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Presse Med. 2014; 43: 196–204 ß 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Dossier thématique
Traitement androgénique des hypoandrismes masculins Jean-Marc Kuhn, Gaëtan Prévost
CHU de Rouen, hôpital de Bois-Guillaume, service d’endocrinologie, diabète et maladies métaboliques, 76230 Bois-Guillaume, France
Correspondance : Disponible sur internet le : 21 novembre 2013
Jean-Marc Kuhn, CHU de Rouen, hôpital de Bois-Guillaume, service d’endocrinologie, diabète et maladies métaboliques, 147, avenue du Maréchal-Juin, 76230 BoisGuillaume, France. [email protected]
Key points Androgenic treatment of male hypogonadism
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The diagnosis of male hypogonadism should be clearly established on a clinical and biological basis before considering the initiation of a substitutive treatment with androgens. A careful evaluation of advantages, constraints and limitations of the treatment should be done previously. The potential advantages of an androgenic substitution include an improvement of the symptoms of hypogonadism and the prevention of its bone and metabolic consequences. Absolute (namely prostatic) or relative contraindications should be detected before starting any substitution. The modalities of treatment will be adapted to both the patient’s age and the goals to reach. The different available formulations do not induce a similar pattern of plasma testosterone levels. Patches, gel applications and long-acting intramuscular formulations [injected every 3 months] result in stable plasma levels in the physiologic range. The main limitation to their use is linked to a financial aspect as they are not the object of any refund. A careful survey (on clinical, biological and radiological basis) should be established after starting the substitutive treatment with androgens.
Points essentiels Une substitution androgénique ne peut être envisagée qu’après avoir affirmé le diagnostic d’hypogonadisme sur des arguments cliniques et biologiques clairs. Une évaluation précise des avantages, contraintes et inconvénients prévisibles du traitement doit être un préalable à toute prescription. Les bénéfices potentiels associent correction des symptômes d’hypogonadisme et prévention de son retentissement, notamment osseux et métabolique. Certaines contre-indications absolues (en particulier prostatiques) ou relatives doivent être dépistées préalablement à toute mise en route d’une substitution par androgènes. Les modalités du traitement doivent être adaptées à l’âge de chaque patient et aux objectifs à atteindre. Les différentes formulations disponibles n’induisent pas le même profil d’évolution de la testostérone plasmatique : patchs, gel et injections trimestrielles permettent d’obtenir des taux stables dans les limites physiologiques. L’inconvénient majeur de ces formulations est d’être à la charge financière totale du patient. Une fois la substitution androgénique instaurée, une surveillance régulière (clinique, biologique et radiologique) doit être assurée.
tome 43 > n82 > février 2014 http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2013.06.021
Traitement androgénique des hypoandrismes masculins
Affirmation de l’hypogonadisme La suspicion d’hypogonadisme est clinique. Son affirmation repose sur la mesure conjointe des taux plasmatiques de testostérone et des gonadotrophines. Chez l’adolescent d’âge pubertaire, une mesure des taux matinaux de LH et de testostérone fournit un premier élément d’orientation. Un taux de testostérone plasmatique situé audessous de la valeur inférieure de la norme pour la tranche d’âge constitue un premier argument biologique en faveur d’un possible hypogonadisme. Reste à définir s’il s’agit d’un simple retard pubertaire, qui s’inscrit dans l’extrémité droite de la courbe de Gauss de la normalité ou de la traduction d’un authentique déficit androgénique. Le pic de testostéronémie mesuré après injection intramusculaire (IM) de 250 mg de gonadotrophine chorionique recombinante humaine [1] permettra de différencier un hypogonadisme hypogonadotrope (pic < 2,5 ng/mL) d’un retard pubertaire simple où la valeur atteinte dépasse ce seuil [2], tandis qu’une élévation anormale du taux des gonadotrophines plasmatiques sera déjà le témoin d’un déficit gonadique primaire [3]. C’est cette même situation (testostéronémie normale pour la tranche d’âge avec élévation des taux plasmatiques de LH) qu’il est habituel de retrouver aux stades initiaux du déficit Leydigien primaire de l’adulte. Chez l’homme âgé de 18 à 60 ans, évalué dans les conditions basales (poids normal, prélèvement en dehors d’une période de stress aigu, absence de traitement susceptible d’influer sur le taux de testostérone plasmatique), une testostéronémie totale située à deux reprises au-dessous de la moyenne réduite de deux déviations standard, permettra d’établir ce diagnostic. Chez l’homme âgé, l’affirmation du diagnostic d’hypogonadisme est moins aisée car aucune norme spécifique à cette tranche d’âge n’a été établie sur une population saine et suffisamment nombreuse. La référence, quoique très imparfaite, reste celle de l’homme adulte de moins de 60 ans. Au demeurant, Wu et al. [4] ont évalué la relation existant entre tome 43 > n82 > février 2014
Avantages potentiels de la substitution par androgènes Correction des symptômes Le premier des bénéfices attendus après la mise en route d’une substitution est la correction des symptômes du déficit en androgènes. Ils sont fonction de l’âge auquel l’hypogonadisme est apparu. Bhasin et al. [5] ont listé ces symptômes dans le sexe masculin. Chez l’adolescent, l’absence ou l’insuffisance de développement pubertaire représente la pièce principale du tableau clinique. Il s’y associe quasi constamment un retard staturopondéral, situation particulièrement mal ressentie à cet âge. Si l’instauration d’une substitution par androgènes, dont les modalités sont adaptées à l’âge du patient, est totalement justifiée dans les situations d’hypogonadisme avéré, un « coup de pouce » à la nature peut être transitoirement donné dans le cadre du retard pubertaire simple à l’aide d’une dose modérée d’androgènes prescrite sur une durée limitée à quelques mois. Chez l’adulte, l’hypogonadisme est fréquemment responsable de la chute du désir et de l’activité sexuels avec diminution ou disparition des érections spontanées. La mise en évidence d’une gynécomastie, isolée ou inscrite dans un contexte de surcharge pondérale, peut constituer le point de départ de la démarche diagnostique. Une infertilité ou une azoospermie, sont d’autres conséquences de l’hypogonadisme et de possibles portes d’entrée dans la démarche de son identification chez l’homme adulte, chez lequel une insuffisance ou une diminution du volume testiculaire, voire de la pousse pilaire, peuvent être constatées. En similitude de ce qui est observé au cours de la ménopause, l’homme âgé atteint d’hypogonadisme peut se plaindre de l’apparition de bouffées de chaleur inconfortables et perturbatrices du sommeil. Les conséquences de l’hypogonadisme peuvent emprunter des aspects moins spécifiques, mais plus objectifs, comme une ostéopénie, une ostéoporose ou la survenue de fractures après un traumatisme minime.
Prévention des complications La prévention des complications de l’hypogonadisme prolongé, représente le deuxième intérêt de la substitution de l’homme
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L
e terme d’hypoandrisme masculin sous-entend l’existence d’un tableau phénotypique caractérisé par l’insuffisance ou l’absence de virilisation chez l’adolescent ou l’homme adulte. Il est la conséquence d’un déficit de production d’androgènes, héritage congénital ou au contraire phénomène acquis. Le traitement androgénique qui s’inscrit dans le vaste cadre de la substitution hormonale est destiné à rétablir un statut endocrinien en adéquation avec l’équilibre physiologique dans la tranche d’âge considérée. La décision de mise en route ou non d’une telle substitution hormonale ne peut être prise qu’après avoir clairement établi l’existence d’un déficit en androgènes et évalué les avantages, les inconvénients et les limites du traitement dans chaque cas particulier.
symptômes sexuels, donc plus spécifiquement évocateurs d’hypogonadisme, et taux de testostérone plasmatique dans une population de 3369 hommes âgés de 40 à 79 ans. Ils retrouvent, après ajustement pour des facteurs confondants comme l’âge et le surpoids, un lien très net entre le nombre de symptômes recensés et la baisse de la testostéronémie totale et libre. En présence de symptômes évocateurs, les seuils proposés sont soit de 8 nmol/L (2,3 ng/mL) pour la seule testostéronémie totale, soit de 11 nmol/L (3,2 ng/mL) et 220 pmol/L (65 pg/mL) respectivement pour les testostéronémies totale et libre, cette dernière mesure venant renforcer la valeur de la première.
