CARREFOUR

DES S P E C I A L I T I E S

Anticorps antiphospholipides (aPL) d tection et signification clinique L. GRUNEBAUM*, J.C. KHEIRALLA**, M.L. WlESEL*, J.M. FREYSSINET***, J. GOETZ****, M. IMLER**, J.P. CAZENAVE*

R6sum6-- Les anticorps antiphospholipides (aPL) se caract~risent par leur grande h~t~rog~n~it~. Ces immunoglobulines de classe G et/ou M et/ou A se retrouvent dans diverses affections, mais peuvent ~galement apparaltre isol~ment. Primaires et/ou secondaires, ces aPL sont fr~quemment associ~s ~ des accidents th rom botiques veineux et/ou art~riels en d~pit de leur activit~ anticoagulante paradoxale in vitro. Leur d~tection s'impose devant des manifestations cliniques ~vocatrices (accidents vasculaires c~r~braux, infarctus du myocarde, avortements spontan~s, thromboses veineuses profondes) et leur ~volution est ~ contrSler. La fr~quence ~lev~e de ces aPL dans un contexte dysimmunitaire n~cessite un bilan immunologique complet Iors de leur d~couverte. Mais subsistent toujours de nombreuses interrogations relatives aux aPk, telles la standardisation des tests utilis~s pour leur d~tection, leur signification r~elle en tant que r~v~lateur d'une alteration cellulaire, et leur pathog~nicit~ propre. L'effet de ces aPL, sur la rupture de I'~quilibre h~mostatique en faveur d'une tendance procoagulante a toutefois pu ~tre sugg~r~ ~t I'issue de nombreux travaux. II est envisageable que ces aPL, qui apparaRraient dans un premier temps comme consequence d'une I~sion cellulaire, puissent participer dans un deuxiEme temps au d~veloppement du processus thrombotique. Mots-cl~s : ANTICORPS ANTIPI-IOSPHOLIPIDES - ANTICOAGULANT CIRCULANT - - AUTOIMMUNIT¢.

THROMBOSES - -

Rev M e d I n t e r n e 1992 ; 13 : 3 0 7 - 3 1 4 .

Dans les deux categories de cellules sanguines les plus abondantes, ~ savoir le globule rouge et la plaquette, la r~partition des phospholipides dans la membrane est asym6trique et il y a tout lieu de croire qu'il en est de m~me pour les autres cellules sanguines et la cellule endothe~liale. Ces phospholipides sont organise~s en bicouches, les groupes polaires hydrophiles orient,s vers I'environnement aqueux et les cha?nes d'acides gras en contacts hydrophobes les unes avec les autres ~aI'int6rieur. Cette architecture phospholipidique entoure (ou sert de support d'adsorption pour) les prot~ines, glycoprot~ines, prot~oglycanes, glycolipides de la membrane dans un module de mosaYque fluide * Service d'H~mostase et de Thrombose; Centre R6gionaI de Transfusion Sanguine ; INSERM U 311 ; 10, rue Spielmann ; 67085 STRASBOURG C~dex. ** Service de M~decine Interne ; Ct4U de Hautepierre ; 67098 STRASBOURG C~dex. *** Institut d'H6matologie et d'lmmunologie ; Facult6 de M6decine ; 4, rue Kirschleger ; 67085 STRASBOURG C~dex. **** Laboratoire de S6ro-H~matologie ; CHU de Hautepierre ; 67098 STRASBOURG C~dex.

Tir~s ~ part : Dr L. GRUNEBAUM ; Centre ROgionalde TransfusionSanguine ; Serviced'H&nostaseet de Thrombose; 10, rue Spielmann; 67085 STRASBOURG C~dex.

1992 - Tome 2(111 Num~ro 4

(1, 2). En I'absence de toute stimulation, la sphingomy~line, la phosphatidylcholine dont les groupements hydrophi[es sont globalement neutres se retrouvent du c6t~ plasmatique de la membrane, contrairement ~ la phosphatidyls6rine ainsi que la plupart des phospholipides anioniques qui se situent du c6t~ cytoplasmique. Sous I'influence de stimuli physiologiques ou pathologiques, ou encore Iors d'une I~sion cellulaire, il y a translocation des phospholipides anioniques vers [e c6t~ plasmatique (3, 4), leur conf&ant ainsi un potentiel antig~nique. La membrane acquiert alors un pouvoir catalytique dans les r~actions de la coagulation et celles de sa r(~gulation. Les autoanticorps antiphospholipides (aPL) pouvant r6sulter de cette translocation membranaire peuvent ~tre d6tect~s ~a des taux faibles chez presque tous[es sujets. II s'agit d'immunoglobulines G et/ou M et/ou A qui seront augment~es au cours de circonstances pathologiques vari~es. Ces aPL sont fr~quemment associ~s une activit~ anticoagulante in vitro, se r~v~lant par un allongement

Re~u le 12-9-1991 Renvoipour correction le 14-1-1992 Acceptationd~finitive le 16-4-1992

Anticorps antiphospholipides (aPL) : d~tection et signification clinique

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des temps de coagulation nOcessitant la prOsence de phospholipides, sans diminution individuelle d'un ou de plusieurs facteurs de coagulation. Comme ils ont ~t~ d~tect~s I'origine chez des patients souffrant de lupus ~ryth~mateux diss~min~ (L.E.D.), ils ont ~t~ abusivement d~nomm~s anticoagulants du lupus. Mais leur plus large r~partition pathologique, maintenant bien ~tablie, militerait en faveur du terme d'anticoagulant de type l upique ou encore d'anticoagulant antiphospholipide. 11 faut encore souligner que le terme anticoagulant peut Otre trompeur puisque les patients porteurs de ce syndrome sont paradoxalement beaucoup plus sujets aux accidents thrombotiques qu'h~morragiques (5-10). Le pouvoir anticoagulant de ces aPL in vitro peut s'expliquer par leur capacit~ d'entrer en comp@ition avec les facteurs procoagulants vitamine K d~pendants pour leur liaison aux surfaces phospholipidiques anioniques (6, 11). In vivo de relies surfaces disponibles ~ I'endroit de la I~sion vasculaire, traumatique ou pathologique, concentrent et Iocalisent les r~actions de la coagulation I~a ob elles sont nOcessaires dans le cadre de I'h~mostase ou encore I~ o~ elles seront ~ I'origine d'une thrombose. Les phospholipides anioniques participent aussi h la r6gulation de la propagation des rOactions procoagulantes en constituant un ~l~ment essentiel de I'expression de I'activitO anticoagulante du systOme de la prot~ine C. Des Otudes biochimiques r~centes ont dOmontr~ que les affinit~s raises en jeu au niveau des phospholipides seraient sup~rieures dans les syst~mes procoagulants (12, 13). Ceci expliquerait alors la plus grande capacit~ des aPL h inhiber les r~actions anticoagulantes alors qu'ils resteraient pratiquement sans effet au niveau des r~actions procoagulantes, si ce n'est in vitro. Cette interprOtation probablement trop restrictive conf~rerait un r61e prothrombotique aux aPL, en d'autres termes ils pourraient Otre la cause directe de la survenue d'un accident thrombotique. Mais ces aPL peuvent (~galement ~tre consid~r(~s comme la consOquence d'une stimulation ou d'une I~sion cellulaire affectant plus particuli&ement la cellule endoth(~liale. Chez ces patients atteints de maladies diverses, pr(~sentant des taux Olev~s d'aPL, I'existence de signes d'activation de la cellule endoth~liale, qui se traduit par une augmentation du fa.cteur de Willebrand et par une diminution de I'activateur tissulaire du plasminog~ne (t-PA), peut Otre la consOquence directe de ces aPL, mais aussi d'autres stimuli tels certains m~diateurs de I'inflammation (interleukine-1 (IL-1), cachectine ou facteur n~crosant des tumeurs (TNF)) souvent presents dans le cadre d'affections pathologiques associ~es aux aPL (14).

