Angiologie | Commentary
Antithrombotische Therapie nach peripheren arteriellen Gefäßeingriffen Antithrombotic treatment after peripheral arterial surgery
K. Halbritter1 G. Bötticher2 R.-T. Hoffmann3 N. Weiss1 Angiologie, Gefäßchirurgie Angiologie | Commentary
Schlüsselwörter periphere arterielle Verschlusskrankheit Thrombozytenfunktionshemmer Antikoagulation
q q q
Keywords peripheral arterial disease platelet inhibition anticoagulation
q q q
Institut 1Universitäts GefäßCentrum und Medizinische Klinik IIIBereich Angiologie 2Universitäts GefäßCentrum und Klinik für Viszeral-, Thoraxund Gefäßchirurgie 3Universitäts GefäßCentrum und Institut und Poliklinik für Radiologische Diagnostik, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus an der Technischen Universität Dresden Bibliografie DOI 10.1055/s-0034-1369843 Dtsch Med Wochenschr 0 2014; 1390 : 680–683 · © Georg Thie0 me Verlag KG · Stuttgart · New York · ISSN 0012-04721439-4 13 Korrespondenz Prof. Dr. med. Norbert Weiss Universitäts GefäßCentrum und Medizinische Klinik III – Bereich Angiologie, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus an der Technischen Universität Dresden Fetscherstr. 74 01307 Dresden Tel. 0351/458 3659 Fax 0351/458 4479 eMail norbert.weiss@ uniklinikum-dresden.de
Was ist neu? 3Therapie atherosklerotischer Risikofaktoren: Patienten mit peripherer arterieller Verschlusskrankheit, die einer Revaskularisation bedürfen, sind kardiovaskuläre Höchstrisikopatienten und benötigen eine optimale Therapie aller kardiovaskulären Risikofaktoren. Dies hat nicht nur eine positiven Effekt auf die globale kardiovaskuläre Ereignisrate, sondern auch auf die Offenheit der Revaskularisation per se. 3Periinterventionelles und perioperatives Management: Zur Verbesserung der Offenheitsrate der Revaskularisation ist eine differenzierte antithrombotische Therapie mit Thrombozytenfunktionshemmern oder oraler Antikoagulation erforderlich. Die differenzialtherapeutische Entscheidung wird durch das Verfahren der Revaskularisation, die verwendeten Materialien und die Lokalisation der Revaskularisation bestimmt. 3Katheterinterventionelle Eingriffe: Nach peripheren arteriellen Katheterinterventionen ist eine langfristige Thrombozytenfunktionshemmung mit 100 mg ASS oder 75 mg Clopidogrel pro Tag zur kardiovaskulären Sekundärprävention indiziert, bei Notwendigkeit der Stent-Implantation oder bei Verwendung eines Medikamenten-beschichteten Ballons wird zusätzlich eine duale Thrombozytenfunktionshemmung mit ASS und Clopidgrel für die ersten 4–12 Wochen empfohlen. 3Operative Revaskularisationen: Nach infrainguinaler Bypassanalyse ist bei Verwendung einer autologen Vene als Bypassmaterial eine orale Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten während der ersten beiden Jahre nach Revaskularisation bezüglich Bypassoffenheit und kardiovaskulärer Ereignisrate günstiger als eine Thrombozytenfunktionshemmung. Dagegen bietet bei Verwendung von allogenem prothethischen Bypassmaterial eine Thrombozytenfunktionshemmung Vorteile. Bei kniegelenksüberschreitenden Bypässen mit allogenem Prothesenbypass ist eine duale Thromboyztenfunktionshemmung der Monotherapie mit ASS überlegen.
Hintergrund ▼ Patienten, die sich aufgrund einer peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (PAVK) einer katheterinterventionellen oder operativen revaskularisierenden Therapie unterziehen müssen,
benötigen peri- und postinterventionell eine struktierte antithrombotische Therapie. Diese verbessert die Offenheitsrate der Intervention per se. Ferner wird dadurch die gesamte kardiovaskuläre Ereignisrate einschließlich koronarer und zerebrovaskulärer Ereignisse verringert [19]. Die antithrombotische Therapie muss differenziert nach dem befallenen vaskulären Territorium und der verwendeten Methode zur Revaskularisation unter Berücksichtigung der Komorbiditäten und des individuellen Blutungsrisiko des Patienten mit Thrombozytenfunktionshemmung oder Antikoagulation, ggf. auch einer Kombination, gestaltet werden.