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atteint d’un déficit avéré en androgènes. La privation androgénique, utilisée comme thérapeutique du carcinome de prostate pour lequel le traitement chirurgical n’est pas indiqué, constitue un modèle quasi expérimental d’hypogonadisme prolongé chez l’homme adulte. L’allongement de la durée de vie, qui représente un des indiscutables bénéfices de cette approche, est grevée de l’apparition des répercussions d’un hypogonadisme inscrit dans la durée. Dans une étude portant sur plus de 47 000 patients, Shahinian et al. [6] ont évalué les conséquences squelettiques des différentes modalités de traitement du cancer prostatique. Par comparaison aux patients ayant bénéficié de la seule chirurgie prostatique, la suppression androgénique prolongée par analogues de la GnRH ou par orchidectomie réduit de moitié la durée de vie où le patient est indemne de fracture sur une période de suivi de 10 ans. L’induction d’une ostéopénie ou d’une ostéoporose, d’autant plus marquées que le blocage androgénique est prolongé, a été confirmée par de nombreuses études [7–9]. L’hypogonadisme thérapeutique, bénéfique sur le plan carcinologique, est inducteur d’un profil apparenté au syndrome métabolique chez les hommes traités par suppression androgénique pour carcinome de prostate [10]. La chute de la sécrétion de testostérone s’associe à une augmentation significative de la glycémie à jeun, du taux des triglycérides et à une surcharge pondérale de type androïde, trois éléments constitutifs du syndrome métabolique. Est également observée une élévation du taux de LDL-cholestérol, quoique non statistiquement significative. Les chiffres de pression artérielle ne sont, a contrario, pas modifiés. L’élévation de la glycémie représente une des principales répercussions métaboliques. Quarantequatre pour cent des hommes traités par blocage androgénique total ont une glycémie à jeun supérieure au seuil des 7 mmol/L [11]. Le mécanisme principal est une réduction de la sensibilité à l’insuline. À glycémie équivalente, l’insulinémie à jeun s’élève significativement trois mois après l’initiation de la thérapeutique chez 63 % des hommes traités par blocage androgénique pour cancer de la prostate [12]. Les conséquences des modifications métaboliques liées à l’hypogonadisme spontané (c’est-à-dire non induit par la thérapeutique) ne sont pas théoriques. Dans une cohorte de 3443 hommes âgés de 74 à 81 ans, dont les caractéristiques ont été analysées après ajustement pour l’âge, le tour de taille, les comorbidités, le tabagisme, l’existence ou non d’un diabète, l’activité physique, la consommation d’alcool, les traitements par aspirine ou clopidogrel, l’hypertension artérielle et la dyslipidémie, Yeap et al. [13] ont montré que le risque de survenue d’un accident vasculaire cérébral ou d’un accident ischémique transitoire était deux fois plus élevé lorsque le taux de testostérone plasmatique totale ou libre était bas (respectivement, < 11,7 nmol/L [3,4 ng/mL] et < 222 pmol/L [65 pg/mL]) et ceci sans que les taux plasmatiques de LH ou de sex hormone-binding globulin (SHBG ou TeBG) ne soient des marqueurs de ce risque.
Figure 1 Risque relatif de décès et taux de testostérone plasmatique au début du suivi D’après Laughlin et al. [14].
Les altérations métaboliques observées chez l’homme atteint d’hypogonadisme pourraient ainsi constituer le maillon physiopathologique reliant chute du taux de testostérone plasmatique et complications vasculaires, voire même potentiellement risque vital. Dans la cohorte du Rancho Bernardo Study, suivie sur plus de 10 ans, Laughlin et al. [14] ont mis en évidence un risque de décès 1,7 fois plus élevé chez les hommes dont le taux de testostérone plasmatique à l’entrée dans l’étude était le plus bas (figure 1). Il n’y a, bien sûr, pas de lien direct entre testostéronémie et risque vital, mais il est à souligner que, dans cette étude, ce sont les causes cardiovasculaires de décès qui, par leur fréquence, se situent au premier rang.
Limites de la substitution androgénique L’initiation d’une substitution par androgènes du patient dont l’hypogonadisme a été clairement démontré, ne se conçoit qu’après éviction des contre-indications, notamment chez l’homme âgé de plus de 50 ans (encadre´ 1). Le carcinome prostatique évolutif ou métastatique ou l’antécédent de cancer mammaire sont des contre-indications absolues à la mise en route d’une substitution par androgènes. Selon les « recommandations » de l’Endocrine Society [5], un risque modéré à élevé d’effets indésirables est à craindre dans les situations suivantes, qui incitent à la prudence : existence d’un nodule ou d’une induration prostatique non évaluée. Il ne peut être que recommandé d’effectuer une telle évaluation préalablement à toute mise en route d’une substitution par androgènes ; tome 43 > n82 > février 2014
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Contre-indications absolues et relatives de l’androgénothérapie substitutive de l’hypogonadisme masculin Contre-indications absolues
Carcinome prostatique
Carcinome mammaire Contre-indications relatives Nodule ou induration prostatique non évaluée
Antigène spécifique de prostate (PSA) > 4 ng/mL
PSA > 3 ng/mL dans les populations à risque
Hématocrite > 50 %
Hypertrophie prostatique dysuriante
Insuffisance cardiaque congestive non contrôlée
hypertrophie prostatique dysuriante ; taux d’antigène spécifique de prostate > 4 ng/mL ou > 3 ng/mL dans les populations à risque (africains, antécédents familiaux de carcinome de prostate avant 50 ans) ; hématocrite > 50 % ; insuffisance cardiaque congestive non contrôlée. La préexistence de plusieurs facteurs de risque cardiovasculaire chez l’homme âgé de plus de 65 ans devrait également s’inscrire dans cette liste [15].
Formulations disponibles La substitution en testostérone de l’hypogonadisme masculin peut utiliser plusieurs galéniques aux voies d’administration spécifiques. L’énanthate de testostérone (AndrotardylW), la forme la plus usuellement utilisée, est administrée par voie intramusculaire au rythme d’une à deux injections mensuelles chez l’adulte. Cette formulation offre l’avantage de sa simplicité et de son faible coût. Elle a par contre l’inconvénient d’induire des fluctuations importantes du taux de testostérone plasmatique qui atteint des valeurs supra-physiologiques dans les jours qui suivent l’administration alors que, plus à distance du jour de l’injection, ils s’abaissent au-dessous des valeurs considérées comme normales chez l’adulte d’âge moyen (figure 2). Cet inconvénient n’est pas observé lorsque la substitution utilise les patchs. Un taux de testostérone s’inscrivant dans les limites physiologiques est obtenu pendant 24 heures après l’application d’un patch contenant 5 g de testostérone [16]. Cette stabilité, partagée par la substitution par patchs et par gel de testostérone percutané, se maintien tout au long du traitement [17]. Ce double objectif de stabilité et de maintien du taux de testostérone plasmatique dans les limites de la fourchette physiologique est également atteint avec la formulation injectable retard d’undécanoate de testostérone (NébidoW) qui
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présente l’intérêt supplémentaire de ne nécessiter qu’une injection intramusculaire trimestrielle [18]. L’undécanoate de testostérone peut également être administré par voie orale, deux à trois fois par jour, au cours des repas. La qualité de l’absorption digestive, et consécutivement du passage systémique de cette formulation très lipophile, est fortement dépendante de la teneur en lipides du repas (figure 3). Le taux de testostérone plasmatique a été mesuré itérativement sur 24 heures après prise orale unique d’une dose fixe d’undécanoate de testostérone dans un groupe de femmes ménopausées. Il s’élève parallèlement à la teneur en lipides de leur repas calibré [19]. En dépit du réel intérêt qu’apportent certaines formulations disponibles pour la substitution androgénique (simplicité de la voie d’administration, réduction de la fréquence des injections intramusculaires, stabilité des taux de testostérone plasmatique obtenus, insertion de ce taux dans les limites physiologiques), seules la formulation injectable d’énanthate de testostérone (AndrotardylW) et la forme orale d’undécanoate de testostérone (PantestoneW) sont prises en charge (à 65 %) par la Caisse Primaire d’Assurance Maladie. Ceci représente un obstacle majeur à l’utilisation, en France, de la substitution en androgènes par voie percutanée (AndrogelW, IntrinsaW, TestopatchW) ou par injection intramusculaire trimestrielle (NébidoW).
