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Actualités sur les amyloses Amyloidosis: Up-to-date N. Magy-Bertrand a,∗,b a b
Service de médecine interne, CHRU de Besanc¸on, 3, boulevard Fleming, 25030 Besanc¸on cedex, France UFR sciences médicales et pharmaceutiques, université de Franche-Comté, rue Claude-Goudimel, 25000 Besanc¸on, France
i n f o
a r t i c l e
Historique de l’article : Disponible sur Internet le xxx Mots clés : Amyloses systémiques Diagnostic Pronostic Traitement
r é s u m é Les amyloses sont des maladies essentiellement systémiques rattachées aux maladies du repliement protéique. Les 10 dernières années ont été le témoin de progrès significatifs dans le typage et la prise en charge clinique des amyloses, dans l’identification de nouveaux marqueurs pronostiques pour la stratification du risque, et surtout dans le développement d’agents thérapeutiques. Les techniques de biologie moléculaire permettent actuellement de typer des amyloses non typables jusqu’alors. L’IRM cardiaque et les biomarqueurs autorisent une évaluation pronostique précise, notamment au cours de l’amylose AL. Cette évaluation pronostique permet des modifications rapides de la chimiothérapie si nécessaire. Les traitements émergents font appel aux biothérapies, à la thérapie génique, à l’immunothérapie et aux analogues bloquants. Ils permettent d’espérer une amélioration de l’espérance de vie des patients atteints d’amylose systémique. © 2016 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
a b s t r a c t Keywords: Systemic amyloidosis Diagnosis Prognosis Treatment
Amyloidosis is mainly a systemic disease belonging to protein-folding diseases. The past 10 years have shown significant progress in typing and the clinical management of amyloidosis, in the identification of novel prognostic markers for risk-stratification, and also in the development of new therapeutic agents. Biological molecular techniques are now able to type amyloidosis which were unidentified. Cardiac MRI and biomarkers allow a precise risk-stratification, especially in AL amyloidosis. If necessary, this prognostic evaluation may lead to rapid changes in the chemotherapy treatment. Emerging treatments rely on biotherapies, gene therapy, immunotherapy and blocking analogous agents. They give hope about an increase of survival of patients with systemic amyloidosis. © 2016 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
1. Introduction Les amyloses sont des maladies rares qui appartiennent aux maladies de surcharge mais également aux maladies du repliement protéique. Dans les 10 dernières années, des progrès importants ont été réalisés dans la prise en charge des amyloses systémiques. Ces progrès ont concerné les méthodes de diagnostic de l’amylose
∗ Correspondance. Adresse e-mail : [email protected]
et son typage, l’évaluation de leur pronostic et surtout le traitement des types d’amylose les plus fréquents. Il existe actuellement 31 protéines qui peuvent être précurseurs de la pathologie amyloïde. Les précurseurs les plus fréquemment identifiés sont les chaînes légères d’immunoglobulines à l’origine de l’amylose AL (ou immunoglobulinique), la protéine inflammatoire sérum amyloïde A (SAA) à l’origine de l’amylose AA (ou inflammatoire) et la transthyrétine (ou préalbumine) à l’origine de l’amylose ATTR (forme mutée) et de l’amylose sénile (SSA) (forme non mutée de la transthyrétine). Cette mise au point présentera les avancées en termes de diagnostic des amyloses, d’évaluation des atteintes d’organe et de
http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2015.12.029 0248-8663/© 2016 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
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leur pronostic et se terminera par une présentation des traitements actuels des différents types d’amylose systémique. 2. Rappel physiopathologique Le caractère amyloïdogène d’une protéine est en lien direct avec sa structure tridimensionnelle bêta-plissée. La protéine est composée de feuillets bêta disposés de fac¸on antiparallèle [1]. Certaines protéines possèdent cette structure tridimensionnelle de manière intrinsèque (transthyrétine, soie) et d’autres protéines acquièrent cette structure ou la renforcent par le biais d’une mutation ou d’une délétion (transthyrétine, SAA, apoliprotéines A1 et A2, lysozyme). La formation d’un dépôt amyloïde fait intervenir plusieurs composants (Fig. 1) [2] qui peuvent être la cible des traitements proposés dans les amyloses systémiques. La protéine précurseur s’associe initialement au composant P (pentraxine présente dans toutes les formes d’amylose) [3], puis à l’amyloid enhancing factor (AEF) [4], composé multi-protéique favorisant la croissance du dépôt amyloïde. Ces 3 composants interagissent dans une seconde étape avec les glycosaminoglycanes [5] de la matrice extracellulaire et notamment l’héparane sulfate, pour former un dépôt fixé, inerte et inaccessible à la protéolyse physiologique. Ces dépôts vont entraver progressivement le fonctionnement des principaux organes cibles (cœur, rein, nerf). 3. Diagnostic positif d’amylose et typage des dépôts amyloïdes Le diagnostic positif d’amylose est anatomopathologique. La biologie moléculaire intervient en tant que technique de support dans le cadre d’une difficulté à typer l’amylose ou pour identifier les membres d’une famille atteints d’amylose héréditaire ou porteurs de la mutation et susceptibles de développer la pathologie. 3.1. Diagnostic anatomopathologique L’affirmation du diagnostic d’amylose passe par l’identification des dépôts amyloïdes dans les tissus cibles. La coloration de référence permettant l’identification des dépôts est le rouge Congo [6] qui se dépose entre les feuillets bêta de la protéine amyloïde. C’est la biréfringence jaune-verte, des dépôts colorés par le rouge Congo, en lumière polarisée qui signe le caractère amyloïde du dépôt. Le rouge Congo diagnostique la présence d’un dépôt amyloïde mais ne
PRECURSEUR PROTEIQUE bêta-plissé et/ou muté
+ COMPOSANT P
+ AMYLOID-ENHANCING FACTOR
+ INTERACTIONS AVEC LES GLYCOSAMINOGLYCANES ?
(type d’interacons, molécules candidates..)
AMYLOSE Fig. 1. Schéma simplifié de la physiopathologie de l’amylose.
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préjuge en rien du type d’amylose concerné ni de la charge amyloïde du tissu analysé. La technique du rouge Congo a été ensuite complétée par d’autres colorations telles que la thioflavine T et le bleu alcian. Ces colorations permettent d’identifier des dépôts amyloïdes non identifiés par le rouge Congo ou de confirmer le rouge Congo. Le choix du tissu cible est également important pour augmenter la rentabilité de la biopsie. L’intérêt naturel du clinicien se porte vers les organes concernés par l’amylose tels que le rein, le cœur, le nerf ou le foie. Cependant, certains types d’amylose et notamment l’amylose AL sont associés à une augmentation du risque hémorragique. On proposera donc des biopsies à risque hémorragique faible et à grande rentabilité diagnostique. Le gold standard pour le diagnostic des amyloses systémiques est la biopsie de sous-muqueuse rectale avec une sensibilité de 85 à 97 % mais elle est peu pratiquée. On préfère actuellement biopsier les glandes salivaires accessoires (sensibilité de 54 à 82 %) et aspirer la graisse sous-cutanée (sensibilité de 54 à 82 %) [7] : l’association des 2 techniques augmente la rentabilité globale. Les techniques d’immunohistochimie (IHC) sont actuellement couramment employées pour typer le dépôt amyloïde. L’IHC qui utilise des anticorps anti-SAP confirme la nature amyloïde du dépôt car le composant P est inclus dans tous les types de dépôts amyloïdes. L’IHC peut également employer des anticorps anti-SAA, anti-TTR, ou anti-chaînes légères d’immunoglobulines. Actuellement, il est accordé une bonne fiabilité aux IHC avec anti-SAA et anti-TTR et une fiabilité moyenne aux anti-chaînes légères (contamination possible du prélèvement par le sang du patient). Pour l’identification des chaînes légères, il est préférable d’utiliser une technique d’immunofluorescence sur prélèvement congelé pour augmenter la fiabilité du prélèvement. Afin d’affiner l’identification du précurseur amyloïde et de préciser la quantité d’amylose présente dans le tissu, des scores et des techniques Elisa ont été développés au cours des 5 dernières années. Bijzet et al. [8] ont rapporté une technique associant un score de dépôts amyloïdes observés sur la lame après rouge Congo et une quantification après extraction dans la guanidine des chaînes légères kappa et lambda présentes dans le dépôt amyloïde identifié dans la graisse sous-cutanée du patient. Le ratio kappa/lambda des chaînes légères extraites du dépôt est indicatif du caractère AL de l’amylose identifiée et de la chaîne légère impliquée. Cette technique a également été développée dans le diagnostic de l’amylose à transthyrétine. L’étude a inclus 38 patients atteints d’ATTR, 70 sujets témoins et 17 sujets porteurs de la mutation de la TTR sans maladie [9]. La quantité de dépôt amyloïde a été scorée de 0 (< 1 % de la surface atteinte) à +4 (plus de 60 % de la surface atteinte). Après cette quantification initiale, la TTR a été extraite dans la guanidine et une technique Elisa sandwich a été employée pour déterminer la concentration de TTR. La moyenne de la concentration des patients avec ATTR était de 0,83 ng/mg de graisse contre 0,006 ng/mg chez les témoins. En retenant un seuil à 0,13 ng/mg, 32/38 ATTR étaient positifs (sensibilité de 84 %), 96 % des contrôles étaient négatifs, et 16/17 porteurs de mutation sans maladie étaient sous le seuil de 0,13 ng/mg. La concordance entre le score histologique et la concentration était satisfaisante dans tous les groupes. Ce type de technique permet donc une identification certaine du précurseur amyloïde et permettra dans le futur d’évaluer une réponse thérapeutique.
