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Neue direkte orale Antikoagulanzien (DOAK)
Ein Überblick
Hans Martin Hoffmeister
Zu den „klassischen“ Indikationen für Antikoagulanzien wie tiefe Beinvenenthrombose oder Dauerantikoagulation nach mechanischem Klappenersatz ist die Verhinderung von Schlaganfällen bei Vorhofflimmern durch Antikoagulanzien hinzugekommen. Die dadurch gegebene Indikationsausweitung hat die Therapie mit Antikoagulanzien zu einer konservativen Standardtherapie werden lassen, insbesondere vor dem Hintergrund der zunehmenden Inzidenz des Vorhofflimmerns mit höherem Lebensalter und erlebter kardiovaskulärer Morbidität. Neue Antikoagulanzien haben in Studien Vorteile zeigen können [1–4] und sind Bestandteil neuer Leitlinien [5]. Beim Einsatz unter „real world“-Bedingungen ist es aber entscheidend, dass durch Kenntnis dieser neuen Substanzen und ihrer Eigenarten Anwendungsfehler vermieden werden, um so die gezeigten Vorteile für die Patienten realisieren zu können.
Systematik der Antithrombotika
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Wirkungsgruppen Antikoagulanzien, Fibrinolytika und Antiplättchensubstanzen (Thrombozytenfunktionshemmer) werden unter dem Begriff Antithrombotika subsummiert. Antikoagulanzien beeinflussen die plasmatische Gerinnung. Fibrinolytika (bzw. Thrombolytika) führen zu einer Gerinnselauflösung durch Aktivierung im Plasminsystem. Nebenbefundlich können sie aber zu einer paradoxen Aktivierung von Thrombin führen [6]. Antiplättchensubstanzen sind als Thrombozytenfunktionshemmer am Plättchen bzw. an seinen Rezeptoren wirksam. ▶ Diese eindeutige Trennung in 3 Wirkungsgruppen hat durch bessere Kenntnis der Komplexität der Koagulationsvorgänge und der Interaktion zwischen zellgebundenen und plasmatischen Faktoren Einschränkungen erfahren. Beispielhaft hierfür sei Thrombin mit seinen vielfältigen Interaktionen genannt. Nutzen-Risiko-Abwägung Im Vordergrund jeder antithrombotischen Behandlung steht eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung. Die Verhinderung thrombembolischer Ereignisse ist gegen Blutungsrisiken abzuwägen. Hierfür werden in der neuen europäischen Vorhofflimmer-
Leitlinie sowohl Scores für die Behandlungsindikation (CHA2DS2VASc-Score) als auch BlutungsScores (z. B. HAS-BLED-Score) vorgestellt [5]. ▶ Derartige Nutzen-Risiko-Untersuchungen bestehen allerdings nur für Standard-Antikoagulanzienbehandlungen bei definierten Krankheitsbildern (z. B. „nicht valvuläres Vorhofflimmern“). Die komplexere Behandlungsrealität kann durch Scores nur bedingt abgebildet werden.
Durch die Einführung sowohl neuerer Antikoagulanzien als auch neuerer Plättchenhemmer bestehen für Nutzen und Risiko in der Kombinationstherapie noch erhebliche Wissenslücken.
Ideales Antikoagulans und bisherige Vitamin-K-Antagonisten
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Wünschenswerte Eigenschaften Ein ideales Antikoagulans sollte eine möglichst vorhersagbare Dosis-Wirkung-Beziehung aufweisen. Sowohl intra- wie interindividuelle Unterschiede in der Aufnahme als auch in der Verstoffwechselung sollten gering sein. ▶ Die Wirkhalbwertszeit sollte einerseits so lang sein, dass bei kleineren Einnahme-Unregelmäßigkeiten der häufig betagten Patienten keine relevanten Wirkungslücken auftreten, ▶ anderseits sollte ein Absetzen bei operativen oder interventionellen Eingriffen, Intoxikationen oder akuten Blutungskomplikationen sinnvoll möglich sein. Wünschenswert ist weiterhin ein allgemein verfügbares Monitoring der Wirkung, um bei Grenzfällen oder bei Komplikationen die Antikoagulationsstärke kontrollieren zu können – idealerweise ist aber eine fortlaufende Messung zur Einstellung der Therapie nicht erforderlich. Zudem sollten möglichst risikoarm einsetzbare Antagonisten verfügbar sein. Gesundheitspolitisch bestünde noch das Ideal eines günstigen Preises.
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Vitamin-K-Antagonisten Die seit Jahrzehnten verfügbaren Vitamin-K-Antagonisten (VKA) sind kein ideales Antikoagulans. Sie wirken indirekt über den Vitamin-K-Stoffwechsel und die abhängige Synthese von Gerinnungsfaktoren. Dadurch verläuft der Eingriff in das Gerinnungssystem inhomogen (unterschiedliche Halbwertszeiten verschiedener Gerinnungsfaktoren). Zwischen den verschiedenen VKA bestehen deutliche Unterschiede – im Bereich von Tagen – bezüglich des Eintretens der Vollwirkung bzw. des Abklingens. Dies ist nicht nur für perioperative und periinterventionelle Anwendungen wesentlich, sondern auch in der Beurteilung der Zulassungsstudien für Nachfolgepräparate: Für Vorhofflimmern sind alle Substanzen gegen den VKA Warfarin getestet worden [1–4], während in Deutschland ganz überwiegend Phenprocoumon mit deutlich längerer Halbwertszeit (HWZ) verwendet wird. Studien zu VKA Es ist nicht eindeutig belegt, ob Untergruppenanalysen zu Patienten, die mehr oder weniger gut mit VKA („Warfarin“) eingestellt sind, in ihren Ergebnissen auch auf eine mit Phenprocoumon behandelte Population übertragbar sind. Zudem gibt es für viele Anwendungen der VKA keine den heutigen Standards entsprechenden Studien. Diese Limitationen der VKA einschließlich ihrer erheblichen Nahrungsabhängigkeit und Arzneimittelinteraktionen erfordern regelmäßige INR-Bestimmungen (InternationalNormalized-Ratio-Bestimmungen). ▶ Selbst bei guter kontrollierter Einstellung liegen je nach Gesundheitssystem und Patientenpopulation nur 50–70 % der gemessenen INRWerte im Zielkorridor. DOAK Aufgrund dieser komplexen Probleme wurden in den letzten Jahren direkt wirkende Antikoagulanzien entwickelt, die entweder Thrombin oder Faktor X hemmen. Diese neuen direkten Antikoagulanzien (DOAK) werden umgangssprachlich auch als neue orale Antikoagulanzien (NOAK) bezeichnet. ▶ Diese Bezeichnung sollte als vorübergehende Begrifflichkeit betrachtet werden. Die 3 derzeit in Deutschland zugelassenen DOAK Dabigatran, Rivaroxaban und Apixaban wurden zur Thromboseprophylaxe nach Knie- und Hüftendoprothetik und auch für weitere Indikationen in Bezug auf Venenthrombosen, z. T. auch Lungenembolie und akutes Koronarsyndrom, untersucht. Hierbei besitzt Rivaroxaban das größte Zulassungsspektrum. Auf Einzelheiten der Indikationsstellung für unterschiedliche Krankheitsbilder geht Harald Darius auf q S. 182 ein. Am wesentlichsten für die chronische Anwendung ist aber die Indikation bei nicht valvulärem Vorhofflimmern mit Notwendigkeit einer Dauertherapie. Im Folgenden wird diese umfangreichste Einsatzmöglichkeit beispielhaft diskutiert.
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Aktuelle direkte orale Antikoagulanzien (DOAK) Dabigatran (Pradaxa®)
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Eigenschaften Dabigatranetexilat war das erste in Deutschland auf den Markt gebrachte DOAK. Es handelt sich um einen direkten oralen Thrombininhibitor (Bioverfügbarkeit 6 %). Die Halbwertszeit beträgt 12–17 h [7], 80 % der Substanz werden renal ausgeschieden. Die Aufnahme dieses Prodrug wird durch Nahrungsmittel nicht beeinflusst, allerdings kann die intestinale Absorption aufgrund ihrer pH-Abhängigkeit bei Patienten, die Protonenpumpenhemmer einnehmen, reduziert sein. Studienergebnisse In der RELY-Studie wurden an über 18 000 Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern ▶ sowohl Dabigatran 110 mg 2 × täglich ▶ als auch Dabigatran 150 mg 2 × täglich gegen Warfarin (INR 2–3) untersucht [1]. Für den primären Endpunkt der Verhinderung von Schlaganfall und Embolisation zeigte sich die höhere Dosis dem VKA bei gleicher Blutungsrate überlegen. Andererseits war die niedrigere Dosis dem Warfarin nicht unterlegen, wies aber sogar eine geringere Blutungsrate auf. Vor allem intrazerebrale Blutungen waren deutlich vermindert, während gastrointestinale Blutungsraten nicht geringer waren. Insgesamt war für kardiovaskuläre Sterblichkeit eine signifikante Reduktion für die höhere Dosis gefunden worden. Die Abbrecherquoten für Dabigatran lagen bei etwa 20 %. Diese numerisch 4 % höhere Abbrecherrate als für den VKA ist möglicherweise durch die in 5–10 % der Patienten auftretende deutlichere Dyspepsie-Symptomatik erklärbar. Eine umfangreiche Metaanalyse konnte eine Reduktion der Gesamtsterblichkeit für Dabiga-
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tran im Vergleich zu Warfarin zeigen, obwohl es zu einem geringfügigen Anstieg an Myokardinfarkten gekommen war [8, 9]. Insgesamt empfehlen die Leitlinien hieraus keine Einschränkung von Dabigatran bei koronarer Herzerkrankung [5].