Indications et modalités de l’androgénothérapie substitutive en fonction de la tranche d’âge À l’adolescence À l’exception de la croissance du volume testiculaire, la substitution par androgènes permet d’induire le développement pubertaire chez l’adolescent atteint d’un déficit gonadotrope. Les posologies utilisées, progressivement croissantes, visent à mimer le processus physiologique de maturation pubertaire. Le schéma thérapeutique peut ainsi comporter une dose initiale de 25 mg/m2 d’énanthate de testostérone en injection IM tous les 15 jours. La posologie est augmentée de 25 mg par injection par paliers de 6 mois, jusqu’à obtention d’une dose de 100 mg/m2 toutes les 2 semaines. Après 6 mois de traitement à cette dose, le relais est pris par une posologie adulte avec prescription de 250 mg en injection IM toutes les 3 à 4 semaines [20]. La possibilité d’une réversibilité spontanée de l’hypogonadisme ne doit pas être méconnue. Elle a en effet été décrite dans d’authentiques hypogonadismes génétiques [21]. L’augmentation du volume testiculaire sous traitement de substitution par androgènes doit faire évoquer cette possibilité et amener à effectuer une fenêtre thérapeutique pour mesurer la production endogène de testostérone. L’authentification de la mise en route, décalée mais démontrée, d’une puberté
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Encadre´ 1
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Figure 2 Profils pharmacocinétiques des différentes préparations de testostérone disponibles pour la substitution de l’hypogonadisme masculin Les taux plasmatiques de testostérone totale (moyenne SEM) sont donnés en nmol/L. Les zones grisées représentent les limites des valeurs normales de la testostéronémie totale chez l’homme adulte. A. Traitement par patchs cutanés de testostérone 5 mg/j, d’après Dobs et al. [16]. B. Traitement par gel de testostérone 50 (+) ou 100 mg/j (&) par comparaison au patch cutané de 5 mg/j (&), d’après Swerdloff et al. [17]. C. Traitement par une injection intramusculaire bimensuelle de 200 mg d’énanthate de testostérone, d’après Dobs et al. [16]. D. Traitement par une injection intramusculaire trimestrielle de 1000 mg d’undécanoate de testostérone. D’après Behre et al. [18].
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spontanée doit, en toute logique, amener à ne pas reprendre la substitution par androgènes. Le retard pubertaire simple, au moment où l’inquiétude de l’intéressé et de ses parents l’amène à consulter, emprunte une symptomatologie similaire à celle du déficit gonadotrope : absence de signes de maturation pubertaire et relatif retard staturopondéral. Même si le rassurant diagnostic de retard pubertaire simple est établi sur la solide base d’investigations endocriniennes, une androgénothérapie transitoire destinée à donner un « coup de pouce » à la nature permet d’accélérer la vitesse de croissance [22], d’améliorer substantiellement le retentissement psychologique de ce retard simple et, à la condition de prescrire des doses d’androgènes adaptées (50 mg/mois d’énanthate ou 80 mg/j d’undécanoate de testostérone) sur une période de quelques mois, de ne pas grever le pronostic final de taille [23].
Chez l’homme adulte La correction d’un l’hypogonadisme, établi sur des résultats biologiques indiscutables, aura de multiples effets bénéfiques. Dans un groupe de 123 hommes âgés de 19 à 68 ans, dont le taux de testostérone plasmatique total initial était < 3 ng/mL (10,3 nmol/L) et qui ont été substitués par AndrogelW, le désir, l’activité et la satisfaction sexuels, dont le déclin était le motif de consultation, ont été significativement améliorés. Ces effets ont été maintenus par la poursuite de la substitution évaluée sur 36 mois [24]. Une récente méta-analyse a confirmé les résultats de cette étude [25]. La substitution androgénique de l’hypogonadisme induit une modification de la composition corporelle. Sont observées une réduction significative de la masse grasse et une augmentation de la masse maigre [26]. Cet effet positif, constaté sans modification significative du poids, a été retrouvé dans la tome 43 > n82 > février 2014
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Encadre´ 2 Symptômes évocateurs de déficit en androgènes chez l’homme adulte et symptômes moins spécifiques, susceptibles d’être expliqués par un hypogonadisme Symptômes évocateurs de déficit en androgènes
Désir et activité sexuels réduits ou absents
Absence ou diminution des érections spontanées
Gynécomastie
Réduction de la pousse pilaire
Réduction du volume testiculaire
Fractures après faible traumatisme
Ostéopénie, ostéoporose
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Bouffées de chaleur, sueurs Symptômes compatibles avec un déficit en androgènes Baisse d’énergie et/ou de motivation
Évolution du taux de testostérone plasmatique après prise orale per-prandiale unique de 80 mg d’undécanoate de testostérone, en fonction de la teneur en lipides (de 0,7 à 50 g) du repas D’après Schnabel et al. [19].
majorité des études qui l’ont évalué [25]. Il est mis en évidence après quelques mois de traitement contrairement au gain de minéralisation osseuse qui n’est appréciable qu’avec un recul plus prolongé. Dans une élégante étude de suivi, menée pendant 16 ans pour certains patients, Behre et al. [27] ont clairement démontré le gain significatif de densité minérale osseuse obtenu et son maintien dans le temps, grâce à la substitution par androgènes d’un groupe d’hommes adultes atteints d’hypogonadisme. Sans permettre dans chaque cas une récupération ad integrum de la densité minérale osseuse, ce traitement écarte les patients de la zone de risque fracturaire. L’apport en androgènes, utilisés à doses supra-physiologiques par les culturistes dans un objectif d’anabolisme musculaire, est objectivement délétère sur l’équilibre lipidique [28]. A contrario, chez l’homme atteint d’un déficit androgénique, un profil lipidique de type athérogène est associé aux testostéronémies les plus basses [29]. La substitution par testostérone de l’hypogonadisme de l’homme adulte est, à l’inverse du surdosage en androgènes, suivie d’une réduction des taux plasmatiques de cholestérol total et de LDL-cholestérol, sans effet sensible sur le HDL-cholestérol. Il existe en outre une tendance à la réduction de la triglycéridémie [26]. L’ensemble de ce profil, observé dans une majorité des études publiées, apparaît donc plutôt protecteur sur les paramètres métaboliques du risque vasculaire [25].
Chez l’homme plus âgé La justification et l’intérêt d’initier un apport en androgènes chez l’homme âgé est un sujet de vive controverse. En toute tome 43 > n82 > février 2014
Diminution de la confiance en soi
Sentiment de dévalorisation, humeur dépressive
Défaut de concentration, troubles mnésiques
Troubles du sommeil
Anémie normochrome, normocytaire, modérée
Baisse de la force musculaire
Augmentation de la masse grasse corporelle
Diminution des performances physiques
Diminution des performances professionnelles
D’après Bhasin et al. [1].
logique, une telle substitution doit permettre d’atténuer les symptômes relevant authentiquement de l’hypogonadisme mais ne pas avoir d’effet tangible sur les autres facteurs dépendants exclusivement de l’avancée en âge. Certains signes cliniques sont en effet susceptibles de relever de mécanismes fort différents de l’hypogonadisme [5], tandis que d’autres sont nettement plus évocateurs (encadre´ 2) et incitent à étayer le diagnostic par des mesures biologiques. C’est l’association de signes cliniques évocateurs à un abaissement net du taux de testostérone plasmatique qui permettra de retenir le diagnostic de déficit en androgènes. Une élévation du taux plasmatique de TeBG et une réduction de celui de testostérone biodisponible ou libre ont été attribuées à la seule avancée en âge [30]. S’y associent très vraisemblablement des variations de la réceptivité tissulaire aux androgènes [31]. Ces modifications rendent nécessaire de démontrer, à au moins deux reprises, un abaissement franc (< 2 ng/mL [6,9 nmol/L]) du taux de testostérone plasmatique pour asseoir le diagnostic d’hypogonadisme chez l’homme âgé de plus de 65 ans. Le bénéfice apporté par la substitution sera d’autant plus manifeste que le taux de testostérone plasmatique initial est bas. L’illustre bien la relation inverse
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mise en évidence entre testostéronémie basale et gain de minéralisation osseuse dans l’étude longitudinale de Snyder et al. [32]. Des études contrôlées ont unanimement montré que la substitution par androgènes améliorait la composition corporelle avec gain de masse maigre et réduction de la masse grasse, notamment viscérale [26,33,34]. Un accroissement modeste de la force musculaire, notamment au niveau des membres inférieurs, est constaté dans une majorité d’études qui ont évalué l’effet de différents androgènes (testostérone, dihydrotestostérone), administrés par diverses voies de substitution [26,32,34–36]. Les conclusions d’une méta-analyse publiée en 2006 vont dans le même sens [37]. Le KIHD Study [38], qui a inclus 1896 hommes âgés de 62 à 80 ans, a permis de montrer que le risque relatif de syndrome métabolique était multiplié par trois chez les hommes dont le taux de testostérone plasmatique totale ou libre était le plus bas (tableau I). Si la substitution de l’hypogonadisme doit être suivie, comme chez l’homme d’âge moyen, d’une amélioration de certains éléments du syndrome métabolique, l’effet à long terme sur la prévention du risque vasculaire de l’homme âgé, reste à démontrer. En revanche, comme précédemment évoqué, la préexistence de facteurs de risque cardiovasculaire doit inciter à une grande prudence en termes d’indication d’une substitution par androgènes. La responsabilité de la substitution par testostérone dans la survenue d’évènements cardiovasculaires graves chez des hommes hypogonadiques de plus de 65 ans, ayant des facteurs de risque vasculaire préalables, a été suggérée par l’étude de Basaria et al. [15]. Dans cette étude contrôlée (100 mg/j de testostérone versus placebo) qui a longitudinalement évalué 209 hommes pendant 9 mois, la probabilité cumulée de survenue d’un accident cardiovasculaire grave est trois fois plus élevée chez les patients recevant de la testostérone.
