux neuronaux se propageaient au niveau des re´gions corticales, frontales, temporales, parie´tales et occipitales. Ces alte´rations e´taient corre´leés avec le score moteur UPDRS. Ces re´sultats montrent ainsi une de´sorganisation des re´seaux neuronaux a` un stade prećoce de la maladie de Parkinson idiopathique. Dans une autre e´tude en IRM de diffusion incluant 173 patients parkinsoniens et 39 sujets te´moins, les meˆmes auteurs ont trouve´ une diminution de la fraction de l’anisotropie et une augmentation de la diffusion moyenne au sein du corps calleux corre´leés avec la se´ve´rite´ de la maladie de Parkinson e´valueé par le score de HY. Ceci te´moigne d’une alte´ration prećoce des fibres motrices transcalleuses. Enfin, une e´tude effectueé par Mochel et al. (Paris) a analyse´ le me´tabolisme eńergique en spectroscopie par re´sonance magne´tique nucleáire du 31P dans la maladie de Huntington : 25 patients ont e´te´ inclus ainsi que 10 sujets pre´-symptomatique et 28 te´moins. L’examen a e´te´ effectue´ au repos au niveau du cortex occipital et apre`s activation corticale visuelle. Les re´sultats ont montre´ une augmentation significative du rapport phosphore inorganique/phosphocreátine chez les sujets te´moins alors que cette augmentation du me´tabolisme eńerge´tique e´tait absente chez les patients atteints de maladie de Huntington et meˆme chez les sujets pre´-symptomatiques. Cette e´tude a donc un double inte´reˆt, d’une part, physiopathologique permettant de montrer une alte´ration du me´tabolisme eńerge´tique a` un stade pre´-symptomatique et aussi un inte´reˆt de biomarqueur de la maladie.

1.4.

The´rapeutiques

Le preladenant est un antagoniste des rećepteurs de l’adeńosine 2. Ces rećepteurs sont normalement surexprime´s dans la maladie de Parkinson idiopathique. Deux e´tudes ayant utilise´ ce produit ont e´te´ pre´senteés. La premie`re e´tude a inclus 1007 patients parkinsoniens naı¨fs de tous traitement qui ont e´te´ suivis pendant 52 semaines dans le cadre d’une e´tude randomiseé en double insu contre placebo (Stocchi et al., Rome). Trois doses de preladenant ont e´te´ testeés : 2 mg, 5 mg et 10 mg. Un bras actif e´tait aussi inclus (rasagiline 1 mg). Aucun effet significatif n’a e´te´ observe´, que ce soit avec le preladenant, quelle que soit la dose, ou dans le bras rasagiline. ` noter l’existence d’un effet re´gion important avec preÁ dominance d’un effet placebo dans les pays de l’Europe de l’Est et en Ame´rique du Sud. La deuxie`me e´tude a inclus 769 patients parkinsoniens traite´s par le´vodopa (Hauser et al., Tampa). Il s’agissait aussi



d’une e´tude randomiseé en double insu contre placebo. Les patients ont e´te´ suivis pendant 12 semaines. Encore une fois, ni le preladenant ni la rasagiline n’ont montre´ un effet supe´rieur au placebo au bout des 3 mois de traitement. Plusieurs communications ont relate´ l’inte´reˆt de la duodopa pour la prise en charge des patients parkinsoniens a` un stade e´volue´. Antonini et al. (Venise) ont rapporte´ une cohorte de 372 patients inclus dans le cadre d’une e´tude internationale, suivis pendant 12 mois. Cette technique permet de re´duire la dureé des dyskine´sies de 1,7 heures et des fluctuations motrices de 4,7 heures. Le score des complications non motrices e´tait e´galement re´duit. La qualite´ de vie mesureé par la DDQ8 e´tait ame´lioreé aussi de 8 points. Parmi les effets secondaires, 9,4 % des patients avaient dećlare´ des effets secondaires se´ve`res et 5 % des patients avaient arreˆte´ l’utilisation de la pompe a` duodopa. Des re´sultats e´quivalents ont e´te´ retrouve´s par Fernandez et al. (Cleveland) et Lang et al. (Toronto). Une autre e´tude a aussi montre´ l’inte´reˆt de l’administration en perfusion sous-cutaneé de l’apomorphine sur la qualite´ de vie au sein d’une cohorte de 145 patients suivis pendant 6 mois. Dans cette e´tude rapporteé par Drapier et al. (Rennes), environ 70 % des patients e´taient ame´liore´s sur le score de la CGI. Les symptoˆmes hypo-dopaminergiques (anxie´te´, de´pression, hyper-e´motivite´) e´taient le´ge`rement ame´liore´s par le traitement alors que les troubles comportementaux hyperdopaminergiques n’e´taient pas aggrave´s ; 28 % des patients avaient arreˆte´ cette technique a` 6 mois. Freed et al. (Chelsea) ont rapporte´ des re´sultats inte´ressants concernant un nouveau mode d’administration de la le´vodopa par voie intra-pulmonaire. Ce traitement a e´te´ administre´ chez 24 patients pre´sentant des fluctuations motrices. La pharmacocine´tique de la le´vodopa administreé par voie intra-pulmonaire a montre´ une absorption rapide avec un Tmax a` 10 minutes. Le Cmax a e´te´ proportionnel a` la dose avec une variabilite´ inter-individuelle re´duite compareé a` l’administration orale de 100 mg de Sinemet1. L’e´valuation de l’effet de ce traitement pendant 1 mois chez les patients fluctuants pre´sentant des « Off » spontane´s a montre´ un de´lai d’action de l’ordre de 10 minutes avec une re´duction significative du score UPDRS moteur a` partir de la dixie`me minute et ceci jusqu’a` une heure. Ce traitement pourrait donc eˆtre utile pour le traitement des « Off » spontane´s des patients avec un de´lai d’efficacite´ plus court que le Modopar1 dispersible. Les premiers re´sultats de l’amantadine a` libe´ration prolongeé dans le traitement des dyskine´sies provoqueés par la le´vodopa ont e´te´ rapporte´s par Pahwa et al. (Kansas city). L’amantadine a e´te´ testeé dans le cadre d’une e´tude randomiseé contre placebo en double insu. Les doses testeés ont e´te´ de 260, 340 et 420 mg. La dureé du traitement e´tait de 8 semaines et 83 patients ont e´te´ inclus. Les doses de 340 et 420 mg ont entraıˆne´ une re´duction significative de la dureé des dyskine´sies. Le temps sans dyskine´sie augmentait de 3 heures quelle que soit la dose. Les effets secondaires les plus fre´quents e´taient la constipation, une sensation de bouche se`che, des vertiges et hallucinations. Cette e´tude a donc montre´ qu’une nouvelle formulation galeńique de l’amantadine, prise une fois par jour e´tait bien tole´reé et entraıˆnait une ame´lioration dosede´pendante des dyskine´sies provoqueés par la le´vodopa. Une autre e´tude rapporteé par Pagano (Naples) a confirme´ l’inte´reˆt de l’utilisation des inhibiteurs de l’ace´tylcholineste´rase

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dans le traitement des troubles cognitifs des patients parkinsoniens. Il s’agit en fait d’une me´ta-analyse regroupant les donneés de 7 articles incluant au total 1521 patients parkinsoniens. Tous les inhibiteurs de l’ace´tylcholineste´rase ame´lioraient l’e´tat global des patients, leur fonction cognitive, les troubles comportementaux et les activite´s de la vie quotidienne. Cet effet semblait plus important avec la rivastigmine en particulier pour les troubles comportementaux et les activite´s de vie quotidienne. Parmi les effets secondaires, il faut citer l’accentuation du tremblement de repos. Ces re´sultats confirment donc bien l’inte´reˆt de cette classe the´rapeutique dans le traitement de la de´mence parkinsonienne. Des re´sultats pre´liminaires ont e´te´ relate´s sur l’effet de la thalamotomie par ultrasons guide´s par re´sonance magne´tique nucleáire dans le traitement du tremblement essentiel. Quinze patients ont ainsi e´te´ traite´s et suivis pendant un an, dont 6 pendant deux ans. La se´ve´rite´ du tremblement du membre supe´rieur a e´te´ re´duite de 75 %. Sur les 15 patients, ce re´sultat a e´te´ stable a` un an pour 14 d’entre eux et pour 5 des patients suivis a` deux ans. Parmi les effets secondaires, il s’agissait essentiellement de troubles de la sensibilite´ transi` deux ans, un patient gardait des toires et de la voix. A paresthe´sies des doigts. Cette technique est une alternative a` la radiothe´rapie focaliseé et peut eˆtre proposeé en cas de contre-indication a` la stimulation ce´re´brale profonde, meˆme si d’autres e´tudes sont nećessaires pour confirmer ces re´sultats pre´liminaires. Enfin, une communication a relate´ une preuve de concept du traitement par the´rapie e´pigeńe´tique dans l’ataxie de Friedreich. Dans cette affection, l’inactivation du ge`ne de la frataxine serait lieé a` l’ace´tylation de molećules histones. Celle-ci est lieé a` l’activite´ de l’histone deáce´tylase. Les inhibiteurs de l’histone deáce´tylase ont e´te´ de´veloppe´s, dont le RG2833. In vitro, cette molećule inhibe l’inactivite´ de la frataxine. Une e´tude de phase 1 a e´te´ effectueé chez 20 patients a` des doses variables de RG2833 (30, 60, 120 mg). Ce traitement a entraıˆne´ une augmentation de l’expression de l’ARN messager de la frataxine corre´leé a` la dose de RG2833 et aussi une augmentation des concentrations de proteínes de frataxine. Les e´tudes de phase 2 sont actuellement mises en œuvre pour montrer si ce traitement permet de modifier l’e´volution clinique de la maladie de Friedreich.

1.5.

Conclusions

De nouvelles pistes the´rapeutiques se dessinent dans la maladie de Parkinson et les mouvements anormaux avec en particulier une mise en œuvre de nouvelles modalite´s d’administration d’agents anti-parkinsoniens de´ja` connus, de nouvelles strate´gies chirurgicales et l’apparition de preuve de concept dans le cadre des traitements par the´rapies hygieńiques et e´pigeńe´tiques.

2. Pathologie neuro-vasculaire. I. Sibon, Bordeaux Dans le domaine de la pathologie neuro-vasculaire, l’e´dition 2014 de l’AAN a une nouvelle fois e´te´ riche en informations,



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meˆme si aucune donneé re´volutionnant notre activite´ au quotidien n’a e´te´ rapporteé. L’importance d’une optimisation de la prise en charge des accidents vasculaires ce´re´braux (AVC) a e´te´ souligneé par J. Chin, neuro-e´pide´miologiste de San Anselmo, qui a rappele´ le poids croissant la pathologie vasculaire ce´re´brale pour les 30 prochaines anneés en termes de sante´ publique, notamment dans pays en voie de de´veloppement. Dans ce contexte, de nombreuses communications ont eu trait a` l’optimisation de la prise en charge de la phase aigue¨ mais aussi a` l’ame´lioration de l’identification des mećanismes e´tiologiques et du suivi post-AVC.

2.1.