3.2. Apport de la biologie moléculaire dans le diagnostic des amyloses Les techniques de biologie moléculaire permettent l’identification du précurseur amyloïde qu’il s’agisse de transthyrétine mutée, d’une chaîne légère d’immunoglobuline ou d’une forme rare d’amylose systémique telle que l’amylose à lysozyme.
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Ces techniques identifient des précurseurs amyloïdes non reconnus par les techniques histologiques classiques, par les techniques immunohistochimiques et par les techniques d’immunoélectromicroscopie. La tendance est à l’association de plusieurs techniques de biologie moléculaire avec l’avènement de la protéomique et le développement de la spectrométrie de masse. Lavatelli et al. [10] ont ainsi rapporté une étude de cas permettant de démontrer l’apport de la spectrométrie de masse basée sur la protéomique dans le diagnostic d’une amylose AL. Le patient était un homme de 62 ans qui présentait une neuropathie périphérique. Les autres signes cliniques étaient une perte de poids, une dysphonie et une amylose cardiaque (échocardiographie évocatrice, NT-proBNP à 523 ng/L [n < 322]). Des dépôts amyloïdes étaient identifiés par le rouge Congo à l’analyse histologique d’une masse rétropéritonéale. En IHC, les marquages kappa/lambda étaient peu concluants. L’analyse des chaînes lourdes libres sériques notait une prédominance des chaînes et l’analyse des chaînes légères libres sériques une prédominance des chaînes lambda. Les analyses génétiques étaient négatives pour la TTR, l’ApoAI, l’ApoAII, le lysozyme et le fibrinogène. En immuno-électromicroscopie de la graisse sous-cutanée abdominale, les fibrilles amyloïdes étaient en quantité abondante mais non marquées par les anticorps anti et anti-lambda. L’analyse protéomique par technique 2D-PAGE permettait l’identification de protéines marquées par les anticorps anti-lambda. L’analyse de ces protéines par spectrométrie de masse (MALDI-TOF MS) et la comparaison à des séquences protéiques spécifiques révélait le précurseur amyloïde qui était une chaîne légère lambda (lambda V 10-54). 4. Évaluation et pronostic des atteintes d’organe au cours des amyloses systémiques 4.1. La cardiopathie amyloïde L’infiltration du cœur par des dépôts amyloïdes s’observe essentiellement au cours de l’amylose AL, de l’amylose à transthyrétine mutée et de l’amylose sénile (TTR sauvage). Elle entraîne une cardiomyopathie restrictive. L’existence d’une atteinte cardiaque symptomatique au cours d’une amylose systémique est un facteur de mauvais pronostic. Dans le cas de la cardiopathie amyloïde AL, la médiane de survie est inférieure à 6 mois en l’absence de traitement. Le pronostic est meilleur en cas de cardiopathie amyloïde à TTR (mutée ou sauvage) ; la survie du patient est directement liée à la présence de l’infiltration cardiaque. Il est donc crucial de diagnostiquer cette atteinte de fac¸on précoce et de disposer de marqueurs biologiques pronostiques fiables. 4.1.1. Imagerie L’échocardiographie est l’examen le plus classique proposé pour le diagnostic de la cardiomyopathie amyloïde. À côté des paramètres classiques permettant le diagnostic du caractère amyloïde de la cardiopathie (aspect hyperbrillant du parenchyme cardiaque, épaississement du septum interventriculaire, épaississement de la paroi du ventricule droit, réduction de la chambre du ventricule gauche), de nouveaux paramètres ont été mesurés tels que le strain longitudinal permettant d’évaluer la déformabilité du cœur. Une valeur pronostique forte est associée à cette diminution de déformabilité qui se produit de fac¸on précoce au cours de l’évolution naturelle de l’amylose cardiaque [11]. L’IRM cardiaque est l’examen qui a révolutionné le dépistage et le diagnostic de la cardiopathie amyloïde. L’IRM permet de mettre en évidence des signes de cardiopathie restrictive et dans un second temps d’attribuer cette cardiopathie à l’amylose. L’aspect, témoin de la cardiopathie amyloïde le plus spécifique à l’IRM, est l’existence d’un rehaussement tardif du myocarde
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Tableau 1 Les différentes scintigraphies permettant l’exploration de l’amylose cardiaque d’après Glaudemans et al. [14]. Mécanisme physiologique cardiaque exploré
Technique d’imagerie nucléaire (SPECT)
Innervation cardiaque Métabolisme cardiaque
123
I-MIBG I-BMIPP 99 mTc(V)-DMSA 99 mTc-sestamibi et 201 TI 99 mTc-aprotinine 99 mTc-(pyro)phosphate 67 Ga 111 In-actomyosine anticorps Ventriculographie avec radionuclide 123
Perfusion cardiaque Dépôts amyloïdes
Fonction ventriculaire cardiaque
après injection de gadolinium [12,13]. Le rehaussement tardif est sous-endocardique circonférentiel et est lié à l’accumulation interstitielle de la protéine amyloïde. Le rehaussement tardif est le reflet de la distribution de la protéine amyloïde dans le tissu myocardique (Fig. 2). La localisation sous-endocardique du rehaussement tardif est à distinguer d’une localisation sous-épicardique ou transmurale sans topographie vasculaire observée au cours des myocardites virales. Le rehaussement tardif a une sensibilité de 80 à 86 %, une spécificité de 86 à 94 % avec une valeur prédictive positive de 95 %. Les techniques d’imagerie nucléaire peuvent être également utilisées pour le diagnostic d’amylose cardiaque. Il ne s’agit pas de la scintigraphie au composant P marqué utilisée dans le bilan d’extension de l’amylose car ce traceur se fixe de manière physiologique dans le muscle cardiaque et n’est donc pas informatif dans la recherche d’une infiltration myocardique par la substance amyloïde. Durant les 10 dernières années, les différentes techniques d’imagerie nucléaire ont essentiellement permis d’approfondir la description de l’amylose cardiaque et de diagnostiquer plus précocement l’amylose cardiaque. Elles permettent d’explorer l’innervation cardiaque, le métabolisme cardiaque, la perfusion cardiaque, les dépôts amyloïdes et la fonction ventriculaire (Tableau 1) [14]. Ces techniques ont été principalement développées dans l’étude de l’amylose cardiaque AL et dans l’étude de l’amylose cardiaque à transthyrétine (recherche d’une atteinte cardiaque précoce avant de prendre la décision d’une transplantation hépatique). Les 2 principales techniques employées en pratique clinique sont la scintigraphie au 123 I-MIBG et la scintigraphie au 99 Tc(pyro)phosphate. Les marqueurs radio-pharmaceutiques utilisés lors de la tomographie par émission de positrons et notamment le 18 F-FDG ont un intérêt limité dans l’exploration des amyloses systémiques. Cependant, l’utilisation d’autres agents radio-pharmaceutiques, tels que le 11C-BF-227 qui permet la visualisation des dépôts amyloïdes myocardiques au cours de la neuropathie amyloïde familiale, induira sans doute le développement de cette technique pour juger de l’extension de l’amylose systémique [15]. 4.1.2. Les biomarqueurs pronostiques de la cardiopathie amyloïde La réduction de la taille du septum interventriculaire de 2 mm utilisée antérieurement pour étayer la réponse cardiaque au traitement de l’amylose AL est trop tardive. Elle survient avec un délai souvent supérieur à 6 mois après le début du traitement hématologique et ne permet pas une adaptation rapide de ce dernier. Il était nécessaire d’établir des critères pronostiques pour pouvoir réajuster le traitement hématologique à 3 mois et augmenter la survie des patients atteints d’amylose cardiaque AL. L’utilisation de biomarqueurs cardiaques à visée pronostique au cours de la cardiopathie amyloïdes AL a été initialement proposée par la Mayo Clinic [16] et puis reprise par plusieurs équipes européennes, notamment italiennes [17]. Une réduction de 30 % de la valeur initiale du NT-proBNP ou une valeur < 300 ng/L sont considérées comme les
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Fig. 2. IRM d’une amylose cardiaque [13].