Tableau I Risque relatif (RR) de syndrome métabolique selon le taux de testostérone plasmatique totale et de TeBG chez l’homme adulte d’âge moyen (n = 1865), indemne de diabète Testostéronémie (nmol/L)
RR de syndrome métabolique
23,4–51,7
1
17,0–23,3
1,88 (1,33–2,66)
1,1–16,9
3,6 (2,62–4,93)
TeBG (nmol/L) 43,8–131,9
1
30,6–43,7
1,93 (1,39–2,67)
4,6–30,5
3,43 (2,5–4,7)
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D’après Laaksonen et al. [39]. TeBG : testosterone-estradiol-binding globulin.
Lorsque l’hypogonadisme est bien réel et qu’il n’existe pas de contre-indications à sa prescription, l’effet de la substitution en androgènes apporte à l’homme âgé un bénéfice substantiel qui s’apprécie simultanément à la surveillance des paramètres de tolérance.
Modalités de la surveillance du traitement de substitution par androgènes ? Une fois la substitution initiée, la surveillance recommandée [5] inclut : une évaluation clinique effectuée 3, 6 et 12 mois après le début du traitement. Elle sera suivie d’une surveillance annuelle ; une évaluation biologique réalisée simultanément au recueil des paramètres cliniques. L’objectif est de maintenir le taux d’antigène spécifique de prostate total en dessous de 1,4 ng/ mL et un hématocrite inférieur à 54 %. Les modalités de mesure de la testostéronémie, à maintenir idéalement entre 4,0 et 7,0 ng/mL (respectivement 13,75 et 24,06 nmol/L) chez l’homme adulte, sont fonction du mode de substitution. En pratique, les meilleurs choix sont de réaliser la mesure à mi-délai entre deux injections d’énanthate de testostérone (AndrotardylW), juste avant une injection trimestrielle d’undécanoate de testostérone (NébidoW), 3 à 5 heures après ingestion orale de gélules contenant le même principe actif (PantestoneW) et, enfin, 3 à 12 heures après application d’un système de dispense transdermique (AndrogelW, TestopatchW, IntrinsaW) ; la présence d’une ostéopénie ou d’une ostéoporose lors du bilan pré-thérapeutique rend légitime la réalisation d’un contrôle de la densité minérale osseuse 1 à 2 ans après le début de la substitution. Le retentissement osseux représente d’ailleurs la limite de l’utilisation des inhibiteurs de l’aromatase qui ont pu être proposés dans l’objectif d’accroître la testostéronémie endogène. L’idée, intellectuellement séduisante, consiste à bloquer la transformation de la testostérone en oestradiol et de lever consécutivement son effet de rétrocontrôle négatif sur la sécrétion gonadotrope. Burnett-Bowie et al. ont évalué cette approche dans un groupe d’hommes âgés traités pendant 12 mois par un inhibiteur de l’aromatase (anastrozole, 1 mg/j). Les taux plasmatiques de testostérone totale et biodisponible s’élèvent mais, en retour, une réduction de la densité minérale osseuse a été observée [39], ce qui témoigne, s’il en était besoin, que c’est bien par le biais de sa transformation en oestradiol que la testostérone exerce son effet stimulant sur l’anabolisme osseux.
Substitution par androgènes à titre préventif Certaines affections sont associées à une forte prévalence d’hypo-testostéronémie. Même si les stigmates de déficit en tome 43 > n82 > février 2014
Traitement androgénique des hypoandrismes masculins
androgènes ne sont pas au premier plan des symptômes, le dépistage d’un hypogonadisme y apparaît justifié. Le diabète de type II et l’infection à VIH (notamment lorsqu’elle s’associe à une chute pondérale) sont deux des principales situations prédisposantes. Lorsque leur association à un déficit en androgènes est confirmée, la mise en route d’une substitution androgénique (en l’absence de contre-indication) et l’instauration de sa surveillance en sont les suites logiques. Si le bénéfice d’une substitution par androgènes n’est pas clairement démontré dans certaines de ces situations (notamment sur le retentissement squelettique d’une corticothérapie prolongée), il semble bien réel dans le diabète de type II et la sarcopénie du VIH. Kapoor et al. [40] ont montré que la prévalence de l’hypo-testostéronémie totale et « libre calculée » atteignait respectivement 55 et 38 % des diabétiques de type II de moins de 40 ans et que ces chiffres s’élevaient respectivement à 57 et 68 % après 70 ans. Naharci et al. [41] ont montré qu’une substitution prolongée par androgènes d’hommes diabétiques de type II chez lesquels un hypogonadisme a été détecté, améliorait la sensibilité à l’insuline. Le gain en sensibilité à l’insuline est proportionnel au D de testostérone obtenu. Kapoor et al. ont rapporté qu’une substitution par testostérone permet de réduire de sept unités la dose d’insuline quotidienne de patients atteints à la fois d’un déficit androgénique et d’un diabète de type II insulinorequérant [42]. Rappelons que la suppression androgénique pour cancer de la prostate a l’effet inverse sur la sensibilité à l’insuline [12]. Ces données étayent donc l’intérêt de la substitution de l’hypogonadisme associé au diabète. Chez l’homme atteint de VIH, le bénéfice d’une substitution en androgènes du très fréquent hypogonadisme associé apparaît tout aussi tangible, tant sur les plans physique que psychologique [43]. À l’inverse des situations précédentes, où une substitution en androgènes constitue le mode de traitement logique et
adapté, certains hypogonadismes particuliers de l’homme adulte que l’on pourrait classer dans la catégorie « fonctionnelle » ne relèvent pas de la même approche thérapeutique. L’hypogonadisme hypogonadotrope satellite du prolactinome en est l’exemple le plus illustratif. D’autres situations d’hypogonadisme fonctionnel et réversible s’inscrivent dans cette même catégorie. À titre d’exemple, l’effet spectaculaire du bypass gastrique sur le poids de l’homme obèse, s’associe à une normalisation tout aussi impressionnante de la testostéronémie [44]. L’hypogonadisme transitoire de l’effort physique intense [45] ou du stress temporaire majeur (brûlure étendue, pose de prothèse de hanche, etc.) [46] sont spontanément réversibles lorsque le facteur causal disparaît et ne justifient donc pas la mise en route d’une substitution par androgènes.