Therapie atherosklerotischer Risikofaktoren ▼ Eine begleitende optimale Therapie aller kardiovaskulären Risikofaktoren verlangsamt die Progression der atherosklerotischen Gefäßerkrankungen in allen vaskulären Territorien und verringert die kardiovaskuläre Ereignisrate und Mortalität. Dies wirkt sich auch günstig auf die Offenheitsrate peripherer arterieller Interventionen aus. Das Beenden des Nikotinabusus ist dabei die wirksamste Maßnahme. Die Rate eines Bypassverschlusses ist bei Rauchern um das 3Fache erhöht, unabhängig vom verwendeten Bypassmaterial. Demgegenüber entspricht die Bypasskomplikationsrate von Patienten, die das Rauchen beendet haben, der von Nichtrauchern [20]. Die Cholesterinsenkung durch hochpotente Statine verbessert die primäre und sekundäre Offenheitsrate nach peripherer Bypasschirurgie und Katheterinterventionen [1].
Klinische Relevanz Eine optimale Therapie aller kardiovaskulären Risikofaktoren reduziert Morbidität und Mortalität und verbessert die Offenheitsrate nach peripher-arteriellen Interventionen.
Periinterventionelles und perioperatives Management ▼ Patienten mit klinisch manifesten atherosklerotischen Gefäßerkrankungen jedweder Lokalisation haben, unabhängig von revaskularisierenden Maßnahmen, eine Indikation zur Thrombozytenfunktionshemmung mit niedrig dosiertem ASS oder Clopidogrel; dadurch verringert sich die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität signifi-
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Abb. 1 Digitale Subtraktionsangiografie eines Patienten mit Claudicatio intermittens. Ein mittelstreckiger Verschluss der A. femoralis superficialis (A) wurde nach Drahtpassage mittels Ballonangioplastie zunächst rekanalisiert; dabei kam es zu flusslimitierenden Dissektionen (B). Durch Implantation eines Bare-metalStents ließ sich ein morphologisch und hämodynamisch gutes Ergebnis erzielen (C) .
kant [17]. Die Prophylaxe sollte bereits präinterventionell begonnen, langfristig fortgesetzt und periinterventionell zur Blutungsprophylaxe nicht abgesetzt werden, da sonst die kardiovaskuläre Mortalität ansteigt. Bei Patienten, die aufgrund von Begleiterkrankungen wie Vorhofflimmern eine Indikation zur oralen Antikoagulation haben, muss diese im Falle einer Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten perioperativ i. d. R. mit niedermolekularem Heparin überbrückt bzw. bei Therapie mit neuen direkten oralen Antikoagulanzien perinterventionell pausiert werden. Details zum periinterventionellem Management einer oralen Antikoagulation sind anderweitig publiziert [15]. Die periprozedurale Antikoagulation während einer operativen Gefäßrekonstruktion erfolgt traditionell mit unfraktioniertem Heparin intravenös. Das Ziel ist hierbei, während der Stase eine Thrombose in den meist ebenfalls atherosklerotisch veränderten vor- und nachgeschalteten Gefäßsegmenten zu verhindern. In der Praxis hat sich dabei zur Steuerung die „activated clotting time“ (ACT, Ziel 180–250 s) bewährt. Damit ist die Rate an Thrombosierung oder Embolisierung minimiert, ohne erhöhtes Blutungsrisiko [11]. Während katheterinterventioneller Behandlungen erhalten Patienten periinterventionell nach Einführen des Schleusensystem i. d. R. eine intravenöse Bolusgabe von unfraktioniertem Heparin.
Abb. 2 Implantation von „kissing“-Stents bei beidseitiger proximaler Stenose der A. iliaca communis.