CARACTERISTIQUESDIESaPL Ces anticorps antiphospholipides sont des immunoglobulines G ou/et M ou/et A reconnaissant des structures phospholipidiques anioniques (11, 15). II semble important de d~terminer ces diff6rents isotypes, certains auteurs ayant d(~montr~ leur valeur predictive pour les thromboses, les avortements spontan~s associ~s aux IgG (16). On ne dispose pas de donn6es particuli?~res relatives aux autres manifestations cliniques, cependant rien ne permet d'affirmer que les isotypes A ou M puissent avoir un caract~re plus b~nin que le G. Darts certains cas, ces aPL interfbrent in vitro avec les tests biologiques qui d(~pendent des phospholipides, ~asavoir le temps de c~phaline activ~e (TCA), le temps de Quick (TQ), et

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L. G R U N E B A U M

et coll.

le temps de coagulation au venin de vip~re Russell (RVV). IIs sont donc fr6quemment associOs ~ une activitO anticoagulante in vitro, et sont commun~ment appel6s anticoagulants circulants (ACC). Dans d'autres cas, ces aPL ne s'accompagnent pas de perturbation des temps de coagulation. Cette h6t~rog~n~it6 s'explique par la diversit6 des phospholipides contre lesquels les aPL sont dirig6s h savoir : phosphatidyls@ine, cardiolipide, phosphatidylglyc~rol, phosphatidylinositol, acide phosphatidique. La charge de ces phospholipides est importante pour I'affinit6 de ces anticorps, de mOme que leur conformation. II a en effet ~t~ d~montr6 que certains aPL peuvent rOagir contre la phosphatidyl~thanolamine, globalement neutre, mais en phase hexagonale I'~tat pur. Or cette situation peut s'observer Iors de lyse cellulaire en particulier (17). L'existence d'une r~action crois~e entre certains aPL et les anticorps anti-DNA, a permis d'6voquer I'hypothOse d'un 6pitope commun :les groupements phosphodiesters et leur distribution spatiale. Les aPL peuvent donc Otre consid6r~s comme une sous-classe d'anticorps reconnaissant des antig~nes phosphoryl~s (18). Deux ~tudes r6centes ont r~v616 I'exi~tence d'un cofacteur protOique s~rique n~cessaire ~ la liaison aPL-cardiolipide (19, 20). Ce cofacteur serait en fait une autre cible antig~nique de certains aPL. 11 s'agit de la g2-glycoprot~ine I (g2-GPI), aussi d6nomm~e apolipoprot6ine H (apo H). Elle se lie aux phospholipides charg6s nOgativement en particulier la phosphatidyls&ine, au DNA, mais ~galement ~ I'h~parine et aux plaquettes. A I'heure actuelle, plusieurs hypotheses ont 6t~ avanc~es quant au r61e de cette B2-GPI. Ces ~tudes ne concernent pour I'instant, que les aPL, et leurs conclusions sont quelque peu divergentes quant ~ I'~pitope reconnu par les aPL : g2-GPI seule (19), complexe [~2GPI-phospholipide (1 8) ou encore les phospholipides uniquement (21). Plus r~cemment, pour Bevers et coll., ces aPL inhiberaient un complexe lipidique li6 h la prothrombine (22). Le probl~me n'est pas encore ~lucid~.

MISCANISMESPHYSIOPATHOGi~NIQUES DES aPL Le qualificatif d'autoanticorps appliqu6 h ces aPL suscite de nombreuses discussions. La distribution des phospholipides est ubiquitaire dans I'organisme et la part de ces derniers dans [a composition des membranes si importante qu'il est encore aujourd'hui diffici le de savoir si I'apparition des aPL est le r6sultat d'un d(~s~quilibre immunitaire ou d'une agression cellulaire qui entra?nerait I'exposition de phospholipides anioniques s~questr~s. Malgr~ ces diff6rentes questions non encore r~solues, un 61~ment de certitude actuellement acquis est I'association de ces aPL ~ un risque thrombotique veineux et/ou art&iel accru et, comme nous le verrons, ~ un ensemble d'autres complications cliniques (23-26). Ces autres complications qu'elles soient gyn6cologiques, obst@ricales, neurologiques ou dermatologiques sont en fair, pour la plupart, dues ~ des processus thrombotiques. De nombreux m6canismes ont 6t~ d6crits (27, 28), mais persiste toujours la question principale de savoir si les aPL sont directement impliqu~s dans le d~veloppement des thromboses ou s'ils n'apparaissent que comme rOvOlateurs de 16sions cellulaires potentiellement thrombog~nes. Les principales cibles possibles de ces aPL sont la cellule endoth~liale, la plaquette et peut ~tre le monocyte en cas de syndrome inflammatoire souvent associO.

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,

La plupart du temps ces cellules peuvent 6tre sensibilis~es par des m~diateurs tels que les cytokines, I'lL-1 et le TNF ou encore par le complexe terminal du compl~ment, C5b-9 (29), capable d'attaquer directement la membrane, de fagon ~ leur faire exprimer des phospholipides anioniques du cot~ plasmatique de la membrane, qui constitueraient alors une cible pour les aPL (14). Les aPL peuvent ensuite amplifier ces stimulations cellulaires et ~tre ~ I'origine de perturbations de la synth~se de prostacycline (PGI2) (30, 31), du syst~me fibrinolytique (32, 33), du syst~me de la prot~ine C (27, 34). Ces perturbations seraient ~ I'origine de la survenue de thromboses art(~rielles ou/et veineuses chez ces patients, soit par interference directe dans la thrombor~sistance naturelle de I'endoth~lium, soit par amplification des alterations cellulaires dues ~ un syndrome inflammatoire accompagnant souvent infection, n(~oplasie ou autoimmunit~ par exemple.

1) Perturbation de la synth6se de prostaglandine 12 (PGI2) La PGI2est un puissant vasodilatateur vasculaire et inhibiteur des fonctions plaquettaires. Elle participe Iocalement au caract~re non thrombog~ne de la cellule endoth~liale. La synth~se de PGI2d~bute par I'hydrolyse de I'acide arachidonique ~ partir des phospholipides membranaires. Les travaux de Carreras et coll. (30, 31 ) ont mis en ~vidence une inhibition de la vole de I'acide arachidonique par les aPL emp~chant ainsi la liberation de PGI2. Cette hypoth?~se, confirm~e par certaines (~quipes, n'a pu I'~tre par d'autres (35).

2) Perturbation du syst6me fibrinolytique La mise en ~vidence d'anomalies du syst?~mefibrinolytique telles que I'inhibition de son activation par la phase contact ou la lib&ation en exc~s d'inhibiteur de I'activateur tissulaire du plasminog~ne (PAl-1) a fait I'objet de quelques publications (32, 36, 37). Mais I~ encore ces anomalies n'ont pas ~t~ retrouv~es dans tousles travaux r~alis~s pour la plupart in vitro. Cependant I~ aussi on assisterait ~ une alteration des fonctions endoth~liales dont le syst?~mefibrinolytique est partie int~grante.