Mise au point
Fonction gonadique et reproduction masculine
Conclusion Une substitution par androgènes peut être indiquée dans un vaste éventail de situations pathologiques concernant des populations variées (adolescents, hommes adultes, hommes âgés) dont le point commun est l’hypoandrisme. La mise en route d’un tel traitement ne se conçoit qu’après avoir formellement établi le diagnostic de déficit androgénique et avoir écarté à la fois les contre-indications de l’androgénothérapie substitutive et l’absence de possibilité de traitement étiologique. Une fois le traitement initié, ses modalités (posologie, voie d’administration et durée) doivent être adaptés à chaque cas dans un double objectif de tolérance et d’atteinte des objectifs souhaités. Enfin, cette substitution doit faire l’objet d’une surveillance clinique et biologique précise dans le but de maintenir les bénéfices du traitement par androgènes et d’en éviter les effets indésirables. Déclaration d’intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
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Fonction gonadique et reproduction masculine
en ligne sur / on line on www.em-consulte.com/revue/lpm www.sciencedirect.com
Presse Med. 2014; 43: 196–204 ß 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Dossier thématique
Traitement androgénique des hypoandrismes masculins Jean-Marc Kuhn, Gaëtan Prévost
CHU de Rouen, hôpital de Bois-Guillaume, service d’endocrinologie, diabète et maladies métaboliques, 76230 Bois-Guillaume, France
Correspondance : Disponible sur internet le : 21 novembre 2013
Jean-Marc Kuhn, CHU de Rouen, hôpital de Bois-Guillaume, service d’endocrinologie, diabète et maladies métaboliques, 147, avenue du Maréchal-Juin, 76230 BoisGuillaume, France. [email protected]
Key points Androgenic treatment of male hypogonadism
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The diagnosis of male hypogonadism should be clearly established on a clinical and biological basis before considering the initiation of a substitutive treatment with androgens. A careful evaluation of advantages, constraints and limitations of the treatment should be done previously. The potential advantages of an androgenic substitution include an improvement of the symptoms of hypogonadism and the prevention of its bone and metabolic consequences. Absolute (namely prostatic) or relative contraindications should be detected before starting any substitution. The modalities of treatment will be adapted to both the patient’s age and the goals to reach. The different available formulations do not induce a similar pattern of plasma testosterone levels. Patches, gel applications and long-acting intramuscular formulations [injected every 3 months] result in stable plasma levels in the physiologic range. The main limitation to their use is linked to a financial aspect as they are not the object of any refund. A careful survey (on clinical, biological and radiological basis) should be established after starting the substitutive treatment with androgens.
Points essentiels Une substitution androgénique ne peut être envisagée qu’après avoir affirmé le diagnostic d’hypogonadisme sur des arguments cliniques et biologiques clairs. Une évaluation précise des avantages, contraintes et inconvénients prévisibles du traitement doit être un préalable à toute prescription. Les bénéfices potentiels associent correction des symptômes d’hypogonadisme et prévention de son retentissement, notamment osseux et métabolique. Certaines contre-indications absolues (en particulier prostatiques) ou relatives doivent être dépistées préalablement à toute mise en route d’une substitution par androgènes. Les modalités du traitement doivent être adaptées à l’âge de chaque patient et aux objectifs à atteindre. Les différentes formulations disponibles n’induisent pas le même profil d’évolution de la testostérone plasmatique : patchs, gel et injections trimestrielles permettent d’obtenir des taux stables dans les limites physiologiques. L’inconvénient majeur de ces formulations est d’être à la charge financière totale du patient. Une fois la substitution androgénique instaurée, une surveillance régulière (clinique, biologique et radiologique) doit être assurée.
tome 43 > n82 > février 2014 http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2013.06.021
Traitement androgénique des hypoandrismes masculins
Affirmation de l’hypogonadisme La suspicion d’hypogonadisme est clinique. Son affirmation repose sur la mesure conjointe des taux plasmatiques de testostérone et des gonadotrophines. Chez l’adolescent d’âge pubertaire, une mesure des taux matinaux de LH et de testostérone fournit un premier élément d’orientation. Un taux de testostérone plasmatique situé audessous de la valeur inférieure de la norme pour la tranche d’âge constitue un premier argument biologique en faveur d’un possible hypogonadisme. Reste à définir s’il s’agit d’un simple retard pubertaire, qui s’inscrit dans l’extrémité droite de la courbe de Gauss de la normalité ou de la traduction d’un authentique déficit androgénique. Le pic de testostéronémie mesuré après injection intramusculaire (IM) de 250 mg de gonadotrophine chorionique recombinante humaine [1] permettra de différencier un hypogonadisme hypogonadotrope (pic < 2,5 ng/mL) d’un retard pubertaire simple où la valeur atteinte dépasse ce seuil [2], tandis qu’une élévation anormale du taux des gonadotrophines plasmatiques sera déjà le témoin d’un déficit gonadique primaire [3]. C’est cette même situation (testostéronémie normale pour la tranche d’âge avec élévation des taux plasmatiques de LH) qu’il est habituel de retrouver aux stades initiaux du déficit Leydigien primaire de l’adulte. Chez l’homme âgé de 18 à 60 ans, évalué dans les conditions basales (poids normal, prélèvement en dehors d’une période de stress aigu, absence de traitement susceptible d’influer sur le taux de testostérone plasmatique), une testostéronémie totale située à deux reprises au-dessous de la moyenne réduite de deux déviations standard, permettra d’établir ce diagnostic. Chez l’homme âgé, l’affirmation du diagnostic d’hypogonadisme est moins aisée car aucune norme spécifique à cette tranche d’âge n’a été établie sur une population saine et suffisamment nombreuse. La référence, quoique très imparfaite, reste celle de l’homme adulte de moins de 60 ans. Au demeurant, Wu et al. [4] ont évalué la relation existant entre tome 43 > n82 > février 2014
Avantages potentiels de la substitution par androgènes Correction des symptômes Le premier des bénéfices attendus après la mise en route d’une substitution est la correction des symptômes du déficit en androgènes. Ils sont fonction de l’âge auquel l’hypogonadisme est apparu. Bhasin et al. [5] ont listé ces symptômes dans le sexe masculin. Chez l’adolescent, l’absence ou l’insuffisance de développement pubertaire représente la pièce principale du tableau clinique. Il s’y associe quasi constamment un retard staturopondéral, situation particulièrement mal ressentie à cet âge. Si l’instauration d’une substitution par androgènes, dont les modalités sont adaptées à l’âge du patient, est totalement justifiée dans les situations d’hypogonadisme avéré, un « coup de pouce » à la nature peut être transitoirement donné dans le cadre du retard pubertaire simple à l’aide d’une dose modérée d’androgènes prescrite sur une durée limitée à quelques mois. Chez l’adulte, l’hypogonadisme est fréquemment responsable de la chute du désir et de l’activité sexuels avec diminution ou disparition des érections spontanées. La mise en évidence d’une gynécomastie, isolée ou inscrite dans un contexte de surcharge pondérale, peut constituer le point de départ de la démarche diagnostique. Une infertilité ou une azoospermie, sont d’autres conséquences de l’hypogonadisme et de possibles portes d’entrée dans la démarche de son identification chez l’homme adulte, chez lequel une insuffisance ou une diminution du volume testiculaire, voire de la pousse pilaire, peuvent être constatées. En similitude de ce qui est observé au cours de la ménopause, l’homme âgé atteint d’hypogonadisme peut se plaindre de l’apparition de bouffées de chaleur inconfortables et perturbatrices du sommeil. Les conséquences de l’hypogonadisme peuvent emprunter des aspects moins spécifiques, mais plus objectifs, comme une ostéopénie, une ostéoporose ou la survenue de fractures après un traumatisme minime.
Prévention des complications La prévention des complications de l’hypogonadisme prolongé, représente le deuxième intérêt de la substitution de l’homme
197
L
e terme d’hypoandrisme masculin sous-entend l’existence d’un tableau phénotypique caractérisé par l’insuffisance ou l’absence de virilisation chez l’adolescent ou l’homme adulte. Il est la conséquence d’un déficit de production d’androgènes, héritage congénital ou au contraire phénomène acquis. Le traitement androgénique qui s’inscrit dans le vaste cadre de la substitution hormonale est destiné à rétablir un statut endocrinien en adéquation avec l’équilibre physiologique dans la tranche d’âge considérée. La décision de mise en route ou non d’une telle substitution hormonale ne peut être prise qu’après avoir clairement établi l’existence d’un déficit en androgènes et évalué les avantages, les inconvénients et les limites du traitement dans chaque cas particulier.
symptômes sexuels, donc plus spécifiquement évocateurs d’hypogonadisme, et taux de testostérone plasmatique dans une population de 3369 hommes âgés de 40 à 79 ans. Ils retrouvent, après ajustement pour des facteurs confondants comme l’âge et le surpoids, un lien très net entre le nombre de symptômes recensés et la baisse de la testostéronémie totale et libre. En présence de symptômes évocateurs, les seuils proposés sont soit de 8 nmol/L (2,3 ng/mL) pour la seule testostéronémie totale, soit de 11 nmol/L (3,2 ng/mL) et 220 pmol/L (65 pg/mL) respectivement pour les testostéronémies totale et libre, cette dernière mesure venant renforcer la valeur de la première.