Elimination Aufgrund der Bedeutung der Nierenfunktion für die Elimination [10] wird eine Dabigatrantherapie bei einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min nicht empfohlen. Für eine Kreatinin-Clearance zwischen 30–49 ml/min erscheint zwar auch eine Therapie mit 2 × täglich 150 mg als möglich, aber insbesondere unter Berücksichtigung der individuellen Blutungsrisiken wird eher eine Therapie mit 2 × 110 mg/täglich zutreffend sein. Die in den USA empfohlene Therapie mit 2 × 75 mg/täglich basiert nicht auf klinischen Erfahrungen. Zudem unterliegt die Nierenfunktion gerade bei älteren und schwerer erkrankten Patienten Schwankungen, sodass in Abhängigkeit vom Blutungsrisiko und der Stabilität der Nierenfunktion häufigere Kontrollen erforderlich erscheinen. Die Liste an Arzneimittelinteraktionen umfasst u. a. Atovastatin, Verapamil, Chinidin, Amiodaron, Dronedaron (Übersicht bei H. Heidbuchel et al. [11]). Aufgrund der im Vergleich zu anderen DOAK niedrigeren Eiweißbindung wurde bei lebensgefährlichen Blutungen unter Dabigatran eine Dialysetherapie erwogen, vorläufige Daten berichten eine Reduktion von 2 Dritteln Dabigatran nach 4 h [10]. Wirkspiegel Der Dabigatran-Peak- bzw. Talspiegel tritt etwa 2 bzw. 12–24 h nach Einnahme auf. Prothrombinzeit, INR- und Anti-Faktor-Xachromogene Tests können nicht zur Bestimmung der Dabigatranwirksamkeit verwendet werden. ▶ So stehen routinemäßig keine Spiegel- bzw. Wirkungsmessungen zur Verfügung. Für die aktivierte Thromboplastinzeit ist ein Überschreiten der doppelten oberen Normalgrenze als Talspiegel ein deutliches Zeichen für ein erhöhtes Blutungsrisiko. Etwas exakter kann die Thrombinzeit im Talspiegel eine relevante Wirkung anzeigen. Prospektive klinische Untersuchungen über mögliche therapeutische Korridore gibt es nicht. Zudem fällt eine große Streuung der Messwerte auf, sodass diese Messungen eher zur Identifikation einer Intoxikation oder zum Ausschluss relevanter Wirkspiegel geeignet sind, aber keine risikoadaptierte Einstellung eines Patienten ermöglichen. Bettseitige Tests sind noch nicht verfügbar.
Rivaroxaban (Xarelto®)
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Zulassung Rivaroxaban wurde nach der doppelt-blind durchgeführten Rocket-AF-Studie [2] an nahezu 15 000 Patienten mit deutlich erhöhtem Schlaganfall- und Embolierisiko bei nicht valvulärem Vorhofflimmern als zweite Substanz mit dieser Indikation zugelassen. In der Studie wurden ▶ 20 mg Rivaroxaban täglich bzw. ▶ 15 mg bei einer Kreatinin-Clearance von 30–49 ml/min gegen Warfarin verglichen. Das Studienergebnis war zunächst nicht unterlegen gegenüber dem VKA für die primären Endpunkte von Schlaganfall und Embolisation. Die per Protokoll On-treatment-Analyse ergab statistisch eine Überlegenheit der neuen Substanz. Eigenschaften Rivaroxaban ist ein Inhibitor von Faktor Xa (kein Prodrug), mit einer hohen Bioverfügbarkeit zwischen 2 Dritteln nüchtern und nahezu vollständiger Aufnahme bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme. Die Eliminationshalbwertszeit ist etwa vergleichbar mit Dabigatran. Im Vergleich zu Rivaroxaban wird nur ein Drittel der wirksamen Substanz renal ausgeschieden. Die Verstoffwechselung in der Leber erfolgt unter Beteiligung von CYP3A4. Auch für Rivaroxaban ist die günstigere Blutungsrate v. a. zerebral, nicht aber gastrointestinal bedingt. Arzneimittelinteraktionen von Rivaroxaban sind für wichtige Substanzen in der Behandlung des Vorhofflimmerns (Amiodaron, Verapamil, Digoxin) nicht so ausgeprägt [11]. Elimination Aufgrund der geringeren Bedeutung der renalen Ausscheidung verlängert sich die Halbwertszeit bei einer Kreatinin-Clearance von 30–60 ml/min nur von 8,5 h [12] auf 9 h. Es wird eine Reduktion auf 15 m täglich bei einer Kreatinin-Clearance von 15–49 ml/min empfohlen ([5]: nicht bei Kreatinin-Clearance < 30 ml/ min anwenden). Daher finden sich empfohlene Wartezeiten vor chirurgischen Eingriffen zwischen 24 h und bis > 48 h bei Hoch-Risiko-Eingriffen und Kreatinin-Clearance zwischen 15–30 ml/ min [11]. Monitoring Rivaroxaban verändert die INR und den Quick-Wert erheblich, ohne dass hieraus weitergehende klinische Schlüsse als der Hinweis auf die stattgehabte Einnahme erfolgen können. Auch partielle Thrombinplastinzeit (PTT) und Thrombinzeit sind nicht zum Monitoring geeignet. Hingegen ist eine Anti-Faktor-Xa-Messung als quantitativer Test möglich, es gibt allerdings noch keine ausreichenden Daten für klinische Grenzwerte. Zumindest kann je nach verwendetem Anti-Faktor-Xa-Assay und dessen Kalibrierung eine orientierende Messgröße erhalten werden.
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Apixaban (Eliquis®)
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Zwischenfazit
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In Deutschland gibt es zur Zeit 3 zugelassene DOAK. Sie unterscheiden sich in Dosierungsregime (1 × oder 2 × täglich), renaler Ausscheidung und Arzneimittelinteraktionen.
Eigenschaften Apixaban hat als drittes DOAK in Deutschland die Zulassung für die Schlaganfallprophylaxe bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern erhalten. Da diese Zulassung noch kein Jahr zurückliegt, sind die klinischen Erfahrungen umschriebener. Es handelt sich um einen direkten Faktor-Xa-Inhibitor (Bioverfügbarkeit 50 %, Halbwertszeit 9–14 h). Ein Viertel der Substanz wird renal ausgeschieden.
Studien Die getestete Dosis im ARISTOTLE-Trial [4] bei ca. 18 000 Patienten war 5 mg 2 × täglich, bei hohem Lebensalter (≥ 80 Jahre, Gewicht ≤ 60 kg KG oder bei einer Kreatinin-Clearance ≥ 1,5 mg/dl) wurde die Dosis auf 2,5 mg 2 × täglich halbiert. Verglichen wurde gegen Warfarin (INR 2–3). Es fand sich eine signifikante Reduktion der mit Vorhofflimmern assoziierten Ereignisse sowie eine Reduktion der Blutungen. Auch für diese Substanz waren die zerebralen Blutungsereignisse vergleichsweise geringer als für den VKA. In der Studie AVERROES [3] waren 5500 Patienten, die als nicht geeignete Kandidaten für eine VKATherapie eingestuft wurden, entweder auf Apixaban oder Aspirin randomisiert worden. Die Studie wurde vorzeitig beendet aufgrund der erheblichen Überlegenheit des Apixaban-Armes. Metabolisierung und Elimination Apixaban wird in der Leber metabolisiert, wobei das CYP3A4-System nur zum geringeren Teil beteiligt ist. Auch für Apixaban bestehen Arzneimittelinteraktionen, aufgrund der geringeren klinischen Erfahrung liegen für etliche z. B. Antiarrhythmika aber noch keine ausreichenden Daten vor [11]. Ähnlich ist für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion die Datenlage noch nicht so umfangreich, es sollten die Dosierungsregime der ARISTOTLE-Studie [4] angewandt werden. Spitzen- und Talspiegel liegen für Apixaban vergleichbar anderen DOAK. Prothrombinzeit, INR, aPTT und Thrombinzeit können nicht benutzt werden. Über Anti-Faktor-Xa-Messungen liegen noch nicht ausreichend Erfahrungen vor. Bezüglich des Absetzens vor chirurgischen Interventionen werden ähnliche Daten wie für Rivaroxaban (bis ≥ 24 h in Abhängigkeit von Blutungsrisiko und Nierenfunktion) angegeben [11]. Zusammenfassend ist die Datenlage für dieses in Deutschland „neueste“ neue orale Antikoagulans bzw. die klinische Erfahrung damit noch nicht mit der für die beiden bisherigen DOAK vergleichbar.
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Nur wenn diese Unterschiede, auch unter korrekter Berücksichtigung der Zulassungsindikationen, in der täglichen Praxis beachtet werden, ist zu erwarten, dass sich die in den kontrollierten Studien gefundenen Vorteile bzgl. besserer Wirksamkeit bzw. geringerer Blutungsrate auch unter „real world“-Bedingungen wiederfinden.