Antithrombotische Therapie nach katheterinterventionellen Eingriffen ▼ Der Einsatz von Thrombozytenfunktionshemmern (ASS 100 mg/d oder Clopidogrel 75 mg/d) bei Patienten nach Katheterinterventionen bei peripherer arterieller Verschlusskrankheit ist indiziert, da hierdurch das kardiovaskuläre ereignisfreie Überleben signifikant verbessert wird [17]. Ob hierdurch die Offenheits- oder Restenoserate nach peripheren Katheterinterventionen günstig beeinflusst wer-
Daher ist derzeit klinische Praxis, dass Patienten nach peripherer Ballonangioplastie eine Thrombozytenfunktionshemmung mit ASS 100 mg/d oder Clopidogrel 75 mg/d erhalten. Nach einer perkutanen Ballonangioplastie der A. femoralis superficialis, die zu einer Dissektion geführt hat und die nicht durch eine Stentimplantation versorgt wird, erwies sich die zusätzliche Gabe eines gewichtsadaptierten niedermolekularen Heparins wie Nadroparin (NMH) für 7 Tage nach der Intervention zusätzlich zu ASS als sinnvoll, wenn keine Kontraindikationen (Niereninsuffizienz) vorlagen [7]. Es gibt keine größeren Studien zur differenziellen antithrombotischen Therapie nach Interventionen mit StentImplantation oder nach Einsatz von Medikamenten-beschichteten Ballons bei peripherer arterieller Verschlusskrankheit. Daher wurden die Erfahrungen und antithrombotische Schemata aus koronaren Interventionen auch in den Zulassungsstudien der neueren Kathetertechniken in der Peripherie übernommen. Klinische Praxis nach einer peripheren arteriellen Intervention an den hirnversorgenden Arterien, den Viszeralarterien, den Arm- und Beinarterien mit Implantation eines Bare-Metal-Stents (q Abb. 1), eines Medikamenten-beschichteten Stents oder unter Einsatz eines Medikamenten-beschichteten Ballons ist die langfristige Thrombozytenfunktionshemmung mit ASS 100 mg/d kombiniert mit Clopidogrel 75 mg/d für 4– 12 Wochen. Nach Implantation großlumiger Bare-Metal-Stents im Bereich der Aorta oder der Iliakalarterien (q Abb. 2) ist die Langzeitbehandlung mit ASS 100 mg/d oder Clopidogrel 75 mg/d in Monotherapie Standard, ohne dass hierzu Studien für eine Über- oder Unterlegenheit gegenüber einer doppelten Thrombozytenaggregationshemmung vorliegen [2, 17, 19]. Der Stellenwert neuerer Thrombozytenfunktionshemmer wie Prasugrel oder Ticragrelor nach peripheren Interventionen ist noch nicht untersucht. In Studien aus Asien führte Cilostazol im Vergleich zu ASS zu einer geringeren Restenoserate
Dtsch Med Wochenschr 2014; 139: 680–683 · K. Halbritter et al., Antithrombotische Therapie nach …
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den kann, ist aufgrund ungenügender Datenlage offen [13]. Eine orale Antikoagulation bietet im Vergleich zu Placebo oder Thrombozytenfunktionshemmung keine Vorteile in Bezug auf die Offenheitsrate, führt aber signifikant häufiger zu Blutungen. Sie ist also nur dann indiziert, wenn eine von der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit unabhängige Indikation zur oralen Antikoagulation besteht [2].
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nach femoropoplitealen Katheterinterventionen [9]. Ob diese Ergebnisse auf die kaukasische Population übertragbar sind, ist unklar.
Klinische Relevanz Basis nach Katheterinterventionen ist eine langfristige Thrombozytenfunktionshemmung mit ASS 100 mg/d oder Clopidogrel 75 mg/d. Nach Ballondilatation (PTA) und Stenting infrainguinaler Arterien oder nach PTA mit einem Medikamenten-beschichteten Ballon ist eine duale Thrombozytenfunktionshemmung für 4–12 Wochen indiziert.
Antithrombotische Therapie nach operativen Revaskularisationen ▼ Als operative Revaskularisationsverfahren bei chronischer arterieller Verschlusskrankheit werden die lokale Thrombendarteriektomie (am häufigsten hierunter die Thrombendarteriektomie der Carotisgabel oder der Femoralisgabel) oder bypasschirurgische Verfahren mit autologer Vene oder unter Verwendung von alloplastischem Bypassmaterial durchgeführt. Das postoperative antithrombotische Vorgehen unterscheidet sich in Abhängigkeit vom Operationsverfahren, der Lokalisation und dem verwendeten Bypassmaterial.
Lokale Thrombendarteriektomie Nach lokaler Thrombendarteriektomie wird allgemein eine Thrombozytenfunktionshemmung in Monotherapie empfohlen, die bereits präoperativ begonnen werden sollte. Dies ist indiziert zur Reduktion der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität der Patienten [2]. Ob dies einen Einfluss auf die Offenheitsrate der Revaskularisation hat, ist nicht untersucht.