Tableau 2 Score pronostique d’atteinte cardiaque au cours de l’amylose AL [18]. Stades
Troponine T et NT-proBNP
I II III
Troponine T < 0,035 g/L et NT-proBNP < 332 ng/L Troponine T > 0,035 g/L ou NT-proBNP > 332 ng/L Troponine T > 0,035 g/L et NT-proBNP > 332 ng/L
Avec le BNP seuil à 100 ng/L et avec la troponine us seuil à 0,07 g/L.
témoins d’une bonne réponse cardiaque au traitement de l’amylose AL. Il existe une bonne corrélation entre la survie au cours de l’amylose cardiaque AL et les valeurs du NT-proBNP. La survie est maximale quand le NT-proBNP s’améliore, elle est moyenne quand il est stable et elle est médiocre quand le NT-proBNP augmente. Le principal biais observé dans l’application de cette règle est représenté par une insuffisance rénale sévère qui majorera les chiffres de NT-proBNP. Les mêmes corrélations sont observées avec les troponines I et T. Une augmentation de la troponine I ou de la troponine T de 33 % est associée à une réduction significative de la survie des patients. Le Tableau 2 reprend le système de scoring proposé en 2004 et adapté par Jaccard et al. [18] dans une récente revue sur l’amylose AL. 4.2. L’atteinte hématologique amyloïde AL L’évaluation du ratio des chaînes légères libres kappa et lambda dans le sang est une aide à l’établissement du pronostic de l’amylose AL [19]. Initialement la réalisation du dosage permet d’établir la chaîne légère en cause dans la formation du dépôt amyloïde AL (en fonction du ratio kappa/lambda). La réponse au traitement hématologique est évaluée par le differential free light chains (DFLC). Exemple de calcul du différentiel : si lambda = 254 mg/L et kappa = 24 mg/L, le DFL est égal à 254–24 soit 230 mg/L. Sur le plan
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hématologique, le patient est en réponse complète si la protéinurie de Bence-Jones est négative et si le ratio kappa/lambda est normal. Dans ce cas particulier, la ponction–biopsie osseuse a montré un taux de plasmocytes médullaires < 5 %, cet examen ne doit donc pas être systématique. Le patient est considéré comme très bon répondeur si le DFLC est inférieur à 40 mg/L. Le patient est un répondeur partiel si le DFLC a diminué d’au moins 50 %. Dans toutes les autres situations, le patient est considéré comme non-répondeur. Si le patient est répondeur partiel ou non-répondeur à 3 mois, un changement de traitement doit être rapidement proposé.
4.3. La néphropathie amyloïde Les protéines amyloïdes le plus fréquemment à l’origine d’amylose rénale sont la SAA, les chaînes légères d’immunoglobulines et la transthyrétine mutée. Certains précurseurs sont plus rarement identifiés tels que : le fibrinogène, le lysozyme, l’apolipoprotéine A1 et le LECT 2 [20]. Au cours de l’amylose AA, les facteurs de bon pronostic sont : l’association de l’amylose AA à une fièvre héréditaire, la régression des dépôts à la scintigraphie au composant P marqué. Les facteurs de mauvais pronostic, associés à une évolution rapide vers l’insuffisance rénale terminale, sont : l’association de l’amylose AA à un sepsis chronique ou à une maladie de Crohn [21]. Au cours de l’amylose AL rénale, plus la créatininémie de départ est élevée plus la médiane de survie est faible. Le délai moyen entre le diagnostic de néphropathie AL et la 1re dialyse est de 14 mois. Le pronostic est meilleur en l’absence d’atteinte cardiaque concomitante. Le traitement est jugé efficace s’il permet une régression de 50 % de la protéinurie des 24 h sans aggravation concomitante de la créatinine ou s’il permet une augmentation de 25 % de la clairance de la créatinine [22]. Au cours de la néphropathie amyloïde à TTR,
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l’atteinte rénale ne semble corrélée ni à l’âge du patient, ni à la durée d’évolution de la maladie, ni à la sévérité de la neuropathie amyloïde [23].
5. Le traitement des amyloses systémiques 5.1. Traitements proposés dans tous les types d’amylose Il conviendra dans tous les cas de ne pas se contenter du traitement étiologique de la maladie amyloïde mais d’accompagner chaque traitement spécifique des traitements symptomatiques des défaillances d’organes. Ainsi, si l’amylose cardiaque est à l’origine de troubles sévères de la conduction cardiaque un appareillage du patient sera envisagé, en cas d’amylose rénale évoluant vers l’insuffisance rénale terminale, une dialyse devra être entreprise. Cependant, comme nous l’avons indiqué, le composant P fait partie intégrante de tous les dépôts amyloïde quelle que soit la protéine précurseur. L’équipe de Pepys à Londres travaille depuis de nombreuses années sur l’inhibition du composant P permettant d’inhiber la formation de dépôts amyloïdes et de manière optimale d’obtenir une clairance des dépôts déjà présents. La première étape a été la mise au point d’un palindrome (CPHPC) analogue du composant P qui est un inhibiteur compétitif du SAP [24,25]. Ce palindrome entraîne la dimérisation des molécules de SAP, empêche l’inclusion du SAP dimérisé dans les dépôts d’amylose en formation et favorise la clairance du SAP par voie hépatique. Le palindrome diminue donc la quantité de SAP circulant et réduit en partie la formation des dépôts amyloïdes. Mais il ne permet pas une clairance rapide des dépôts préexistants. La même équipe a donc développé un anticorps monoclonal humanisé anti-composant P (anti-SAP) et publié très récemment une étude sur 15 patients montrant une accélération de la clairance des dépôts, notamment hépatiques chez les patients ayant rec¸u à la fois le palindrome, puis l’anticorps anti-SAP [26]. L’anticorps active les macrophages qui vont détruire les dépôts amyloïdes déjà formés qui contiennent le SAP. Ces premiers résultats sont extrêmement prometteurs, le seul bémol est que la clairance des dépôts concerne pour l’instant essentiellement le foie, organe peu impacté sur le plan symptomatique par la maladie amyloïde.
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5.3. Traitement de l’amylose à transthyrétine L’amylose à transthyrétine est l’amylose qui a connu les plus grandes avancées thérapeutiques ces 10 dernières années. De nombreuses pistes sont à l’étude mais aucune d’entre elles n’a encore trouvé sa place définitive. Schématiquement, il est possible d’intervenir sur les 3 étapes de la formation de l’amylose à transthyrétine : le contrôle de la synthèse du précurseur, la stabilisation de la structure tridimensionnelle de la transthyrétine et l’inhibition des dépôts d’amylose formés. 5.3.1. Contrôle de la synthèse du précurseur La TTR est synthétisée dans le foie. La transplantation hépatique est proposée dans le traitement de l’amylose hépatique depuis le début des années 1990 [29]. Deux mille patients ont été greffés en 25 ans dont 200 en France. Les résultats de la transplantation dépendent de la mutation de la TTR concernée, de l’âge du patient au moment de la greffe et du stade de la maladie. La transplantation stoppe la progression de la neuropathie amyloïde chez 70 % des patients atteints de la mutation V30 M à moyen terme. Mais on n’observe pas de guérison clinique ou fonctionnelle ni d’amélioration de la dysautonomie. Dans certains cas sévères avec atteintes multi-organes, des doubles-greffes foie-cœur ou foie-rein peuvent être proposées. À défaut de remplacer le foie, il actuellement possible contrôler la synthèse hépatique du précurseur muté. Deux techniques, qui font appel à la biologie moléculaire et à la nanomédecine, sont proposées pour contrôler la synthèse hépatique : • l’utilisation de nanoparticules lipidiques interférant avec l’ARN codant la transthyrétine (small interfering RNA [siRNA]) ; • l’emploi d’oligonucléotides anti-sens (ASO) interférant avec l’ARN messager de la TTR. La première étude chez l’homme de l’emploi des siRNA a été publiée en 2013 ; elle démontre que chez les volontaires sains, il existe une réduction de la synthèse de TTR à j28 de l’administration du traitement qui est de l’ordre de 80 à 85 %, sans effet indésirable patent chez le volontaire [30]. La thérapeutique par oligonucléotides anti-sens a été proposée chez la souris et le singe [31] ; elle permet une réduction de 80 % de la synthèse du précurseur muté. Des études de phase I/II sont en cours chez l’homme.
5.2. Traitements de l’amylose AL L’amylose AL est une maladie hématologique et les traitements proposés dans cette forme d’amylose rejoignent ceux du myélome ou ceux du lymphome [18]. L’évaluation de la réponse au traitement est à la fois une évaluation de la réponse hématologique et une évaluation de la réponse d’organe. Cette évaluation se déroule après 2 cycles de chimiothérapie ou 3 mois après une autogreffe de moelle osseuse (ASCT). Le protocole classique associant dexaméthasone et melphalan (Mdex) obtient une réponse chez 2/3 des patients avec une rémission complète (RC) dans 1/3 des cas. L’ASCT, après induction par melphalan 200 mg/m2 , obtient une rémission dans 3/4 des cas avec 40 % de RC [27]. La différence de résultat des 2 traitements s’explique peut-être par une sélection plus stricte des patients éligibles pour l’ASCT. L’arrivée du bortézomib dans le traitement de l’amylose AL est une avancée. Certains protocoles le proposent en 1re ligne aux patients éligibles pour l’autogreffe, l’ASCT n’étant réalisée que dans un second temps en cas d’échec du traitement cyclophosphamide-bortezomib-dexaméthasone. Le thalidomide et ses dérivés sont proposés en seconde ligne de traitement. Le traitement intensif n’est plus proposé en première ligne en France [18]. La Fig. 3 indique 2 algorithmes de traitement de l’amylose AL : celui proposé en France [18] et celui proposé aux États-Unis [28].