Offrir l’acce`s a` la thrombolyse au plus grand nombre

La thrombolyse intraveineuse par rt-Pa demeure encore aujourd’hui la seule the´rapeutique efficace dans la prise en charge des infarctus ce´re´braux (IC). Malheureusement, moins de 5 % des patients beńe´ficient de ce traitement. La te´le´me´decine a depuis plusieurs anneés e´te´ proposeé pour re´duire les de´lais inhe´rents au transport vers des unite´s spećialise´s. J. Wagner (Denver) a rapporte´ les re´sultats d’une e´tude nord-ame´ricaine meneé sur 13 hoˆpitaux comparant les taux de thrombolyse avant et apre`s implantation des syste`mes de te´le´me´decine. Cette e´tude a re´ve´le´ une augmentation globale de 4,5 a` 7,3 % de patients thrombolyse´s avec un beńe´fice tre`s notable pour les hoˆpitaux de moins de 200 lits pour lesquels une augmentation de 1 a` 7,3 % a e´te´ observeé. Ces re´sultats doivent donc nous conforter dans la poursuite du de´veloppement des re´seaux de te´le´me´decine qui, dans un futur proche, pourraient aussi contribuer au suivi post-AVC. Le couˆt lie´ a` l’installation de ces syste`mes reste un facteur limitant leur de´veloppement, mais une solution pourrait re´sider dans des technologies mobiles simple telles que les tablettes de nouvelle geńe´ration dont l’apport potentiel a e´te´ souligne´ pour l’e´valuation clinique de la phase aigue¨ (Chapman et al., Charlottesville) et l’analyse neuroradiologique (Balucani et al., Brooklyn). L’e´largissement des indications de la thrombolyse constitue le deuxie`me axe majeur de re´flexion. De nombreuses donneés sugge`rent que l’aˆge ne doit pas eˆtre conside´re´ comme une contre-indication a` la thrombolyse. Neánmoins, le pronostic fonctionnel des patients de´ments thrombolyse´s reste globalement pe´joratif (Duggal et al., Kansas City), posant la question du beńe´fice de la thrombolyse chez les patients non de´ments avec trouble cognitif. L’e´tude franco-japonaise Ophe´lie-Cog a e´value´ l’efficacite´ et la tole´rance de la thrombolyse dans une population de 205 patients inde´pendants avant l’IC pour lesquels une e´valuation de l’e´tat cognitif ante´rieur e´tait obtenue par l’IQ-code (Murao et al., Lille). Chez 30 % des patients, il existait un trouble cognitif ante´rieur et plus de 40 % d’entre eux avaient un Rankin a` 0–1 a` 3 mois. Apre`s ajustement sur les principaux facteurs confondants, dont l’aˆge, aucune diffe´rence en termes de risque de transformation he´morragique et de pronostic n’e´tait observe´ par rapport au groupe sans trouble cognitif. Les patients non de´ments avec trouble cognitif ne doivent donc pas eˆtre exclus de la filie`re de soins. Une autre situation dans laquelle le beńe´fice de la thrombolyse reste incertain est celle des IC de faible se´ve´rite´ ` partir d’une analyse de sous-groupes des (NIHSS 5). A

donneés de l’e´tude IST-3 (Sandercock et al., Lancet 2012), Khatri et al. (Cincinnati) ont rapporte´ chez 106 patients, ayant comme seule contre-indication potentielle au rt-Pa un NIHSS 5, un taux de 85 % de Rankin a` 0–2 a` 3 mois dans le groupe thrombolyse´ contre 65 % dans le groupe placebo (OR 3,31, 95 % IC : 1,24–8,79, p = 0,02). Ce beńe´fice devra neánmoins eˆtre confirme´ par des e´tudes randomiseés prospectives, une e´tude de mode´lisation pharmaco-ećonomique (Guzauskas et al., Seattle) sugge´rant que cette strate´gie serait ećonomiquement favorable si elle permettait une augmentation absolue d’au moins 2 % du nombre de patients sans handicap. L’identification du risque de transformation he´morragique est une e´tape importante de l’e´valuation pre´-thrombolyse. De nombreux scores sont aujourd’hui propose´s (Asuzu et al., New Aven). Bruning et al. (Lubeck, Allemagne) ont rapporte´ sur une population de 542 patients l’apport du score SEDAN (0 a` 6), prenant en compte des parame`tres cliniques tels que l’aˆge, la glyce´mie et le NIHSS et l’imagerie (signes prećoces et thrombus visible). Un score supe´rieur a` 4 e´tait associe´ a` un risque de plus de 20 % de transformation he´morragique symptomatique. Si ces scores ne doivent pas faire rećuser a` eux seuls les patients de la thrombolyse, ils doivent nous inciter a` une surveillance plus attentive de ces patients au pronostic plus de´favorable (Asuzu et al., New Aven). En dehors de la thrombolyse aucune strate´gie n’a de´montre´ son beńe´fice. Ainsi une me´ta-analyse des e´tudes ayant e´value´ le beńe´fice de l’he´modilution par l’albumine a` la phase aigue¨ des IC, incluant les re´sultats rećents des e´tudes ALIAS 1 et 2, a confirme´ l’absence de beńe´fice de cette strate´gie (Chang et al., Wisconsin). De meˆme, l’e´tude FAST-MAG n’a pas re´ve´le´ de beńe´fice de l’administration du magne´sium dans l’heure suivant le de´but des symptoˆmes de l’AVC (Saver, Los Angeles).

2.2.

Le cas particulier des occlusions du tronc basilaire

Le pronostic des occlusions du tronc basilaire est habituellement conside´re´ comme catastrophique. Dans une se´rie de 71 patients de la Mayo Clinic (Ruff et al., Rochester), un taux de mortalite´ hospitalie`re de 35,2 % a e´te´ rapporte´. Au cours d’un suivi moyen de 43 mois, 31,5 % des patients ont eu une rećidive d’e´ve`nements ische´miques, pre´dominant dans le territoire verte´bro-basilaire, 41,6 % survenant dans les 90 jours. Cette observation confirme le pronostic se´ve`re de ces patients mais souligne aussi qu’un tiers survivent sans rećidive. Une e´tude re´trospective tche`que a rapporte´ par ailleurs l’inte´reˆt potentiel des the´rapies associant thrombolyse intraveineuse et thrombectomie dans les occlusions du tronc basilaire, cette strate´gie e´tant un facteur de bon pronostic fonctionnel a` 30 jours (OR = 6,64, 95 % IC : 1,56–28,1 ; p = 0,01) (Herzig et al.). Le pronostic est aussi e´troitement de´pendant de la rapidite´ de la prise en charge. Cependant Burns et al. (Boston) ont rapporte´ la difficulte´ diagnostique de ces patients, y compris dans la phase intra-hospitalie`re. Le temps moyen entre l’admission et le diagnostic d’une population de 21 patients pre´sentant un IC verte´bro-basilaire e´tait de 8 h 24 min contre 1 h 23 min ( p < 0,001) chez 21 patients apparie´s ayant un infarctus sylvien gauche. Ces donneés soulignent la difficulte´ diagnostique de ces infarctus et l’importance d’un acce`s rapide a`



l’imagerie IRM devant ces manifestations neurologiques atypiques.

2.3.

Quel bilan e´tiologique ?

La de´tection de la fibrillation auriculaire paroxystique demeure un sujet pre´dominant. De façon similaire a` l’e´tude CRYSTAL-AF rapporteé a` l’ISC 2014 qui a mis en avant l’apport des holters implantables dans la de´tection de la FA paroxystique, Ibrahim et al. (Edmonton) ont rapporte´ les re´sultats de l’e´tude PEAACE utilisant le spider-flash sur une pe´riode de 30 jours chez des patients de plus de 40 ans ayant pre´sente´ un IC d’e´tiologie inde´termineé. Parmi les 102 patients inclus, une FA e´tait de´tecteé chez 38,2 %, mais 70 % correspondaient a` des ` l’inverse, sur e´pisodes d’une dureé infe´rieure a` 30 secondes. A une e´tude de me´thodologie similaire, Kalani et al. (Chicago) n’ont retrouve´ qu’un taux de 3 % de de´tection de FA. Ces e´le´ments doivent nous amener a` rester prudent sur la validite´ des re´sultats pre´sente´s et rede´finir les dureés de FA qui devront eˆtre conside´reés comme significatives et justifiant l’introduction d’une anticoagulation. Le roˆle des toxiques dans la survenue des IC du sujet jeune a e´te´ confirme´ par plusieurs travaux. Ainsi, De Los Rios La Rosa et al. (Cincinnati) ont rapporte´ chez les patients de moins de 55 ans une augmentation de la fre´quence de consommation de substance illicite de 3 a` 23 % entre 1994 et 2010. Sur une population de 3030 patients, Vaishnav et al. (Louisville) ont montre´ un taux de 13 % de patients positifs a` la cocaı¨ne, sans qu’un mećanisme pre´dominant puisse eˆtre identifie´, et le roˆle du cannabis de synthe`se (Bernson-Leung et al., Boston) et des anabolisants (Xiong et al., Gainesville) a aussi e´te´ e´voque´. Dans le domaine des embolies paradoxales, l’apport de l’IRM veineuse pelvienne chez les patients ayant un IC associe´ a` un foramen ovale permeáble pourrait identifier une thrombose veineuse dans 10 % des cas, sugge´rant l’inte´reˆt de cet examen notamment chez les femmes aux anteće´dents de fausse couche (Osgood et al., Worcester).

2.4. place

Le suivi post-AVC : une organisation a` mettre en

Le suivi post-AVC a le double objectif d’apprećier les se´quelles mais aussi de de´terminer la pertinence, l’efficacite´ et la tole´rance des strate´gies de pre´vention secondaire. Une corre´lation modeste et non lineáire entre les valeurs de score de Rankin et les fonctions cognitives e´valueés par le Neuro-QOL (items d’e´valuation des fonctions exećutives et de fonctionnement global) a e´te´ rapporte´, indiquant que les fonctions cognitives peuvent eˆtre pre´sentes chez des patients ayant une absence de handicap physique significatif et qu’elles justifient une e´valuation spećifique (Sangha et al., Syracuse). L’alte´ration des fonctions cognitives pourrait contribuer a` une moindre observance the´rapeutique. Ainsi, Kirkpatrick et al. (Oklahoma City) ont identifie´ dans une population de patients avec steńose carotidienne une inobservance a` au moins l’un des 4 traitements de re´fe´rence de pre´vention secondaire (antihypertenseur, statine, antidiabe´tique ou antiagre´gant) chez 73 % des patients avec une MoCA < 26 contre uniquement 15 % de

5

ceux n’ayant aucun trouble cognitif. Enfin, le faible taux de pre´sentation des patients aux consultations de suivi, notamment dans les suites d’un AIT ou pour les patients les plus aˆge´s, a e´te´ montre´ par Chaudhary et al. (Lexington). Ces consultations demeurent pourtant nećessaires pour ame´liorer le controˆle des facteurs de risque qui reste sousoptimal comme l’a sugge´re´ les re´sultats de l’e´tude NHANES (Lin et al., Los Angeles). Ces e´le´ments doivent donc nous amener a` de´velopper de nouvelles strate´gies permettant de maintenir un contact e´troit avec les patients pour optimiser l’observance the´rapeutique (Shams et al., Cleveland) et de´pister les complications tardives, notamment cognitives et thymiques.

2.5.