3) Perturbation du syst~me de la prot~ine C L'activation de la prot(~ine C par le complexe thrombinethrombomoduline pourrait ~tre phospholipide-d~pendante. Contrairement aux m~canismes d'action pr~c~demment d~crits, les travaux s'int~ressant ~ I'effet des aPL sur le syst~me de la prot~ine C aboutissent ~ des conclusions similaires. II a ~t~ d~montr~ in vitro que les phospholipides anioniques acc~l~rent I'activation de la prot~ine C par le complexe thrombinethrombomoduline (34, 38). De plus, il a ~t~ observ~ que les IgM d'un patient avec ACC et aPL diminuaient de fagon significative le taux d'activation de la prot~ine C par le complexe thrombinethrombomoduline en syst~me purifi~, apr?~sreconstitution de la thrombomoduline en v6sicules de phospholipides (27). Ces r~sultats ont ~t(~confirm~s au niveau de la cellule endoth(~liale en culture par une autre ~quipe (39). Ce m~canisme d'interf~rence des aPL dans I'activation de la prot~ine C pourrait ~tre vu comme un mod?~lede thrombose associ(~eaux aPL, ~ condition bien s0r que le r6le des phospholipides anioniques soit prouv~ dans cette activation in vivo. Une autre possibilit~ serait qu'il y air interference des aPL dans I'expression de la fonction anticoagulante de la prot~ine C activ~e dont on sait qu'elle n~cessite la pr(~sence d'un

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cofacteur, la protOine S, et de phospholipides anioniques. Plusieurs ~quipes, dont la n6tre, ont pu observer une survie anormalement Iongue du facteur Va dans le plasma de patients avec aPL ayant pr~sent~ des ~pisodes thrombotiques (40-43). II semblerait qu'un test de survie du facteur Va puisse se rOv~ler pr6dictif du risque thrombotique encouru par ces patients (44).

4) Autres facteurs de risque thrombotique D'autres m~canismes d'action de ces aPL ont ~t~ ~voqu~s pour expliquer la survenuedethromboses, comme ['augmentation du facteur de Willebrand ou la diminution de I'antithrombine III (45). L~ encore, I'augmentation du facteur de Wi[lebrand peut ~tre due ~ une alt(~ration des fonctions endoth~liales. II faut ~galement signaler que Iors d'un syndrome inflammatoire, aigu, une prot(~ine comme I'czl-antitrypsine peut voir son taux de synth~se multipli~ par 4. Or cette derni~re participe pour moiti~ la r~gulation de la prot~ine C activ~e dans le plasma, avec I'inhibiteur de I'activateur du plasminog?~ne d'origine urinaire, mais aussi present dans le plasma (PAl-3) (46). Donc en cas de synth~se accrue d'cd-antitrypsine, il peut y avoir inhibition excessive de la prot~ine C ~ I'origine d'un processus thrombotique. Ces m~canismes ont ~galement ~t~ incrimin~s dans la pathog~n~se des infarctus placentaires observ6s chez [es femmes avec aPL pr~sentantdes avortements spontan~s. Malheu reusement la pr(~sencede ces infarctus n'est pas toujours constat~e chez ces patientes (47). D'apr~s Branch et al., les aPL joueraient un r61e pathog?me direct dans la survenue de ces avortements spontan~s en se liant aux vaisseaux maternels de la circulation ut~roplacentaire (48). L'ensemble de ces ~tudes ne permet pas encore de d~terminer un m(~canisme precis susceptible d'expliquer les complications c[iniques pr~sent~es par [es patients ayant des anticorps antiphospholipides. Les diff~rents m~canismes ~voqu~s sont probablement impliqu~s chez certains patients, mais I'h~t~rog~n(~it~ Oablie et reconnue de ces aPL peut expliquer le fait que le lien de causalit(~ entre aPL et thrombose ne peut ~tre d~fini avec certitude chez tous.

TESTS BIOLOGIQUES DE DI~TECTION DES aPL Les aPL peuvent ~tre mis en ~vidence au laboratoire par des tests de coagulation, et 6galement par des tests immunologiques (tests d'agglutination : VDRL, immuno-enzymatiques, radioimmunologiques). Le terme d'anticoagulant circulant de type lupique (ACC), communOment employS, d~signe donc les aPL pr~sentant une activit~ anticoagulante in vitro associ~e ~ades perturbations des testsde coagulation d6pendants de la presence de phospholipides comportant une proportion d'esp~ces anioniques comme la phosphatidyls~rine. La raise en ~vidence d'un anticoagulant circulant du type lupique consistera ~ 6tablir dans un premier temps son pouvoir inhibiteur, suivi de la preuve de sa sp6cificit~ pour les phospholipides et/ou encore de son absence d'effet sur les diff6rents facteurs de la coagulation. Cette d6tection doit ~tre

Anticorps antiphospholipides (aPL) : d&ection et signification clinique

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effectu6e d~s la r6ception du pr61~vement, sur du plasma pauvre en plaquettes (PPP). Ce PPP doit comporter moins de 20 000 plaquettes/gl, la pr6sence d'un exc~s de plaquettes r6siduelles pouvant entra~ner la neutral isation partielle ou totale de I'aPL par les Phospholipides plaquettaires. In vitro, les ACC interf~rent principalement avec I'activation de la prothrombine par le complexe prothrombinase (Xa, Va, calcium, phospholipides) d'oh leur qualificatif d'antiprothrombinase (6, 7). Le diagnostic biologique sera donc principalement 6voqu6 devant un allongement du TCA associ6 ou non ~ une diminution du TQ. Malgr6 de gros efforts de standardisation, il est difficile I'heure actuelle de recommander un test pr6cis. Dans un premier temps [es tests de m61ange de plasmas permettront de d6montrer I'effet inhibiteur de I'ACC. Habituellement, le TCA d'un m61ange d'un plasma ~ tester et de plasma t6moin, volume ~ volume, est mesur6 puis compar6 au temps de coagulation du plasma ~ tester. La pr6sence d'une activit6 anticoagulante, d'un effet inhibiteur plus pr6cis6ment, se traduira par I'absence de correction du temps de coagulation de 1'6chantillon h tester. Ce type de test n'est envisageable que si I'allongement du temps de c6phaline est sup6rieur ~ 10 secondes par rapport au temps du plasma t6moin. II est 6galement possible de sensibiliser ce test en multipliant par 4 la quantit6 de plasma ~ tester, le rapport plasma ~ tester/plasma t6moin passant alors de 1/1 h 4/1. On peut encore affiner ces tests en augmentant les temps d'incubation du plasma h tester avec le plasma t6moin. Le TCA et le TQ pr6sentent I'avantage d'etre simples ~ ex6cuter, facilement automatisables, mais leur sensibilit6 aux ACC est variable. IIs pourront ne pas ~tre modifi6s par la pr6sence d'un ACC, principalement du fait de la variabilit6 importante de la composition en phospholipides des r6actifs utilis6s. Tous les ACC ne pourront donc pas ~tre d6tect6s h I'aide de ces tests. D'autres examens doivent compl6ter le TCA et/ou le TQ pour les d6pister. Ces tests correspondent ~ un TCA ou un TQ o~ I'apport en phospholipides sera r6du it au minimum. Le but de cette modification 6tant une expression plus importante de leur pouvoir antiphospholipide en pr6sence de phospholipides dilu6s. Parmi ces tests, on note en particulier le temps de thromboplastine dilu6e (TTD) ou encore le temps de venin de vip~re Russell dilu6 (DRVVT) qui r6v~lent sp6cifiquement les ACC et permettent en g6n6ral d'61iminer la possibilit6 d'anticorps dirig6s contre diff6rents facteurs de la coagulation individuellement (VIII et IX en particulier). Mais le test r6cemment reconnu comme le plus sp6cifique des ACC de la classe des aPL est le test de neutralisation par des plaquettes (TN P) (49) bas6 sur la capacit6 des plaquettes ~ court-circuiter I'effet inhibiteur des ACC en se complexant directement aux aPL (50, 51 ). Le probl~me pos6 par ce test, ~ savoir la reproductibi[it6 des pr6parations de plaquettes utilis6es, semble actuellement r6solu depuis la mise au point commerciale d'un extrait plaquettaire lyophilis6, sous forme de pastilles. Dans le cas d'un allongement significatif du TCA, la nature anti-phospholipide de I'ACC peut aussi ~tre confirm6e par le dosage individuel des diff6rents facteurs de la coagulation (VIII, IX, Xl, XII), si aucun d'entre eux n'est diminu6. II est possible toutefois d'observer une diminution des facteurs Xl et/ou Xll relier en fait ~. I'interf6rence de I'aPL dans le dosage de ces facteurs qui lui aussi d6pend des phospholipides. Cette diminution art6factuelle dispara~tra d~s I'instant o~ le plasma ~ tester sera plus dilu6.