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5.3.2. Stabilisation de la structure tridimensionnelle de la transthyrétine L’amyloïdogénicité de la TTR dépend de la conformation dans laquelle se trouve la protéine. À l’état tétramérique, elle est stable et non amyloïdogène. À l’état dimérique et monomérique, elle est fortement amyloïdogène. Deux stabilisateurs de la transthyrétine sont proposés : il s’agit du tafamidis et du diflunisal. Le tafamidis a une autorisation de mise sur le marché en France dans l’indication de la polyneuropathie amyloïde familiale à transthyrétine. Sa prescription est réservée aux médecins neurologues experts dans la prise en charge de la polyneuropathie amyloïde familiale. Des études sont en cours pour déterminer son intérêt dans la cardiomyopathie amyloïde à TTR. Le diflunisal est un anti-inflammatoire retiré du marché franc¸ais depuis 2004 et qui est en phase III dans une étude américaine dirigée par l’équipe de Boston [32]. 5.3.3. Inhibition des dépôts d’amylose Hormis la classe des anti-composant P, les thérapeutiques proposées dans l’amylose à transthyrétine ne permettent pas une clairance satisfaisante des dépôts déjà formés. Certains traitements ont été proposés pour dégrader les fibrilles amyloïdes composant les dépôts. Ces traitements sont à base d’anthracycline ou de doxycyline : il s’agit de l’IDOX (4 -iodo-4 -desocydoxorubicine)
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Fig. 3. Algorithmes comparés de la prise en charge thérapeutique de l’amylose AL aux États-Unis d’après Dispenzieri et al. [28] et en France [18].
[33] et du TUDCA (doxycycline, taurourosdexoycholic acid) [34]. Ces traitements induisent une rupture des fibrilles et permettent une clairance des dépôts amyloïdes. On assiste également au développement de l’immunothérapie dans le domaine de l’amylose à transthyrétine. Certaines équipes ont induit une immunisation contre des structures de la TTR permettant une clairance des dépôts existants [35]. Ces traitements pourraient également être administrés à des sujets asymptomatiques porteurs de mutations de la TTR (notamment V30 M) : par le biais de l’immunisation on ralentirait, voire bloquerait l’apparition de l’amylose-maladie. 5.4. Traitement de l’amylose AA Traiter l’amylose AA c’est réduire la quantité de précurseur disponible et obtenir une clairance des dépôts déjà formés. 5.4.1. Contrôle du taux de SAA La SAA est synthétisée par le foie et particulièrement lors des phases inflammatoires où son taux sanguin peut être multiplié par 1000. Donc, contrôler le taux de SAA c’est contrôler la maladie inflammatoire qui entraîne la surproduction du précurseur, agir sur les cytokines pro-inflammatoires qui induisent l’augmentation de la synthèse de SAA et inhiber la synthèse hépatique de SAA. Le contrôle de la maladie inflammatoire fait appel aux immunosuppresseurs, aux immunomodulateurs (i.e. la colchicine lors de la maladie périodique) aux biothérapies et aux antibiotiques dans les causes infectieuses chroniques. La synthèse de la SAA est sous le contrôle de l’IL-1, de l’IL-6 et du TNF alpha. L’emploi de biothérapies
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visant ces cytokines pro-inflammatoires permet de réduire le taux sérique de SAA et de traiter dans certains cas la maladie inflammatoire causale. Des oligonucléotides anti-sens ont été développés pour contrôler la synthèse d’ARN messager de SAA chez la souris [36] ; ils permettent une réduction du taux sérique de SAA de 50 % et une réduction de la charge amyloïde globale de la souris. 5.4.2. Clairance des dépôts formés Pour obtenir une clairance des dépôts amyloïdes déjà formés, il est possible d’employer un anti-composant P (cf. traitement de tous les types d’amylose). Il est également proposé d’agir sur la liaison du dépôt amyloïde à la matrice extracellulaire par le biais des glycosaminoglycanes (GAGs). Un analogue de l’héparane sulfate (principal composant des GAGs) a ainsi été développé par une équipe d’Amérique du Nord [37,38] et proposé dans le traitement de l’amylose rénale AA. Ce médicament (éprodisate), dont le principal objectif est de ralentir la progression de l’atteinte rénale de l’amylose AA, n’est pas disponible en Europe en raison d’une insuffisance d’études montrant un rapport bénéfice/risque favorable. Une étude phase III est en cours et permettra peut-être l’ouverture du marché européen à l’éprodisate. 6. Conclusion Bien qu’intégrés dans un mécanisme physiopathologique commun, les différents types d’amylose ont des évolutions différentes, des facteurs pronostiques différents et des traitements très individualisés avec pour certains des effets indésirables non négligeables
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qui proscrivent toute tentative de traitement empirique. Il convient d’obtenir un typage précis pour prendre en charge le patient de fac¸on optimale et augmenter ainsi l’espérance de vie des patients présentant une amylose systémique. Déclaration de liens d’intérêts L’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts. Références [1] Blake CC, Geisow MJ, Oatley SJ, Rerat B, Rerat C. Structure of prealbumin: secondary, tertiary and quaternary interactions determined by Fourier refinement at 1.8 A. J Mol Biol 1978;121:339–56. [2] Magy-Bertrand N. Les amyloses à transthyrétine. Rev Med Int 2007;28:306–13. [3] Pepys MB, Booth DR, Hutchinson WR, Gallimore JL, Collins PM, Hohenester E. Amyloid P component. A critical review. Amyloid Int J Exp Clin Invest 1997;4:274–95. [4] Kisilevsky R, Gruys E, Shirahama T. Does amyloid enhancing factor exist? Is AEF a single biological entity? Amyloid Int J Exp Clin Invest 1995;2:128–33. [5] Ancsin JB, Kisilevsky R. The heparin/heparan sulfate-binding site on apo-serum amyloid A. Implications for the therapeutic intervention of amyloidosis. J Biol Chem 1999;274:7172–81. [6] Puchtler H, Sweat F, Levine M. On the binding of Congo red by amyloid. J Histochem Cytochem 1962;10:355–63. [7] Klemi PJ, Sorsa S, Happonen RP. Fine-needle aspiration biopsy from subcutaneous fat. An easy way to diagnose secondary amyloidosis. Scand J Rheumatol 1987;16:429–31. [8] Bijzet J, van Gameren II, Limburg PC, Bos R, Vellenga E, Hazenberg BPC. Diagnostic performance of measuring free light chains in fat tissue of patients with AL amyloidosis. Amyloid 2011;18(Suppl. 1):71–2. [9] Hazenberg BPC, van Schijndel B, Bijzet J, Limburg PC, Bos R, Haagsma EB. Diagnostic performance of transthyretin measurement in fat tissue of patients with ATTR amyloidosis. Amyloid 2011;18(Suppl. 1):79. [10] Lavatelli F, Valentini V, Palladini G, Verga L, Russo P, Foli A, et al. Massspectrometry based proteomics as a diagnostic tool when immunoelectron microscopy fails in typing amyloid deposits. Amyloid 2011;18(Suppl. 1):64–6. [11] Liu D, Niemann M, Hu K, Herrmann S, Störk S, Knop S, et al. Echocardiographic evaluation of systolic and diastolic function in patients with cardiac amyloidosis. Am J Cardiol 2011;108:591–8. [12] Perugini E, Rapezzi C, Piva T, Leone O, Bacchi-Reggiani L, Riva L, et al. Noninvasive evaluation of the myocardial substrate of cardiac amyloidosis by gadolinium cardiac magnetic resonance. Heart 2006;92:343–9. [13] Isabel C, Georgin-Lavialle S, Aouba A, Delarue R, Nochy D, Karras A, et al. Cardiac amyloidosis: a case series of 14 patients, description and prognosis. Rev Med Interne 2013;34:671–8. [14] Glaudemans AW, Slart RH, Zeebregts CJ, Veltman NC, Tio RA, Hazenberg BP, et al. Nuclear imaging in cardiac amyloidosis. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2009;36:702–14. [15] Furukawa K, Ikeda S, Okamura N, Tashiro M, Tomita N, Furumoto S, et al. Cardiac positron-emission tomography images with an amyloid-specific tracer in familial transthyretin-related systemic amyloidosis. Circulation 2012; 125:556–7. [16] Dispenzieri A, Gertz MA, Kyle RA, Lacy MQ, Burritt MF, Therneau TM, et al. Serum cardiac troponins and N-terminal pro-brain natriuretic peptide: a staging system for primary systemic amyloidosis. J Clin Oncol 2004;22:3751–7.