Gerade auch die zunehmende Zahl von Patienten mit Vorhofflimmern und koronarer Herzkrankheit (KHK) führt dazu, dass häufig Interaktionen, z. B.mit Thrombozytenfunktionshemmern, auftreten können und dass interdisziplinäre Expertise im Zusammenhang mit interventionellen Eingriffen und Operationen erforderlich ist. Hier sollte eine gezielte Lernkurve an der jeweiligen Institution für die 1–2 DOAK mit der derzeit umfänglichsten Dokumentation erarbeitet werden. Das gilt auch in Hinblick auf die Verfügbarkeit von Labormessmethoden und unter Berücksichtigung der Tatsache, dass etwa ein Drittel der Patienten mit absoluter Arrhythmie bei Vorhofflimmern eine eingeschränkte Nierenfunktion aufweist.
Aspekte der Therapie mit DOAK Blutungsereignisse und allgemeine Anwendung
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Studienergebnisse In allen Studien zeigen die DOAK gegenüber VKA entweder einen Trend oder eine Signifikanz für eine geringe Zahl an Blutungsereignissen, insbesondere bezüglich zerebraler Blutungen [1–4]. ▶ Dies ist unbestritten eine Verbesserung der Antikoagulanzientherapie insgesamt, insbesondere da dies nicht durch eine geringere Wirksamkeit bei Patienten mit prophylaktischer Behandlung bezüglich Schlaganfällen und Embolien bei nicht valvulärem Vorhofflimmern erkauft wird. Zwischenzeitlich aufgetretene Berichte über eine gehäufte Beobachtung von Blutungen unter DOAK erklären sich ganz überwiegend durch die vermehrte Aufmerksamkeit gegenüber Blutungen unter diesen neuen Substanzen im Vergleich zu VKA. Einsatz als allgemeines Antikoagulans Der Einsatz der DOAK als allgemeines Antikoagulans erscheint derzeit problematisch: Zwar gibt es zuerst bei Rivaroxaban die Zulassung bei tiefer Bein-
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▶ Hierfür ist der Spitzenspiegel 2–4 h nach Einnahme bzw. der Talspiegel 16–24 h nach Einnahme jeweils zu berücksichtigen.
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venenthrombose und Lungenembolie, andererseits musste die Studie für Dabigatran bei mechanischen Herzklappen aber beendet werden [13]. Auch gibt es keinen Head-to-Head-Vergleich der 3 Substanzen. Zu berücksichtigen ist außerdem das unterschiedlich schwere Risiko der Patientenpopulationen für Komplikationen des Vorhofflimmerns in den Zulassungsstudien der 3 Substanzen [1–4].
Periinterventionelles Bridging
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Mehr Erfahrung notwendig Erhebliche Erfahrung müssen die Anwender noch im perioperativen und periinterventionellen Bridging mit DOAK sammeln. Prinzipiell gelten dieselben Überlegungen, wie sie im Positionspapier der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie [14] dargelegt sind: Es müssen sowohl das Blutungsrisiko als auch das Thrombembolierisiko in Abhängigkeit der Grunderkrankung und dem Ausmaß der Gerinnungsunterbrechung definiert werden. ▶ Vor allem muss interdisziplinär festgelegt werden, ob ein Blutungsereignis oder ein thrombembolisches Ereignis das größere Risiko darstellt und mit welcher Wahrscheinlichkeit das Eintreten einer solchen Nebenwirkung durch welche Modifikation beeinflusst werden kann. Paradigmenwechsel Zunehmend hat es sich klinisch bewährt, unter Absenkung der Intensität der VKA-Therapie auch solche Eingriffe durchzuführen, für die früher strikt ein Absetzen der Antikoagulation bzw. ein Bridging mit Heparinen gefordert wurde. Möglicherweise ist, gerade im Zusammenhang mit VKA, jegliche Umstellung im Gerinnungssystem ein in nicht sicher vorhersehbarer Weise gegebenes Restrisiko. ▶ Ob dieser Paradigmenwechsel weg vom klassischen Bridging zur Interventionsdurchführung unter risikoadaptierter, weniger intensiver Antikoagulation auch für DOAK nachvollzogen werden kann, muss völlig offen bleiben. Besonderheiten bei DOAK Für diese Substanzen fehlen Monitoringmöglichkeiten zur Abschätzung der individuellen Wirkintensität, insbesondere unter Berücksichtigung der bei einem erheblichen Anteil der Patienten mit Vorhofflimmern vorgegebenen Niereninsuffizienz und den Schwankungen der Nierenfunktion periinterventionell. ▶ Beim Beginn der DOAK nach einer Intervention muss berücksichtigt werden, dass es innerhalb kurzer Zeit zu einem vollen Wirkungseintritt kommt. Entsprechend ist ein differenzierterer Beginn im Vergleich zur Wiederaufnahme einer VKA-Therapie erforderlich. Ein Großteil dieser Probleme mag klinisch lösbar erscheinen, größere Studienerfahrung gibt es dafür aber noch nicht. Wenn-
gleich auch für bisherige Bridging-Regime weder große prospektive Studien noch Zulassungen vorhanden sind, so liegt doch zumindest eine erhebliche Registerdatenmenge vor. Daher ist mit DOAK bezüglich periinterventionellem Vorgehen zumindest bei Eingriffen mit hochrelevantem Blutungsrisiko bis zum Vorliegen einer besseren Datenlage bzw. Messmöglichkeit Vorsicht geboten: Die großen Schwankungsbreiten der verschiedenen entwickelten, aber noch nicht klinisch getesteten Vorschläge für Absetz-Regime zeigen dies [11].
DOAK vs. Vitamin-K-Antagonisten
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Vor- und Nachteile In kontrollierten Studien haben sich die DOAK hinsichtlich der Thromboserate als effektiver und hinsichtlich schwerer Blutungskomplikationen als sicherer gegenüber Warfarin erwiesen [15]. Es muss aber abgewartet werden, inwieweit diese Vorteile in die klinische Realität umgesetzt werden können. Dies bedarf einer guten Kenntnis der Substanzen durch die Anwender [16]. Bezüglich der Compliance hatten die Substanzen keine erheblichen Vor- oder Nachteile gegenüber Warfarin. Möglicherweise könnte Marcumar aufgrund der immer wieder gegebenen Kontrollnotwendigkeit eher eine Art Pseudo„disease management program“ für Antikoagulation darstellen, in dem der Patient einer engmaschigeren Compliance-Kontrolle unterliegt. ▶ Da die Messmöglichkeit für die DOAK entfällt, könnten diese möglicherweise deutlich unzuverlässiger eingenommen werden. Dann wäre die kürzere Halbwertszeit kein Vorteil. Die klinische Entwicklung muss zeigen, ob dies tatsächlich ein Nachteil gegenüber dem großen Vorteil der schnelleren Einstellbarkeit bzw. Absetzbarkeit der Substanzen darstellt. Fazit DOAK haben in kontrollierten Studien eindeutige Vorteile gegenüber VKA gezeigt. Damit diese auch in der täglichen Praxis erzielt werden können, müssen sorgfältig die Nierenfunktion, die Einnahmetreue und das perioperative und periinterventionelle Management sowie die Medikamenteninteraktionen berücksichtigt und beachtet werden. Nur so wird ein Behandlungsvorteil dieser doch erheblich kostenträchtigeren Therapie für die Patienten zu erzielen sein. Künftig noch anzugehende Probleme liegen im Bereich des Bridgings und der Interaktionen der Substanzen im Rahmen der sog. Triple-Therapie. Besonders die Interaktion zwischen DOAK und neuen Plättchenfunktionshemmern bei der nicht seltenen Kombination von koronarer Herzerkrankung und Vorhofflimmern bedarf der weiteren Klärung. ◀
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Literaturverzeichnis
Kernaussagen ▶ Durch die Einführung sowohl neuerer Antikoagulanzien als auch neuerer Plättchenhemmer bestehen für Nutzen und Risiko in der Kombinationstherapie noch erhebliche Wissenslücken. ▶ Die 3 derzeit in Deutschland zugelassenen DOAK Dabigatran, Rivaroxaban und Apixaban wurden zur Schlagfanfallprophylaxe bei Vorhofflimmern und zur Thromboseprophylaxe nach Knie- und Hüftendoprothetik als auch für weitere Indikationen in Bezug auf Venenthrombosen, z. T. auch Lungenembolie und akutes Koronarsyndrom untersucht. ▶ In Deutschland gibt es derzeit 3 zugelassene DOAK. Sie unterscheiden sich in Dosierungsregime (1 × oder 2 × täglich), renaler Ausscheidung und Arzneimittelinteraktionen. ▶ Dabigatranetexilat war das erste in Deutschland auf den Markt gebrachte DOAK. Rivaroxaban besitzt das weiteste Zulassungsspektrum. Die Datenlage für Apixaban ist noch relativ gering verglichen mit Dabigatran und Rivaroxaban, da es wesentlich kürzer auf dem Markt ist. ▶ In allen Studien zeigen die DOAK gegenüber VKA entweder einen Trend oder eine Signifikanz für eine geringere Zahl an Blutungsereignissen, insbesondere bezüglich zerebraler Blutungen. ▶ Für DOAK fehlen bisher Monitoringmöglichkeiten zur Abschätzung der individuellen Wirkintensität.
Prof. Dr. med. Hans Martin Hoffmeister ist Chefarzt an der Klinik für Kardiologie und Allgemeine Innere Medizin des Klinikums Solingen. E-Mail: hoff[email protected]
Interessenkonflikt Der Autor erklärt, dass er während der letzten 3 Jahre wirtschaftliche Verbindungen über seine Forschungs- und Vortragstätigkeit sowie in Beratungsgremien zu Boehringer Ingelheim, Bayer, Astra Zeneca, Lilly und Daiichi-Sankyo gehabt hat, deren Produktpalette im weitesten Sinne auch Substanzen mit antithrombotischer Wirkung enthält.