Periphere Bypasschirurgie Die postoperativen prothrombotischen Mechanismen, die an peripheren Bypässen ablaufen, die mit autologem Venenmaterial gestaltet werden, unterscheiden sich von denen nach Implantation von allogenem Prothesenmaterial. Eine als arterielles Interponat verwendete Vene reagiert innerhalb von Tagen nach Implantation mit einem Verlust der Endothelschicht, was bis zur erneuten Reendothelialisierung, die 3–6 Monate dauert, in einer deutlich gesteigerten Expression von Tissue Factor und Aktivie-
rung des plasmatischen Gerinnungssystems resultiert. Dagegen initiiert implantiertes allogenes Prothesenmaterial einen thrombogenen Prozess vorwiegend durch aktivierte Thrombozyten [6, 8]. Entsprechend spielt eine Hemmung der plasmatischen Gerinnung eine größere Rolle bei venösem Bypassmaterial, wogegen eine Thrombozytenfunktionshemmung bei allogenem Bypassmaterial günstiger ist.
Autologe Venenbypässe Autologe venöse Bypassrekonstruktionen der unteren Extremität sind Prothesenbypässen hinsichtlich der Langzeitoffenheit signifikant überlegen [18] und sollten daher bevorzugt verwendet werden. In mehreren klinischen Studien zeigte sich, dass die postoperative Gabe von Vitamin-K-Antagonisten vs. keine Antikoagulation nach venösen Bypässen einen positiven Einfluss auf die mittelfristige Offenheitsrate bis zu 2 Jahre hatte (1 Jahr: Odds Ratio [OR] 0,49; 2 Jahre: OR 0,80). Ebenso konnte dies für den Extremitätenerhalt (1 Jahr: OR 0,47; 2 Jahre: OR 0,50) und das Patientenüberleben (2 Jahre: OR 0,66) gezeigt werden. Die ZielINR variierte in diesen Arbeiten zwischen 1,4–3,0 [4, 10, 12]. Im langfristigen Verlauf über 5 Jahre hingegen zeigte sich kein Vorteil der Vitamin-K-AntagonistenGabe gegenüber keiner Antikoagulation. In der „Dutch Bypass Oral Anticoagulants or Aspirin Study“ [3] wurde prospektivrandomisiert bei 2690 Patienten eine orale Antikoagulation mit Ziel-INR von 3,0–4,5 versus ASS (80 mg/d) während eines mittleren Follow-up von 21 Monaten auf die Offenheit nach infrainguinaler Bypasschirurgie untersucht. Die Therapie mit Kumarinen verbesserte die Bypassoffenheit und die Rate an Bypasskomplikationen bei venösen Bypässen signifikant (Hazard Ratio 0,69). Bei alloplastischen Bypässen dagegen zeigte sich kein Vorteil der oralen Antikoagulation im Vergleich zu ASS. Die orale Antikoagulation ging mit einer signifikant erhöhten Rate an Blutungskomplikationen einher. Diese traten in der Kumaringruppe bei 9 % der Patienten (1,2 % letal) gegenüber 4,5 % (0,9 % letal) in der ASS-Gruppe auf [3]. In kleineren Studien hatte eine niedriger dosierte orale Antikoagulation mit Warfarin (Ziel-INR 2–3) in Kombination mit ASS (325 mg/d) gegenüber ASS allein einen signifikanten Nutzen in Bezug auf die postoperative Offenheitsrate der Bypässe (97 vs. 85 %), die Erhaltung des Bei-
nes (81 vs. 31 %) sowie auf die Langzeitfunktion (3 Jahre) des Bypasses (77 vs. 56 %). Hinsichtlich Blutungskomplikationen, Morbidität und Mortalität bestand zwischen den beiden Gruppen nur ein geringer Unterschied (62 vs. 52 %) [14]. Demnach profitieren Patienten nach peripherer Venen-Bypassanlage von einer intensiven oralen Antikoagulation bei allerdings erhöhtem Blutungsrisiko. Eine niedriger dosierte orale Antikoagulation mit einer Ziel-INR von 2–3 in Kombination mit niedrig dosiertem ASS scheint sich bei Risikopatienten mit kritischer Extremitätenischämie, schlechtem Venenmaterial, schwachem distal-arteriellem Abstrom (1-Gefäß-Unterschenkelversorgung) und rezidivierenden Bypassverschlüssen positiv auf die Offenheitsrate auszuwirken, bei akzeptablem Blutungsrisiko [14, 16]. Der Vorteil der oralen Antikoagulation lässt sich für 2 Jahre nach Implantation nachweisen, nicht aber im längerfristigen Verlauf. Dies bedeutet, dass danach die Nutzen-RisikoAbwägung der oralen Antikoagulation erneut reevaluiert werden muss und ggf. die Antikoagulation auf eine alleinige Thrombozytenfunktionshemmung umgestellt werden sollte. Eine duale Thrombozytenfunktionshemmung mit ASS und Clopidogrel hat bei Kniegelenk-überschreitenden peripheren Bypässen mit autologem Venenmaterial keinen Vorteil gegenüber einer Monotherapie mit ASS gezeigt und ist daher nicht sinnvoll [5]. Die neuen Antikoagulanzien Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban oder Edoxaban sind bisher nach peripheren arteriellen Eingriffen nicht untersucht, so dass ihr Einsatz nicht empfohlen werden kann.