Dans le domaine de l’he´morragie intrace´re´brale

L’identification de facteurs de risque d’he´morragie intrace´re´bral (HIC), autres que l’hypertension arte´rielle, permettrait d’optimiser la pre´vention de ces accidents. Vannier et al. (Rennes) ont rapporte´ dans une se´rie de 65 patients ayant pre´sente´ une HIC, compare´s a` 65 sujets te´moins, le roˆle potentiel de la carence en vitamine C. Pre`s de 60 % des patients victimes d’une HIC pre´sentaient une carence, contre uniquement 26 % des sujets te´moins. De plus, les patients carence´s avaient une augmentation de leur dureé de se´jour hospitalier. Le beńe´fice du de´pistage syste´matique et de la supple´mentation, notamment sur la pre´vention des complications cutaneés et infectieuses, devra eˆtre de´termine´ dans des e´tudes prospectives. En termes d’e´tiologie, il a e´te´ rappele´ que les he´morragies intraventriculaires isoleés ne doivent pas eˆtre conside´reés au meˆme titre que les he´morragies intra-parenchymateuse avec saignement intraventriculaire. En effet, elles sont moins souvent associeés a` une hypertension arte´rielle et doivent amener a` rechercher une malformation vasculaire (Taqui et al., Cleveland). D’autre part, le pheńotype clinique et radiologique des patients porteurs d’une mutation du ge`ne ColIVA1 a e´te´ prećise´ sur une se´rie de 16 patients (Siri et al., Montpellier). La localisation profonde des he´morragies (micro et macro) a e´te´ confirmeé, associeé a` une atteinte extensive de la substance blanche. Un de´pistage semble donc devoir eˆtre propose´ aux patients ayant une he´morragie profonde en dehors d’un contexte d’hypertension arte´rielle. Le roˆle des anti-thrombotiques sur le risque he´morragique a e´te´ aborde´ par deux communications. Wityk et al. (Baltimore) ont rapporte´, dans une population de 96 patients ayant un cavernome ce´re´bral, l’absence de sur-risque he´morragique chez les 22 patients traite´s par anti-thrombotiques. Par ailleurs, a` partir des donneés de la « Rotterdam Study », Akoudad et al. (Rotterdam) ont mis en e´vidence chez 831 patients traite´s par anticoagulant (AVK) et suivi longitudinalement une plus grande incidence des micro-saignements notamment profonds et sous-tentoriels (OR = 2,53, 95 % IC : 1,09–5,85). L’apparition de micro-saignements e´tait associeé a` la pre´sence d’INR plus e´leve´s et une plus grande variabilite´ des INR. L’e´volution de ces micro-saignements sous l’influence des nouveaux anticoagulants oraux est actuellement inde´termineé mais fera l’objet probable d’e´tude dans les anneés a` venir.



6


2.6.

Conclusions

Ces diffe´rentes communications ont mis l’accent sur l’organisation des syste`mes de soins tant dans la phase aigue¨ que le suivi post-AVC afin d’ame´liorer l’acce`s aux traitements de phase aigue¨, les diagnostics e´tiologiques et la pre´vention des rećidives.

3.

E´pilepsie. B. de Toffol, Tours

Un net regain d’inte´reˆt pour la clinique (auto-immunite´, classification des crises, migraine et crises non e´pileptiques, passages aux urgences, crises dans la maladie d’Alzheimer), l’EEG et les traitements, un important recul de l’imagerie et de la chirurgie et le rapport de voies de recherche originales ont caracte´rise´ les tendances de cette anneé.

3.1.

Communications cliniques et EEG

Le roˆle de l’auto-immunite´ synaptique dans la gene`se d’une e´pilepsie re´fractaire est prećise´ anneé apre`s anneé avec le rapport de nouveaux cas isole´s ou de petites se´ries de patients. Petit-Pedrol et al. (Barcelone) ont dećrit un nouveau syndrome impliquant des anticorps anti-rećepteurs Gaba-a. Le se´rum et/ ou le LCR de 140 patients atteints d’ence´phalites avec crises e´pileptiques et/ou e´tat de mal, qui contenaient des anticorps dirige´s contre des antige`nes inconnus, ont e´te´ e´tudie´s. Diffe´rentes techniques ont permis de caracte´riser des anticorps anti-rećepteurs Gaba-a chez 6/140 patients, avec des titres > 1/160. Les 6 patients avaient tous un e´tat de mal re´fractaire avec des hypersignaux T2 multifocaux. Les anticorps avaient de´termine´ une re´duction du nombre de rećepteurs Gaba-a au niveau des synapses tout en respectant les autres proteínes synaptiques. Quatre des 6 patients ont re´pondu a` une immunothe´rapie et 2 sont deće´de´s de leur e´tat de mal. Des anticorps anti-Gaba-a ont e´te´ aussi retrouve´s a` un titre < 1/160 chez 12/416 patients atteints de de´sordres divers, mais pas chez les 75 te´moins. Khawaja et Amara (Birmingham, E´tats-Unis) ont rapporte´ deux cas d’ence´phalites avec e´tats de mal re´fractaires en rapport avec des anticorps anti-GAD (Glutamic Acid Decarboylase). La pre´sentation clinique e´tait caracte´riseé par un coma fe´brile complique´ d’un e´tat de mal convulsif, avec sur l’IRM en se´quences T2 des hypersignaux inte´ressant de larges structures fronto-temporo-insulaires. L’e´volution a e´te´ favorable avec un traitement associant corticoı¨des, immunoglobulines intraveineuses, plasmaphe´re`ses et rituximab. Enfin, l’ence´phalite avec anticorps antirećepteurs NMDA est de´sormais bien de´finie et comporte cinq phases e´volutives distinctes : prodromale, psychotique, mutique, hyper-kine´tique et la phase de rećupe´ration progressive (Proteasa, New York). Peut-on facilement prećiser le type de l’e´pilepsie apre`s une premie`re crise vue aux urgences ? Koutroumanidis et al. (Londres) ont e´tudie´ de manie`re prospective 187 patients admis consećutivement aux urgences de l’hoˆpital St-Thomas. Dans les 3 semaines suivant le passage aux urgences, les patients et les te´moins e´taient revus par des e´pileptologues, un EEG avec privation de sommeil e´tait programme´ et une IRM e´tait faite a` la demande en fonction du contexte. La crise e´tait

symptomatique aigue¨ chez 51 patients (dont 25 AVC et 18 crises alcooliques) ; 53 patients avaient une e´pilepsie focale (frontale n = 13, temporale n = 38, occipitale n = 2). Une e´pilepsie geńe´raliseé idiopathique e´tait diagnostiqueé chez 57 patients et chez 26 patients seulement aucun diagnostic prećis du type de l’e´pilepsie n’avait pu eˆtre porte´. L’EEG a contribue´ au diagnostic syndromique dans 40 % des cas et l’IRM dans 23 %. Ces donneés plaident fortement en faveur de l’intervention d’un neurologue spećialise´ apre`s une premie`re crise aux urgences compte-tenu des conse´quences pronostiques et the´rapeutiques de l’e´tablissement d’un diagnostic syndromique. Tseng et al. (Rochester, E´tats-Unis) ont montre´, en analysant re´trospectivement une se´rie de 43 cas (32 femmes et 11 hommes) e´tudie´s en profondeur par une e´quipe d’e´pileptologues, de psychiatres et de spećialistes des ce´phaleés, qu’il pouvait exister une comorbidite´ entre migraine e´pisodique et troubles du comportement paroxystiques non e´pileptiques. Chez ces sujets, qui faisaient autant de crises migraineuses que de troubles du comportement paroxystiques, la se´miologie la plus e´vocatrice associait une alte´ration de la conscience, des tremblements, des troubles vestibulaires et sensoriels, l’ensemble e´voluant dans un contexte ce´phalalgique qui durait plusieurs dizaines de minutes. Cette situation clinique de´routante nous semble assez fre´quemment rencontreé en pratique, surtout lors de la prise en charge de suspicion d’accident vasculaire aigu, et doit donc eˆtre rangeé dans la cate´gorie des « troubles fonctionnels ». La cooccurrence de crises e´pileptiques et de crises psychoge`nes (CNEP) chez un meˆme sujet est bien connue. Krumholz et Thomas (Baltimore) ont cherche´ a` savoir chez combien de sujets les deux types de manifestations e´taient enregistre´s au sein de la meˆme session v-EEG. Parmi 256 patients enregistre´s en videó-EEG prolongeé sur une pe´riode de 18 mois, 70 (27 %) avaient des CNEP. Parmi ces 70 patients, 8 (11,8 %) ont fait une crise e´pileptique lors de la meˆme session d’enregistrement. Il convient donc d’e´viter de re´duire le traitement antie´pileptique de manie`re trop drastique lors des sessions v-EEG pour ne pas provoquer artificiellement des crises et de toujours bien analyser la se´miologie des CNEP a` la lumie`re de l’aura e´pileptique : certaines CNEP pourraient correspondre a` un embellissement psychoge`ne de l’aura. L’e´quipe lilloise (Girot, Derambure, Tyvaert) a rapporte´ les re´sultats d’une e´tude prospective concernant les patients e´pileptiques de´ja` connus admis aux urgences pour la survenue d’une nouvelle crise, afin d’e´valuer l’e´tat des pratiques et les couˆts. Environ 1 % des admissions aux urgences sur une pe´riode d’un an concernait des patients e´pileptiques connus (580 passages pour 451 patients, dont 339 suivis dans le secteur de Lille, soit un taux de passage annuel de 9 % pour ces derniers). Les deux-tiers des patients avaient une e´pilepsie partielle et 42 % e´taient sous polythe´rapie. Plus de la moitie´ des patients qui venaient pour une « crise habituelle » retournaient chez eux apre`s quelques heures d’observation et la reálisation d’un bilan sanguin syste´matique inutile. Un traumatisme compliquant une crise e´tait observe´ chez 13 % des patients et un e´tat de mal e´pileptique chez 7,6 %. Un EEG a e´te´ reálise´ chez 44,6 % des patients et il e´tait inutile dans plus de 76 % des cas (soit



196 trace´s inutiles). Optimiser la filie`re de prise en charge des patients e´pileptiques connus permettrait d’e´viter le gaspillage des ressources, de´montre´ par ce travail. Pourquoi les crises e´pileptiques qui surviennent au cours d’une maladie d’Alzheimer (MA) ont-elles un roˆle de´le´te`re ? Existe-t-il une aggravation des le´sions neuro-pathologiques ou s’agit-il d’un mećanisme inde´pendant ? Une e´tude caste´moins autopsique (n = 36) a e´value´ l’intensite´ des marqueurs neuro-pathologiques entre deux groupes de MA, l’un avec crises e´pileptiques et l’autre sans (Patrick et al., Lexington, E´tats-Unis). Chacun de ces deux groupes e´tait subdivise´ selon la gravite´ clinique de l’affection en : stade pre´-de´mentiel, de´mence le´ge`re, de´mence mode´reé a` se´ve`re. Il y avait autant de le´sions neuro-pathologiques en cas de de´mence mode´reé a` se´ve`re, qu’il y ait ou non des crises. Par contre, il y avait significativement moins de le´sions neuro-pathologiques au stade pre´-de´mentiel ou mode´re´ chez les sujets qui avaient eu des crises par rapport aux patients sans crises. Les auteurs ont conclu que la pre´sence de crises en cas de MA e´tait un facteur d’aggravation de l’e´tat cognitif inde´pendant des le´sions propres a` la maladie et qui nećessitait une prise en charge prećoce et adapteé. Les effets des activite´s paroxystiques inter-critiques sur le temps de reáction ont e´te´ e´value´s sur un ordinateur en utilisant un jeu de conduite virtuelle avec geńe´ration d’obstacles devant eˆtre e´vite´s par le joueur (Krestel et al., Berne). Le programme geńe´rait des obstacles soit pendant une pe´riode d’EEG normal, soit au moment de la survenue d’activite´s paroxystiques (AP) sans concomitant clinique dećelable. Les AP e´taient de diffe´rent type : focales, geńe´raliseés, courtes ou longues, avec ou sans pointes-ondes. C’e´tait essentiellement le pattern classique de pointes-ondes geńe´raliseés qui allongeait significativement le temps de reáction de 278 ms et geńe´rait 20 % d’erreurs. Les auteurs pensent disposer de´sormais d’un outil de mesure objectif et reproductible permettant d’autoriser ou d’interdire la conduite reélle.

3.2.