1 Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S et al. RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran vs. warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 361: 1139–1151 2 Patel MR, Mahaffey KW, Grag J et al. ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban vs. warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: 883–891 3 Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C et al. AVERROES Steering Committee and Investigators. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 364: 806–817 4 Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ et al. ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban vs warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: 981–992 5 Camm AJ, Lip GYH, DeCaterina R et al. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Eur Heart J 2012; 33: 2719–2747 6 Hoffmeister HM, Szabo S, Kastner C et al. Thrombolytic therapy in acute myocardial infarction: Comparison of procoagulant effects of streptokinase and alteplase regimen with focus on the kallikrein system and plasmin. Circulation 1998; 98: 2527–2533 7 Stangler J, Stahle H, Rathgen K, Fuhr R. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the direct oral thrombin inhibitor dabigatran in healthy elderly subjects. Clin Pharmacokinet 2008; 47: 47–59 8 Hohnloser SH, Oldgren J, Yang S et al. Myocardial ischemic events in patients with atrial fibrillation treated with dabigatran or warfarin in the RE-LY trial. Circulation 2012; 125: 669–676 9 Unchino K, Hernandez AV. Dabigatran association with higher risk of acute coronary events: meta-analysis on noninferiority randomized controlled trials. Arch Intern Med 2012; 172: 397–402 10 Stangler J, Rathgen K, Stahle H et al. Influence of renal impairment on the pharmacokinetics and pharmadynamics of oral dabigatran etexilate: an open-label, parallel-group, single-centre study. Clin Pharmacokinet 2010; 49: 259– 268 11 Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M et al. European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace 2013; 15: 625–651 12 Kubitza D, Becka M, Mueck W et al. Effects of renal impairment on the pharmacokinetics, pharmacodynamics and safety of rivaroxaban, an oral, direct Factor Xa inhibitor. Brit J Clin Pharmacol 2010; 70: 703–712 13 Eikelboom JW, Connolly SJ, Brueckmann M et al. Dabigatran versus warfarin in patients with mechanical heart valves. N Engl J Med 2013; 369: 1206–1214 14 Hoffmeister HM, Bode C, Darius H et al. Positionspapier: Unterbrechung antithrombotischer Behandlung (Bridging) bei kardialen Erkrankungen. Kardiologe 2010; 4: 365–374 15 Miller CS, Grandi SM, Shimony A et al. Meta-analysis of efficacy and safety of new oral anticoagulants (dabigatran, rivaroxaban, apixaban) versus warfarin in patients with atrial fibrillation. Am J Cardiol 2012; 110: 453–460 16 Jackson LR, Becker RC. Novel oral anticoagulants: pharmacology, coagulation measures and considerations for reversal. J Thromb Thrombolysis 2013; [Epub ahead of print]
Beitrag online zu finden unter http://dx.doi. org/10.1055/s-0034-1372232 VNR 2760512014144211066
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CME-Fragen
DOAK – Ein Überblick
Welche Substanz ist nicht in Deutschland zur Therapie
1 des nicht valvulären Vorhofflimmerns zugelassen? A B C D E
Rivaroxaban Apixaban Phenprocoumon Dabigatran Edoxaban
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Für VKA gibt es neuere Daten, dass ein klassisches Bridging mit Heparin bis zu mittelgroßen Eingriffen nicht sinnvoll ist.
6 Welche Antwort trifft zu? A
Rivaroxaban besitzt die niedrigste, Dabigatran die höchste Plasmaeiweißbindung der DOAK. Für Rivaroxaban gibt es verlässliche Erfahrungen mit dem Einsatz der Dialyse bei Überdosierung. Bis zu 8 h nach Dabigatraneinnahme kann eine Entgiftung durch induziertes Erbrechen erfolgreich durchgeführt werden. Bei Dabigatran ist die Hämodialyse versuchsweise zur beschleunigten Elimination eingesetzt worden. Beim Thrombinantagonist Dabigatran kann bei Überdosierung durch Substitution von Vitamin K ein wesentlicher Effekt auf die Überantikoagulation erreicht werden.
B
2 Welche Aussage ist falsch? A B C
Dabigatran wird überwiegend renal ausgeschieden. Die Inzidenz von Vorhofflimmern nimmt in der Bevölkerung zu. Aufgrund des reduzierten Blutungsrisikos der DOAK im Vergleich zu Vitamin-K-Antagonisten (VKA) können DOAK ohne Erhöhung der Blutungsrate zu dualer Plättchenhemmung kombiniert werden. Edoxaban ist in Deutschland nicht zur Therapie des nicht valvulären Vorhofflimmerns zugelassen. Trotz geringer Bioverfügbarkeit konnte für Dabigatran in der Zulassungsstudie ein signifikanter Benefit gegenüber VKA gezeigt werden.
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Welche Aussage zur antithrombotischen Therapie
7 ist falsch? A
Aspirin steigert den International Normalized Ratio (INR) nur bis 1,7. Unter Rivaroxabantherapie kann der Quick-Wert erheblich absinken. Bei hohen Dosen von Dabigatran kann sich die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) verändern. Niedrig dosiertes Rivaroxaban ist erfolgreich bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom eingesetzt worden. Rivaroxaban ist zur Therapie der Lungenembolie zugelassen.
B
3 Welche Aussage ist richtig? A
Die fehlende Messmöglichkeit der Gerinnungswirkung in der klinischen Routine und die Tatsache, dass in den klinischen Studien keine Wirkspiegelmessungen bei allen Patienten durchgeführt wurden, belegt, dass die DOAK in jedem Einzelfall im therapeutischen Bereich liegen. Aspirin besitzt eine sehr niedrige Blutungsrate und ist deshalb in den Vorhof-Leitlinien als sinnvolles Ersatzpräparat bei erhöhtem HAS-BLED-Score vorgegeben. Für Apixaban stehen noch umfangreiche klinische Erfahrungen aus. Dronedaron besitzt als neues DOAK seit etwa 2 Jahren die Zulassung für die Antikoagulation bei Vorhofflimmern. Warfarin hat sich in Studien hinsichtlich der Thrombolyserate als effektiver und sicherer gegenüber den DOAK erwiesen.
B
C D E
C D E
8 Welche Aussage zu Rivaroxaban ist falsch? A B C D E
4 Welche Aussage über Antikoagulanzien ist falsch? A
Die verschiedenen VKA haben den gleichen Wirkmechanismus und vergleichbare pharmakologische Daten zu Halbwertszeit, Wirkungseintritt und Abklingen. Für Dabigatran und Rivaroxaban liegen inzwischen umfangreichere klinische Erfahrungen vor. Keines der allgemein zugelassenen Antikoagulanzien einschließlich der Heparine besitzt eine spezielle Zulassung für die Bridgingtherapie. Je höher der Anteil der renalen Elimination an der Ausscheidung eines DOAK ist, desto wichtiger ist ein ausreichendes Monitoring der Nierenfunktion. Apixaban und Rivaroxaban weisen vergleichbare Halbwertszeiten auf.
B C
D
E
5 A B C
Welche Aussage bei Antikoagulanzientherapie trifft nicht zu? Aufgrund ihres Wirkmechanismus erfordern DOAK stets ein Heparin-Bridging. In der Bridgingtherapie liegen für DOAK noch keine umfangreichen Erfahrungen vor. Bei der Gefahr umfangreicher Blutungen muss die DOAK-Therapie in ausreichend langem Zeitabstand vor der Intervention abgesetzt werden. Orientierend kann durch Gerinnungstests eine Intoxikation durch DOAK erfasst werden.
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Rivaroxaban wird zu einem Drittel renal ausgeschieden. Rivaroxaban muss bei Vorhofflimmern 2 × täglich eingenommen werden. Die Nierenfunktion sollte bei Rivaroxabantherapie bekannt sein. Rivaroxaban ist auch bei tiefer Beinvenenthrombose und Lungenembolie zugelassen. Die Resorption wird durch die Nahrungsaufnahme beeinflusst, es gibt aber keine Dyspepsieproblematik.
9 Welche Aussage für Dabigatran ist falsch? A
B C D E
Nach 4-wöchiger Initialtherapie kann die Dosis von 2 × täglich auf 1 × täglich bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern reduziert werden. Die Nierenfunktion sollte insbesondere bei vorher bekannter Nierenfunktionsstörung regelmäßig kontrolliert werden. Unter Dabigatran traten deutlich weniger intrakranielle Blutungen im Vergleich zu Warfarin auf. Dabigatran besitzt eine Plasmaeiweißbindung von ca. 35 %. Gering erhöhte Inzidenzen für Myokardinfarkt lagen in den Dabigatranstudien in einem so niedrigen Bereich, dass sie für die Differenzialindikation der DOAK keine Rolle spielen.
Welche Aussage ist falsch?
10 Ein ideales Antikoagulans ... A B C D E
CME-Fragen – DOAK – Ein Überblick. Anästhesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther 2014; 49: 180
sollte eine möglichst vorhersagbare Dosis-Wirkung-Beziehung haben. sollte nur geringe intra- wie interindividuelle Unterschiede in der Verstoffwechselung aufweisen. sollte trotz kleineren Einnahmeunregelmäßigkeiten bei betagten Patienten keine relevanten Wirkungslücken aufweisen. sollte eine fortlaufende Messung zur Einstellung der Therapie erforderlich machen. sollte möglichst preisgünstig verfügbar sein.