Mise au point
Fonction gonadique et reproduction masculine
J-M Kuhn, G Prévost
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atteint d’un déficit avéré en androgènes. La privation androgénique, utilisée comme thérapeutique du carcinome de prostate pour lequel le traitement chirurgical n’est pas indiqué, constitue un modèle quasi expérimental d’hypogonadisme prolongé chez l’homme adulte. L’allongement de la durée de vie, qui représente un des indiscutables bénéfices de cette approche, est grevée de l’apparition des répercussions d’un hypogonadisme inscrit dans la durée. Dans une étude portant sur plus de 47 000 patients, Shahinian et al. [6] ont évalué les conséquences squelettiques des différentes modalités de traitement du cancer prostatique. Par comparaison aux patients ayant bénéficié de la seule chirurgie prostatique, la suppression androgénique prolongée par analogues de la GnRH ou par orchidectomie réduit de moitié la durée de vie où le patient est indemne de fracture sur une période de suivi de 10 ans. L’induction d’une ostéopénie ou d’une ostéoporose, d’autant plus marquées que le blocage androgénique est prolongé, a été confirmée par de nombreuses études [7–9]. L’hypogonadisme thérapeutique, bénéfique sur le plan carcinologique, est inducteur d’un profil apparenté au syndrome métabolique chez les hommes traités par suppression androgénique pour carcinome de prostate [10]. La chute de la sécrétion de testostérone s’associe à une augmentation significative de la glycémie à jeun, du taux des triglycérides et à une surcharge pondérale de type androïde, trois éléments constitutifs du syndrome métabolique. Est également observée une élévation du taux de LDL-cholestérol, quoique non statistiquement significative. Les chiffres de pression artérielle ne sont, a contrario, pas modifiés. L’élévation de la glycémie représente une des principales répercussions métaboliques. Quarantequatre pour cent des hommes traités par blocage androgénique total ont une glycémie à jeun supérieure au seuil des 7 mmol/L [11]. Le mécanisme principal est une réduction de la sensibilité à l’insuline. À glycémie équivalente, l’insulinémie à jeun s’élève significativement trois mois après l’initiation de la thérapeutique chez 63 % des hommes traités par blocage androgénique pour cancer de la prostate [12]. Les conséquences des modifications métaboliques liées à l’hypogonadisme spontané (c’est-à-dire non induit par la thérapeutique) ne sont pas théoriques. Dans une cohorte de 3443 hommes âgés de 74 à 81 ans, dont les caractéristiques ont été analysées après ajustement pour l’âge, le tour de taille, les comorbidités, le tabagisme, l’existence ou non d’un diabète, l’activité physique, la consommation d’alcool, les traitements par aspirine ou clopidogrel, l’hypertension artérielle et la dyslipidémie, Yeap et al. [13] ont montré que le risque de survenue d’un accident vasculaire cérébral ou d’un accident ischémique transitoire était deux fois plus élevé lorsque le taux de testostérone plasmatique totale ou libre était bas (respectivement, < 11,7 nmol/L [3,4 ng/mL] et < 222 pmol/L [65 pg/mL]) et ceci sans que les taux plasmatiques de LH ou de sex hormone-binding globulin (SHBG ou TeBG) ne soient des marqueurs de ce risque.
Figure 1 Risque relatif de décès et taux de testostérone plasmatique au début du suivi D’après Laughlin et al. [14].
Les altérations métaboliques observées chez l’homme atteint d’hypogonadisme pourraient ainsi constituer le maillon physiopathologique reliant chute du taux de testostérone plasmatique et complications vasculaires, voire même potentiellement risque vital. Dans la cohorte du Rancho Bernardo Study, suivie sur plus de 10 ans, Laughlin et al. [14] ont mis en évidence un risque de décès 1,7 fois plus élevé chez les hommes dont le taux de testostérone plasmatique à l’entrée dans l’étude était le plus bas (figure 1). Il n’y a, bien sûr, pas de lien direct entre testostéronémie et risque vital, mais il est à souligner que, dans cette étude, ce sont les causes cardiovasculaires de décès qui, par leur fréquence, se situent au premier rang.
Limites de la substitution androgénique L’initiation d’une substitution par androgènes du patient dont l’hypogonadisme a été clairement démontré, ne se conçoit qu’après éviction des contre-indications, notamment chez l’homme âgé de plus de 50 ans (encadre´ 1). Le carcinome prostatique évolutif ou métastatique ou l’antécédent de cancer mammaire sont des contre-indications absolues à la mise en route d’une substitution par androgènes. Selon les « recommandations » de l’Endocrine Society [5], un risque modéré à élevé d’effets indésirables est à craindre dans les situations suivantes, qui incitent à la prudence : existence d’un nodule ou d’une induration prostatique non évaluée. Il ne peut être que recommandé d’effectuer une telle évaluation préalablement à toute mise en route d’une substitution par androgènes ; tome 43 > n82 > février 2014
Traitement androgénique des hypoandrismes masculins
Contre-indications absolues et relatives de l’androgénothérapie substitutive de l’hypogonadisme masculin Contre-indications absolues
Carcinome prostatique
Carcinome mammaire Contre-indications relatives Nodule ou induration prostatique non évaluée
Antigène spécifique de prostate (PSA) > 4 ng/mL
PSA > 3 ng/mL dans les populations à risque
Hématocrite > 50 %
Hypertrophie prostatique dysuriante
Insuffisance cardiaque congestive non contrôlée
hypertrophie prostatique dysuriante ; taux d’antigène spécifique de prostate > 4 ng/mL ou > 3 ng/mL dans les populations à risque (africains, antécédents familiaux de carcinome de prostate avant 50 ans) ; hématocrite > 50 % ; insuffisance cardiaque congestive non contrôlée. La préexistence de plusieurs facteurs de risque cardiovasculaire chez l’homme âgé de plus de 65 ans devrait également s’inscrire dans cette liste [15].
Formulations disponibles La substitution en testostérone de l’hypogonadisme masculin peut utiliser plusieurs galéniques aux voies d’administration spécifiques. L’énanthate de testostérone (AndrotardylW), la forme la plus usuellement utilisée, est administrée par voie intramusculaire au rythme d’une à deux injections mensuelles chez l’adulte. Cette formulation offre l’avantage de sa simplicité et de son faible coût. Elle a par contre l’inconvénient d’induire des fluctuations importantes du taux de testostérone plasmatique qui atteint des valeurs supra-physiologiques dans les jours qui suivent l’administration alors que, plus à distance du jour de l’injection, ils s’abaissent au-dessous des valeurs considérées comme normales chez l’adulte d’âge moyen (figure 2). Cet inconvénient n’est pas observé lorsque la substitution utilise les patchs. Un taux de testostérone s’inscrivant dans les limites physiologiques est obtenu pendant 24 heures après l’application d’un patch contenant 5 g de testostérone [16]. Cette stabilité, partagée par la substitution par patchs et par gel de testostérone percutané, se maintien tout au long du traitement [17]. Ce double objectif de stabilité et de maintien du taux de testostérone plasmatique dans les limites de la fourchette physiologique est également atteint avec la formulation injectable retard d’undécanoate de testostérone (NébidoW) qui
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présente l’intérêt supplémentaire de ne nécessiter qu’une injection intramusculaire trimestrielle [18]. L’undécanoate de testostérone peut également être administré par voie orale, deux à trois fois par jour, au cours des repas. La qualité de l’absorption digestive, et consécutivement du passage systémique de cette formulation très lipophile, est fortement dépendante de la teneur en lipides du repas (figure 3). Le taux de testostérone plasmatique a été mesuré itérativement sur 24 heures après prise orale unique d’une dose fixe d’undécanoate de testostérone dans un groupe de femmes ménopausées. Il s’élève parallèlement à la teneur en lipides de leur repas calibré [19]. En dépit du réel intérêt qu’apportent certaines formulations disponibles pour la substitution androgénique (simplicité de la voie d’administration, réduction de la fréquence des injections intramusculaires, stabilité des taux de testostérone plasmatique obtenus, insertion de ce taux dans les limites physiologiques), seules la formulation injectable d’énanthate de testostérone (AndrotardylW) et la forme orale d’undécanoate de testostérone (PantestoneW) sont prises en charge (à 65 %) par la Caisse Primaire d’Assurance Maladie. Ceci représente un obstacle majeur à l’utilisation, en France, de la substitution en androgènes par voie percutanée (AndrogelW, IntrinsaW, TestopatchW) ou par injection intramusculaire trimestrielle (NébidoW).