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En compl6ment de ces tests de coagulation des techniques i mmunologiques de type ELISA (52) ont 6t6 d6velopp6es au cours de ces derni&es ann6es pour d6tecter les aPL. L'antig~ne le plus commun6ment utilis6 est le cardiolipide, mais il est possible d'en utiliser d'autres comme la phosphatidyls6rine ou encore la combinaison de plusieurs phospholipides anioniques. Ces tests immu nologiques (ACL, pour anticorps anticardiolipide) ne peuvent en aucun cas remplacer les tests de coagulation dans le d6pistage des ACC. La corr61ation entre ces diff6rents tests de d6pistage est en effet loin d'etre absolue. En ce qui concerne le VDRL, ce test n'est pas h envisager syst6matiquement, mais il est important de rechercher un aPL dans le cas d'un faux VDRL positif. Dans notre laboratoire, la d6marche propos6e pour le diagnostic diff&entiel de la pr6sence d'ACC de la classe des aPL est sch6matis6e sur le tableau I. Les r6sultats des colonnes E, F, Get H confirment une telle pr6sence, en outre le tableau souligne I'importance du test de neutralisation par les plaquettes dans ce d6pistage. Tableau I :

D6marche diagnostique pour la recherche d'ACC/aPL et conclusions POSSIBILITf:S

A

B

C

D

E

F

G

TCA ou TCK

+

+

+

+

+

+

+

TT

+

+ +

+

TTD M61ange

T Rept. TNP

NN NN

NN NN C NCNCNC

+

H

I

+

+

C NNNN

NN

NN NN NiX NC C

C

C

C NC

TCA ou TCK : Temps de c6phaline activ6e ou temps de c6phalinekaolin ; TT : Temps de thrombine ; TTD : Temps de thromboplastine dilu6e ; M61ange : Test de m61ange des plasmas ; T Rept : Temps de reptilase ; TNP : Test de neutralisation par les plaquettes ; NN : Non n6cessaire ; C : Corrig6 ; NC : Non corrig6 ; + : temps allong6 ; - : temps normal. Possibilit6 A : Anomalies du fibrinog~ne, produits de d6gradation du fibrinog~ne ou de la fibrine. Possibilit6 B : H6parine. Possibilit6 C : D6ficit d'un des facteurs de la coagulation. Possibilit6 D : Inhibiteur dirig6 sp6cifiquement contre un facteur de la coagulation Possibilit6 F, F, G, H : Anticoagulant circulant du type lupique (ACC/ aPL). Possihilit6 I : H6parines de bas poids mol6culaire, minidoses d'h6parine, probl~mes de pr61~vement.

L'ensemble de ces tests permet de d6tecter des aPL, mais pas tous. Ces examens doivent ~tre effectu6s ~ distance de I'accident thrombotique, les aPL pouvant se normaliser au moment de la thrombose. En fair toute la batterie des tests serait ~ envisager devant un patient chez qui un aPL est suspect6. Ceci est difficilement r6alisable dans tous les laboratoires et I'approche biologique de ces aPL reste en pratique toujours aussi difficile, pour ne pas dire confuse malgr6 les efforts de standardisation de nombreux

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groupes internationaux. A I'origine de cette difficultY, encore une fois la grande diversit~ de ces aPL. C'est ainsi que I'on peut ~galement rencontrer, associ~es ~ ces aPL, d'autres anomalies biologiques relies que thrombop~nie (53, 54), test de Coombs positif (55) associ~ ou non ~ une an~mie h~molytique. De nombreux m~canismes ont ~t~ ~voqu~s et I'un des m(~canismes possibles serait la reconnaissance par ces aPL des phospholipides des membranes plaquettaires ou encore des globules rouges ayant subi une alteration ou une stimulation responsable de I'exposition de cibles phospholipidiques anioniques.

PATHOLOGIES ASSOCII~ES AUX aPL (ACC ET/OU aCL) Le premier syndrome antiphospholipide a probablement ~t~ publi6 en 1977 parJohansson et coll., mais c'est Bowie et coll. qui ont signal6 d~s 1963 que la pr6sence d'un ACC pouvait 6tre associ6 ~ des accidents thrombotiques. En 1985, Harris et coll. (56) d6finissent ce syndrome associant chez des sujets ~g6s de moins de 45 ans au moins deux ~pisodes de thromboses veineuses inexpliqu6es, un infarctus c6r6bral ou myocardique, ou un autre accident thrombotique art6riel, en dehors de tout facteur de risque connu, ou une mort f~etale au 2 ~meOU 3 ~rne trimestre et la presence d'anticorps anticard iol ipide (aC L). Les aCL sont retrouv~s des taux faibles chez environ 2 p. cent des sujets jeunes et 20 p. cent des sujets ~g~s seraient porteurs asymptomatiques de ces anticorps (57). Le syndrome des antiphospholipides a ~t~ d'abord individualis~ dans le cadre du lupus ~ryth~mateux diss~min~ (58). Ce syndrome qui associe des manifestations cliniques telles des thromboses art(~rielles et/ou veineuses, des troubles neurologiques, des thrombop~nies, des avortements ~ r~p6tition un ACC et/ou un aCL peut ~voluer isol~ment, sans aboutir forc~ment ~ I'apparition d'une collag~nose et ~tre donc consid&~ comme primitif d'o~ son appellation de syndrome primaire des antiphospholipides (59). Ce dernier a ~t~ d~fini en 1988 par Asherson et coll. (60) et concerne les patients ne r~unissant pas les crit~res de I'ARA du lupus syst~mique, crit~res non remplis m~me apr?~s quelques mois d'~volution. Les aCL ont ~t~ le plus ~tudi~s dans le lupus ot~ [eur taux fluctue parall?~lement ~ I'~volution clinique et ind~pendamment de tout ~pisode thrombotique : les IgG anticardiolipides seraient significativement associ(~s ~ I'activit~ de la maladie dans 23 p. cent des cas, les IgM anticardiolipides dans 9 p. cent des cas (61). La relation thrombose-anticorps anticardiolipide ~ taux ~lev~ semble ~tablie. Bien que leur association ~ certaines manifestations c[iniques soit statistiquement significative, leur presence n'implique pas toujours un r61e pathog?~ne particulier. De tels anticorps ont ~t(~d~crits au cou rs de nombreuses affections syst~miques en I'absence de toute complication thromboembolique (62). La fr~quence des aPL, plus exactement des aCL dans la scl&odermie, la dermatopolymyosite, la spondylarthrite ankylosante est diversement ~valu~e. Dans le syndrome de Sj6gren, ils sont d~tect~s dans 44 p. cent des cas et sont associ~s aux manifestations extraglandulaires (63). Ces anticorps seraient ~galement presents dans 50 p. cent des cas de maladie de Horton sa phase aigu~ et avant le traitement par les cortico'fdes (64). Dans les maladies infectieuses, autres que la syphilis, les aCL sont d~crits dans la I~pre, la tuberculose, les infections ~ mycoplasme, au parvovirus, aux virus d'Epstein-Barr et de I'immunod~ficience