Klinische Relevanz Nach infrainguinaler Bypassanlage mit autologer Vene ist eine Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten einer Thrombozytenfunktionshemmung bezüglich Bypassoffenheit und Extremitätenerhalt zumindest für die ersten beiden Jahre nach Revaskularisation überlegen bei allerdings erhöhtem Blutungsrisiko. Die Kombination mit niedrig dosierten ASS sollte bei Patienten mit kritischer Extremitätenischämie, nicht optimalem Bypassmaterial und schlechtem distalem Abstrom überlegt werden. Eine duale Thrombozytenfunktionshemmung hat keinen Stellenwert.
Dtsch Med Wochenschr 2014; 139: 680–683 · K. Halbritter et al., Antithrombotische Therapie nach …
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Alloplastische Bypässe
Literatur
Nach Implantation von alloplastischen Bypässen hat eine Thrombozytenfunktionshemmung einen positiven Einfluss auf die Offenheitsrate und reduziert die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität. Metaanalysen zeigten eine um 38 % verbesserte Bypass-Offenheit unter ASSMonotherapie gegenüber Placebo [8]. Eine orale Antikoagulation bietet in dieser Situation keinen Vorteil, ist aber mit einem signifikant erhöhten Blutungsrisiko assoziiert [3, 8]. Bei Patienten mit einem aortoiliakalen, aortofemoralen und einem supragenualen femoropoplitealen Bypass mit einer Dacron- oder PTFE-Gefäßprothese ist daher die Langzeitgabe von ASS 100 mg/d oder Clopidogrel 75 mg/d indiziert.
1 Abbruzzese TA, Havens J, Belkin M et al. Statin therapy is associated with improved patency of autogenous infrainguinal bypass grafts. J Vasc Surg 2004; 39: 1178– 1185 2 Alonso-Coello P, Bellmunt S, McGorrian C et al. Antithrombotic therapy in peripheral artery disease. Chest 2012; 141: e669S– 690S 3 Anonymous. Efficacy of oral anticoagulants compared with aspirin after infrainguinal bypass surgery (The Dutch Bypass Oral Anticoagulants or Aspirin Study): a randomised trial. Lancet 2000; 355: 346– 351 4 Arfvidsson B, Lundgren F, Drott C et al. Influence of coumarin treatment on patency and limb salvage after peripheral arterial reconstructive surgery. Am J Surg 1990; 159: 556–560 5 Belch JJ, Dormandy J, Biasi GM et al. Results of the randomized, placebo-controlled clopidogrel and acetylsalicylic acid in bypass surgery for peripheral arterial disease (CASPAR) trial. J Vasc Surg 2010; 52: 825– 833, 833 e821-822 6 Dorffler-Melly J, Buller HR, Koopman MM et al. Antithrombotic agents for preventing thrombosis after infrainguinal arterial bypass surgery. Cochrane Database Syst Rev 2003; CD000536 7 Dorffler-Melly J, Koopman MM, Adam DJ et al. Antiplatelet agents for preventing thrombosis after peripheral arterial bypass surgery. Cochrane Database Syst Rev 2003; CD000535 8 Geraghty AJ, Welch K. Antithrombotic agents for preventing thrombosis after infrainguinal arterial bypass surgery. Cochrane Database Syst Rev 2011; CD000536 9 Iida O, Yokoi H, Soga Y et al. Cilostazol reduces angiographic restenosis after endovascular therapy for femoropopliteal lesions in the Sufficient Treatment of Peripheral Intervention by Cilostazol study. Circulation 2012; 127: 2307–2315 10 Johnson WC, Williford WO. Benefits, morbidity, and mortality associated with longterm administration of oral anticoagulant therapy to patients with peripheral arterial bypass procedures: a prospective randomized study. J Vasc Surg 2002; 35: 413– 421 11 Kasapis C, Gurm HS, Chetcuti SJ et al. Defining the optimal degree of heparin anticoagulation for peripheral vascular interventions: insight from a large, regional, multicenter registry. Circ Cardiovasc Interv 2010; 3: 593–601 12 Kretschmer G, Herbst F, Prager M et al. A decade of oral anticoagulant treatment to maintain autologous vein grafts for femoropopliteal atherosclerosis. Arch Surg 1992; 127: 1112–1115 13 Robertson L, Ghouri MA, Kovacs F. Antiplatelet and anticoagulant drugs for prevention of restenosis/reocclusion following peripheral endovascular treatment. Cochrane Database Syst Rev 2012; 8: CD002071
Bei Patienten nach Kniegelenks-überschreitender femoropoplitealer Bypassanlage mit alloplastischem Bypassmaterial resultierte eine postoperative duale Thrombozytenfunktionshemmung mit ASS und Clopidogrel versus ASS Monotherapie in einer signifikant niedrigeren Verschlussrate (HR 0,65), Notwendigkeit zur erneuten Revaskularisation, Amputation (HR 0,48) oder Tod während 24 Monaten Nachbeobachtung, ohne dass die duale Thrombozytenfunktionshemmung mit einem signifikant höheren Blutungsrisiko einherging [5]. Nach femoropoplitealen Kniegelenks-überschreitenden Bypässen aus alloplastischem Material sollte daher ASS 100 mg/d in Kombination mit Clopidogrel 75 mg/d verordnet werden sollte.