Traitements

Plus de soixante communications the´rapeutiques ont e´te´ rapporteés. Nous nous limiterons a` quelques donneés pratiques concernant des molećules de´ja` commercialiseés en France. Plusieurs communications ont exploite´ les donneés regroupeés des essais pivots de l’esclicarbaze´pine (Ze´binix1). Il a e´te´ observe´ une nette augmentation des effets secondaires quand la molećule e´tait associeé a` la carbamaze´pine (CBZ, Te´gre´tol1). Avec une dose unique de 800 mg/j d’esclicarbaze´pine, des troubles de l’e´quilibre ont e´te´ observe´s dans 15,9 % des cas en cas d’association avec la CBZ contre 4,9 % sans CBZ ; une diplopie dans 11,7 % vs 2 % ; des vomissements dans 6,3 % vs 0,6 % ; des nauseés dans 5,2 % vs 3,7 % (Benbadis et al., Tampa). Aucune modification significative de l’ECG n’a par ailleurs e´te´ observeé par des cardiologues qui interpre´taient l’ECG sans connaıˆtre le traitement pris chez plus de 1000 patients soumis a` la molećule selon diffe´rents dosages (Vaisleb et al., Pittsburgh). Un taux moyen de rashs cutane´s de 1,9 % a e´te´ observe´, le risque augmentant avec la dose mais restant inde´pendant de la vitesse de titration. Tous patients confondus (n = 3993), le

7

risque de DRESS, syndrome potentiellement le´tal, e´tait < 1/ 1000 (Rogin et al., Golden Valley). On savait que les antie´pileptiques a` spectre e´troit indique´s dans l’e´pilepsie partielle pouvaient parfois aggraver les crises geńe´raliseés (absences, myoclonies, crises geńe´raliseés tonico-clonique (CGTC)) chez des sujets atteints d’une e´pilepsie geńe´raliseé idiopathique (EGI). Dans une e´tude pilote ouverte d’extension d’indication, du lacosamide a e´te´ prescrit en « add-on » pendant plus d’un an chez 39 sujets atteints d’une EGI dont les CGTC n’e´taient pas controˆleés par le traitement en cours, avec une bonne efficacite´ et une bonne tole´rance globales. Il semble donc que, sous re´serve d’une surveillance clinique, on puisse prescrire du lacosamide dans l’EGI en cas de nećessite´.

3.3.

Voies de recherche nouvelles

Un travail in silico et un autre reálise´ in vivo nous ont semble´ particulie`rement originaux et prometteurs. Les mutations du ge`ne SCN1A sont impliqueés dans des situations aussi varieés que les crises fe´briles isoleés, les crises geńe´raliseés avec crises fe´briles, le syndrome de Dravet et d’autres syndromes re´fractaires de l’enfant. Ce ge`ne code pour un canal sodique voltage de´pendant de type 1, transmembranaire de structure tridimensionnelle complexe qui contient un pore central au sein de l’unite´ alpha et deux sous-unite´s beˆta plus petites. Higgins et al. (Atlanta) ont mode´lise´ par ordinateur une proteíne correspondant au plus pre`s a` ce canal et ont simule´ les conse´quences tridimensionnelles des 139 mutations connues du ge`ne SCN1A pour approcher les conse´quences fonctionnelles de chacune des mutations. Il s’ave`re que les diffe´rentes mutations ont eu un impact variable en termes de localisation comme de fonction : certaines modifiaient les modalite´s de transport des ions ou la re´partition des charges, d’autres la permeábilite´, d’autres l’interface externe ou interne de la proteíne. Cette approche in silico pourrait faciliter la dećouverte de nouvelles molećules d’action spećifique. Le roˆle du stress dans l’e´pilepsie peut eˆtre e´tudie´ in vivo, avec des moyens sophistique´s. Un groupe d’e´pilepsies temporales gauches (n = 23, 13 controˆleés sans crises depuis 3 mois, 10 avec crises persistantes) et un groupe te´moin (n = 23) ont e´te´ soumis a` un test mathe´matique non stressant accompagne´ d’un feed-back positif, puis a` un test mathe´matique plus difficile et conside´re´ comme stressant accompagne´ d’un feedback ne´gatif pendant une IRM fonctionnelle reáliseé lors du feedback. La sećre´tion salivaire de cortisol (e´valuation du stress aigu) e´tait e´valueé 5 fois en une heure a` l’issue du test jusqu’au retour a` la ligne de base (Allendorfer et al., Cincinnati). Le groupe e´pilepsie avait un plus fort taux de cortisol post- « test stressant » que le groupe te´moin et il existait chez les patients dont l’e´pilepsie e´tait mal controˆleé une corre´lation positive entre le taux de cortisol et la fre´quence des crises. Il existait sur l’IRM fonctionnelle une diffe´rence d’activation de certaines re´gions d’inte´reˆt entre les deux groupes apre`s le « test stressant », plus marqueé chez les patients non controˆle´s, alors que l’IRM fonctionnelle e´tait superposable a` l’issue des tests non stressants chez tous les sujets de l’e´tude. Un biais a e´te´ discute´ : les re´sultats du BDI, ećhelle de mesure rapide de la de´pression, e´taient diffe´rents



8


entre les deux populations e´tudieés, meˆme si les patients ne pouvaient pas eˆtre conside´re´s comme de´prime´s.

3.4.

Conclusions

De nombreux travaux d’inte´reˆt pratique et deux the`mes de recherche originaux, la mode´lisation des effets des diffe´rentes mutations du ge`ne SCN1A sur la fonction du canal sodique voltage de´pendant, d’une part, et l’e´tude du stress in vivo dans l’e´pilepsie temporale gauche ont marque´ la the´matique e´pilepsie cette anneé.

4. De´mences et neurologie comportementale. F. Sellal (Colmar) et C. Thomas-Ante´rion (Lyon) Il e´tait inte´ressant de voir les nouvelles orientations des cliniciens et des chercheurs apre`s les re´sultats mitige´s de grands essais cliniques d’immunisation anti-Ab dans la maladie d’Alzheimer (MA), pre´sente´s l’an dernier. Ou` va la recherche dans le domaine des de´mences et de la cognition ?

4.1.

meilleurs scores de me´moire que les patients avec de´poˆts amyloı¨des en TEP. Ceci confirme que plus on cherche a` se´lectionner les patients toˆt, plus les biomarqueurs sont nećessaires pour asseoir le diagnostic de MA.

4.2.

De´mences vasculaires

Une e´quipe sud-coreénne (Yoon et al., Incheon) a recrute´ prospectivement 117 sujets pre´sentant des troubles cognitifs en rapport avec une atteinte vasculaire sous-corticale. Celle-ci e´tait de´finie par la pre´sence, a` l’IRM, soit d’une leucopathie mode´reé a` se´ve`re, de lacunes ou de micro-saignements. Une mutation de Notch3, dont on sait qu’elle signe le CADASIL, a e´te´ chercheé syste´matiquement et trouveé 15 fois (12,9 %). Cinq nouvelles mutations ont e´te´ dećrites. Cliniquement, les patients Notch3 e´taient plus aˆge´s, plus souvent hypertendus et dyslipe´miques. Les patients n’avaient pas significativement moins de charge amyloı¨de en TEP au PiB s’ils e´taient mute´s en Notch3. Ceci e´largit le pheńotype radiologique du CADASIL.

4.3. La de´mence fronto-temporale comportementale (DFTc)

La maladie d’Alzheimer en 2014

Holtzman (Saint-Louis) a brosse´ sa vision de la MA. La de´finition clinico-biologique de la maladie est acquise, mais la valeur respective des biomarqueurs n’est toujours pas de´termineé. Les relatifs ećhecs des immunothe´rapies anti-Ab s’expliquent selon lui par le fait que cette intervention the´rapeutique s’est faite trop tard dans le cours de la MA, a` un stade ou` les de´poˆts d’Ab ont atteint un plateau et ou` on ne peut gue`re qu’espe´rer bloquer l’effet toxique neuronal et synaptique des oligome`res solubles d’Ab. Toutes les donneés issues de la geńe´tique, mais aussi du suivi de patients avec plainte mne´sique chez lesquels on a mesure´ les biomarqueurs amyloı¨des, sont concordantes pour incriminer comme primum movens de la MA l’exce`s de production d’Ab, qui de´bute 15 a` 20 ans avant le de´but de la de´mence. C’est la raison pour laquelle plusieurs essais d’immunothe´rapie passive anti-Ab sont en cours, soit chez des malades pre´-symptomatiques porteurs de mutations pathoge`nes (DIAN-ATU), soit chez des sujets aˆge´s apoE4 se´lectionne´s sur la pre´sence en TEP de de´poˆts amyloı¨des, qui pourraient eˆtre les pre´mices d’une MA. Le roˆle de tau n’est vu par l’orateur que comme secondaire, mais il a de´taille´ diverses e´tudes de vaccination anti-tau sur des mode`les murins de MA, qui ont diminue´ l’accumulation de tau pathologique, voire ame´liore´ les performances mne´siques des animaux. Tout n’est pas perdu sur le plan the´rapeutique mais il faudra savoir attendre les re´sultats pendant plusieurs anneés. On sait que dans les e´tudes explorant l’effet du solane´zumab sur la MA, une des causes ayant participe´ a` l’ećhec a e´te´ le recrutement de patients qui n’avaient pas une MA. Degenhardt et al. (Indianapolis) ont repris les 390 patients recrute´s parmi les 2052 participants aux e´tudes de phase 3 et ayant beńe´ficie´ d’une TEP au florbe´tapir, marqueur amyloı¨de. Parmi eux 87/390 (22,4 %) avaient une TEP ne´gative. L’analyse des donneés cliniques permet juste d’observer que ces patients e´taient moins de´te´riore´s sur le plan cognitif. En particulier, ils e´taient moins de´soriente´s et avaient de

Ranasinghe et al. (San Francisco) ont repris 169 observations et ont caracte´rise´ de façon re´trospective les stades de la maladie avec la CDR (se´ve´rite´ de la maladie de 0 a` 3), en utilisant les crite`res diagnostiques de Neary (1988) et ceux du Consortium de 2011. Les symptoˆmes cognitifs explore´s avec des bilans neuropsychologiques centre´s sur les fonctions exećutives, le langage, les praxies, la me´moire, ont e´te´ observe´s dans 25 % des cas, au stade CDR 0,5 et dans 60 % des cas au stade CDR 2. Pre`s de 80 % des patients avec une CDR 2 avaient un trouble de l’e´locution. Pour les symptoˆmes comportementaux, au de´but de la maladie, l’apathie et les changements de personnalite´ pre´dominaient mais la de´sinhibition e´tait de´ja` pre´sente. Ces troubles persistaient tout au long de l’e´volution et, aux stades les plus e´volue´s, e´taient souvent comple´te´s par des comportements obsessionnels. Globalement, ce sont les modifications e´motionnelles et de la cognition sociale qui e´taient les plus fre´quentes, ce qui sugge`re que les e´preuves de cognition sociale qui commencent a` se de´velopper doivent faire partie du bilan initial. Du point de vue de l’examen physique, la rigidite´ et les autres e´le´ments parkinsoniens progressaient au cours de la maladie pour avoisiner les 70 % au stade CDR 3. La normalite´ du bilan cognitif sugge`re que les tests utilise´s ne sont peut-eˆtre pas les plus sensibles dans ce contexte. Il convient donc de de´velopper des outils plus spećifiques. Ainsi, certains auteurs ont tente´ de de´velopper des taˆches de type temps de reáction et choix d’un but, ou` l’on peut distinguer l’initiation d’une taˆche, sa planification et la motivation qui la sous-tend (Massimo et al., Philadelphie). Racovsky et al. (Philadelphie) ont fait le choix de de´velopper la taˆche DDT qui permet d’e´valuer la capacite´ des sujets frontaux a` choisir un gain. Dix-sept sujets DFTc, 22 sujets MA/MCI et 20 te´moins ont re´pondu a` 51 situations ou` ils devaient choisir entre deux gains : un plus petit mais imme´diat versus un plus grand mais diffe´re´ de 1 semaine a` 6 mois. Le score k qui e´value « la dećision du gain » n’a pas permis de distinguer les re´ponses des patients MA/MCI, de celles des te´moins (0,01 et 0,009) mais a bien distingue´ le comportement impulsif des



patients DFTc (k = 0,25) qui privile´giaient les gains imme´diats plutoˆt que le montant. Le score k e´tait corre´le´ a` l’atrophie bilate´rale orbito-frontale, cingulaire ante´rieure, pre´frontale late´rale et insulaire droite. Enfin, les perse´ve´rations que l’on peut dećomposer en perse´ve´rations concernant les mouvements simples et en ste´reótypies complexes (et rituels) me´ritent d’eˆtre exploreés pour leur propre compte. Pompanin et al. (Venise, Italie) ont propose´ de repe´rer 9 comportements avec le RBS (« Repetitive Behavior Subscale ») :

patient e´tait juge´ PiB+, il y avait a` l’autopsie de la proteíne Ab ; 2) toutes les MA avaient e´te´ classeés PiB+ (12/12) ; certains patients PiB+ qui n’avaient pas un diagnostic autopsique de MA avaient une double pathologie : DLFT + MA (3/3) ou une DLFT (2 a` 4/27) avec quelques de´poˆts amyloı¨des. Un des inte´reˆts de la TEP au PiB est sa valeur pre´dictive ne´gative : si le patient est PiB , une MA peut eˆtre exclue dans 100 % des cas.