1992 - Tome XIII Num~ro 4

humaine (VIH). Leur presence a ~galement ~t~ signal~e au cours de prises m~dicamenteuses chroniques (chlorpromazine, ph(~nothiazine, proca'fnamide, ph~nytoTne) et au cours de la macroangiopathie diab~tique (65). Ces anticorps sont d~pist~s chez 10 p. cent ~ 20 p. cent des parents sains de lupiques et s'associent volontiers ~ un g~ne d~ficient C4AQO et C4BQO. D'autre part, I'all~le DQWA serait significativement associ~ ~ I'ACC et I'all~le DQW53 associ~ au syndrome des anticorps antiphospholipide. Les diff&ents manifestations du syndrome des anticorps antiphosphol ipides (Tableau II) sont domin~es par les atteintes vasculaires, dont la vari~t~ explique la diversit~ des tableaux cliniques (66). Lesthromboses constituent la manifestation la plus fr~quente. Chez les patients pr(~sentant un ACC et/ou aCL, le risquethrombotique semble plus important chez les patients lupiques avec une incidence de 40 p. cent que chez ceux pr~sentant d'autres affections, en particulier non dysimmunitaires, o~ I'incidence ne serait que de 20 p. cent (67). Ces thromboses veineuses, mais aussi art~rielles, sont multiples et r~cidivantes. Les axes veineux profonds des membres inf~rieurs sont les plus touches ; mais ont ~t~ d~crites ~galement des thromboses des veines pulmonaires et axillairesl des veines caves inf~rieure ou sup@ieure (68), des veines sus-h~patiques (syndrome de Budd-Chiari) (69), des veines r~tiniennes (70), ainsi que des sinus cr~niens. T a b l e a u II :

Manifestation du syndrome des anticorps antiphospholipides 1) Thromboses : r6cidivantes

- - veineuses : aux membres sup6rieurs ou inf~rieurs superficielles et profondes veines puimonaires et axiliaires veine cave, veines sus-h~patiques veines r~tiniennes sinus cr~niens - - art~rielies :

gangrene des membres carotidiennes et vert~brobasilaires r&tiniennes, coronariennes visc&a[es abdominales

- - autres :

hypertension art@idle pulmonaire osseuses (ost~on~crose ?)

2) Avortements : r~p~t~s, thromboses et infarctus placentaires 3) Thrombocytop~nie : aiguO, intermittente 4) Autres manifestations :

Test de Coombs positif Livedo r~ticulaire, Raynaud Migraines atypiques D~mence vascu]aire progressive Valvulopathie, endocardite Ulc~res de jambes Insuffisance surr6nale Le si~ge ~galement vari~ des thromboses art~rielles explique la diversit6 des manifestations cliniques, en particulier des troubles neurologiques observes dans le syndrome des

Anticorps antiphospholipides (aPL) : d~tection et signification clinique

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antiphospholipides (71) :occlusion des gros vaisseaux responsable de gangrenes des membres (56) ; I~sions plus limit~es responsables d'ulc(~rations cutan~es, de purpura n~crotique ou de livedo ; accidents c~r~braux transitoires ou constitu6s dans les territoires carotidiens et vert(~bro-basilaires (72) ; thrombose de l'art&e centrale de la r(~tine (73), des art~res r~nales et spl~niques (74), coeliaques et m~sent~riques (75), coronariennes (76), osseuses (ost~on~crose). L'hypertension art&ielle pulmonaire peut ~tre la cons(~quence de thromboses primitives des art?~res pulmonaires. Les troubles neurologiques du syndrome des antiphospholipides est donc le plus souvent d'origine vasculaire, et plus pr~cis~ment thrombotique. Mais les aPL sont 6galement associ~s ~ certaines manifestations neurologiques de la maladie de Beh~:et (77), de la maladie de Lyme (78), du syndrome de Guillain-Barr~ (79) et du syndrome de Sneddon (80). Dans ce type de pathologie, l'atteinte neurologique n'est pas forc(~ment d'origine vasculaire. II semblerait s'agir d'un effet direct des aPL sur le tissu c~r~bral, plus sp~cifiquement sur les lipides c~r~braux sans m~canisme thrombotique pr(~alable. Une production locale intrat~chale d'aCL est possible dans la neurosyphilis (IgA et IgM aCL), la scl~rose en plaques (IgG ou IgM aCL) ou le syndrome de Guillain-Barr(~ (IgA et IgG aCL) (81). Ces complications neurologiques associ~es aux aPL sont donc tr~s vari~es, se man ifestant m~me parfois par u ne chor~e ou encore des m igrai nes atypiques. Les aPL (ACC et/ou aCL) sont par ailleurs associ(~sd'une fa~:on significative ~t la thrombop(~nie chez des patients lupiques et sont presents dans d'autres affections comportant une thrombop~nie immunologique comme le purpura thrombocytop~nique idiopathique (82), le syndrome d'Evans et les infections VIH. Le syndrome antiphospholipide primaire s'accompagne dans 40 p. cent des cas de thrombop~nie (76) ; un test de Coombs positif et une an~mie h~molytique autoimmune sont ~galement signal,s. Outre les thromboses, les complications neurologiques et les thrombop~nies, les valvulopathies ont ~galement ~t~ rapp0rt~es en association avec les aPL. II existe une forte correlation entre anomalie cardiaque (valvulopathie, (~panchement p~ricardique, dysfonctionnemertt du ventricule gauche) et taux augment~ d'aCL. Les valvulopathies les plus fr~quemment rencontr~es sont les insuffisances mitrales (83). Des insuffisances aortiques ont aussi ~t~ d6crites (84) d'oQ la n~cessit(~ d'une 6chographie Iors de la d~couverte d'aCL. II est actuellement ~tabli que les femmes ayant des IgG aCL font volontiers des avortements r(~p~t~s(60, 85), expliques en partie par la survenue de thromboses et d,infarctus placentaires multiples. L'aCL est trouv~ chez 2,2 p. cent des femmes sans antecedents d'avortements (86) alors qu'il est pr~!sent chez 8 13 p. cent des femmes ayant pr~sent~ plus de trois avortements inexpliqu~s, en dehors de toute maladie autoimmune connue (87, 88). Un ACC peut ~tre d~cel6 chez environ 10 p. cent des femmes ayant des avortements r~p~t~s, tableau faisant partie du syndrome de Soulier-Boffa, qui peut 6voluer dans le cadre d'une authentique malade lupique, ou appartenir au syndrome primaire des aPL. Pr~voir des accidents de mort foetale en rapport avec la pr(~sence des aPL (ACC et/ou aCL) Iors d'une premi&e grossesse est actuellement impossible. Chez les femmes ayant d~j& pr~sent~