Klinische Relevanz Nach Bypassanlage mit allogenem Prothesenmaterial ist eine langfristige Thrombozytenfunktionshemmung mit ASS 100 mg/d oder Clopidogrel 75 mg/d indiziert, eine orale Antikoagulation bietet keinen Vorteil. Bei Kniegelenks-übergreifender Bypassanlage ist eine duale Thromboyztenfunktionshemmung mit ASS und Clopdiogrel einer antithrombozytären Monotherapie überlegen.
Autorenerklärung: Die Autoren erklären, dass keine potenziellen Interessenkonflikte bestehen.
14 Sarac TP, Huber TS, Back MR et al. Warfarin improves the outcome of infrainguinal vein bypass grafting at high risk for failure. J Vasc Surg 1998; 28: 446–457 15 Spyropoulos A, Douketis J. How I treat anticoagulated patients undergoing an elective procedure or surgery. Blood 2012; 120: 2954–2962 16 Tangelder MJ, Lawson JA, Algra A et al. Systematic review of randomized controlled trials of aspirin and oral anticoagulants in the prevention of graft occlusion and ischemic events after infrainguinal bypass surgery. J Vasc Surg 1999; 30: 701–709 17 Tendera M, Aboyans V, Bartelink ML et al. ESC Guidelines on the diagnosis and treatment of peripheral artery diseases. Eur Heart J 2011; 32: 2851–2906 18 Veith FJ, Gupta SK, Ascer E et al. Six-year prospective multicenter randomized comparison of autologous saphenous vein and expanded polytetrafluoroethylene grafts in infrainguinal arterial reconstructions. J Vasc Surg 1986; 3: 104–114 19 Weiss N, Bergert H. Structured surveillance of patients with peripheral arterial occlusive disease after peripheral vascular interventions. Vasa 2009; 38: 302–315 20 Willigendael EM, Teijink JA, Bartelink ML et al. Smoking and the patency of lower extremity bypass grafts: a meta-analysis. J Vasc Surg 2005; 42: 67–74
Bitte Foto Dr. med. Kai Halbritter nachreichen Universitäts GefäßCentrum und Medizinische Klinik III, Bereich Angiologie, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus an der Technischen Universität Dresden
Bitte Foto Dr. med. G. Bötticher nachreichen Universitäts GefäßCentrum und Klinik für Viszeral-, Thorax- und Gefäßchirurgie, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus an der Technischen Universität Dresden
Prof. Dr. med. R.-T. Hoffmann
Bitte Foto Universitäts GefäßCentrum nachreichen und Institut und Poliklinik für
Radiologische Diagnostik, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus an der Technischen Universität Dresden
Bitte Foto Prof. Dr. med. Norbert Weiss nachreichen Universitäts GefäßCentrum und Medizinische Klinik III, Bereich Angiologie, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus an der Technischen Universität Dresden
Dtsch Med Wochenschr 2014; 139: 680–683 · K. Halbritter et al., Antithrombotische Therapie nach …
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Antithrombotische Therapie nach peripheren arteriellen Gefäßeingriffen Antithrombotic treatment after peripheral arterial surgery
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Keywords peripheral arterial disease platelet inhibition anticoagulation
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Institut 1Universitäts GefäßCentrum und Medizinische Klinik IIIBereich Angiologie 2Universitäts GefäßCentrum und Klinik für Viszeral-, Thoraxund Gefäßchirurgie 3Universitäts GefäßCentrum und Institut und Poliklinik für Radiologische Diagnostik, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus an der Technischen Universität Dresden Bibliografie DOI 10.1055/s-0034-1369843 Dtsch Med Wochenschr 0 2014; 1390 : 680–683 · © Georg Thie0 me Verlag KG · Stuttgart · New York · ISSN 0012-04721439-4 13 Korrespondenz Prof. Dr. med. Norbert Weiss Universitäts GefäßCentrum und Medizinische Klinik III – Bereich Angiologie, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus an der Technischen Universität Dresden Fetscherstr. 74 01307 Dresden Tel. 0351/458 3659 Fax 0351/458 4479 eMail norbert.weiss@ uniklinikum-dresden.de