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Mise au point
Actualités sur les amyloses Amyloidosis: Up-to-date N. Magy-Bertrand a,∗,b a b
Service de médecine interne, CHRU de Besanc¸on, 3, boulevard Fleming, 25030 Besanc¸on cedex, France UFR sciences médicales et pharmaceutiques, université de Franche-Comté, rue Claude-Goudimel, 25000 Besanc¸on, France
i n f o
a r t i c l e
Historique de l’article : Disponible sur Internet le xxx Mots clés : Amyloses systémiques Diagnostic Pronostic Traitement
r é s u m é Les amyloses sont des maladies essentiellement systémiques rattachées aux maladies du repliement protéique. Les 10 dernières années ont été le témoin de progrès significatifs dans le typage et la prise en charge clinique des amyloses, dans l’identification de nouveaux marqueurs pronostiques pour la stratification du risque, et surtout dans le développement d’agents thérapeutiques. Les techniques de biologie moléculaire permettent actuellement de typer des amyloses non typables jusqu’alors. L’IRM cardiaque et les biomarqueurs autorisent une évaluation pronostique précise, notamment au cours de l’amylose AL. Cette évaluation pronostique permet des modifications rapides de la chimiothérapie si nécessaire. Les traitements émergents font appel aux biothérapies, à la thérapie génique, à l’immunothérapie et aux analogues bloquants. Ils permettent d’espérer une amélioration de l’espérance de vie des patients atteints d’amylose systémique. © 2016 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
a b s t r a c t Keywords: Systemic amyloidosis Diagnosis Prognosis Treatment
Amyloidosis is mainly a systemic disease belonging to protein-folding diseases. The past 10 years have shown significant progress in typing and the clinical management of amyloidosis, in the identification of novel prognostic markers for risk-stratification, and also in the development of new therapeutic agents. Biological molecular techniques are now able to type amyloidosis which were unidentified. Cardiac MRI and biomarkers allow a precise risk-stratification, especially in AL amyloidosis. If necessary, this prognostic evaluation may lead to rapid changes in the chemotherapy treatment. Emerging treatments rely on biotherapies, gene therapy, immunotherapy and blocking analogous agents. They give hope about an increase of survival of patients with systemic amyloidosis. © 2016 Société nationale française de médecine interne (SNFMI). Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
1. Introduction Les amyloses sont des maladies rares qui appartiennent aux maladies de surcharge mais également aux maladies du repliement protéique. Dans les 10 dernières années, des progrès importants ont été réalisés dans la prise en charge des amyloses systémiques. Ces progrès ont concerné les méthodes de diagnostic de l’amylose
∗ Correspondance. Adresse e-mail : [email protected]
et son typage, l’évaluation de leur pronostic et surtout le traitement des types d’amylose les plus fréquents. Il existe actuellement 31 protéines qui peuvent être précurseurs de la pathologie amyloïde. Les précurseurs les plus fréquemment identifiés sont les chaînes légères d’immunoglobulines à l’origine de l’amylose AL (ou immunoglobulinique), la protéine inflammatoire sérum amyloïde A (SAA) à l’origine de l’amylose AA (ou inflammatoire) et la transthyrétine (ou préalbumine) à l’origine de l’amylose ATTR (forme mutée) et de l’amylose sénile (SSA) (forme non mutée de la transthyrétine). Cette mise au point présentera les avancées en termes de diagnostic des amyloses, d’évaluation des atteintes d’organe et de
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leur pronostic et se terminera par une présentation des traitements actuels des différents types d’amylose systémique. 2. Rappel physiopathologique Le caractère amyloïdogène d’une protéine est en lien direct avec sa structure tridimensionnelle bêta-plissée. La protéine est composée de feuillets bêta disposés de fac¸on antiparallèle [1]. Certaines protéines possèdent cette structure tridimensionnelle de manière intrinsèque (transthyrétine, soie) et d’autres protéines acquièrent cette structure ou la renforcent par le biais d’une mutation ou d’une délétion (transthyrétine, SAA, apoliprotéines A1 et A2, lysozyme). La formation d’un dépôt amyloïde fait intervenir plusieurs composants (Fig. 1) [2] qui peuvent être la cible des traitements proposés dans les amyloses systémiques. La protéine précurseur s’associe initialement au composant P (pentraxine présente dans toutes les formes d’amylose) [3], puis à l’amyloid enhancing factor (AEF) [4], composé multi-protéique favorisant la croissance du dépôt amyloïde. Ces 3 composants interagissent dans une seconde étape avec les glycosaminoglycanes [5] de la matrice extracellulaire et notamment l’héparane sulfate, pour former un dépôt fixé, inerte et inaccessible à la protéolyse physiologique. Ces dépôts vont entraver progressivement le fonctionnement des principaux organes cibles (cœur, rein, nerf). 3. Diagnostic positif d’amylose et typage des dépôts amyloïdes Le diagnostic positif d’amylose est anatomopathologique. La biologie moléculaire intervient en tant que technique de support dans le cadre d’une difficulté à typer l’amylose ou pour identifier les membres d’une famille atteints d’amylose héréditaire ou porteurs de la mutation et susceptibles de développer la pathologie. 3.1. Diagnostic anatomopathologique L’affirmation du diagnostic d’amylose passe par l’identification des dépôts amyloïdes dans les tissus cibles. La coloration de référence permettant l’identification des dépôts est le rouge Congo [6] qui se dépose entre les feuillets bêta de la protéine amyloïde. C’est la biréfringence jaune-verte, des dépôts colorés par le rouge Congo, en lumière polarisée qui signe le caractère amyloïde du dépôt. Le rouge Congo diagnostique la présence d’un dépôt amyloïde mais ne
PRECURSEUR PROTEIQUE bêta-plissé et/ou muté
+ COMPOSANT P
+ AMYLOID-ENHANCING FACTOR
+ INTERACTIONS AVEC LES GLYCOSAMINOGLYCANES ?
(type d’interacons, molécules candidates..)
AMYLOSE Fig. 1. Schéma simplifié de la physiopathologie de l’amylose.
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préjuge en rien du type d’amylose concerné ni de la charge amyloïde du tissu analysé. La technique du rouge Congo a été ensuite complétée par d’autres colorations telles que la thioflavine T et le bleu alcian. Ces colorations permettent d’identifier des dépôts amyloïdes non identifiés par le rouge Congo ou de confirmer le rouge Congo. Le choix du tissu cible est également important pour augmenter la rentabilité de la biopsie. L’intérêt naturel du clinicien se porte vers les organes concernés par l’amylose tels que le rein, le cœur, le nerf ou le foie. Cependant, certains types d’amylose et notamment l’amylose AL sont associés à une augmentation du risque hémorragique. On proposera donc des biopsies à risque hémorragique faible et à grande rentabilité diagnostique. Le gold standard pour le diagnostic des amyloses systémiques est la biopsie de sous-muqueuse rectale avec une sensibilité de 85 à 97 % mais elle est peu pratiquée. On préfère actuellement biopsier les glandes salivaires accessoires (sensibilité de 54 à 82 %) et aspirer la graisse sous-cutanée (sensibilité de 54 à 82 %) [7] : l’association des 2 techniques augmente la rentabilité globale. Les techniques d’immunohistochimie (IHC) sont actuellement couramment employées pour typer le dépôt amyloïde. L’IHC qui utilise des anticorps anti-SAP confirme la nature amyloïde du dépôt car le composant P est inclus dans tous les types de dépôts amyloïdes. L’IHC peut également employer des anticorps anti-SAA, anti-TTR, ou anti-chaînes légères d’immunoglobulines. Actuellement, il est accordé une bonne fiabilité aux IHC avec anti-SAA et anti-TTR et une fiabilité moyenne aux anti-chaînes légères (contamination possible du prélèvement par le sang du patient). Pour l’identification des chaînes légères, il est préférable d’utiliser une technique d’immunofluorescence sur prélèvement congelé pour augmenter la fiabilité du prélèvement. Afin d’affiner l’identification du précurseur amyloïde et de préciser la quantité d’amylose présente dans le tissu, des scores et des techniques Elisa ont été développés au cours des 5 dernières années. Bijzet et al. [8] ont rapporté une technique associant un score de dépôts amyloïdes observés sur la lame après rouge Congo et une quantification après extraction dans la guanidine des chaînes légères kappa et lambda présentes dans le dépôt amyloïde identifié dans la graisse sous-cutanée du patient. Le ratio kappa/lambda des chaînes légères extraites du dépôt est indicatif du caractère AL de l’amylose identifiée et de la chaîne légère impliquée. Cette technique a également été développée dans le diagnostic de l’amylose à transthyrétine. L’étude a inclus 38 patients atteints d’ATTR, 70 sujets témoins et 17 sujets porteurs de la mutation de la TTR sans maladie [9]. La quantité de dépôt amyloïde a été scorée de 0 (< 1 % de la surface atteinte) à +4 (plus de 60 % de la surface atteinte). Après cette quantification initiale, la TTR a été extraite dans la guanidine et une technique Elisa sandwich a été employée pour déterminer la concentration de TTR. La moyenne de la concentration des patients avec ATTR était de 0,83 ng/mg de graisse contre 0,006 ng/mg chez les témoins. En retenant un seuil à 0,13 ng/mg, 32/38 ATTR étaient positifs (sensibilité de 84 %), 96 % des contrôles étaient négatifs, et 16/17 porteurs de mutation sans maladie étaient sous le seuil de 0,13 ng/mg. La concordance entre le score histologique et la concentration était satisfaisante dans tous les groupes. Ce type de technique permet donc une identification certaine du précurseur amyloïde et permettra dans le futur d’évaluer une réponse thérapeutique.