4.5.

ste´reótypie motrice simple ; ste´reótypies verbales ; perse´ve´rations verbales ; regarder sans cesse l’heure ; compter ; accumuler ; routines et rituels ; activite´s re´pe´titives ; comportement alimentaire re´pe´titif.

Ils ont e´value´ 31 sujets DFT et 57 sujets MA. Seuls les comportements complexes (5,7,9) et les items verbaux (2,3) distinguaient les sujets DFT et les sujets MA, ces comportements e´tant en lien avec la re´gion orbito-frontale alte´reé seulement dans la DFT, les perse´ve´rations simples de´pendant du cortex dorso-late´ral atteint dans les deux pathologies.

4.4.

Biomarqueurs des de´mences

Dickerson (Boston) a montre´ des images en tomographie a` e´mission de positons (TEP) avec marquage de la proteíne tau pathologique par le 18F-T807. Il s’agit encore de donneés pre´liminaires mais les images sont tre`s encourageantes. Chez 3 patients porteurs d’une mutation du ge`ne de tau, responsable d’une de´geńe´rescence lobaire fronto-temporale (DLFT) avec parkinsonisme, dont une confirmeé anatomiquement, puis chez un patient pre´sentant une PSP, aussi confirmeé anatomiquement, la superposition des marquages in vivo e´tait remarquable avec la topographie des le´sions histologiques. Chez des patients bien cible´s pre´sentant une aphasie progressive sporadique non geńe´tique, il existait une tre`s belle co-localisation entre les images in vivo et la topographie de l’atrophie. Le souci est que les 3 de´mences se´mantiques avaient un marquage de tau, alors que celles-ci correspondent plus souvent a` des DLFT avec inclusions TDP43+ et plus rarement a` des tauopathies. Dans ces cas, comme dans celui d’un patient avec mutation de PGRN, les re´sultats e´tonnants, mais possibles, nous incitent a` un peu de prudence, en attendant la confirmation autopsique. Quoi qu’il en soit, ces donneés rajouteés a` celles obtenues dans la MA avec ce marqueur et celles rećemment publieés par une autre e´quipe (Okamura et al., Brain « on line » Mars 27, 2014 doi:10.1093/brain/awu064) laissent entrevoir a` court terme le tant attendu marquage in vivo des tauopathies des DLFT et de la MA. Pour la TEP avec marquage au PiB de la proteíne amyloı¨de (Ab), Rabinovici (San Francisco) a montre´ des donneés clinicoradio-pathologiques qui permettent de retenir que : 1) la sensibilite´ de la technique est excellente ; toutes les fois ou` le

9

Tests neuropsychologiques

Les tests neuropsychologiques expertisent un domaine de la cognition mais sont sous-tendus ou de´pendent d’autres fonctions que celles qu’ils analysent. Des auteurs chinois se sont inte´resse´s a` l’empan de chiffres qui explore la me´moire a` court terme (Ting et al., Singapour). Au total, 121 sujets aˆge´s en moyenne de 72 ans, de´ments avec un MMS moyen de 16, re´partis en chinois, malais et anglophones ont reálise´ les empans de chiffres et les empans visuels de la batterie de me´moire WMS-R. Les performances ont e´te´ ajusteés sur l’aˆge, le genre, le niveau d’e´ducation, les scores de MMS et a` la FAB. Les 3 groupes ne se distinguaient pas dans la production des empans visuels, mais les chinois e´taient meilleurs dans l’empan de chiffres, ce qui s’explique simplement par le fait que les chiffres sont tous monosyllabiques en chinois. Breining et al. (Baltimore) ont aussi montre´ que des sujets te´moins ame´ricains, grecs et argentins avaient des performances parfaitement comparables dans une version re´duite a` 15 items du « Palm Tree Test » (PTT) tandis que les re´sultats e´taient plus he´te´roge`nes dans la version classique a` 52 items. Ces travaux, loin d’eˆtre anecdotiques, rappellent l’influence de la culture et du langage sur l’interpre´tation des donneés neuropsychologiques et le fait que tout test traduit doit eˆtre revalide´ dans la population culturelle ou` il est utilise´. Il peut eˆtre aussi utile de s’interroger sur le regroupement de certains re´sultats dans des e´tudes de groupe notamment dans des pays multiculturels mais aussi dans des e´tudes multicentriques.

4.6. L’imagerie « high tech » pour comprendre les de´mences On sait que les affections neuro-de´geńe´ratives progressent en e´pousant des circuits fonctionnels. Seeley (San Francisco) a montre´ comment l’utilisation des techniques d’imagerie (IRMf, MEG, EEG, IRM en tractographie) pouvait permettre de visualiser les re´seaux affecte´s dans diverses de´mences (MA, DLFT, PSP). Elles permettent aussi de de´finir dans ces re´seaux les « nœuds » anatomiques qui constituent des e´picentres de la de´geńe´rescence. Chaque nœud a une vulne´rabilite´ particulie`re, lieé a` des facteurs geńe´tiques, environnementaux, au fonctionnement ce´re´bral au long de la vie. Le de´fi est d’identifier, pour chaque maladie, le nœud a` partir duquel de´bute la maladie. Les connexions qu’entretient ce nœud avec d’autres nœuds, de vulne´rabilite´ moindre et variable, permettent d’expliquer la progression de la maladie sur diffe´rents foyers (Fig. 1). Ce mode`le permet de comprendre pourquoi, quelle que soit l’anomalie pathologique sous-jacente, c’est le re´seau fonctionnel atteint, plus constant, qui gouverne la clinique, par exemple pour une DLFT.



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` un Fig. 1 – Les nœuds A, B, C, D sont connecte´s dans un re´seau fonctionnel. Chaque nœud a une certaine vulne´rabilite´. A ` un instant t2, les nœuds connecte´s instant t1, seul le nœud A, le plus vulne´rable, est touche´ et donne des signes cliniques. A C et D sont aussi touche´s, ce qui peut donner l’illusion que la maladie est multifocale. En fait, l’e´picentre est en A et la maladie touche chronologiquement les re´gions connecteés, de la plus vulne´rable a` la moins vulne´rable : par exemple, dans la MA, l’atteinte de´bute dans les hippocampes, puis gagne les re´gions parie´tales et pre´frontales.

4.7.

Ence´phalopathie de Wernicke

Lanaka et al. (San Francisco) ont rapporte´ le cas unique d’une femme de 61 ans pre´sentant une de´mence se´ve`re d’e´volution rapide en un an, preće´deé par un tableau d’anxie´te´-panique avec des hyperdensite´s sur l’IRM-Flair dans les cortex moteurs bilate´raux, les thalami, mais aussi la re´gion pe´ri-aqueducale et les tubercules mamillaires et, dans le LCR, une e´le´vation des proteíne Tau et proteíne 14-3-3. La discussion diagnostique entre ence´phalopathie de Wernicke (EW) et maladie de Creutzfeldt Jacob (CJ) n’est pas rare dans la litte´rature. Dans le CJ, toutes ces donneés sont dećrites a` l’exception des images pe´ri-aqueducales et mamillaires. Dans l’EW, le LCR peut eˆtre modifie´ et les trois signes classiques (ataxie, ophtalmople´gie, confusion) sont rarement retrouve´s. Enfin il faut savoir que dans 80 % des cas, la cause n’est pas due a` l’alcool. Ici la patiente avait perdu 40 % de son poids en quelques mois dans un contexte d’anorexie.

4.8.

De l’hyste´rie aux symptoˆmes fonctionnels

Germiniani et al. (Curitiba, Bre´sil) ont souligne´ l’ećlatement du concept d’hyste´rie de Charcot avec les termes de troubles somatoformes, de somatisation, de conversion, de troubles dissociatifs etc. Stone (Edinburgh) a rappele´ qu’en 2014 ces symptoˆmes repre´sentaient encore 16 % de la pratique neurologique. Le DSM-V a reíntroduit le terme de symptoˆme

fonctionnel/conversion. Le terme symptoˆme est effectivement bien meilleur que celui de trouble, mais il est toutefois ambigu puisque bon nombre de symptoˆmes fonctionnels ne sont pas psychoge`nes. Il a l’inte´reˆt d’eˆtre bien compris par les patients. Ces symptoˆmes sont : moteur ou sensitif ; ont un retentissement significatif ; fluctuants et incongrus ; pas explique´s par une cause organique ; le diagnostic ne repose pas seulement sur la normalite´ des examens ; un e´ve`nement stressant est identifie´ ou non.

Dans l’ICD-11, les symptoˆmes sont dećrits comme des mouvements anormaux fonctionnels, une paralysie ou un trouble de la sensibilite´, des pseudo-crises, etc. Trois facteurs sous-tendent les symptoˆmes : biologique, psychologique et social, a` trois temps cliniques, la pre´disposition, l’e´ve`nement prećipitant et la perpe´tuation (Tableau 1). Le roˆle du neurologue est fondamental lors de l’annonce du diagnostic. Le symptoˆme doit eˆtre explique´ et jamais deńigre´. L’absence de le´sion doit eˆtre souligneé comme rassurante et permet de penser a` une ame´lioration. On peut utiliser des analogies contemporaines comme l’atteinte du « software » et l’inte´grite´ du « hardware ». La qualite´ de l’annonce conditionne la repre´sentation du symptoˆme, sa

Tableau 1 – Facteurs et temps des symptoˆmes fonctionnels (psychoge`nes) d’apre`s Stone. Temps du symptoˆme

Biologie

Facteur psychologique

Facteur social

Pre´disposition

Geńe´tique

E´ve`nements socio-familiaux

E´ve`nement prećipitant Perpe´tuation

Maladie Dećonditionnement Plasticite´

Traumatisme infantile Personnalite´ E´motion Stress Comorbidite´ psychique

Vie Stress, conflit



compre´hension et l’acceptation du soin (physiothe´rapie, the´rapie cognitivo-comportementale, etc.) et ce temps est de´ja` un temps the´rapeutique en soi. Les donneés d’imagerie restent dans le domaine de la recherche mais peuvent eˆtre utiliseés pour expliquer « la le´sion dynamique » de Charcot aux patients. Ainsi, Burke et al. (Toronto) ont montre´ chez 10 femmes pre´sentant un symptoˆme fonctionnel sensitif, un re´seau d’hyperactivite´ contralate´rale a` l’he´micorps anesthe´sie´ impliquant le cortex limbique (insula et cortex cingulaire ante´rieur droits), un vaste re´seau cortico-thalamo-strie´ et un re´seau attentionnel (lobule parie´tal infe´rieur droit, gyri angulaires droit et gauche).

4.9.

Conclusions

La maladie d’Alzheimer tient – transitoirement – moins de place au sein des de´mences. La clinique et les biomarqueurs prennent beaucoup de place car il apparaıˆt, a` la lumie`re des derniers essais cliniques dans les de´mences, que la se´lection de patients bien diagnostique´s est cruciale pour e´valuer divers traitements. Les re´sultats devraient suivre dans quelques anneés.