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L. G R U N E B A U M e t c o l l .

des avortements r~p~t~s, les ~tudes prospectives Iongitudinales ont d~montr~ le r61e pathog~ne des aCL, dont la persistance (et surtout 1'(!16vation) des taux durant la grossesse, permet de pr~dire la survenue d'un nouvel accident, plus volontiers apr~s la 15 ~mesemaine ~/oire la 25 ~m~semaine. M6me s'il est toujours aussi difficile de savoir si les aPL participent directement aux processus pathologiques auxquels ils sont associ~s ou s'ils t~moignent d'une alt&ation cellulaire potentiellement responsable de ces affections, leur recherche s'impose devant des manifestations cliniques ~vocatrices (thromboses veineuses et/ou art&ielles r6cidivantes, thrombop~nies, avortements spontan~s, valvulopathies...). Leur valeur pr6dictive et pronostique n'est pas pour I'instant bien ~tablie, mais leur presence n~cessite un suivi r~gulier du patient par des examens biologiques et diniques dont la fr~quence est ~ d6terminer par le clinicien. L'~volution de ces anticorps antiphospholipides se fait sur plusieurs ann(~es. On peut esp&er que le r~sultat des ~tudes prospectives permettra de r~pondre plus clairement ~ .la question de I'importance clinique de ces anticorps, qui m~me dans le cas ob i ls apparaissent comme marqueurs, pourraient dans bn deuxi~me temps participer ~ la rupture de 1'6quilibre h~mostatique en faveur d'une tendance procoagulante ~ I'origine d'un ~v~nement thrombotique. Remerciements : Nous remercions Mmes M-C Geyer et M. Voyat qui ont assur~ la dactylographie de ce manuscrit. Summary - - Phospholipid-binding antibodies (aPL) : detection and clinical significance.

Phospholipid-binding antibodies are heterogeneous immunoglobulins of G and/or M and/or A class which can be detected in association with a variety of pathologies. However they can also occur in the absence of any clinical manifestations. Despite their paradoxical in vitro anticoagulant activity, phospholipid-binding antibodies, either primary or secondary, are frequently associated with venous and/or arterial thrombotic events. Hence, their detection has to be performed in several major clinical situations, cerebral attack, myocardial infarction, recurrent fetal loss, deep vein thrombosis... Their course has to be controlled at least every six months. Since the incidence of phospholipid-binding antibodies in auto-immune pathologies is high, immunological disorders should also be considered. As yet there is no standardized assay of phospholipid-binding antibodies, either functional with respect to their anticoagulant activity, or immunological (ELISA). It is not established whether they possess an own pathogenic potential or appear as a secondary response following cellular alterations known to be thrombogenic. However it has been suggested that they could participate in the disruption of the hemostatic balance towards procoagulant tendency resulting in thrombosis. Key-words : PHOSPHOLIPID-BINDING ANTIBODIES - - THROMBOSIS - - LUPUS-LIKE ANTICOAGULANTS - AUTOIMMUNE DISORDERS.

La Revue de M~decine Interne Juillet - Ao~t

BIBLIOGRAPHIE 1. Zwaal RFA, Comfurius P, Van Deenen LLM. Membrane asymetry and blood coagulation. Nature 1977 ; 268 : 358-60. 2. Zwaal RFA, Hemker HC. Blood cell membranes and haemostasis. Haemostasis 1982;11:12-39. 3. Zwaal RFA, Berets EM, Comfurius P, Rosing J, Tilly RHJ, Verhallen PFI. Loss of membrane phospholipid asymetry during activation of blood plate[ets and sickled red cells ; mechanisms and physiological significance. Moll Cell Biochem 1989 ; 91 : 23-31. 4. Bevers EM, Comfurius P, Zwaal RFA. Platelet procoagulant activity : physiological significance and mechanisms of exposure. Blood Rev 1991 ; 5 : 146-54. 5. Freyssinet JM, Cazenave lP. Lupus-like anticoagulants, modulation of the protein C pathway and thrombosis. Thromb Haemostas 1987 ; 58 : 679-81. 6. Shapiro SS,Thiagarajan P. Lupus anticoagulants. Prog HemostasThromb 1982 ; 6 : 263-85. 7. Elias M, Fldor A. Thromboembolism in patients with the ~ lupus ~>- type circulating anticoagulant. Ann Intern Med 1984 ; 144 : 510-5. 8. Gastineau DA, Kazmier TJ, Nichols WL, Bowie EJW. Lupus anticoagulant : an analysis ofthe clinical and laboratory features of219 cases.Am) Hematol 1985 ; 19 : 265-75. 9. Lechner K, Pabinger-Fashing I. Lupus anticoagulants and thrombosis : a study of 25 cases and review of the literature. Haemostasis 1985 ; 15 : 254-62. 10. Creagh MD, Greaves M. Lupus anticoagulant. Blood Rev 1991 ; 5 : 162-7. 11. ThiagarajanP, ShapiroSS, DeMarcoL. Monoclonal immunoglobulinM~coagulation inhibitor with phospholipid specificity. Mechanism of a lupus anticoagulant. J Clin Invest 1980 ; 66 : 397-405. 12. Mann KG, Jenny RJ, Krishnaswamy S. Cofactor proteins in the assembly and expression of blood clotting enzyme complexes. Ann Rev Biochem 1988 ; 57 : 915-56. 13. Nelsestuen GL, Kisiel W, Di Scipio RG. Interaction of vitamin K dependent proteins with membranes. Biochemisty 1978 ; 17 : 2134-8. 14. Freyssinet JM, Ravanat C, Grunebaum L, Wiesel ML, Cazenave JP. Antiphospholipid auto-antibodies in thrombosis : cause and/or consequence of the disruption of the protein C-dependent hemostatic balance. 16. In PhospholipidBinding Antibodies : Harris EN, Exner T, Hughes GVR, Asherson R. Boca Raton. CRC Press Inc ; 1991 ; 255-67. 15. Kalunian KC, Peter JB, Middlekauff HR et coll. Clinical significance of a single test for anti-cardiolipin antibodies in patients with systemic lupus erythematosus. Am J Med 1988 ; 85 : 602-8. 16. Harris FN, Chan JKH, Asherson RA, Aber VR, Gharavi AF, Hughes GRV. Thrombosis, recurrent fetal loss and thrombocytopenia : predictive value of the anticardiolipin antibody assay. Arch Intern Med 1986 ; 146 : 2153-6. 17. Rauch J,Tannenbaum M, Tannenbaum H et coil. Human hybridoma lupus anticoagulant distinguish between lamellar and hexagonal phase lipid systems. Biol Chem 1986 ;261:9672-7. 18. AlvingCR.Antibodiestoliposomes, phospholipidsandphosphateesters. Chem Phys Lipids 1986 ; 40 : 303-14. 19. Galli M, Comfurius P, Maassen C et coU. Anticoardiolipin antibodies directed not to cardiolipin but to a plasma cofactor. Lancet 1990 ; ii : 1544-7. 20. Mc Neill HP, Simpson RJ, Chesterman CN, Krilis SA. Antiphospholipid antibodies aredirected againstacomplexantigenthatincludesa lipid-binding inhibitor : 1~2-glycoprotein I (apolipoprotein H). Proc Natl Acad Sci USA 1990 ; 87 : 4120-4. 21. Harris NF, Pierangeli S. What is the ,, true ~,antigen for antiphospholipid antibodies ? Lancet 1990 ; 336 : 1505. 22. Bevers FM, Galli M, Barbui T, Comfurius P, Zwaal RFA. Lupus anticoagulant IgG's (LA) are not directed to phosphoIipids only, but to a complex of lipidbound human prothrombin. Thromb Haemostas 1991 ; 66 : 629-2. 23. Nilsson IM, Astedt A, Hedner U, Berezin D. Intra-uterine death and circulating anticoagulant. Acta Med Scand 1975 ; 197 : 153-9. 24. Soulier JP, Boffa MC.Avortements ~ r~p~tition, thromboses et anticoagulant cir culant anti-prothrombinase. Nouv Presse M~d 1980 ; 9 : 859-64. 25. Hughes GVR. Thrombosis, abortion, cerebral disease and the lupus anticoagulant. Br Med J 1983 ;287:1088-9. 26. D'Alton JG, Preston DN, Bromanis J, Green MS, Kraag GR. Multiple transient i schemic attacks, lupus anticoagulant and verrucous endocarditis. Stroke 1985 ; 16:512-4.