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Neue direkte orale Antikoagulanzien (DOAK)
Ein Überblick
Hans Martin Hoffmeister
Zu den „klassischen“ Indikationen für Antikoagulanzien wie tiefe Beinvenenthrombose oder Dauerantikoagulation nach mechanischem Klappenersatz ist die Verhinderung von Schlaganfällen bei Vorhofflimmern durch Antikoagulanzien hinzugekommen. Die dadurch gegebene Indikationsausweitung hat die Therapie mit Antikoagulanzien zu einer konservativen Standardtherapie werden lassen, insbesondere vor dem Hintergrund der zunehmenden Inzidenz des Vorhofflimmerns mit höherem Lebensalter und erlebter kardiovaskulärer Morbidität. Neue Antikoagulanzien haben in Studien Vorteile zeigen können [1–4] und sind Bestandteil neuer Leitlinien [5]. Beim Einsatz unter „real world“-Bedingungen ist es aber entscheidend, dass durch Kenntnis dieser neuen Substanzen und ihrer Eigenarten Anwendungsfehler vermieden werden, um so die gezeigten Vorteile für die Patienten realisieren zu können.
Systematik der Antithrombotika
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Wirkungsgruppen Antikoagulanzien, Fibrinolytika und Antiplättchensubstanzen (Thrombozytenfunktionshemmer) werden unter dem Begriff Antithrombotika subsummiert. Antikoagulanzien beeinflussen die plasmatische Gerinnung. Fibrinolytika (bzw. Thrombolytika) führen zu einer Gerinnselauflösung durch Aktivierung im Plasminsystem. Nebenbefundlich können sie aber zu einer paradoxen Aktivierung von Thrombin führen [6]. Antiplättchensubstanzen sind als Thrombozytenfunktionshemmer am Plättchen bzw. an seinen Rezeptoren wirksam. ▶ Diese eindeutige Trennung in 3 Wirkungsgruppen hat durch bessere Kenntnis der Komplexität der Koagulationsvorgänge und der Interaktion zwischen zellgebundenen und plasmatischen Faktoren Einschränkungen erfahren. Beispielhaft hierfür sei Thrombin mit seinen vielfältigen Interaktionen genannt. Nutzen-Risiko-Abwägung Im Vordergrund jeder antithrombotischen Behandlung steht eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung. Die Verhinderung thrombembolischer Ereignisse ist gegen Blutungsrisiken abzuwägen. Hierfür werden in der neuen europäischen Vorhofflimmer-
Leitlinie sowohl Scores für die Behandlungsindikation (CHA2DS2VASc-Score) als auch BlutungsScores (z. B. HAS-BLED-Score) vorgestellt [5]. ▶ Derartige Nutzen-Risiko-Untersuchungen bestehen allerdings nur für Standard-Antikoagulanzienbehandlungen bei definierten Krankheitsbildern (z. B. „nicht valvuläres Vorhofflimmern“). Die komplexere Behandlungsrealität kann durch Scores nur bedingt abgebildet werden.
Durch die Einführung sowohl neuerer Antikoagulanzien als auch neuerer Plättchenhemmer bestehen für Nutzen und Risiko in der Kombinationstherapie noch erhebliche Wissenslücken.
Ideales Antikoagulans und bisherige Vitamin-K-Antagonisten
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Wünschenswerte Eigenschaften Ein ideales Antikoagulans sollte eine möglichst vorhersagbare Dosis-Wirkung-Beziehung aufweisen. Sowohl intra- wie interindividuelle Unterschiede in der Aufnahme als auch in der Verstoffwechselung sollten gering sein. ▶ Die Wirkhalbwertszeit sollte einerseits so lang sein, dass bei kleineren Einnahme-Unregelmäßigkeiten der häufig betagten Patienten keine relevanten Wirkungslücken auftreten, ▶ anderseits sollte ein Absetzen bei operativen oder interventionellen Eingriffen, Intoxikationen oder akuten Blutungskomplikationen sinnvoll möglich sein. Wünschenswert ist weiterhin ein allgemein verfügbares Monitoring der Wirkung, um bei Grenzfällen oder bei Komplikationen die Antikoagulationsstärke kontrollieren zu können – idealerweise ist aber eine fortlaufende Messung zur Einstellung der Therapie nicht erforderlich. Zudem sollten möglichst risikoarm einsetzbare Antagonisten verfügbar sein. Gesundheitspolitisch bestünde noch das Ideal eines günstigen Preises.
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Vitamin-K-Antagonisten Die seit Jahrzehnten verfügbaren Vitamin-K-Antagonisten (VKA) sind kein ideales Antikoagulans. Sie wirken indirekt über den Vitamin-K-Stoffwechsel und die abhängige Synthese von Gerinnungsfaktoren. Dadurch verläuft der Eingriff in das Gerinnungssystem inhomogen (unterschiedliche Halbwertszeiten verschiedener Gerinnungsfaktoren). Zwischen den verschiedenen VKA bestehen deutliche Unterschiede – im Bereich von Tagen – bezüglich des Eintretens der Vollwirkung bzw. des Abklingens. Dies ist nicht nur für perioperative und periinterventionelle Anwendungen wesentlich, sondern auch in der Beurteilung der Zulassungsstudien für Nachfolgepräparate: Für Vorhofflimmern sind alle Substanzen gegen den VKA Warfarin getestet worden [1–4], während in Deutschland ganz überwiegend Phenprocoumon mit deutlich längerer Halbwertszeit (HWZ) verwendet wird. Studien zu VKA Es ist nicht eindeutig belegt, ob Untergruppenanalysen zu Patienten, die mehr oder weniger gut mit VKA („Warfarin“) eingestellt sind, in ihren Ergebnissen auch auf eine mit Phenprocoumon behandelte Population übertragbar sind. Zudem gibt es für viele Anwendungen der VKA keine den heutigen Standards entsprechenden Studien. Diese Limitationen der VKA einschließlich ihrer erheblichen Nahrungsabhängigkeit und Arzneimittelinteraktionen erfordern regelmäßige INR-Bestimmungen (InternationalNormalized-Ratio-Bestimmungen). ▶ Selbst bei guter kontrollierter Einstellung liegen je nach Gesundheitssystem und Patientenpopulation nur 50–70 % der gemessenen INRWerte im Zielkorridor. DOAK Aufgrund dieser komplexen Probleme wurden in den letzten Jahren direkt wirkende Antikoagulanzien entwickelt, die entweder Thrombin oder Faktor X hemmen. Diese neuen direkten Antikoagulanzien (DOAK) werden umgangssprachlich auch als neue orale Antikoagulanzien (NOAK) bezeichnet. ▶ Diese Bezeichnung sollte als vorübergehende Begrifflichkeit betrachtet werden. Die 3 derzeit in Deutschland zugelassenen DOAK Dabigatran, Rivaroxaban und Apixaban wurden zur Thromboseprophylaxe nach Knie- und Hüftendoprothetik und auch für weitere Indikationen in Bezug auf Venenthrombosen, z. T. auch Lungenembolie und akutes Koronarsyndrom, untersucht. Hierbei besitzt Rivaroxaban das größte Zulassungsspektrum. Auf Einzelheiten der Indikationsstellung für unterschiedliche Krankheitsbilder geht Harald Darius auf q S. 182 ein. Am wesentlichsten für die chronische Anwendung ist aber die Indikation bei nicht valvulärem Vorhofflimmern mit Notwendigkeit einer Dauertherapie. Im Folgenden wird diese umfangreichste Einsatzmöglichkeit beispielhaft diskutiert.
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Aktuelle direkte orale Antikoagulanzien (DOAK) Dabigatran (Pradaxa®)
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Eigenschaften Dabigatranetexilat war das erste in Deutschland auf den Markt gebrachte DOAK. Es handelt sich um einen direkten oralen Thrombininhibitor (Bioverfügbarkeit 6 %). Die Halbwertszeit beträgt 12–17 h [7], 80 % der Substanz werden renal ausgeschieden. Die Aufnahme dieses Prodrug wird durch Nahrungsmittel nicht beeinflusst, allerdings kann die intestinale Absorption aufgrund ihrer pH-Abhängigkeit bei Patienten, die Protonenpumpenhemmer einnehmen, reduziert sein. Studienergebnisse In der RELY-Studie wurden an über 18 000 Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern ▶ sowohl Dabigatran 110 mg 2 × täglich ▶ als auch Dabigatran 150 mg 2 × täglich gegen Warfarin (INR 2–3) untersucht [1]. Für den primären Endpunkt der Verhinderung von Schlaganfall und Embolisation zeigte sich die höhere Dosis dem VKA bei gleicher Blutungsrate überlegen. Andererseits war die niedrigere Dosis dem Warfarin nicht unterlegen, wies aber sogar eine geringere Blutungsrate auf. Vor allem intrazerebrale Blutungen waren deutlich vermindert, während gastrointestinale Blutungsraten nicht geringer waren. Insgesamt war für kardiovaskuläre Sterblichkeit eine signifikante Reduktion für die höhere Dosis gefunden worden. Die Abbrecherquoten für Dabigatran lagen bei etwa 20 %. Diese numerisch 4 % höhere Abbrecherrate als für den VKA ist möglicherweise durch die in 5–10 % der Patienten auftretende deutlichere Dyspepsie-Symptomatik erklärbar. Eine umfangreiche Metaanalyse konnte eine Reduktion der Gesamtsterblichkeit für Dabiga-
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tran im Vergleich zu Warfarin zeigen, obwohl es zu einem geringfügigen Anstieg an Myokardinfarkten gekommen war [8, 9]. Insgesamt empfehlen die Leitlinien hieraus keine Einschränkung von Dabigatran bei koronarer Herzerkrankung [5].