5. Neuropathies pe´riphe´riques. J.-M. Le´ger, Paris Cette anneé, la volonte´ de transversalite´ des organisateurs, qui consiste a` mettre en paralle`le les sessions scientifiques, les « teaching courses » et les « data blitz » a aussi conduit a` regrouper les communications concernant les neuropathies pe´riphe´riques (NP) avec d’autres pathologies bien diffe´rencieés dans des sessions deńommeés par commodite´ « neuromusculaires ». Les communications originales sur les NP, que nous avons extraites de ces sessions, ont concerne´ deux e´tudes expe´rimentales conduites dans des mode`les animaux, et par ailleurs des donneés sur les NP associeés au syndrome me´tabolique, sur les NP dysimmunitaires et associeés aux maladies syste´miques.

5.1.

Mode`les animaux

L’e´quipe du Johns Hopkins Hospital (Hoke et al., Baltimore) a pre´sente´ un mode`le particulie`rement inte´ressant de souris « knockout » pour le ge`ne Sarm1. Ce ge`ne a e´te´ implique´ ante´rieurement dans la re´gulation de la de´geńe´rescence walle´rienne induite apre`s axonotomie chez la drosophile. Les auteurs ont postule´ que ce ge`ne pouvait aussi intervenir dans la re´gulation de la neuropathie toxique induite par le paclitaxel, qui est utilise´ comme traitement chimiothe´rapique. Ils ont donc compare´ deux populations de souris, « knockout » pour le ge`ne Sarm1 et controˆles, qui ont reçu 3 injections intraveineuses de paclitaxel. Les souris controˆles ont de´veloppe´ une NP sensitive pre´dominant sur les fibres non mye´liniseés, confirmeé par les seuils thermiques et l’e´tude quantitative des fibres nerveuses par biopsie du nerf sural et biopsie cutaneé, alors que les souris « knockout » n’ont pas de´veloppe´ de NP. Cette e´tude semble donc confirmer le roˆle cle´ du ge`ne Sarm1 dans la re´gulation de la de´geńe´rescence

11

axonale induite par le paclitaxel et pourrait conduire a` des strate´gies the´rapeutiques originales dans la pre´vention des NP toxiques. Kremer et al. (Strasbourg) ont rapporte´ un mode`le original de polyneuropathie inflammatoire de´mye´linisante chronique (PIDC) chez le rat Lewis immunise´ avec un peptide modifie´ (S-palmP0 [180-199]). Le mode`le commune´ment utilise´ dans les e´tudes expe´rimentales sur les neuropathies inflammatoires est celui de l’EAN (« experimental auto-immune neuritis »), mais qui est plus proche du syndrome de Guillain-Barre´ (SGB) chez l’homme, avec une e´volution monophasique sur quelques semaines. Chez les rats Lewis immunise´s par ce peptide modifie´, les auteurs ont observe´ une polyneuropathie inflammatoire chronique se´ve`re dont le caracte`re de´mye´linisant e´tait atteste´ par la pre´sence de blocs de conduction dans les e´tudes e´lectro-physiologiques, la production d’interleukine 17 dans le se´rum et les donneés morphologiques obtenues par e´tude du nerf sciatique apre`s sacrifice de l’animal : ces dernie`res ont montre´ des le´sions de de´mye´linisation-remye´linisation, associeés a` une de´geńe´rescence axonale et a` des infiltrats lymphocytaires et macrophagiques, plus abondants que dans le mode`le de l’EAN. En conclusion, ce mode`le animal semble plus proche de la PIDC chez l’homme et pourrait donc se re´ve´ler prometteur dans l’avenir, pour ame´liorer la compre´hension de leur physiopathologie et explorer de nouvelles strate´gies the´rapeutiques.

5.2. Neuropathies au cours du diabe`te et du syndrome me´tabolique Le concept de neuropathie au cours du syndrome me´tabolique (surcharge ponde´rale, HTA, hyperlipide´mie, diabe`te) a e´merge´ au cours des dernie`res anneés, en raison de sa responsabilite´ potentielle dans le spectre des polyneuropathies distales syme´triques (PDS), longueur-de´pendantes acquises, a` expression surtout sensitive. En particulier, des auteurs ont souligne´ le roˆle possible de l’hypertriglyce´ride´mie dans les PDS acquises, lorsqu’il n’y a pas de diabe`te patent. Il s’agit d’une preóccupation majeure de sante´ publique aux E´tats-Unis, ou` l’on estime a` 5–9 % de la population la fre´quence des PDS acquises. Dans une nouvelle e´tude, Singleton et al. (Salt Lake City) ont voulu connaıˆtre la pre´valence d’une PDS dans un groupe de 21 sujets obe`ses, candidats a` la chirurgie bariaˆtrique par by-pass et les ont compare´s a` un groupe de 51 sujets te´moins. La recherche de neuropathie e´tait effectueé par un score clinique de de´tection des neuropathies asymptomatiques, qui e´tudie en particulier la diminution prećoce de la sensibilite´ e´picritique et au diapason sur les orteils, et une biopsie cutaneé a` la cheville avec mesure de la densite´ des fibres e´pidermiques. Tous les sujets avaient en outre une mesure de l’indice de masse corporelle, de la TA et une recherche de diabe`te et d’hyperlipide´mie. Les 2 groupes e´taient comparables pour tous les parame`tres, sauf l’indice de masse corporelle et les chiffres de triglyce´rides, plus e´leve´s chez les sujets obe`ses. Les re´sultats ont fait apparaıˆtre des signes de PDS asymptomatique significatifs dans le groupe des sujets obe`ses, a` la fois cliniques et morphologiques par biopsie cutaneé. Cette e´tude confirme donc la responsabilite´ de l’obe´site´ (et de l’hypertriglyce´ride´mie) dans la gene`se d’une PDS acquise et ce inde´pendamment du diabe`te.



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L’e´quipe de Gibbons et Freeman (Boston), qui est leader dans l’e´tude des troubles dysautonomiques, a voulu connaıˆtre le devenir des patients atteints d’hypotension orthostatique (HTO) « retardeé », c’est-a`-dire, selon la de´finition de l’American Autonomic Society, ceux dont la TA systolique chute d’au moins 20 mm Hg ou la diastolique d’au moins 10 mm Hg, en plus de 3 minutes, par comparaison a` des patients pre´sentant une HTO qui s’installe en moins de 3 minutes. Apre`s un suivi moyen de 10 ans chez 90 patients (avec une comparaison avec 74 sujets te´moins), la mortalite´ dans le groupe HTO (42 patients) e´tait de 60 %, quelle que soit la cause. La mortalite´ dans le groupe des HTO « retardeés » (48 patients) e´tait moindre (27 % toutes causes confondues), mais 26 patients ont e´volue´ vers une HTO < 3 minutes. En revanche, 9 sujets dans ce groupe n’ont pas e´volue´ vers l’HTO, ni vers le deće`s : il s’agissait de sujets jeunes chez lesquels l’HTO n’e´tait pas lieé aux causes habituelles et e´tait geńe´ralement d’origine me´dicamenteuse. Les causes d’HTO e´taient pour moitie´ le diabe`te et pour moitie´ des affections cardiaques ou centrales neuro-de´geńe´ratives. Cette e´tude confirme donc le mauvais pronostic global de l’HTO, toutes causes confondues, mais un meilleur pronostic global des HTO « retardeés ».

5.3. Neuropathies dysimmunitaires et au cours des maladies syste´miques L’e´quipe de la Mayo Clinic (Karam et al., Rochester) a rapporte´ les re´sultats du traitement par greffe de moelle osseuse chez 60 patients pre´sentant une polyneuropathie associeé a` un syndrome POEMS (« polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, M-protein, skin changes »). La neuropathie e´tait se´ve`re, puisque 45 % des patients utilisaient un fauteuil roulant et 29 % un deámbulateur. Apre`s un suivi moyen de 61 mois, aucun patient n’utilisait plus de fauteuil roulant. Les scores cliniques (« Neuropathy Impairment Score », score de Rankin), de meˆme que les e´valuations e´lectro-physiologiques et le taux se´rique du VEGF, ont e´te´ ame´liore´s de façon significative. Quatorze patients ont nećessite´ des traitements comple´mentaires par radiothe´rapie et chimiothe´rapie, mais qui n’ont pas e´te´ suivis d’une aggravation de la neuropathie. La greffe de moelle osseuse semble donc le traitement le plus efficace pour la polyneuropathie constateé au cours du syndrome POEMS, qui est geńe´ralement conside´re´ comme re´pondant mal aux autres traitements. La meˆme e´quipe (Loavenbruck et al., Rochester) a compare´ les donneés concernant 63 patients atteints d’amylose acquise AL et 47 patients atteints d’amylose he´re´ditaire par mutation du ge`ne de la transthyre´tine (TTR). Dans ces 2 groupes, le pronostic e´tait surtout lie´ a` l’atteinte cardiaque et dysautonomique, plus qu’a` la se´ve´rite´ de la NP, mais le pronostic est apparu globalement meilleur chez les patients atteints de neuropathie amyloı¨de he´re´ditaire. La recherche de biomarqueurs est un des axes prioritaires dans le diagnostic des neuropahies dysimmunitaires. Antoine et al. (Saint-E´tienne) ont utilise´ la technique des puces proteíques, puis recherche´ des auto-anticorps (AC) par ELISA, chez 106 patients atteints de neuropathie sensitive (NS), dont 72 re´pondaient aux crite`res de neuronopathie sensitive (NES) publie´s par ces auteurs ante´rieurement. Les re´sultats ont e´te´ compare´s a` ceux obtenus chez 211 sujets te´moins. La

technique des puces proteíques a dans un premier temps identifie´ FGFR3 comme une cible potentielle des AC chez 7/ 16 patients NES, versus 0/30 chez les te´moins. Des AC antiFGFR3 ont ensuite e´te´ de´tecte´s par ELISA chez 16/106 NS et 1/ 211 sujets te´moins ( p < 0,001). Par comparaison avec le groupe te´moin, les AC anti-FGFR3 e´taient associe´s de façon significative a` un contexte de maladie auto-immune et a` une neuropathie « idiopathique ». Parmi les 211 sujets te´moins, le seul avec des AC anti-FGFR3 avait une maladie auto-immune syste´mique, sans neuropathie reconnue. Au total, la de´tection d’AC anti-FGFR3 associe´s a` une neuropathie sensitive dysimmunitaire ou « idiopathique » avait une sensibilite´ de 19 %, une spećificite´ de 99,6 % et des valeurs pre´dictives positives de 94,1 % et ne´gative de 77,3 %, par rapport au groupe te´moin. La neuropathie e´tait non longueur-de´pendante chez 87 % des patients et re´pondait aux crite`res de probable NES dans 82 % des cas. Elle e´tait souvent associeé a` une neuropathie du trijumeau et a` des douleurs neuropathiques. En conclusion, la de´tection des AC anti-FGFR3 pourrait eˆtre reconnue comme un biomarqueur original dans les neuropathies sensitives, orientant vers une neuronopathie auto-immune non paraneóplasique. Les re´sultats attendus de 2 essais the´rapeutiques dans les PIDC ont e´te´ rapporte´s respectivement par Nobile-Orazio et al. (Milan) pour l’essai multicentrique italien et Camdessanche´ et al. (Saint-E´tienne) pour l’essai multicentrique français. Les auteurs italiens ont e´tudie´ l’efficacite´ a` long terme (moyenne 42 mois ; extreˆmes 1–60 mois) des immunoglobulines polyvalentes intraveineuses (IgIV), administreés a` la dose de 2 g/kg tous les mois ou de la me´thylprednisolone IV (MPIV) administreé a` la dose de 1 g deux jours consećutifs tous les mois, pendant 6 mois. Les premiers re´sultats de cet essai, publie´s dans Lancet Neurology en 2012, avaient fait apparaıˆtre une meilleure efficacite´ et un moindre taux d’effets inde´sirables avec les IgIV au bout de 6 mois, mais un taux de rechutes infe´rieur chez les patients traite´s par MPIV dans la pe´riode de suivi de 6 mois. Cette nouvelle e´tude de suivi, conduite chez 41 des 45 patients ayant participe´ a` l’essai, a montre´ un taux de rechute de 85,7 % dans le groupe traite´ par IgIV et de 76,9 % dans le groupe traite´ par MPIV, donc un taux de rechute approximativement identique dans les deux groupes. En revanche, le de´lai avant la rechute e´tait significativement plus long dans le groupe MPIV (14 mois en moyenne), que dans le groupe traite´ par IgIV (4,5 mois en moyenne) ( p = 0,0126). Les auteurs français ont compare´ la corticothe´rapie par voie orale aux IgIV administreés tous les mois a` 2 g/kg, pendant 6 mois, chez 40 patients PIDC, avec une pe´riode de suivi de 6 mois supple´mentaires. L’e´valuation sur le score INCAT a` 3 mois a montre´ une supe´riorite´ des IgIV pour l’efficacite´ et la tole´rance. Les conclusions de ces deux essais viennent confirmer celles des essais ante´rieurs : les IgIV sont mieux tole´reés et plus rapidement efficaces dans les PIDC que la corticothe´rapie ; la proportion de patients non ame´liore´s ou qui rechutent apre`s un traitement conduit pendant 6 mois est sensiblement la meˆme ; le de´lai avant la rechute est plus long apre`s traitement corticoı¨de, qui semble avoir un meilleur effet immunosuppresseur.