Was ist neu? 3Therapie atherosklerotischer Risikofaktoren: Patienten mit peripherer arterieller Verschlusskrankheit, die einer Revaskularisation bedürfen, sind kardiovaskuläre Höchstrisikopatienten und benötigen eine optimale Therapie aller kardiovaskulären Risikofaktoren. Dies hat nicht nur eine positiven Effekt auf die globale kardiovaskuläre Ereignisrate, sondern auch auf die Offenheit der Revaskularisation per se. 3Periinterventionelles und perioperatives Management: Zur Verbesserung der Offenheitsrate der Revaskularisation ist eine differenzierte antithrombotische Therapie mit Thrombozytenfunktionshemmern oder oraler Antikoagulation erforderlich. Die differenzialtherapeutische Entscheidung wird durch das Verfahren der Revaskularisation, die verwendeten Materialien und die Lokalisation der Revaskularisation bestimmt. 3Katheterinterventionelle Eingriffe: Nach peripheren arteriellen Katheterinterventionen ist eine langfristige Thrombozytenfunktionshemmung mit 100 mg ASS oder 75 mg Clopidogrel pro Tag zur kardiovaskulären Sekundärprävention indiziert, bei Notwendigkeit der Stent-Implantation oder bei Verwendung eines Medikamenten-beschichteten Ballons wird zusätzlich eine duale Thrombozytenfunktionshemmung mit ASS und Clopidgrel für die ersten 4–12 Wochen empfohlen. 3Operative Revaskularisationen: Nach infrainguinaler Bypassanalyse ist bei Verwendung einer autologen Vene als Bypassmaterial eine orale Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten während der ersten beiden Jahre nach Revaskularisation bezüglich Bypassoffenheit und kardiovaskulärer Ereignisrate günstiger als eine Thrombozytenfunktionshemmung. Dagegen bietet bei Verwendung von allogenem prothethischen Bypassmaterial eine Thrombozytenfunktionshemmung Vorteile. Bei kniegelenksüberschreitenden Bypässen mit allogenem Prothesenbypass ist eine duale Thromboyztenfunktionshemmung der Monotherapie mit ASS überlegen.
Hintergrund ▼ Patienten, die sich aufgrund einer peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (PAVK) einer katheterinterventionellen oder operativen revaskularisierenden Therapie unterziehen müssen,
benötigen peri- und postinterventionell eine struktierte antithrombotische Therapie. Diese verbessert die Offenheitsrate der Intervention per se. Ferner wird dadurch die gesamte kardiovaskuläre Ereignisrate einschließlich koronarer und zerebrovaskulärer Ereignisse verringert [19]. Die antithrombotische Therapie muss differenziert nach dem befallenen vaskulären Territorium und der verwendeten Methode zur Revaskularisation unter Berücksichtigung der Komorbiditäten und des individuellen Blutungsrisiko des Patienten mit Thrombozytenfunktionshemmung oder Antikoagulation, ggf. auch einer Kombination, gestaltet werden.
Therapie atherosklerotischer Risikofaktoren ▼ Eine begleitende optimale Therapie aller kardiovaskulären Risikofaktoren verlangsamt die Progression der atherosklerotischen Gefäßerkrankungen in allen vaskulären Territorien und verringert die kardiovaskuläre Ereignisrate und Mortalität. Dies wirkt sich auch günstig auf die Offenheitsrate peripherer arterieller Interventionen aus. Das Beenden des Nikotinabusus ist dabei die wirksamste Maßnahme. Die Rate eines Bypassverschlusses ist bei Rauchern um das 3Fache erhöht, unabhängig vom verwendeten Bypassmaterial. Demgegenüber entspricht die Bypasskomplikationsrate von Patienten, die das Rauchen beendet haben, der von Nichtrauchern [20]. Die Cholesterinsenkung durch hochpotente Statine verbessert die primäre und sekundäre Offenheitsrate nach peripherer Bypasschirurgie und Katheterinterventionen [1].