Elimination Aufgrund der Bedeutung der Nierenfunktion für die Elimination [10] wird eine Dabigatrantherapie bei einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min nicht empfohlen. Für eine Kreatinin-Clearance zwischen 30–49 ml/min erscheint zwar auch eine Therapie mit 2 × täglich 150 mg als möglich, aber insbesondere unter Berücksichtigung der individuellen Blutungsrisiken wird eher eine Therapie mit 2 × 110 mg/täglich zutreffend sein. Die in den USA empfohlene Therapie mit 2 × 75 mg/täglich basiert nicht auf klinischen Erfahrungen. Zudem unterliegt die Nierenfunktion gerade bei älteren und schwerer erkrankten Patienten Schwankungen, sodass in Abhängigkeit vom Blutungsrisiko und der Stabilität der Nierenfunktion häufigere Kontrollen erforderlich erscheinen. Die Liste an Arzneimittelinteraktionen umfasst u. a. Atovastatin, Verapamil, Chinidin, Amiodaron, Dronedaron (Übersicht bei H. Heidbuchel et al. [11]). Aufgrund der im Vergleich zu anderen DOAK niedrigeren Eiweißbindung wurde bei lebensgefährlichen Blutungen unter Dabigatran eine Dialysetherapie erwogen, vorläufige Daten berichten eine Reduktion von 2 Dritteln Dabigatran nach 4 h [10]. Wirkspiegel Der Dabigatran-Peak- bzw. Talspiegel tritt etwa 2 bzw. 12–24 h nach Einnahme auf. Prothrombinzeit, INR- und Anti-Faktor-Xachromogene Tests können nicht zur Bestimmung der Dabigatranwirksamkeit verwendet werden. ▶ So stehen routinemäßig keine Spiegel- bzw. Wirkungsmessungen zur Verfügung. Für die aktivierte Thromboplastinzeit ist ein Überschreiten der doppelten oberen Normalgrenze als Talspiegel ein deutliches Zeichen für ein erhöhtes Blutungsrisiko. Etwas exakter kann die Thrombinzeit im Talspiegel eine relevante Wirkung anzeigen. Prospektive klinische Untersuchungen über mögliche therapeutische Korridore gibt es nicht. Zudem fällt eine große Streuung der Messwerte auf, sodass diese Messungen eher zur Identifikation einer Intoxikation oder zum Ausschluss relevanter Wirkspiegel geeignet sind, aber keine risikoadaptierte Einstellung eines Patienten ermöglichen. Bettseitige Tests sind noch nicht verfügbar.
Rivaroxaban (Xarelto®)
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Zulassung Rivaroxaban wurde nach der doppelt-blind durchgeführten Rocket-AF-Studie [2] an nahezu 15 000 Patienten mit deutlich erhöhtem Schlaganfall- und Embolierisiko bei nicht valvulärem Vorhofflimmern als zweite Substanz mit dieser Indikation zugelassen. In der Studie wurden ▶ 20 mg Rivaroxaban täglich bzw. ▶ 15 mg bei einer Kreatinin-Clearance von 30–49 ml/min gegen Warfarin verglichen. Das Studienergebnis war zunächst nicht unterlegen gegenüber dem VKA für die primären Endpunkte von Schlaganfall und Embolisation. Die per Protokoll On-treatment-Analyse ergab statistisch eine Überlegenheit der neuen Substanz. Eigenschaften Rivaroxaban ist ein Inhibitor von Faktor Xa (kein Prodrug), mit einer hohen Bioverfügbarkeit zwischen 2 Dritteln nüchtern und nahezu vollständiger Aufnahme bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme. Die Eliminationshalbwertszeit ist etwa vergleichbar mit Dabigatran. Im Vergleich zu Rivaroxaban wird nur ein Drittel der wirksamen Substanz renal ausgeschieden. Die Verstoffwechselung in der Leber erfolgt unter Beteiligung von CYP3A4. Auch für Rivaroxaban ist die günstigere Blutungsrate v. a. zerebral, nicht aber gastrointestinal bedingt. Arzneimittelinteraktionen von Rivaroxaban sind für wichtige Substanzen in der Behandlung des Vorhofflimmerns (Amiodaron, Verapamil, Digoxin) nicht so ausgeprägt [11]. Elimination Aufgrund der geringeren Bedeutung der renalen Ausscheidung verlängert sich die Halbwertszeit bei einer Kreatinin-Clearance von 30–60 ml/min nur von 8,5 h [12] auf 9 h. Es wird eine Reduktion auf 15 m täglich bei einer Kreatinin-Clearance von 15–49 ml/min empfohlen ([5]: nicht bei Kreatinin-Clearance < 30 ml/ min anwenden). Daher finden sich empfohlene Wartezeiten vor chirurgischen Eingriffen zwischen 24 h und bis > 48 h bei Hoch-Risiko-Eingriffen und Kreatinin-Clearance zwischen 15–30 ml/ min [11]. Monitoring Rivaroxaban verändert die INR und den Quick-Wert erheblich, ohne dass hieraus weitergehende klinische Schlüsse als der Hinweis auf die stattgehabte Einnahme erfolgen können. Auch partielle Thrombinplastinzeit (PTT) und Thrombinzeit sind nicht zum Monitoring geeignet. Hingegen ist eine Anti-Faktor-Xa-Messung als quantitativer Test möglich, es gibt allerdings noch keine ausreichenden Daten für klinische Grenzwerte. Zumindest kann je nach verwendetem Anti-Faktor-Xa-Assay und dessen Kalibrierung eine orientierende Messgröße erhalten werden.
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Apixaban (Eliquis®)
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Zwischenfazit
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In Deutschland gibt es zur Zeit 3 zugelassene DOAK. Sie unterscheiden sich in Dosierungsregime (1 × oder 2 × täglich), renaler Ausscheidung und Arzneimittelinteraktionen.
Eigenschaften Apixaban hat als drittes DOAK in Deutschland die Zulassung für die Schlaganfallprophylaxe bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern erhalten. Da diese Zulassung noch kein Jahr zurückliegt, sind die klinischen Erfahrungen umschriebener. Es handelt sich um einen direkten Faktor-Xa-Inhibitor (Bioverfügbarkeit 50 %, Halbwertszeit 9–14 h). Ein Viertel der Substanz wird renal ausgeschieden.
Studien Die getestete Dosis im ARISTOTLE-Trial [4] bei ca. 18 000 Patienten war 5 mg 2 × täglich, bei hohem Lebensalter (≥ 80 Jahre, Gewicht ≤ 60 kg KG oder bei einer Kreatinin-Clearance ≥ 1,5 mg/dl) wurde die Dosis auf 2,5 mg 2 × täglich halbiert. Verglichen wurde gegen Warfarin (INR 2–3). Es fand sich eine signifikante Reduktion der mit Vorhofflimmern assoziierten Ereignisse sowie eine Reduktion der Blutungen. Auch für diese Substanz waren die zerebralen Blutungsereignisse vergleichsweise geringer als für den VKA. In der Studie AVERROES [3] waren 5500 Patienten, die als nicht geeignete Kandidaten für eine VKATherapie eingestuft wurden, entweder auf Apixaban oder Aspirin randomisiert worden. Die Studie wurde vorzeitig beendet aufgrund der erheblichen Überlegenheit des Apixaban-Armes. Metabolisierung und Elimination Apixaban wird in der Leber metabolisiert, wobei das CYP3A4-System nur zum geringeren Teil beteiligt ist. Auch für Apixaban bestehen Arzneimittelinteraktionen, aufgrund der geringeren klinischen Erfahrung liegen für etliche z. B. Antiarrhythmika aber noch keine ausreichenden Daten vor [11]. Ähnlich ist für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion die Datenlage noch nicht so umfangreich, es sollten die Dosierungsregime der ARISTOTLE-Studie [4] angewandt werden. Spitzen- und Talspiegel liegen für Apixaban vergleichbar anderen DOAK. Prothrombinzeit, INR, aPTT und Thrombinzeit können nicht benutzt werden. Über Anti-Faktor-Xa-Messungen liegen noch nicht ausreichend Erfahrungen vor. Bezüglich des Absetzens vor chirurgischen Interventionen werden ähnliche Daten wie für Rivaroxaban (bis ≥ 24 h in Abhängigkeit von Blutungsrisiko und Nierenfunktion) angegeben [11]. Zusammenfassend ist die Datenlage für dieses in Deutschland „neueste“ neue orale Antikoagulans bzw. die klinische Erfahrung damit noch nicht mit der für die beiden bisherigen DOAK vergleichbar.
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Nur wenn diese Unterschiede, auch unter korrekter Berücksichtigung der Zulassungsindikationen, in der täglichen Praxis beachtet werden, ist zu erwarten, dass sich die in den kontrollierten Studien gefundenen Vorteile bzgl. besserer Wirksamkeit bzw. geringerer Blutungsrate auch unter „real world“-Bedingungen wiederfinden.