5.4.

Conclusions

L’utilisation de mode`les animaux et la caracte´risation de biomarqueurs semblent avoir franchi une e´tape dećisive dans la compre´hension des NP, en particulier des neuropathies dysimmunitaires. Il se confirme que le syndrome me´tabolique, plus que le diabe`te pris isole´ment, semble implique´ dans la physiopathologie de nombreuses polyneuropathies acquises longueur-de´pendantes.

6. Scle´rose en plaques. C. Pierrot-Deseilligny, Paris Restant le domaine privile´gie´ de l’AAN, la scle´rose en plaques (SEP) a fait l’objet cette anneé d’un peu plus de 500 communications. Il ne pourra donc eˆtre fait e´tat ici que de quelqueunes d’entre elles, concernant essentiellement la prise en charge the´rapeutique car un certain nombre de nouveaux traitements viennent d’eˆtre disponibles ou vont l’eˆtre prochainement. Apre`s quelques re´flexions geńe´rales sur les principes et objectifs actuels du traitement de la SEP, qui s’imposent avec cette multiplication des the´rapeutiques, nous traiterons ensuite successivement des nouvelles molećules orales de premie`re ligne (Tecfidera1 et Aubagio1), des nouveaute´s sur le traitement oral de deuxie`me ligne (Gilenya1) et enfin, des facteurs de risque environnementaux (hypovitaminose D et tabac).

6.1.

Geńe´ralite´s sur le traitement de la SEP

6.1.1. SEP

Traitements de fond actuellement utilisables dans la

Comme l’ont rappele´ les intervenants de la session consacreé aux « avances the´rapeutiques e´mergentes de la SEP » (M. Goldman, Charlottesville, B. Cree, San Francisco, R. Bermel, Cleveland et C. Lubetzki, Paris), les traitements pre´ventifs de cette affection ont beaucoup e´volue´ en 18 ans, avec finalement 5 dates principales : apparition en 1996 des premiers traitements de fond, immunomodulateurs injectables, n’ayant qu’une activite´ mode´reé mais sans dangers reéls et toujours actuellement utilise´s ; arriveé en 2007 du premier anticorps monoclonal, le natalizumab (Tisabry1) d’administration intraveineuse mensuelle, immunosuppresseur du syste`me nerveux central (SNC) et dont l’efficacite´ est tre`s supe´rieure a` celle des immunomodulateurs injectables et reste sans doute la plus marqueé de tous les produits actuellement disponibles. Cependant, une complication, certes relativement rare mais grave, la leuco-ence´phalite multifocale progressive (LEMP), l’a fait classer et demeurer en deuxie`me ligne de prescription ; sortie en 2012 de la premie`re molećule orale de traitement fond de la SEP, le fingolimod (Gilenya1), immunosuppresseur se´lectif, dont l’efficacite´ globale est supe´rieure a` celle des immunomodulateurs injectables et sans doute peu e´loigneé de celle du natalizumab, mais qui a e´te´ classe´ diffe´remment selon les pays, en premie`re ligne de

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prescription aux E´tats-Unis et seconde ligne en Europe et en France ; disponibilite´ depuis le de´but 2014 en Europe de la premie`re molećule orale de premie`re ligne, le dime´thyle-fumarate (DMF) (Tecfidera1), dont les mećanismes d’action multiples sont encore mal connus mais qui serait plutoˆt neuroprotecteur et dont l’efficacite´ globale parait eˆtre interme´diaire entre celles des immunomodulateurs injectables et celle du fingolimod ; a` ces 4 premie`res dates, concernant toutes des traitements de la phase initiale dite inflammatoire (avec pousseés) de la maladie, il faudra en ajouter une autre, dans un avenir encore incertain, de`s qu’une molećule aura montre´ une activite´ significative dans la phase dite de´geńe´rative (progressive) de la maladie, ce qui te´moignerait alors d’une action efficace sur la remye´linisation.

6.1.2.

Principes et objectifs actuels du traitement de la SEP

Avec maintenant ces multiples traitements de la phase initiale de la maladie, aux efficacite´s et dangerosite´s potentielles croissantes, tous (ou presque) s’accordent sur le fait qu’il faut traiter les patients le plus toˆt possible avec un traitement de premie`re ligne, c’est-a`-dire de`s le stade de la premie`re pousseé clinique, deńommeé « syndrome cliniquement isole´ » (SCI). On donne ainsi dans l’imme´diat a` ces patients un maximum de chances de pas avoir une seconde pousseé et, a` moyen terme, on pourrait retarder aussi (voire supprimer) la phase secondairement progressive clinique, qui survenait en moyenne 10 ans apre`s la premie`re pousseé avant l’utilisation prećoce des traitements de fond. Quand il y a un ećhec, sous forme d’une pousseé clinique vraie ou d’une simple aggravation des hypersignaux de l’IRM ou lorsqu’il existe une intole´rance aux me´dicaments de premie`re ligne, tous (ou presque) s’accordent sur le fait qu’il faut changer rapidement de traitement au profit d’une the´rapeutique plus efficace et/ou mieux tole´reé, ce qui fait maintenant en pratique souvent passer directement aux traitements de deuxie`me ligne, fingolimod ou natalizumab, de pre´fe´rence a` condition que le patient soit ne´gatif au virus JC pour utiliser ce dernier. Graˆce a` ces deux premiers principes de traitement, l’objectif que tous (ou presque) s’assignent maintenant, c’est d’essayer d’atteindre le statut de NEDA (« No Evidence of Disease Activity »), ou` il n’y a plus d’activite´ clinique perceptible (c’est-a`-dire pas de pousseés ni d’aggravation progressive du handicap), ni d’activite´ nouvelle a` l’IRM (c’esta`-dire pas de nouvelles le´sions T2 ni de prise de contraste), ce qui impose au passage de faire des IRM syste´matiques de loin en loin, meˆme chez les patients allant cliniquement bien. Il faut cependant noter que ces 4 crite`res clinico-radiologiques principaux ne prennent pas en compte une e´ventuelle atrophie ce´re´brale continuant a` progresser a` bas bruit, ni une de´gradation corollaire subtile de la cognition. Neánmoins, Bermel (Cleveland) a rappele´ que ce statut de NEDA avait e´te´ observe´ au bout de 2 ans dans diverses e´tudes pivot chez 37 % des patients sous natalizumab (soit 5 fois plus que chez les sujets te´moins), 38 % des patients sous fingolimod (3 fois plus que chez les sujets te´moins) et 28 % des patients sous DMF (2 fois plus que chez les sujets te´moins). Si les deux premiers



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principes de traitement eńonce´s plus haut – traiter tre`s toˆt dans l’histoire de la maladie et changer rapidement de traitement en cas d’ećhec ou d’intole´rance – e´taient applique´s de façon optimale, ce qui est en fait beaucoup plus facile a` reáliser dans la pratique clinique que dans des e´tudes pivot tre`s re´glementeés, il est probable que le pourcentage global des patients re´pondant au statut NEDA serait et est de´ja` sans doute plus e´leve´ qu’un tiers des patients. Enfin, il aurait duˆ eˆtre discute´ dans cette session the´rapeutique un troisie`me principe important de traitement. Tous (ou presque) devraient en effet finir par s’accorder sur le fait que, en addition des the´rapeutiques pre´ventives principales, le fait de s’occuper activement des facteurs de risque environnementaux de´le´te`res – essentiellement par l’arreˆt du tabagisme et la supple´mentation de l’insuffisance en vitamine D – est de´ja` une bonne pratique me´dicale geńe´rale et peut en outre contribuer a` ralentir l’activite´ de la maladie neurologique (voir plus loin). Il paraıˆt en effet peu pertinent de prescrire des traitements pre´ventifs lourds et couˆteux pour freiner une maladie grave tout en ne´gligeant de corriger des facteurs de risque environnementaux, maintenant reconnus par (presque) tous, qui pourraient limiter l’efficacite´ de ces traitements principaux.

6.2.

Traitements oraux de premie`re ligne

6.2.1.

Dime´thyle-fumarate (Tecfidera1)

Le dime´thyle-fumarate (DMF) est disponible en France depuis le de´but de 2014 et peut eˆtre prescrit en premie`re ligne dans les SEP re´mittentes a` rechutes. Son efficacite´ a e´te´ rapporteé l’an passe´ dans les 2 e´tudes pivot DEFINE et CONFIRM qui avaient dure´ 2 ans. Cette anneé, l’e´tude ENDORSE a repris les patients encore traite´s par DMF dans les 2 e´tudes pivot, avec une extension de 2 ans, ce qui fait donc un suivi de 4 ans en tout. On ne peut entrer dans les de´tails des re´sultats complexes de cette e´tude (Gold et al., Bochum, Allemagne ; Arnold et al., Montreál), mais on peut retenir en ce qui concerne l’efficacite´ que la diminution des pousseés (avec un taux de pousseé annualise´ entre 0,1 et 0,2 suivant les sous-groupes, n = 1736 en tout), la diminution de la progression du handicap, la diminution a` l’IRM des nouvelles le´sions T2 (60 % environ des patients n’ayant pas eu de nouvelles le´sions, n = 718) et la diminution des le´sions actives (85 % des patients sans le´sions actives) se sont toutes maintenues sur 4 ans. Sur le plan des effets secondaires graves, il n’y a pas eu d’alerte particulie`re et les arreˆts de traitements pour effets secondaires divers ont e´te´ de 4 % pour les patients qui avaient le produit actif (240 mg 2/ j) depuis plus de 2 ans et de 14 % pour ceux qui ont e´te´ mis nouvellement sous DMF lors de l’extension (Phillips et al., Dallas). Dans une autre cohorte de 280 patients (Cohn et al., Cleveland), les bouffeés congestives sont survenues chez 46 % des sujets et les troubles gastro-intestinaux chez 43 %, 15 % des patients ayant finalement arreˆte´ le traitement pour intole´rance apre`s 37 jours en moyenne. Dans une cohorte de 2428 patients reprenant les e´tudes de phases 2 et 3 (Fox et al., Cleveland), les lymphocytes ont diminue´ de 30 % en moyenne, tout en restant dans la « normalite´ », mais ce qui sugge`re quand meˆme une certaine action sur l’immunite´. Chez 5 % des patients en phase secondairement progressive (n = 14 sur 259 patients), une aggravation aigue¨ de la maladie a

e´te´ observeé quelques jours ou semaines apre`s l’instauration du DMF, avec retour a` l’e´tat ante´rieur quelques jours apre`s l’arreˆt du traitement, cet effet e´tant conside´re´ comme un « trouble de la conduction » (Stark et al., New York). Chez 37 patientes exposeés au DMF dans les premie`res semaines de grossesse, il y a eu 22 naissances normales, sans malformations, les autres cas e´tant constitue´s d’IVG ou d’avortements spontane´s, survenus dans une proportion similaire a` celle de la population geńe´rale (Gold et al., Bochum, Allemagne). Enfin, une e´tude de tole´rance de 6 mois a e´te´ effectueé avec le DMF utilise´ en bithe´rapie soit avec un interfe´ron b (Avonex1), soit avec la Copaxone1 (n = 104), sans intole´rance particulie`re observeé (Viglietta et al., Cambridge, E´tats-Unis), ce qui annonce sans doute d’autres essais testant cette fois l’efficacite´ en bithe´rapie. En conclusion, le rapport beńe´fice/risque assez favorable du DMF semble donc le placer pour l’instant en premie`re position des traitements de fond de premie`re ligne de la SEP.