Indications et modalités de l’androgénothérapie substitutive en fonction de la tranche d’âge À l’adolescence À l’exception de la croissance du volume testiculaire, la substitution par androgènes permet d’induire le développement pubertaire chez l’adolescent atteint d’un déficit gonadotrope. Les posologies utilisées, progressivement croissantes, visent à mimer le processus physiologique de maturation pubertaire. Le schéma thérapeutique peut ainsi comporter une dose initiale de 25 mg/m2 d’énanthate de testostérone en injection IM tous les 15 jours. La posologie est augmentée de 25 mg par injection par paliers de 6 mois, jusqu’à obtention d’une dose de 100 mg/m2 toutes les 2 semaines. Après 6 mois de traitement à cette dose, le relais est pris par une posologie adulte avec prescription de 250 mg en injection IM toutes les 3 à 4 semaines [20]. La possibilité d’une réversibilité spontanée de l’hypogonadisme ne doit pas être méconnue. Elle a en effet été décrite dans d’authentiques hypogonadismes génétiques [21]. L’augmentation du volume testiculaire sous traitement de substitution par androgènes doit faire évoquer cette possibilité et amener à effectuer une fenêtre thérapeutique pour mesurer la production endogène de testostérone. L’authentification de la mise en route, décalée mais démontrée, d’une puberté
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Encadre´ 1
Mise au point
Fonction gonadique et reproduction masculine
J-M Kuhn, G Prévost
Figure 2 Profils pharmacocinétiques des différentes préparations de testostérone disponibles pour la substitution de l’hypogonadisme masculin Les taux plasmatiques de testostérone totale (moyenne SEM) sont donnés en nmol/L. Les zones grisées représentent les limites des valeurs normales de la testostéronémie totale chez l’homme adulte. A. Traitement par patchs cutanés de testostérone 5 mg/j, d’après Dobs et al. [16]. B. Traitement par gel de testostérone 50 (+) ou 100 mg/j (&) par comparaison au patch cutané de 5 mg/j (&), d’après Swerdloff et al. [17]. C. Traitement par une injection intramusculaire bimensuelle de 200 mg d’énanthate de testostérone, d’après Dobs et al. [16]. D. Traitement par une injection intramusculaire trimestrielle de 1000 mg d’undécanoate de testostérone. D’après Behre et al. [18].
200
spontanée doit, en toute logique, amener à ne pas reprendre la substitution par androgènes. Le retard pubertaire simple, au moment où l’inquiétude de l’intéressé et de ses parents l’amène à consulter, emprunte une symptomatologie similaire à celle du déficit gonadotrope : absence de signes de maturation pubertaire et relatif retard staturopondéral. Même si le rassurant diagnostic de retard pubertaire simple est établi sur la solide base d’investigations endocriniennes, une androgénothérapie transitoire destinée à donner un « coup de pouce » à la nature permet d’accélérer la vitesse de croissance [22], d’améliorer substantiellement le retentissement psychologique de ce retard simple et, à la condition de prescrire des doses d’androgènes adaptées (50 mg/mois d’énanthate ou 80 mg/j d’undécanoate de testostérone) sur une période de quelques mois, de ne pas grever le pronostic final de taille [23].
Chez l’homme adulte La correction d’un l’hypogonadisme, établi sur des résultats biologiques indiscutables, aura de multiples effets bénéfiques. Dans un groupe de 123 hommes âgés de 19 à 68 ans, dont le taux de testostérone plasmatique total initial était < 3 ng/mL (10,3 nmol/L) et qui ont été substitués par AndrogelW, le désir, l’activité et la satisfaction sexuels, dont le déclin était le motif de consultation, ont été significativement améliorés. Ces effets ont été maintenus par la poursuite de la substitution évaluée sur 36 mois [24]. Une récente méta-analyse a confirmé les résultats de cette étude [25]. La substitution androgénique de l’hypogonadisme induit une modification de la composition corporelle. Sont observées une réduction significative de la masse grasse et une augmentation de la masse maigre [26]. Cet effet positif, constaté sans modification significative du poids, a été retrouvé dans la tome 43 > n82 > février 2014
Traitement androgénique des hypoandrismes masculins
Encadre´ 2 Symptômes évocateurs de déficit en androgènes chez l’homme adulte et symptômes moins spécifiques, susceptibles d’être expliqués par un hypogonadisme Symptômes évocateurs de déficit en androgènes
Désir et activité sexuels réduits ou absents
Absence ou diminution des érections spontanées
Gynécomastie
Réduction de la pousse pilaire
Réduction du volume testiculaire
Fractures après faible traumatisme
Ostéopénie, ostéoporose
Mise au point
Fonction gonadique et reproduction masculine
Bouffées de chaleur, sueurs Symptômes compatibles avec un déficit en androgènes Baisse d’énergie et/ou de motivation
Évolution du taux de testostérone plasmatique après prise orale per-prandiale unique de 80 mg d’undécanoate de testostérone, en fonction de la teneur en lipides (de 0,7 à 50 g) du repas D’après Schnabel et al. [19].
majorité des études qui l’ont évalué [25]. Il est mis en évidence après quelques mois de traitement contrairement au gain de minéralisation osseuse qui n’est appréciable qu’avec un recul plus prolongé. Dans une élégante étude de suivi, menée pendant 16 ans pour certains patients, Behre et al. [27] ont clairement démontré le gain significatif de densité minérale osseuse obtenu et son maintien dans le temps, grâce à la substitution par androgènes d’un groupe d’hommes adultes atteints d’hypogonadisme. Sans permettre dans chaque cas une récupération ad integrum de la densité minérale osseuse, ce traitement écarte les patients de la zone de risque fracturaire. L’apport en androgènes, utilisés à doses supra-physiologiques par les culturistes dans un objectif d’anabolisme musculaire, est objectivement délétère sur l’équilibre lipidique [28]. A contrario, chez l’homme atteint d’un déficit androgénique, un profil lipidique de type athérogène est associé aux testostéronémies les plus basses [29]. La substitution par testostérone de l’hypogonadisme de l’homme adulte est, à l’inverse du surdosage en androgènes, suivie d’une réduction des taux plasmatiques de cholestérol total et de LDL-cholestérol, sans effet sensible sur le HDL-cholestérol. Il existe en outre une tendance à la réduction de la triglycéridémie [26]. L’ensemble de ce profil, observé dans une majorité des études publiées, apparaît donc plutôt protecteur sur les paramètres métaboliques du risque vasculaire [25].
Chez l’homme plus âgé La justification et l’intérêt d’initier un apport en androgènes chez l’homme âgé est un sujet de vive controverse. En toute tome 43 > n82 > février 2014
Diminution de la confiance en soi
Sentiment de dévalorisation, humeur dépressive
Défaut de concentration, troubles mnésiques
Troubles du sommeil
Anémie normochrome, normocytaire, modérée
Baisse de la force musculaire
Augmentation de la masse grasse corporelle
Diminution des performances physiques
Diminution des performances professionnelles
D’après Bhasin et al. [1].
logique, une telle substitution doit permettre d’atténuer les symptômes relevant authentiquement de l’hypogonadisme mais ne pas avoir d’effet tangible sur les autres facteurs dépendants exclusivement de l’avancée en âge. Certains signes cliniques sont en effet susceptibles de relever de mécanismes fort différents de l’hypogonadisme [5], tandis que d’autres sont nettement plus évocateurs (encadre´ 2) et incitent à étayer le diagnostic par des mesures biologiques. C’est l’association de signes cliniques évocateurs à un abaissement net du taux de testostérone plasmatique qui permettra de retenir le diagnostic de déficit en androgènes. Une élévation du taux plasmatique de TeBG et une réduction de celui de testostérone biodisponible ou libre ont été attribuées à la seule avancée en âge [30]. S’y associent très vraisemblablement des variations de la réceptivité tissulaire aux androgènes [31]. Ces modifications rendent nécessaire de démontrer, à au moins deux reprises, un abaissement franc (< 2 ng/mL [6,9 nmol/L]) du taux de testostérone plasmatique pour asseoir le diagnostic d’hypogonadisme chez l’homme âgé de plus de 65 ans. Le bénéfice apporté par la substitution sera d’autant plus manifeste que le taux de testostérone plasmatique initial est bas. L’illustre bien la relation inverse
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Figure 3
J-M Kuhn, G Prévost
mise en évidence entre testostéronémie basale et gain de minéralisation osseuse dans l’étude longitudinale de Snyder et al. [32]. Des études contrôlées ont unanimement montré que la substitution par androgènes améliorait la composition corporelle avec gain de masse maigre et réduction de la masse grasse, notamment viscérale [26,33,34]. Un accroissement modeste de la force musculaire, notamment au niveau des membres inférieurs, est constaté dans une majorité d’études qui ont évalué l’effet de différents androgènes (testostérone, dihydrotestostérone), administrés par diverses voies de substitution [26,32,34–36]. Les conclusions d’une méta-analyse publiée en 2006 vont dans le même sens [37]. Le KIHD Study [38], qui a inclus 1896 hommes âgés de 62 à 80 ans, a permis de montrer que le risque relatif de syndrome métabolique était multiplié par trois chez les hommes dont le taux de testostérone plasmatique totale ou libre était le plus bas (tableau I). Si la substitution de l’hypogonadisme doit être suivie, comme chez l’homme d’âge moyen, d’une amélioration de certains éléments du syndrome métabolique, l’effet à long terme sur la prévention du risque vasculaire de l’homme âgé, reste à démontrer. En revanche, comme précédemment évoqué, la préexistence de facteurs de risque cardiovasculaire doit inciter à une grande prudence en termes d’indication d’une substitution par androgènes. La responsabilité de la substitution par testostérone dans la survenue d’évènements cardiovasculaires graves chez des hommes hypogonadiques de plus de 65 ans, ayant des facteurs de risque vasculaire préalables, a été suggérée par l’étude de Basaria et al. [15]. Dans cette étude contrôlée (100 mg/j de testostérone versus placebo) qui a longitudinalement évalué 209 hommes pendant 9 mois, la probabilité cumulée de survenue d’un accident cardiovasculaire grave est trois fois plus élevée chez les patients recevant de la testostérone.