3.2. Apport de la biologie moléculaire dans le diagnostic des amyloses Les techniques de biologie moléculaire permettent l’identification du précurseur amyloïde qu’il s’agisse de transthyrétine mutée, d’une chaîne légère d’immunoglobuline ou d’une forme rare d’amylose systémique telle que l’amylose à lysozyme.
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Ces techniques identifient des précurseurs amyloïdes non reconnus par les techniques histologiques classiques, par les techniques immunohistochimiques et par les techniques d’immunoélectromicroscopie. La tendance est à l’association de plusieurs techniques de biologie moléculaire avec l’avènement de la protéomique et le développement de la spectrométrie de masse. Lavatelli et al. [10] ont ainsi rapporté une étude de cas permettant de démontrer l’apport de la spectrométrie de masse basée sur la protéomique dans le diagnostic d’une amylose AL. Le patient était un homme de 62 ans qui présentait une neuropathie périphérique. Les autres signes cliniques étaient une perte de poids, une dysphonie et une amylose cardiaque (échocardiographie évocatrice, NT-proBNP à 523 ng/L [n < 322]). Des dépôts amyloïdes étaient identifiés par le rouge Congo à l’analyse histologique d’une masse rétropéritonéale. En IHC, les marquages kappa/lambda étaient peu concluants. L’analyse des chaînes lourdes libres sériques notait une prédominance des chaînes et l’analyse des chaînes légères libres sériques une prédominance des chaînes lambda. Les analyses génétiques étaient négatives pour la TTR, l’ApoAI, l’ApoAII, le lysozyme et le fibrinogène. En immuno-électromicroscopie de la graisse sous-cutanée abdominale, les fibrilles amyloïdes étaient en quantité abondante mais non marquées par les anticorps anti et anti-lambda. L’analyse protéomique par technique 2D-PAGE permettait l’identification de protéines marquées par les anticorps anti-lambda. L’analyse de ces protéines par spectrométrie de masse (MALDI-TOF MS) et la comparaison à des séquences protéiques spécifiques révélait le précurseur amyloïde qui était une chaîne légère lambda (lambda V 10-54). 4. Évaluation et pronostic des atteintes d’organe au cours des amyloses systémiques 4.1. La cardiopathie amyloïde L’infiltration du cœur par des dépôts amyloïdes s’observe essentiellement au cours de l’amylose AL, de l’amylose à transthyrétine mutée et de l’amylose sénile (TTR sauvage). Elle entraîne une cardiomyopathie restrictive. L’existence d’une atteinte cardiaque symptomatique au cours d’une amylose systémique est un facteur de mauvais pronostic. Dans le cas de la cardiopathie amyloïde AL, la médiane de survie est inférieure à 6 mois en l’absence de traitement. Le pronostic est meilleur en cas de cardiopathie amyloïde à TTR (mutée ou sauvage) ; la survie du patient est directement liée à la présence de l’infiltration cardiaque. Il est donc crucial de diagnostiquer cette atteinte de fac¸on précoce et de disposer de marqueurs biologiques pronostiques fiables. 4.1.1. Imagerie L’échocardiographie est l’examen le plus classique proposé pour le diagnostic de la cardiomyopathie amyloïde. À côté des paramètres classiques permettant le diagnostic du caractère amyloïde de la cardiopathie (aspect hyperbrillant du parenchyme cardiaque, épaississement du septum interventriculaire, épaississement de la paroi du ventricule droit, réduction de la chambre du ventricule gauche), de nouveaux paramètres ont été mesurés tels que le strain longitudinal permettant d’évaluer la déformabilité du cœur. Une valeur pronostique forte est associée à cette diminution de déformabilité qui se produit de fac¸on précoce au cours de l’évolution naturelle de l’amylose cardiaque [11]. L’IRM cardiaque est l’examen qui a révolutionné le dépistage et le diagnostic de la cardiopathie amyloïde. L’IRM permet de mettre en évidence des signes de cardiopathie restrictive et dans un second temps d’attribuer cette cardiopathie à l’amylose. L’aspect, témoin de la cardiopathie amyloïde le plus spécifique à l’IRM, est l’existence d’un rehaussement tardif du myocarde
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Tableau 1 Les différentes scintigraphies permettant l’exploration de l’amylose cardiaque d’après Glaudemans et al. [14]. Mécanisme physiologique cardiaque exploré
Technique d’imagerie nucléaire (SPECT)
Innervation cardiaque Métabolisme cardiaque
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I-MIBG I-BMIPP 99 mTc(V)-DMSA 99 mTc-sestamibi et 201 TI 99 mTc-aprotinine 99 mTc-(pyro)phosphate 67 Ga 111 In-actomyosine anticorps Ventriculographie avec radionuclide 123
Perfusion cardiaque Dépôts amyloïdes
Fonction ventriculaire cardiaque
après injection de gadolinium [12,13]. Le rehaussement tardif est sous-endocardique circonférentiel et est lié à l’accumulation interstitielle de la protéine amyloïde. Le rehaussement tardif est le reflet de la distribution de la protéine amyloïde dans le tissu myocardique (Fig. 2). La localisation sous-endocardique du rehaussement tardif est à distinguer d’une localisation sous-épicardique ou transmurale sans topographie vasculaire observée au cours des myocardites virales. Le rehaussement tardif a une sensibilité de 80 à 86 %, une spécificité de 86 à 94 % avec une valeur prédictive positive de 95 %. Les techniques d’imagerie nucléaire peuvent être également utilisées pour le diagnostic d’amylose cardiaque. Il ne s’agit pas de la scintigraphie au composant P marqué utilisée dans le bilan d’extension de l’amylose car ce traceur se fixe de manière physiologique dans le muscle cardiaque et n’est donc pas informatif dans la recherche d’une infiltration myocardique par la substance amyloïde. Durant les 10 dernières années, les différentes techniques d’imagerie nucléaire ont essentiellement permis d’approfondir la description de l’amylose cardiaque et de diagnostiquer plus précocement l’amylose cardiaque. Elles permettent d’explorer l’innervation cardiaque, le métabolisme cardiaque, la perfusion cardiaque, les dépôts amyloïdes et la fonction ventriculaire (Tableau 1) [14]. Ces techniques ont été principalement développées dans l’étude de l’amylose cardiaque AL et dans l’étude de l’amylose cardiaque à transthyrétine (recherche d’une atteinte cardiaque précoce avant de prendre la décision d’une transplantation hépatique). Les 2 principales techniques employées en pratique clinique sont la scintigraphie au 123 I-MIBG et la scintigraphie au 99 Tc(pyro)phosphate. Les marqueurs radio-pharmaceutiques utilisés lors de la tomographie par émission de positrons et notamment le 18 F-FDG ont un intérêt limité dans l’exploration des amyloses systémiques. Cependant, l’utilisation d’autres agents radio-pharmaceutiques, tels que le 11C-BF-227 qui permet la visualisation des dépôts amyloïdes myocardiques au cours de la neuropathie amyloïde familiale, induira sans doute le développement de cette technique pour juger de l’extension de l’amylose systémique [15]. 4.1.2. Les biomarqueurs pronostiques de la cardiopathie amyloïde La réduction de la taille du septum interventriculaire de 2 mm utilisée antérieurement pour étayer la réponse cardiaque au traitement de l’amylose AL est trop tardive. Elle survient avec un délai souvent supérieur à 6 mois après le début du traitement hématologique et ne permet pas une adaptation rapide de ce dernier. Il était nécessaire d’établir des critères pronostiques pour pouvoir réajuster le traitement hématologique à 3 mois et augmenter la survie des patients atteints d’amylose cardiaque AL. L’utilisation de biomarqueurs cardiaques à visée pronostique au cours de la cardiopathie amyloïdes AL a été initialement proposée par la Mayo Clinic [16] et puis reprise par plusieurs équipes européennes, notamment italiennes [17]. Une réduction de 30 % de la valeur initiale du NT-proBNP ou une valeur < 300 ng/L sont considérées comme les
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Fig. 2. IRM d’une amylose cardiaque [13].