6.2.2.

Te´riflunomide (Aubagio1)

Le te´riflunomide est une autre the´rapeutique orale de premie`re ligne, qui devrait eˆtre disponible en France d’ici la fin de 2014, mais qui est de´ja` utiliseé aux E´tats-Unis depuis la mi-2013. Dans les re´sultats mixe´s des e´tudes pivot TEMSO, TOWER et TOPIC, il a e´te´ note´ une re´duction de 29 % des pousseés (Olsson et al., Stockhom), il n’a pas e´te´ observe´ de risque particulier d’infections (Singer et al., Saint-Louis) ou d’autres effets secondaires preóccupants (Leist et al., Philadelphie), ni de proble`mes te´ratoge`nes apre`s exposition au traitement pendant les premie`res semaines de grossesse (n = 83) (Jung Henson et al., Issaquah, E´tats-Unis).

6.3.

Traitement oral de deuxie`me ligne

Le fingolimod (Gilenya1) est pour l’instant le seul traitement oral de deuxie`me ligne disponible. Il est utilise´ en Europe depuis plus de 2 ans et aux E´tats-Unis depuis pre`s de 4 ans. Ses multiples mećanismes d’action se prećisent avec le temps, avec, outre la se´questration bien connue des lymphocytes dans les organe lymphoı¨des, une activite´ spećifique sur les lymphocytes B, dont on sait qu’ils jouent comme les lymphocytes T un roˆle important dans la pathogeńie de la maladie (Miyazaki et al., Sapporo). Des e´tudes observationnelles ont confirme´ la tre`s bonne efficacite´ de ce traitement et sa bonne tole´rance. La cohorte allemande (PANGEA) est a` cet e´gard impressionnante (Ziemssen et al., Dresde) : 3900 patients venant de 502 centres suivis pendant 18 mois. Il n’y a pas eu d’effets secondaires autres que ceux de´ja` signale´s dans les e´tudes pivot. L’efficacite´ a aussi e´te´ au rendez-vous, avec une diminution des pousseés de 72 % (un peu supe´rieure a` celle des e´tudes pivot, mais il faut enlever ici, en l’absence de groupe te´moin, une part lieé a` la re´gression sur la moyenne), une absence de progression de l’EDSS chez 80 % des patients, ce qui paraıˆt particulie`rement inte´ressant et laisse augurer d’une possible action sur la composante de´geńe´rative de la maladie, un arreˆt du traitement chez 11 % seulement de patients (4 % pour effets secondaires) et une satisfaction globale des patients et des prescripteurs sur l’efficacite´ et la tole´rance de plus de 90 %. Des re´sultats comparables ont e´te´ observe´s sur 1224 patients suivis pendant



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2 ans au Canada (Lapierre et al., Montreál) et sur 222 patients suivis pendant 9 mois en moyenne en Alsace (Ongagna et al., Strasbourg). Dans une e´tude de tole´rance (LONGTERMS) de 1655 patients suivis pendant 3,7 ans en moyenne, il n’a pas e´te´ observe´ d’effets secondaires autres que ceux de´ja` bien connus dans les e´tudes pivot (Cohen et al., Cleveland). Enfin, deux analyses IRM post-hoc des e´tudes pivot du fingolimod ont montre´ une diminution significative de la progression de l’atrophie ce´re´brale pour les patients sous ce traitement (De Stefano et al., Sienne, sur 2 ans ; Radue et al., Baˆle, avec extension sur 4 ans), ce qui constitue un autre signal en faveur d’une possible activite´ sur la composante de´geńe´rative de la maladie. Cependant, pour e´ventuellement confirmer ces impressions, il faut attendre la fin de l’essai, toujours en cours, du fingolimod dans les formes progressives de SEP.

pendant 18 mois, il a e´te´ trouve´ un effet beńe´fique (sur les pousseés et les le´sions actives a` l’IRM) d’un taux e´leve´ de vitamine D chez les patients sous interfe´rons mais non chez ceux sous Copaxone1, ce qui vient en contradiction de ce que nous avions observe´ dans notre e´tude de 2012 ou` l’effet vitamine D e´tait tout aussi marque´ et tre`s significatif avec les 2 types de traitements (Pierrot-Deseilligny et al., Ther Adv Neurol Disord 2012). En de´finitive, ces nouveaux re´sultats, qui s’ajoutent a` tant d’autres de´ja` publie´s (voir pour revue Pierrot-Deseilligny et al., Ther Adv Neurol Disord 2013), ne laissent plus gue`re de doute sur la reálite´ d’un effet beńe´fique marque´ de la vitamine D dans la SEP, au moins a` sa phase inflammatoire initiale, et ne devraient donc pas laisser subsister non plus la moindre re´serve quant a` supple´menter syste´matiquement les patients SEP de`s le de´but de leur maladie.

6.4.

6.4.2.

6.4.1.

Facteurs environnementaux Vitamine D

Comme chaque anneé depuis 5 ans, la vitamine D a fait l’objet de multiples communications, en nombre toujours croissant, mais de qualite´ ine´gale cependant. La communication la plus inte´ressante, de loin, a e´te´ celle de Ascherio et al. (Boston), e´pide´miologistes a` Harvard, reprenant en fait, avec une analyse statistique un peu diffe´rente, leur travail rećemment ` partir publie´ (Ascherio et al., JAMA Neurol 2014;71:306–314). A de l’e´tude BENEFIT, ayant utilise´ l’interfe´ron b-1b (Beˆtaferon1) dans le SCI, les auteurs ont e´tudie´ pendant 5 ans le devenir clinique et radiologique de 216 patients qui ont e´te´ divise´s en 2 groupes en fonction de leur taux spontane´ de 25-OH-D sanguin observe´ au cours de la premie`re anneé de l’e´tude (< 50 nmol/L et 50 nmol/L). Les taux de 25-OH-D e´taient inversement fortement corre´le´s a` la probabilite´ de conversion en SEP ( p = 0,0043) (avec la prećision plus concre`te que +50 nmol/L de 25-OH-D dans le sang = 57 % de conversion, c’est-a`-dire de deuxie`me pousseé), avec le nombre de nouvelles le´sions a` l’IRM ( p = 0,0055), le changement de volume des hypersignaux en T2 ( p = 0,016) et le changement de volume ce´re´bral a` l’IRM ( p = 0,0037), avec aussi un effet tre`s significatif sur l’EDSS rapporte´ dans l’e´tude publieé. Les auteurs ont conclu qu’il e´tait important d’identifier les patients insuffisants en vitamine D de`s le de´but de leur maladie et de les supple´menter, l’effet neurologique beńe´fique ainsi obtenu s’ajoutant tre`s probablement a` celui de l’interfe´ron. Cette e´tude ne fait que confirmer, en tout cas sur les pousseés, avec des chiffres quasi identiques (+50 nmol/L de 25-OH-D = 50 % de pousseés), ce qui a de´ja` e´te´ rapporte´ depuis quelques anneés dans 3 autres e´tudes, comparables en termes de cohortes, dureés de suivi et me´thodologies statistiques (Mowry et al., Ann Neurol 2010 ; Simpson et al., Ann Neurol 2010 ; Pierrot-Deseilligny et al., Ther Adv Neurol Disord 2012). Allant dans le meˆme sens, une e´tude italienne du groupe de G. Comi (Milan), sur 146 patients SCI suivis pendant 6 ans, a montre´ que ceux qui avaient un taux de 25-OH-D infe´rieur a` 21 nmol/L avaient un risque de conversion en SEP augmente´ de 3 fois, inde´pendamment de nombreux autres facteurs e´tudie´s (Martinelli et al., Milan). Dans une e´tude de patients SEP sous interfe´rons b (n = 96) ou Copaxone1 (n = 151) suivis

Tabagisme

De multiples e´tudes ont de´ja` montre´ l’effet de´le´te`re du tabac (cigarette papier surtout) sur la progression de la SEP (voir pour revue Pierrot-Deseilligny et al., Ther Adv Neurol Disord 2013). Dans une nouvelle e´tude, les auteurs ont e´tudie´ les effets beńe´fiques de l’arreˆt du tabac, ce qui n’avait pas encore e´te´ fait, chez 681 patients (Constantinescu et al., Nottingham, UK). Ils ont pu ainsi de´termine´ que, apre`s arreˆt du tabac, le risque d’atteindre le score EDSS 6 e´tait diminue´ de 5 % par an et le risque d’atteindre la forme secondairement progressive e´tait diminue´ de 3 % par an. Ces re´sultats apportent donc un argument supple´mentaire pour faire arreˆter le tabac (au moins la cigarette papier) chez les patients SEP de`s le de´but de leur maladie, ce qui n’est pas toujours aise´ a` obtenir et demande parfois une grande persuasion, obstination et perse´ve´rance des me´decins, de consultation en consultation.

6.5.

Conclusions

Dans les principes et objectifs actuels du traitement de la SEP, le concept rećent « d’absence de preuve d’activite´ » (clinique et radiologique) (NEDA) fait son chemin et cet e´tat beńe´fique devient accessible a` un nombre croissant de patients, qui pourraient bientoˆt devenir majoritaires, graˆce a` la multiplicite´ des the´rapeutiques maintenant disponibles, a` leur utilisation optimale dans le temps et bien suˆr a` leur efficacite´ grandissante. Le DMF (Tecfidera1), premie`re the´rapeutique orale de premie`re ligne, qui semble avoir en outre un bon rapport beńe´fice/risque, va suˆrement bouleverser de`s maintenant, en tout cas d’un point de vue quantitatif, la pratique the´rapeutique de la SEP. Le fingolimod (Gilenya1), the´rapeutique e´galement orale, semble conserver au fil du temps et dans la pratique quotidienne un tre`s bon rapport beńe´fice/risque, avec une efficacite´ globale nettement supe´rieure a` celle des traitements de premie`re ligne, ce qui le place en position de recours facile et suˆr. Enfin, parmi les facteurs environnementaux de la SEP sur lesquels on peut agir de`s maintenant efficacement, l’arreˆt du tabagisme et la supple´mentation en vitamine D semblent tre`s probablement contribuer au ralentissement de la maladie et devraient donc eˆtre proˆne´s de façon geńe´raliseé de`s le de´but de l’affection.



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Dećlaration d’inte´reˆts Les auteurs dećlarent n’avoir aucun conflit d’inte´reˆts en relation avec cet article. F. Durif I. Sibon B. de Toffol F. Sellal C. Thomas-Anterion

J.-M. Le´ger* C. Pierrot-Deseilligny Hoˆpital de la Salpeˆtrie`re, baˆtiment Babinski, consultation de pathologie neuro-musculaire, 47, boulevard de l’Hoˆpital, 75651 Paris cedex 13, France *Auteur correspondant E-mail address: [email protected]

http://dx.doi.org/10.1016/j.neurol.2014.05.001 0035-3787/


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