Tableau I Risque relatif (RR) de syndrome métabolique selon le taux de testostérone plasmatique totale et de TeBG chez l’homme adulte d’âge moyen (n = 1865), indemne de diabète Testostéronémie (nmol/L)
RR de syndrome métabolique
23,4–51,7
1
17,0–23,3
1,88 (1,33–2,66)
1,1–16,9
3,6 (2,62–4,93)
TeBG (nmol/L) 43,8–131,9
1
30,6–43,7
1,93 (1,39–2,67)
4,6–30,5
3,43 (2,5–4,7)
202
D’après Laaksonen et al. [39]. TeBG : testosterone-estradiol-binding globulin.
Lorsque l’hypogonadisme est bien réel et qu’il n’existe pas de contre-indications à sa prescription, l’effet de la substitution en androgènes apporte à l’homme âgé un bénéfice substantiel qui s’apprécie simultanément à la surveillance des paramètres de tolérance.
Modalités de la surveillance du traitement de substitution par androgènes ? Une fois la substitution initiée, la surveillance recommandée [5] inclut : une évaluation clinique effectuée 3, 6 et 12 mois après le début du traitement. Elle sera suivie d’une surveillance annuelle ; une évaluation biologique réalisée simultanément au recueil des paramètres cliniques. L’objectif est de maintenir le taux d’antigène spécifique de prostate total en dessous de 1,4 ng/ mL et un hématocrite inférieur à 54 %. Les modalités de mesure de la testostéronémie, à maintenir idéalement entre 4,0 et 7,0 ng/mL (respectivement 13,75 et 24,06 nmol/L) chez l’homme adulte, sont fonction du mode de substitution. En pratique, les meilleurs choix sont de réaliser la mesure à mi-délai entre deux injections d’énanthate de testostérone (AndrotardylW), juste avant une injection trimestrielle d’undécanoate de testostérone (NébidoW), 3 à 5 heures après ingestion orale de gélules contenant le même principe actif (PantestoneW) et, enfin, 3 à 12 heures après application d’un système de dispense transdermique (AndrogelW, TestopatchW, IntrinsaW) ; la présence d’une ostéopénie ou d’une ostéoporose lors du bilan pré-thérapeutique rend légitime la réalisation d’un contrôle de la densité minérale osseuse 1 à 2 ans après le début de la substitution. Le retentissement osseux représente d’ailleurs la limite de l’utilisation des inhibiteurs de l’aromatase qui ont pu être proposés dans l’objectif d’accroître la testostéronémie endogène. L’idée, intellectuellement séduisante, consiste à bloquer la transformation de la testostérone en oestradiol et de lever consécutivement son effet de rétrocontrôle négatif sur la sécrétion gonadotrope. Burnett-Bowie et al. ont évalué cette approche dans un groupe d’hommes âgés traités pendant 12 mois par un inhibiteur de l’aromatase (anastrozole, 1 mg/j). Les taux plasmatiques de testostérone totale et biodisponible s’élèvent mais, en retour, une réduction de la densité minérale osseuse a été observée [39], ce qui témoigne, s’il en était besoin, que c’est bien par le biais de sa transformation en oestradiol que la testostérone exerce son effet stimulant sur l’anabolisme osseux.
Substitution par androgènes à titre préventif Certaines affections sont associées à une forte prévalence d’hypo-testostéronémie. Même si les stigmates de déficit en tome 43 > n82 > février 2014
Traitement androgénique des hypoandrismes masculins
androgènes ne sont pas au premier plan des symptômes, le dépistage d’un hypogonadisme y apparaît justifié. Le diabète de type II et l’infection à VIH (notamment lorsqu’elle s’associe à une chute pondérale) sont deux des principales situations prédisposantes. Lorsque leur association à un déficit en androgènes est confirmée, la mise en route d’une substitution androgénique (en l’absence de contre-indication) et l’instauration de sa surveillance en sont les suites logiques. Si le bénéfice d’une substitution par androgènes n’est pas clairement démontré dans certaines de ces situations (notamment sur le retentissement squelettique d’une corticothérapie prolongée), il semble bien réel dans le diabète de type II et la sarcopénie du VIH. Kapoor et al. [40] ont montré que la prévalence de l’hypo-testostéronémie totale et « libre calculée » atteignait respectivement 55 et 38 % des diabétiques de type II de moins de 40 ans et que ces chiffres s’élevaient respectivement à 57 et 68 % après 70 ans. Naharci et al. [41] ont montré qu’une substitution prolongée par androgènes d’hommes diabétiques de type II chez lesquels un hypogonadisme a été détecté, améliorait la sensibilité à l’insuline. Le gain en sensibilité à l’insuline est proportionnel au D de testostérone obtenu. Kapoor et al. ont rapporté qu’une substitution par testostérone permet de réduire de sept unités la dose d’insuline quotidienne de patients atteints à la fois d’un déficit androgénique et d’un diabète de type II insulinorequérant [42]. Rappelons que la suppression androgénique pour cancer de la prostate a l’effet inverse sur la sensibilité à l’insuline [12]. Ces données étayent donc l’intérêt de la substitution de l’hypogonadisme associé au diabète. Chez l’homme atteint de VIH, le bénéfice d’une substitution en androgènes du très fréquent hypogonadisme associé apparaît tout aussi tangible, tant sur les plans physique que psychologique [43]. À l’inverse des situations précédentes, où une substitution en androgènes constitue le mode de traitement logique et
adapté, certains hypogonadismes particuliers de l’homme adulte que l’on pourrait classer dans la catégorie « fonctionnelle » ne relèvent pas de la même approche thérapeutique. L’hypogonadisme hypogonadotrope satellite du prolactinome en est l’exemple le plus illustratif. D’autres situations d’hypogonadisme fonctionnel et réversible s’inscrivent dans cette même catégorie. À titre d’exemple, l’effet spectaculaire du bypass gastrique sur le poids de l’homme obèse, s’associe à une normalisation tout aussi impressionnante de la testostéronémie [44]. L’hypogonadisme transitoire de l’effort physique intense [45] ou du stress temporaire majeur (brûlure étendue, pose de prothèse de hanche, etc.) [46] sont spontanément réversibles lorsque le facteur causal disparaît et ne justifient donc pas la mise en route d’une substitution par androgènes.
Mise au point
Fonction gonadique et reproduction masculine
Conclusion Une substitution par androgènes peut être indiquée dans un vaste éventail de situations pathologiques concernant des populations variées (adolescents, hommes adultes, hommes âgés) dont le point commun est l’hypoandrisme. La mise en route d’un tel traitement ne se conçoit qu’après avoir formellement établi le diagnostic de déficit androgénique et avoir écarté à la fois les contre-indications de l’androgénothérapie substitutive et l’absence de possibilité de traitement étiologique. Une fois le traitement initié, ses modalités (posologie, voie d’administration et durée) doivent être adaptés à chaque cas dans un double objectif de tolérance et d’atteinte des objectifs souhaités. Enfin, cette substitution doit faire l’objet d’une surveillance clinique et biologique précise dans le but de maintenir les bénéfices du traitement par androgènes et d’en éviter les effets indésirables. Déclaration d’intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
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tome 43 > n82 > février 2014