Tableau 2 Score pronostique d’atteinte cardiaque au cours de l’amylose AL [18]. Stades
Troponine T et NT-proBNP
I II III
Troponine T < 0,035 g/L et NT-proBNP < 332 ng/L Troponine T > 0,035 g/L ou NT-proBNP > 332 ng/L Troponine T > 0,035 g/L et NT-proBNP > 332 ng/L
Avec le BNP seuil à 100 ng/L et avec la troponine us seuil à 0,07 g/L.
témoins d’une bonne réponse cardiaque au traitement de l’amylose AL. Il existe une bonne corrélation entre la survie au cours de l’amylose cardiaque AL et les valeurs du NT-proBNP. La survie est maximale quand le NT-proBNP s’améliore, elle est moyenne quand il est stable et elle est médiocre quand le NT-proBNP augmente. Le principal biais observé dans l’application de cette règle est représenté par une insuffisance rénale sévère qui majorera les chiffres de NT-proBNP. Les mêmes corrélations sont observées avec les troponines I et T. Une augmentation de la troponine I ou de la troponine T de 33 % est associée à une réduction significative de la survie des patients. Le Tableau 2 reprend le système de scoring proposé en 2004 et adapté par Jaccard et al. [18] dans une récente revue sur l’amylose AL. 4.2. L’atteinte hématologique amyloïde AL L’évaluation du ratio des chaînes légères libres kappa et lambda dans le sang est une aide à l’établissement du pronostic de l’amylose AL [19]. Initialement la réalisation du dosage permet d’établir la chaîne légère en cause dans la formation du dépôt amyloïde AL (en fonction du ratio kappa/lambda). La réponse au traitement hématologique est évaluée par le differential free light chains (DFLC). Exemple de calcul du différentiel : si lambda = 254 mg/L et kappa = 24 mg/L, le DFL est égal à 254–24 soit 230 mg/L. Sur le plan
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hématologique, le patient est en réponse complète si la protéinurie de Bence-Jones est négative et si le ratio kappa/lambda est normal. Dans ce cas particulier, la ponction–biopsie osseuse a montré un taux de plasmocytes médullaires < 5 %, cet examen ne doit donc pas être systématique. Le patient est considéré comme très bon répondeur si le DFLC est inférieur à 40 mg/L. Le patient est un répondeur partiel si le DFLC a diminué d’au moins 50 %. Dans toutes les autres situations, le patient est considéré comme non-répondeur. Si le patient est répondeur partiel ou non-répondeur à 3 mois, un changement de traitement doit être rapidement proposé.
4.3. La néphropathie amyloïde Les protéines amyloïdes le plus fréquemment à l’origine d’amylose rénale sont la SAA, les chaînes légères d’immunoglobulines et la transthyrétine mutée. Certains précurseurs sont plus rarement identifiés tels que : le fibrinogène, le lysozyme, l’apolipoprotéine A1 et le LECT 2 [20]. Au cours de l’amylose AA, les facteurs de bon pronostic sont : l’association de l’amylose AA à une fièvre héréditaire, la régression des dépôts à la scintigraphie au composant P marqué. Les facteurs de mauvais pronostic, associés à une évolution rapide vers l’insuffisance rénale terminale, sont : l’association de l’amylose AA à un sepsis chronique ou à une maladie de Crohn [21]. Au cours de l’amylose AL rénale, plus la créatininémie de départ est élevée plus la médiane de survie est faible. Le délai moyen entre le diagnostic de néphropathie AL et la 1re dialyse est de 14 mois. Le pronostic est meilleur en l’absence d’atteinte cardiaque concomitante. Le traitement est jugé efficace s’il permet une régression de 50 % de la protéinurie des 24 h sans aggravation concomitante de la créatinine ou s’il permet une augmentation de 25 % de la clairance de la créatinine [22]. Au cours de la néphropathie amyloïde à TTR,
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l’atteinte rénale ne semble corrélée ni à l’âge du patient, ni à la durée d’évolution de la maladie, ni à la sévérité de la neuropathie amyloïde [23].
5. Le traitement des amyloses systémiques 5.1. Traitements proposés dans tous les types d’amylose Il conviendra dans tous les cas de ne pas se contenter du traitement étiologique de la maladie amyloïde mais d’accompagner chaque traitement spécifique des traitements symptomatiques des défaillances d’organes. Ainsi, si l’amylose cardiaque est à l’origine de troubles sévères de la conduction cardiaque un appareillage du patient sera envisagé, en cas d’amylose rénale évoluant vers l’insuffisance rénale terminale, une dialyse devra être entreprise. Cependant, comme nous l’avons indiqué, le composant P fait partie intégrante de tous les dépôts amyloïde quelle que soit la protéine précurseur. L’équipe de Pepys à Londres travaille depuis de nombreuses années sur l’inhibition du composant P permettant d’inhiber la formation de dépôts amyloïdes et de manière optimale d’obtenir une clairance des dépôts déjà présents. La première étape a été la mise au point d’un palindrome (CPHPC) analogue du composant P qui est un inhibiteur compétitif du SAP [24,25]. Ce palindrome entraîne la dimérisation des molécules de SAP, empêche l’inclusion du SAP dimérisé dans les dépôts d’amylose en formation et favorise la clairance du SAP par voie hépatique. Le palindrome diminue donc la quantité de SAP circulant et réduit en partie la formation des dépôts amyloïdes. Mais il ne permet pas une clairance rapide des dépôts préexistants. La même équipe a donc développé un anticorps monoclonal humanisé anti-composant P (anti-SAP) et publié très récemment une étude sur 15 patients montrant une accélération de la clairance des dépôts, notamment hépatiques chez les patients ayant rec¸u à la fois le palindrome, puis l’anticorps anti-SAP [26]. L’anticorps active les macrophages qui vont détruire les dépôts amyloïdes déjà formés qui contiennent le SAP. Ces premiers résultats sont extrêmement prometteurs, le seul bémol est que la clairance des dépôts concerne pour l’instant essentiellement le foie, organe peu impacté sur le plan symptomatique par la maladie amyloïde.
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5.3. Traitement de l’amylose à transthyrétine L’amylose à transthyrétine est l’amylose qui a connu les plus grandes avancées thérapeutiques ces 10 dernières années. De nombreuses pistes sont à l’étude mais aucune d’entre elles n’a encore trouvé sa place définitive. Schématiquement, il est possible d’intervenir sur les 3 étapes de la formation de l’amylose à transthyrétine : le contrôle de la synthèse du précurseur, la stabilisation de la structure tridimensionnelle de la transthyrétine et l’inhibition des dépôts d’amylose formés. 5.3.1. Contrôle de la synthèse du précurseur La TTR est synthétisée dans le foie. La transplantation hépatique est proposée dans le traitement de l’amylose hépatique depuis le début des années 1990 [29]. Deux mille patients ont été greffés en 25 ans dont 200 en France. Les résultats de la transplantation dépendent de la mutation de la TTR concernée, de l’âge du patient au moment de la greffe et du stade de la maladie. La transplantation stoppe la progression de la neuropathie amyloïde chez 70 % des patients atteints de la mutation V30 M à moyen terme. Mais on n’observe pas de guérison clinique ou fonctionnelle ni d’amélioration de la dysautonomie. Dans certains cas sévères avec atteintes multi-organes, des doubles-greffes foie-cœur ou foie-rein peuvent être proposées. À défaut de remplacer le foie, il actuellement possible contrôler la synthèse hépatique du précurseur muté. Deux techniques, qui font appel à la biologie moléculaire et à la nanomédecine, sont proposées pour contrôler la synthèse hépatique : • l’utilisation de nanoparticules lipidiques interférant avec l’ARN codant la transthyrétine (small interfering RNA [siRNA]) ; • l’emploi d’oligonucléotides anti-sens (ASO) interférant avec l’ARN messager de la TTR. La première étude chez l’homme de l’emploi des siRNA a été publiée en 2013 ; elle démontre que chez les volontaires sains, il existe une réduction de la synthèse de TTR à j28 de l’administration du traitement qui est de l’ordre de 80 à 85 %, sans effet indésirable patent chez le volontaire [30]. La thérapeutique par oligonucléotides anti-sens a été proposée chez la souris et le singe [31] ; elle permet une réduction de 80 % de la synthèse du précurseur muté. Des études de phase I/II sont en cours chez l’homme.
5.2. Traitements de l’amylose AL L’amylose AL est une maladie hématologique et les traitements proposés dans cette forme d’amylose rejoignent ceux du myélome ou ceux du lymphome [18]. L’évaluation de la réponse au traitement est à la fois une évaluation de la réponse hématologique et une évaluation de la réponse d’organe. Cette évaluation se déroule après 2 cycles de chimiothérapie ou 3 mois après une autogreffe de moelle osseuse (ASCT). Le protocole classique associant dexaméthasone et melphalan (Mdex) obtient une réponse chez 2/3 des patients avec une rémission complète (RC) dans 1/3 des cas. L’ASCT, après induction par melphalan 200 mg/m2 , obtient une rémission dans 3/4 des cas avec 40 % de RC [27]. La différence de résultat des 2 traitements s’explique peut-être par une sélection plus stricte des patients éligibles pour l’ASCT. L’arrivée du bortézomib dans le traitement de l’amylose AL est une avancée. Certains protocoles le proposent en 1re ligne aux patients éligibles pour l’autogreffe, l’ASCT n’étant réalisée que dans un second temps en cas d’échec du traitement cyclophosphamide-bortezomib-dexaméthasone. Le thalidomide et ses dérivés sont proposés en seconde ligne de traitement. Le traitement intensif n’est plus proposé en première ligne en France [18]. La Fig. 3 indique 2 algorithmes de traitement de l’amylose AL : celui proposé en France [18] et celui proposé aux États-Unis [28].