Gerade auch die zunehmende Zahl von Patienten mit Vorhofflimmern und koronarer Herzkrankheit (KHK) führt dazu, dass häufig Interaktionen, z. B.mit Thrombozytenfunktionshemmern, auftreten können und dass interdisziplinäre Expertise im Zusammenhang mit interventionellen Eingriffen und Operationen erforderlich ist. Hier sollte eine gezielte Lernkurve an der jeweiligen Institution für die 1–2 DOAK mit der derzeit umfänglichsten Dokumentation erarbeitet werden. Das gilt auch in Hinblick auf die Verfügbarkeit von Labormessmethoden und unter Berücksichtigung der Tatsache, dass etwa ein Drittel der Patienten mit absoluter Arrhythmie bei Vorhofflimmern eine eingeschränkte Nierenfunktion aufweist.
Aspekte der Therapie mit DOAK Blutungsereignisse und allgemeine Anwendung
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Studienergebnisse In allen Studien zeigen die DOAK gegenüber VKA entweder einen Trend oder eine Signifikanz für eine geringe Zahl an Blutungsereignissen, insbesondere bezüglich zerebraler Blutungen [1–4]. ▶ Dies ist unbestritten eine Verbesserung der Antikoagulanzientherapie insgesamt, insbesondere da dies nicht durch eine geringere Wirksamkeit bei Patienten mit prophylaktischer Behandlung bezüglich Schlaganfällen und Embolien bei nicht valvulärem Vorhofflimmern erkauft wird. Zwischenzeitlich aufgetretene Berichte über eine gehäufte Beobachtung von Blutungen unter DOAK erklären sich ganz überwiegend durch die vermehrte Aufmerksamkeit gegenüber Blutungen unter diesen neuen Substanzen im Vergleich zu VKA. Einsatz als allgemeines Antikoagulans Der Einsatz der DOAK als allgemeines Antikoagulans erscheint derzeit problematisch: Zwar gibt es zuerst bei Rivaroxaban die Zulassung bei tiefer Bein-
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▶ Hierfür ist der Spitzenspiegel 2–4 h nach Einnahme bzw. der Talspiegel 16–24 h nach Einnahme jeweils zu berücksichtigen.
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venenthrombose und Lungenembolie, andererseits musste die Studie für Dabigatran bei mechanischen Herzklappen aber beendet werden [13]. Auch gibt es keinen Head-to-Head-Vergleich der 3 Substanzen. Zu berücksichtigen ist außerdem das unterschiedlich schwere Risiko der Patientenpopulationen für Komplikationen des Vorhofflimmerns in den Zulassungsstudien der 3 Substanzen [1–4].
Periinterventionelles Bridging
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Mehr Erfahrung notwendig Erhebliche Erfahrung müssen die Anwender noch im perioperativen und periinterventionellen Bridging mit DOAK sammeln. Prinzipiell gelten dieselben Überlegungen, wie sie im Positionspapier der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie [14] dargelegt sind: Es müssen sowohl das Blutungsrisiko als auch das Thrombembolierisiko in Abhängigkeit der Grunderkrankung und dem Ausmaß der Gerinnungsunterbrechung definiert werden. ▶ Vor allem muss interdisziplinär festgelegt werden, ob ein Blutungsereignis oder ein thrombembolisches Ereignis das größere Risiko darstellt und mit welcher Wahrscheinlichkeit das Eintreten einer solchen Nebenwirkung durch welche Modifikation beeinflusst werden kann. Paradigmenwechsel Zunehmend hat es sich klinisch bewährt, unter Absenkung der Intensität der VKA-Therapie auch solche Eingriffe durchzuführen, für die früher strikt ein Absetzen der Antikoagulation bzw. ein Bridging mit Heparinen gefordert wurde. Möglicherweise ist, gerade im Zusammenhang mit VKA, jegliche Umstellung im Gerinnungssystem ein in nicht sicher vorhersehbarer Weise gegebenes Restrisiko. ▶ Ob dieser Paradigmenwechsel weg vom klassischen Bridging zur Interventionsdurchführung unter risikoadaptierter, weniger intensiver Antikoagulation auch für DOAK nachvollzogen werden kann, muss völlig offen bleiben. Besonderheiten bei DOAK Für diese Substanzen fehlen Monitoringmöglichkeiten zur Abschätzung der individuellen Wirkintensität, insbesondere unter Berücksichtigung der bei einem erheblichen Anteil der Patienten mit Vorhofflimmern vorgegebenen Niereninsuffizienz und den Schwankungen der Nierenfunktion periinterventionell. ▶ Beim Beginn der DOAK nach einer Intervention muss berücksichtigt werden, dass es innerhalb kurzer Zeit zu einem vollen Wirkungseintritt kommt. Entsprechend ist ein differenzierterer Beginn im Vergleich zur Wiederaufnahme einer VKA-Therapie erforderlich. Ein Großteil dieser Probleme mag klinisch lösbar erscheinen, größere Studienerfahrung gibt es dafür aber noch nicht. Wenn-
gleich auch für bisherige Bridging-Regime weder große prospektive Studien noch Zulassungen vorhanden sind, so liegt doch zumindest eine erhebliche Registerdatenmenge vor. Daher ist mit DOAK bezüglich periinterventionellem Vorgehen zumindest bei Eingriffen mit hochrelevantem Blutungsrisiko bis zum Vorliegen einer besseren Datenlage bzw. Messmöglichkeit Vorsicht geboten: Die großen Schwankungsbreiten der verschiedenen entwickelten, aber noch nicht klinisch getesteten Vorschläge für Absetz-Regime zeigen dies [11].
DOAK vs. Vitamin-K-Antagonisten
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Vor- und Nachteile In kontrollierten Studien haben sich die DOAK hinsichtlich der Thromboserate als effektiver und hinsichtlich schwerer Blutungskomplikationen als sicherer gegenüber Warfarin erwiesen [15]. Es muss aber abgewartet werden, inwieweit diese Vorteile in die klinische Realität umgesetzt werden können. Dies bedarf einer guten Kenntnis der Substanzen durch die Anwender [16]. Bezüglich der Compliance hatten die Substanzen keine erheblichen Vor- oder Nachteile gegenüber Warfarin. Möglicherweise könnte Marcumar aufgrund der immer wieder gegebenen Kontrollnotwendigkeit eher eine Art Pseudo„disease management program“ für Antikoagulation darstellen, in dem der Patient einer engmaschigeren Compliance-Kontrolle unterliegt. ▶ Da die Messmöglichkeit für die DOAK entfällt, könnten diese möglicherweise deutlich unzuverlässiger eingenommen werden. Dann wäre die kürzere Halbwertszeit kein Vorteil. Die klinische Entwicklung muss zeigen, ob dies tatsächlich ein Nachteil gegenüber dem großen Vorteil der schnelleren Einstellbarkeit bzw. Absetzbarkeit der Substanzen darstellt. Fazit DOAK haben in kontrollierten Studien eindeutige Vorteile gegenüber VKA gezeigt. Damit diese auch in der täglichen Praxis erzielt werden können, müssen sorgfältig die Nierenfunktion, die Einnahmetreue und das perioperative und periinterventionelle Management sowie die Medikamenteninteraktionen berücksichtigt und beachtet werden. Nur so wird ein Behandlungsvorteil dieser doch erheblich kostenträchtigeren Therapie für die Patienten zu erzielen sein. Künftig noch anzugehende Probleme liegen im Bereich des Bridgings und der Interaktionen der Substanzen im Rahmen der sog. Triple-Therapie. Besonders die Interaktion zwischen DOAK und neuen Plättchenfunktionshemmern bei der nicht seltenen Kombination von koronarer Herzerkrankung und Vorhofflimmern bedarf der weiteren Klärung. ◀
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Fachwissen: Topthema
Literaturverzeichnis
Kernaussagen ▶ Durch die Einführung sowohl neuerer Antikoagulanzien als auch neuerer Plättchenhemmer bestehen für Nutzen und Risiko in der Kombinationstherapie noch erhebliche Wissenslücken. ▶ Die 3 derzeit in Deutschland zugelassenen DOAK Dabigatran, Rivaroxaban und Apixaban wurden zur Schlagfanfallprophylaxe bei Vorhofflimmern und zur Thromboseprophylaxe nach Knie- und Hüftendoprothetik als auch für weitere Indikationen in Bezug auf Venenthrombosen, z. T. auch Lungenembolie und akutes Koronarsyndrom untersucht. ▶ In Deutschland gibt es derzeit 3 zugelassene DOAK. Sie unterscheiden sich in Dosierungsregime (1 × oder 2 × täglich), renaler Ausscheidung und Arzneimittelinteraktionen. ▶ Dabigatranetexilat war das erste in Deutschland auf den Markt gebrachte DOAK. Rivaroxaban besitzt das weiteste Zulassungsspektrum. Die Datenlage für Apixaban ist noch relativ gering verglichen mit Dabigatran und Rivaroxaban, da es wesentlich kürzer auf dem Markt ist. ▶ In allen Studien zeigen die DOAK gegenüber VKA entweder einen Trend oder eine Signifikanz für eine geringere Zahl an Blutungsereignissen, insbesondere bezüglich zerebraler Blutungen. ▶ Für DOAK fehlen bisher Monitoringmöglichkeiten zur Abschätzung der individuellen Wirkintensität.
Prof. Dr. med. Hans Martin Hoffmeister ist Chefarzt an der Klinik für Kardiologie und Allgemeine Innere Medizin des Klinikums Solingen. E-Mail: hoff[email protected]
Interessenkonflikt Der Autor erklärt, dass er während der letzten 3 Jahre wirtschaftliche Verbindungen über seine Forschungs- und Vortragstätigkeit sowie in Beratungsgremien zu Boehringer Ingelheim, Bayer, Astra Zeneca, Lilly und Daiichi-Sankyo gehabt hat, deren Produktpalette im weitesten Sinne auch Substanzen mit antithrombotischer Wirkung enthält.