1992 - Tome XII1 Numdro 4

27. FreyssinetJM, WieselML, Gauchyl, BoneuB, CazenaveJP.AnlgMIupus anticoagulant that neutralizes the enhancing effect of phospholipid on purified thrombomodu[in activity : a mechanism for thrombosis. Thromb Haemostas 1986 ; 55 : 309-13. 28. Tobelem G, Cariou R, Camez A. The lupus anticoagulant and its role in thrombosis. Blood Rev 1987 ; 1:21-4. 29. Hamilton KK, Hatton R, Fsmon CT, Sims PJ. Complement proteins C5b-9 induce vesiculation of the endothelial plasma membrane and expose catalytic surface for assembly of the prothrombinase enzyme complex. J Biol Chem 1990 ; 265 : 3809-14. 30. Carreras tO, Machin SJ, Deman R. Arterial thrombosis, intra uterine death and lupus anticoagulant. Detection of immunoglobulin interfering with prostacyclin formation. Lancet 1981 ; i : 244-6. 31. Lellouche F, Martinuzzo M, Said P, Maclouf J, Carreras kO. Imbalance of thromboxane/prostacyc[in biosynthesis in patients with lupus anticoagulant. Blood 1991 ;11:2894-9. 32. Tsakiris DA, Marbet GA, Makris PF, Settas L, Dukert F. Impairement fibrinolysis as an essential contribution to thrombosis in patients with lupus anticoagulant. Thromb Haemostas 1989 ; 61 : 1 75-7. 33. Francis RB, Neely S. Effect of the lupus anticoagulant on endothelial fibrinolytic activity in vitro. Thromb Haemostas 1989 ; 61 : 314-7. 34. Freyssinet JM, Gauchy J, Cazenave lP. The effect of phospho[ipids on the activation of protein C bythe human thrombin-thrombomodulin complex. Biochem J 1986 ; 238 : 151-7. 35. Hasselaar P, Derksen RHWM, Blokzijl L, de Groot PG. Thrombosis associated with antiphosphoIipid antibod ies cannot be explai ned by effects on endothelial and platelet prostanoid synthesis. Thromb Haemostas 1988 ; 56 : 80-5. 36. Sanfellipo MJ, Drayna GJ. Prekallikrein inhibition associated with the lupus anticoagulant. Am J Clin Pathol 1982 ; 77 : 275-9. 37. Angeles-Cano F, Sultan Y, Clauvel J. Predisposing factors for thrombosis in systemic lupus erythematosus. ] Lab Clin Med 1979 ; 94 : 312-23. 38. Galvin JB, Kurosawa S, Moore K, Fsmon CT, Esmon NL. Reconstitution of rabbit thrombomodulin into phospho[ipid vesicles. J Bio[ Chem 1987 ; 262 : 2199. 39. Cariou G, Tobelem G, SoriaC, Caen I. Inhibition of protein C activation by endothelial cells in the presence of lupus anticoagulant. N Eng[ J Med 1986 ; 314 : 1193-4. 40. Marciniak E, Romond FH. Impaired catalytic function of activated protein C : A new in vitro manifestation of lupus anticoagulant. Blood 1989 ; 74 : 2426-32. 41. Amer L, Kisiel W, Searles RP, Williams RC. Impairement of the protein C anticoagulant pathway in a patient with systemic lupus erythematosus, anticardiolipin antibodies and thrombosis. Thrombosis Res 1990 ; 57 : 247-58. 42. Tsakiris DA, Settas L, Makris PIE,Marbet GA. Lupus anticoagulant-antiphospholipid antibodies and thrombophilia. Relation to protein C-protein S-thrombomodulin. J Rheumato11990 ; 17 : 785-9. 43. Malia RG, Kitchen S, Greaves M, Preston FE. Inhibition of activated protein C and its cofactor protein S by antiphospholipid antibodies. BrJ Haematol 1990 ; 76 : 101-7. 44. Wiesel Mk, Grunebaum L, Gauchy J, Cazenave lP, Freyssinet JM. Inhibition of anticoagulant function of activated protein C by lupus like anticoagulants in plasma to predict the risk of thrombosis. Thromb Haemostas 1991 ; 65 : 1257 (abst). 45. CosgriffTM, MartinBA. Lowfunctionalandhighantigenicantithrombinlllin a patient with the lupus anticoagulant and recurrent thrombosis. Arthritis Rheum 1981 ; 2 4 : 9 4 - 6 . 46. Heeb MJ, Espana F, Griffin JH. Inhibition and complexation of activated protein C by two major inhibitors in plasma. Blood 1989 ; 73 : 446-54. 47. Lockshin MD, Druzin ML, Goei Set coll. Antibody to cardiolipin as a predictor of fetal distress or death in pregnant patients with systemic lupus erythematosus. N EnglJ Med 1985 ; 313 : 152-6. 48. Branch DW, Dudley DJ, Mitchell MD et coll. Immunoglobulin G fractions from patients with antiphospholipid antibodies cause fetal death in BALB/c mice : A model for autoimmune fetal loss. Am J Obstet Gyneco11990;163:2106. 49. Triplett DA, Brandt IT, Kaczor D, Schaeffer I. Laboratory diagnosis of lupus inhibitors : A comparison of the tissue thromboplastin inhibition procedure with a plate[et neutralization procedure. Am J Clin Patho[ 1983 ; 76 : 678-82.

Anticorps antiphospholipides (aPL) : ddtection et signification clinique

3 13

50. Exner T, Richard KA, Kronenberg H. A sensitive test demonstrating lupus anticoagulant an its behaviourial patterns. Br J Haemato11978 ;40 : 143-51.

69. Pomeroy C, Knodeil RG, Swain WE el coll. Budd-Chiari syndrome in a patient with .lupus anticoagulant. Gastroenterology 1984 ; 86 : 158-61.