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5.3.2. Stabilisation de la structure tridimensionnelle de la transthyrétine L’amyloïdogénicité de la TTR dépend de la conformation dans laquelle se trouve la protéine. À l’état tétramérique, elle est stable et non amyloïdogène. À l’état dimérique et monomérique, elle est fortement amyloïdogène. Deux stabilisateurs de la transthyrétine sont proposés : il s’agit du tafamidis et du diflunisal. Le tafamidis a une autorisation de mise sur le marché en France dans l’indication de la polyneuropathie amyloïde familiale à transthyrétine. Sa prescription est réservée aux médecins neurologues experts dans la prise en charge de la polyneuropathie amyloïde familiale. Des études sont en cours pour déterminer son intérêt dans la cardiomyopathie amyloïde à TTR. Le diflunisal est un anti-inflammatoire retiré du marché franc¸ais depuis 2004 et qui est en phase III dans une étude américaine dirigée par l’équipe de Boston [32]. 5.3.3. Inhibition des dépôts d’amylose Hormis la classe des anti-composant P, les thérapeutiques proposées dans l’amylose à transthyrétine ne permettent pas une clairance satisfaisante des dépôts déjà formés. Certains traitements ont été proposés pour dégrader les fibrilles amyloïdes composant les dépôts. Ces traitements sont à base d’anthracycline ou de doxycyline : il s’agit de l’IDOX (4 -iodo-4 -desocydoxorubicine)
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Fig. 3. Algorithmes comparés de la prise en charge thérapeutique de l’amylose AL aux États-Unis d’après Dispenzieri et al. [28] et en France [18].
[33] et du TUDCA (doxycycline, taurourosdexoycholic acid) [34]. Ces traitements induisent une rupture des fibrilles et permettent une clairance des dépôts amyloïdes. On assiste également au développement de l’immunothérapie dans le domaine de l’amylose à transthyrétine. Certaines équipes ont induit une immunisation contre des structures de la TTR permettant une clairance des dépôts existants [35]. Ces traitements pourraient également être administrés à des sujets asymptomatiques porteurs de mutations de la TTR (notamment V30 M) : par le biais de l’immunisation on ralentirait, voire bloquerait l’apparition de l’amylose-maladie. 5.4. Traitement de l’amylose AA Traiter l’amylose AA c’est réduire la quantité de précurseur disponible et obtenir une clairance des dépôts déjà formés. 5.4.1. Contrôle du taux de SAA La SAA est synthétisée par le foie et particulièrement lors des phases inflammatoires où son taux sanguin peut être multiplié par 1000. Donc, contrôler le taux de SAA c’est contrôler la maladie inflammatoire qui entraîne la surproduction du précurseur, agir sur les cytokines pro-inflammatoires qui induisent l’augmentation de la synthèse de SAA et inhiber la synthèse hépatique de SAA. Le contrôle de la maladie inflammatoire fait appel aux immunosuppresseurs, aux immunomodulateurs (i.e. la colchicine lors de la maladie périodique) aux biothérapies et aux antibiotiques dans les causes infectieuses chroniques. La synthèse de la SAA est sous le contrôle de l’IL-1, de l’IL-6 et du TNF alpha. L’emploi de biothérapies
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visant ces cytokines pro-inflammatoires permet de réduire le taux sérique de SAA et de traiter dans certains cas la maladie inflammatoire causale. Des oligonucléotides anti-sens ont été développés pour contrôler la synthèse d’ARN messager de SAA chez la souris [36] ; ils permettent une réduction du taux sérique de SAA de 50 % et une réduction de la charge amyloïde globale de la souris. 5.4.2. Clairance des dépôts formés Pour obtenir une clairance des dépôts amyloïdes déjà formés, il est possible d’employer un anti-composant P (cf. traitement de tous les types d’amylose). Il est également proposé d’agir sur la liaison du dépôt amyloïde à la matrice extracellulaire par le biais des glycosaminoglycanes (GAGs). Un analogue de l’héparane sulfate (principal composant des GAGs) a ainsi été développé par une équipe d’Amérique du Nord [37,38] et proposé dans le traitement de l’amylose rénale AA. Ce médicament (éprodisate), dont le principal objectif est de ralentir la progression de l’atteinte rénale de l’amylose AA, n’est pas disponible en Europe en raison d’une insuffisance d’études montrant un rapport bénéfice/risque favorable. Une étude phase III est en cours et permettra peut-être l’ouverture du marché européen à l’éprodisate. 6. Conclusion Bien qu’intégrés dans un mécanisme physiopathologique commun, les différents types d’amylose ont des évolutions différentes, des facteurs pronostiques différents et des traitements très individualisés avec pour certains des effets indésirables non négligeables
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qui proscrivent toute tentative de traitement empirique. Il convient d’obtenir un typage précis pour prendre en charge le patient de fac¸on optimale et augmenter ainsi l’espérance de vie des patients présentant une amylose systémique. Déclaration de liens d’intérêts L’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts. Références [1] Blake CC, Geisow MJ, Oatley SJ, Rerat B, Rerat C. Structure of prealbumin: secondary, tertiary and quaternary interactions determined by Fourier refinement at 1.8 A. J Mol Biol 1978;121:339–56. [2] Magy-Bertrand N. Les amyloses à transthyrétine. Rev Med Int 2007;28:306–13. [3] Pepys MB, Booth DR, Hutchinson WR, Gallimore JL, Collins PM, Hohenester E. Amyloid P component. A critical review. Amyloid Int J Exp Clin Invest 1997;4:274–95. [4] Kisilevsky R, Gruys E, Shirahama T. Does amyloid enhancing factor exist? Is AEF a single biological entity? Amyloid Int J Exp Clin Invest 1995;2:128–33. [5] Ancsin JB, Kisilevsky R. The heparin/heparan sulfate-binding site on apo-serum amyloid A. Implications for the therapeutic intervention of amyloidosis. J Biol Chem 1999;274:7172–81. [6] Puchtler H, Sweat F, Levine M. On the binding of Congo red by amyloid. J Histochem Cytochem 1962;10:355–63. [7] Klemi PJ, Sorsa S, Happonen RP. Fine-needle aspiration biopsy from subcutaneous fat. An easy way to diagnose secondary amyloidosis. Scand J Rheumatol 1987;16:429–31. [8] Bijzet J, van Gameren II, Limburg PC, Bos R, Vellenga E, Hazenberg BPC. Diagnostic performance of measuring free light chains in fat tissue of patients with AL amyloidosis. Amyloid 2011;18(Suppl. 1):71–2. [9] Hazenberg BPC, van Schijndel B, Bijzet J, Limburg PC, Bos R, Haagsma EB. Diagnostic performance of transthyretin measurement in fat tissue of patients with ATTR amyloidosis. Amyloid 2011;18(Suppl. 1):79. [10] Lavatelli F, Valentini V, Palladini G, Verga L, Russo P, Foli A, et al. Massspectrometry based proteomics as a diagnostic tool when immunoelectron microscopy fails in typing amyloid deposits. Amyloid 2011;18(Suppl. 1):64–6. [11] Liu D, Niemann M, Hu K, Herrmann S, Störk S, Knop S, et al. Echocardiographic evaluation of systolic and diastolic function in patients with cardiac amyloidosis. Am J Cardiol 2011;108:591–8. [12] Perugini E, Rapezzi C, Piva T, Leone O, Bacchi-Reggiani L, Riva L, et al. Noninvasive evaluation of the myocardial substrate of cardiac amyloidosis by gadolinium cardiac magnetic resonance. Heart 2006;92:343–9. [13] Isabel C, Georgin-Lavialle S, Aouba A, Delarue R, Nochy D, Karras A, et al. Cardiac amyloidosis: a case series of 14 patients, description and prognosis. Rev Med Interne 2013;34:671–8. [14] Glaudemans AW, Slart RH, Zeebregts CJ, Veltman NC, Tio RA, Hazenberg BP, et al. Nuclear imaging in cardiac amyloidosis. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2009;36:702–14. [15] Furukawa K, Ikeda S, Okamura N, Tashiro M, Tomita N, Furumoto S, et al. Cardiac positron-emission tomography images with an amyloid-specific tracer in familial transthyretin-related systemic amyloidosis. Circulation 2012; 125:556–7. [16] Dispenzieri A, Gertz MA, Kyle RA, Lacy MQ, Burritt MF, Therneau TM, et al. Serum cardiac troponins and N-terminal pro-brain natriuretic peptide: a staging system for primary systemic amyloidosis. J Clin Oncol 2004;22:3751–7.
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