1 Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S et al. RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran vs. warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 361: 1139–1151 2 Patel MR, Mahaffey KW, Grag J et al. ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban vs. warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: 883–891 3 Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C et al. AVERROES Steering Committee and Investigators. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 364: 806–817 4 Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ et al. ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban vs warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: 981–992 5 Camm AJ, Lip GYH, DeCaterina R et al. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Eur Heart J 2012; 33: 2719–2747 6 Hoffmeister HM, Szabo S, Kastner C et al. Thrombolytic therapy in acute myocardial infarction: Comparison of procoagulant effects of streptokinase and alteplase regimen with focus on the kallikrein system and plasmin. Circulation 1998; 98: 2527–2533 7 Stangler J, Stahle H, Rathgen K, Fuhr R. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the direct oral thrombin inhibitor dabigatran in healthy elderly subjects. Clin Pharmacokinet 2008; 47: 47–59 8 Hohnloser SH, Oldgren J, Yang S et al. Myocardial ischemic events in patients with atrial fibrillation treated with dabigatran or warfarin in the RE-LY trial. Circulation 2012; 125: 669–676 9 Unchino K, Hernandez AV. Dabigatran association with higher risk of acute coronary events: meta-analysis on noninferiority randomized controlled trials. Arch Intern Med 2012; 172: 397–402 10 Stangler J, Rathgen K, Stahle H et al. Influence of renal impairment on the pharmacokinetics and pharmadynamics of oral dabigatran etexilate: an open-label, parallel-group, single-centre study. Clin Pharmacokinet 2010; 49: 259– 268 11 Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M et al. European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace 2013; 15: 625–651 12 Kubitza D, Becka M, Mueck W et al. Effects of renal impairment on the pharmacokinetics, pharmacodynamics and safety of rivaroxaban, an oral, direct Factor Xa inhibitor. Brit J Clin Pharmacol 2010; 70: 703–712 13 Eikelboom JW, Connolly SJ, Brueckmann M et al. Dabigatran versus warfarin in patients with mechanical heart valves. N Engl J Med 2013; 369: 1206–1214 14 Hoffmeister HM, Bode C, Darius H et al. Positionspapier: Unterbrechung antithrombotischer Behandlung (Bridging) bei kardialen Erkrankungen. Kardiologe 2010; 4: 365–374 15 Miller CS, Grandi SM, Shimony A et al. Meta-analysis of efficacy and safety of new oral anticoagulants (dabigatran, rivaroxaban, apixaban) versus warfarin in patients with atrial fibrillation. Am J Cardiol 2012; 110: 453–460 16 Jackson LR, Becker RC. Novel oral anticoagulants: pharmacology, coagulation measures and considerations for reversal. J Thromb Thrombolysis 2013; [Epub ahead of print]
Beitrag online zu finden unter http://dx.doi. org/10.1055/s-0034-1372232 VNR 2760512014144211066
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Fachwissen: Topthema
CME-Fragen
DOAK – Ein Überblick
Welche Substanz ist nicht in Deutschland zur Therapie
1 des nicht valvulären Vorhofflimmerns zugelassen? A B C D E
Rivaroxaban Apixaban Phenprocoumon Dabigatran Edoxaban
E
Für VKA gibt es neuere Daten, dass ein klassisches Bridging mit Heparin bis zu mittelgroßen Eingriffen nicht sinnvoll ist.
6 Welche Antwort trifft zu? A
Rivaroxaban besitzt die niedrigste, Dabigatran die höchste Plasmaeiweißbindung der DOAK. Für Rivaroxaban gibt es verlässliche Erfahrungen mit dem Einsatz der Dialyse bei Überdosierung. Bis zu 8 h nach Dabigatraneinnahme kann eine Entgiftung durch induziertes Erbrechen erfolgreich durchgeführt werden. Bei Dabigatran ist die Hämodialyse versuchsweise zur beschleunigten Elimination eingesetzt worden. Beim Thrombinantagonist Dabigatran kann bei Überdosierung durch Substitution von Vitamin K ein wesentlicher Effekt auf die Überantikoagulation erreicht werden.
B
2 Welche Aussage ist falsch? A B C
Dabigatran wird überwiegend renal ausgeschieden. Die Inzidenz von Vorhofflimmern nimmt in der Bevölkerung zu. Aufgrund des reduzierten Blutungsrisikos der DOAK im Vergleich zu Vitamin-K-Antagonisten (VKA) können DOAK ohne Erhöhung der Blutungsrate zu dualer Plättchenhemmung kombiniert werden. Edoxaban ist in Deutschland nicht zur Therapie des nicht valvulären Vorhofflimmerns zugelassen. Trotz geringer Bioverfügbarkeit konnte für Dabigatran in der Zulassungsstudie ein signifikanter Benefit gegenüber VKA gezeigt werden.
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C D E
Welche Aussage zur antithrombotischen Therapie
7 ist falsch? A
Aspirin steigert den International Normalized Ratio (INR) nur bis 1,7. Unter Rivaroxabantherapie kann der Quick-Wert erheblich absinken. Bei hohen Dosen von Dabigatran kann sich die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) verändern. Niedrig dosiertes Rivaroxaban ist erfolgreich bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom eingesetzt worden. Rivaroxaban ist zur Therapie der Lungenembolie zugelassen.
B
3 Welche Aussage ist richtig? A
Die fehlende Messmöglichkeit der Gerinnungswirkung in der klinischen Routine und die Tatsache, dass in den klinischen Studien keine Wirkspiegelmessungen bei allen Patienten durchgeführt wurden, belegt, dass die DOAK in jedem Einzelfall im therapeutischen Bereich liegen. Aspirin besitzt eine sehr niedrige Blutungsrate und ist deshalb in den Vorhof-Leitlinien als sinnvolles Ersatzpräparat bei erhöhtem HAS-BLED-Score vorgegeben. Für Apixaban stehen noch umfangreiche klinische Erfahrungen aus. Dronedaron besitzt als neues DOAK seit etwa 2 Jahren die Zulassung für die Antikoagulation bei Vorhofflimmern. Warfarin hat sich in Studien hinsichtlich der Thrombolyserate als effektiver und sicherer gegenüber den DOAK erwiesen.
B
C D E
C D E
8 Welche Aussage zu Rivaroxaban ist falsch? A B C D E
4 Welche Aussage über Antikoagulanzien ist falsch? A
Die verschiedenen VKA haben den gleichen Wirkmechanismus und vergleichbare pharmakologische Daten zu Halbwertszeit, Wirkungseintritt und Abklingen. Für Dabigatran und Rivaroxaban liegen inzwischen umfangreichere klinische Erfahrungen vor. Keines der allgemein zugelassenen Antikoagulanzien einschließlich der Heparine besitzt eine spezielle Zulassung für die Bridgingtherapie. Je höher der Anteil der renalen Elimination an der Ausscheidung eines DOAK ist, desto wichtiger ist ein ausreichendes Monitoring der Nierenfunktion. Apixaban und Rivaroxaban weisen vergleichbare Halbwertszeiten auf.
B C
D
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5 A B C
Welche Aussage bei Antikoagulanzientherapie trifft nicht zu? Aufgrund ihres Wirkmechanismus erfordern DOAK stets ein Heparin-Bridging. In der Bridgingtherapie liegen für DOAK noch keine umfangreichen Erfahrungen vor. Bei der Gefahr umfangreicher Blutungen muss die DOAK-Therapie in ausreichend langem Zeitabstand vor der Intervention abgesetzt werden. Orientierend kann durch Gerinnungstests eine Intoxikation durch DOAK erfasst werden.
CME D
Rivaroxaban wird zu einem Drittel renal ausgeschieden. Rivaroxaban muss bei Vorhofflimmern 2 × täglich eingenommen werden. Die Nierenfunktion sollte bei Rivaroxabantherapie bekannt sein. Rivaroxaban ist auch bei tiefer Beinvenenthrombose und Lungenembolie zugelassen. Die Resorption wird durch die Nahrungsaufnahme beeinflusst, es gibt aber keine Dyspepsieproblematik.
9 Welche Aussage für Dabigatran ist falsch? A
B C D E
Nach 4-wöchiger Initialtherapie kann die Dosis von 2 × täglich auf 1 × täglich bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern reduziert werden. Die Nierenfunktion sollte insbesondere bei vorher bekannter Nierenfunktionsstörung regelmäßig kontrolliert werden. Unter Dabigatran traten deutlich weniger intrakranielle Blutungen im Vergleich zu Warfarin auf. Dabigatran besitzt eine Plasmaeiweißbindung von ca. 35 %. Gering erhöhte Inzidenzen für Myokardinfarkt lagen in den Dabigatranstudien in einem so niedrigen Bereich, dass sie für die Differenzialindikation der DOAK keine Rolle spielen.
Welche Aussage ist falsch?
10 Ein ideales Antikoagulans ... A B C D E
CME-Fragen – DOAK – Ein Überblick. Anästhesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther 2014; 49: 180
sollte eine möglichst vorhersagbare Dosis-Wirkung-Beziehung haben. sollte nur geringe intra- wie interindividuelle Unterschiede in der Verstoffwechselung aufweisen. sollte trotz kleineren Einnahmeunregelmäßigkeiten bei betagten Patienten keine relevanten Wirkungslücken aufweisen. sollte eine fortlaufende Messung zur Einstellung der Therapie erforderlich machen. sollte möglichst preisgünstig verfügbar sein.
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180