51. Howard MA, Firkin BG. Investigations of the lupus-like inhibitor by-passing activity of platelets. Thromb Haemostas 1983 ; 50 : 775-7. 52. Harris EN. Antiphospholipid antibodies. BrJ Haematol 1990 ; 74 : 1-9. 53. Harris EN, Asherson RA, Gharavi AE, Morgan SM, Derue G, Hughes GRV. Thrombocytopenia in SLE and related autoimmune disorders. Association with anticardiolipin antibodies. Br J Haematol 1985 ; 59 : 227-30. 54. DelezeM, Alarcon-SegoviaD, OriaCetcolI. Hemocytopeniainsystemiclupus erythematosus. Relationshiptoantiphospholipid antibodies.J Rheumatol 1989 ; 16 : 926-30. 55. Hazeltin M, RauchJ, Danoff D, EsdaileJM, Tannenbaum H. Antiphospholipid antibodies in systemic lupus erythematosus : evidence of an association with positive Coombs and hypocomp[ementemia. J Rheumatol 1988 ; 15 : 80-6. 56. Harris EN, GharaviAE, Hughes GRV. Antiphospholipid antibodies. Clin Rheum Dis 1985 ; 11 : 591-09.

70. tevine SR, Crofts IW, Lesser GR et coll. Visual symptoms associated with the presence of a lupus anticoagulant. Ophtalmology 1988 ; 95 : 686-91.

57. Mannoussakis MN,TzioufasAH, Sills MP et coll. Hight prevalence of anticardiolipin and other autoantibodies in a healthy elderly population. Clin Exp lmmunol 1987 ; 69 : 557-65.

58. Meyer O, Piette lC, Bourgeois Pet coll. (-rude des anticorps antiphospholipides clans une s6rie de 25 malades lupiques sans anticorps antinucl6aires. Comparaison avec une s~rie de 91 lupus avec anticorps antinucl~aires. Ann M~d Interne 1987 ; 138 : 256-62. 59. Laraki R, Bletry O, Piette JC, Godeau P. Le syndrome des antiphospholipides. STY 1991 ; 6 : 363-9. 60. Asherson RA,A primary antiphospholipid syndrome ?J Rheumato11988 ; 15 : 1742-6.

61. Out HJ, de Groot PG, Hasselaar P, Van Vliet M, Derksen RHWM. Fluctuations of anticardiolipin antibody levels in patients with SLE : a prospective study. Ann Rheum Dis 1989 ; 48 : 1023-8.

62. Mc Neil HP, Chestermann CN, Krilis SA. Immunology and clinical importance of antiphospholipid antibodies. Adv Immunol 1991 ; 49 : 193-280. 63. Pennec YL, Magadur G~ louquan J, Youinou P. Serial measurements of anticardiolipin antibodies in primary Sjggren's syndrome. Chn Exp Rheumatol 1991 79:165-7. 64. McHugh NJ, James, IE, Plant GT. Anticardiolipin and neutrophil antibodies in giant cell arteritis. J Rheumato11990 ; 1 7:916-22. 65. T r i ° l ° G ' G i a r d i n a E ' S c a r a n t i n ° G ' D e t e c t i ° n ° f a n t i p h ° s p h ° l i p i d a n t i b ° d i e s in the serum of patients with non insulin-dependant diabetes mellitus and macroangiopathy coexistence of anti platelet reactivity. Diabetes Res 1989 ; 10 : 637. 66. Asherson AR. Anti-phosphoIipid antibodies clinical complications reported in medical literature. 25. In Phospholipid-Binding Antibodies : Harris EN, Exner T, Hughes GVR, Asherson R. Boca Ration. CRC Press Inc 1991 : 387-402. 67. Love PE, Santoro S/t. Antiphospholid antibodies anticardiolipin and the lupus

anticoagulant in systemic lupus erithematosus (SLE) and in non SLE disorders : Prevalence and clinical significance. Am Intern Med 1990 ; 112 : 682-98.

68. Tomer Y, Kessler A, Eyal A, Many A, Schoenfeld Y. Superior vena cava occlusion in a patient with antiphospholipid antibody syndrome. J Rheumato11991 ; 18 : 95-7.

314

L. G R U N E B A U M et coll.

71. Mc Neil HP, Krilis SA, Chutermann CN. Arterial thrombosis - diagnosis and management. 11. In Phospholipid-Binding Antibodies : Harris En, Exner T, Hughes GVR, Asherson R. Boca Ration. CRC Press Inc 1991 : 191-203. 72. Levine SR, Welcfi MA. The spectrum of neu rologic disease associated with antiphospholipid antibodies. Arch Neurol 1987 ; 4 4 : 876-83.

73. Hall S, Buettner H, Luthra H. Occlusive retinal vascular disease in systemic lupus erythematosus. J Rheumato11984; 11:846-50. 74. Arnold MH, Schrieher L. Splenic and renal infarction in systemic lupus erythe matosus. Association with anticardiolipin antibodies. Clin Rheumatol 1988 ; 7 : 406-10. 75. Asherson RA, Morgan SH, Harris EN et coll. Arterial occlusion causing large bowel infarction. A reflection of clotting diathesis in SLE, Clin Rheumatof 1986, 5 : 102-6. 76. Asherson RA, Khamashta MA, Ordi-Ros Jet coll. The ~ primary ~ antiphospholipid syndrome : major clinical and serological features. Medicine 1989 ; 68 : 366-74. 77. Hull RR, Haris EN, Gharavi AE et colI. Anticardiofipin antibodies. Occurrence in Beh(zet's syndrome. Ann Rheum Dis 1984 ; 43 : 746-8.

78. Mackworth-Young CG, Harris EN, Steere AC et colI. Antibodies to cardiolipin in Lyme disease. Arthritis Rheum 1988 ; 31 : 105t-6. 79. Palosuo T, Vaarala O, Kinnunen E. Anticardiolipin antibodies in Guillain_Barre syndrome. Lancet 1985 : 2-839. 80. Levine SR, Langer SL, Albers JW et coll. Sneddon's syndrome : an antiphospholipid antibody syndrome ? Neurology 1988 ; 38 : 798-800. 81. tolli F, Mata S, Baruffi MC, Amaducci L. Cerebrospinal fluid anticardiolipin antibodies in neurological diseases. Clin lmmunol Immunopathol I991 ; 59 : 314-21.

82. Harris EN, GharaviAE, Hedge U et colI.Anticardiolipin antibodies in autoimmune thrombocytopenia purpura, gr J Haematol 1985 ; 59 : 231-4. 83. Khamasha MA, Cervera R, Ascherson RA et coll. Association of antibodies against phospholipids with heart valve disease in systemic lupus erythematosus. Lancet 1990 ; i : 1541-4. 84. Chartash EK, Lans DM, Paget SA, Qamar T, Locksin MD. Aortic insufficiency and mitral regurgitation in patients with systemic lupus erythematosus and the antiphospholipid syndrome. Am J Med 1989,86 : 407-12.

85. Walport MI. Pregnancyand antibodiestophospholipids. Ann Rheum Dis 1989 ; 48 : 795-6. 86. Lockwood CJ, Romero R, Feinberg RF, Clyne LP, Coster B, Hobbins JC. The prevalence and biologic significance of lupus anticoagulant and anticardio[ipin antibodies in a general obstetric population. Am J Obstet Gynecol 1989,161 : 369-73. 87. Barbui T, Cortelazzo S, Gale M et coll. Antiphospholipid antibodies in early repeated abortions. A case-controlled study. Fertility Sterility 1988,50 : 58992. 88. Cowchock S, Smith JB, Gocial B. Antibodies to phospholipids and nuclear antigens in patients with repeated abortions. Am J Obstet Gynecol 1986 ; 155 : 1002-10.

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