Klinische Relevanz Eine optimale Therapie aller kardiovaskulären Risikofaktoren reduziert Morbidität und Mortalität und verbessert die Offenheitsrate nach peripher-arteriellen Interventionen.
Periinterventionelles und perioperatives Management ▼ Patienten mit klinisch manifesten atherosklerotischen Gefäßerkrankungen jedweder Lokalisation haben, unabhängig von revaskularisierenden Maßnahmen, eine Indikation zur Thrombozytenfunktionshemmung mit niedrig dosiertem ASS oder Clopidogrel; dadurch verringert sich die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität signifi-
Heruntergeladen von: Rutgers University. Urheberrechtlich geschützt.
680
Angiologie | Commentary
681
Abb. 1 Digitale Subtraktionsangiografie eines Patienten mit Claudicatio intermittens. Ein mittelstreckiger Verschluss der A. femoralis superficialis (A) wurde nach Drahtpassage mittels Ballonangioplastie zunächst rekanalisiert; dabei kam es zu flusslimitierenden Dissektionen (B). Durch Implantation eines Bare-metalStents ließ sich ein morphologisch und hämodynamisch gutes Ergebnis erzielen (C) .
kant [17]. Die Prophylaxe sollte bereits präinterventionell begonnen, langfristig fortgesetzt und periinterventionell zur Blutungsprophylaxe nicht abgesetzt werden, da sonst die kardiovaskuläre Mortalität ansteigt. Bei Patienten, die aufgrund von Begleiterkrankungen wie Vorhofflimmern eine Indikation zur oralen Antikoagulation haben, muss diese im Falle einer Therapie mit Vitamin-K-Antagonisten perioperativ i. d. R. mit niedermolekularem Heparin überbrückt bzw. bei Therapie mit neuen direkten oralen Antikoagulanzien perinterventionell pausiert werden. Details zum periinterventionellem Management einer oralen Antikoagulation sind anderweitig publiziert [15]. Die periprozedurale Antikoagulation während einer operativen Gefäßrekonstruktion erfolgt traditionell mit unfraktioniertem Heparin intravenös. Das Ziel ist hierbei, während der Stase eine Thrombose in den meist ebenfalls atherosklerotisch veränderten vor- und nachgeschalteten Gefäßsegmenten zu verhindern. In der Praxis hat sich dabei zur Steuerung die „activated clotting time“ (ACT, Ziel 180–250 s) bewährt. Damit ist die Rate an Thrombosierung oder Embolisierung minimiert, ohne erhöhtes Blutungsrisiko [11]. Während katheterinterventioneller Behandlungen erhalten Patienten periinterventionell nach Einführen des Schleusensystem i. d. R. eine intravenöse Bolusgabe von unfraktioniertem Heparin.
Abb. 2 Implantation von „kissing“-Stents bei beidseitiger proximaler Stenose der A. iliaca communis.
Antithrombotische Therapie nach katheterinterventionellen Eingriffen ▼ Der Einsatz von Thrombozytenfunktionshemmern (ASS 100 mg/d oder Clopidogrel 75 mg/d) bei Patienten nach Katheterinterventionen bei peripherer arterieller Verschlusskrankheit ist indiziert, da hierdurch das kardiovaskuläre ereignisfreie Überleben signifikant verbessert wird [17]. Ob hierdurch die Offenheits- oder Restenoserate nach peripheren Katheterinterventionen günstig beeinflusst wer-
Daher ist derzeit klinische Praxis, dass Patienten nach peripherer Ballonangioplastie eine Thrombozytenfunktionshemmung mit ASS 100 mg/d oder Clopidogrel 75 mg/d erhalten. Nach einer perkutanen Ballonangioplastie der A. femoralis superficialis, die zu einer Dissektion geführt hat und die nicht durch eine Stentimplantation versorgt wird, erwies sich die zusätzliche Gabe eines gewichtsadaptierten niedermolekularen Heparins wie Nadroparin (NMH) für 7 Tage nach der Intervention zusätzlich zu ASS als sinnvoll, wenn keine Kontraindikationen (Niereninsuffizienz) vorlagen [7]. Es gibt keine größeren Studien zur differenziellen antithrombotischen Therapie nach Interventionen mit StentImplantation oder nach Einsatz von Medikamenten-beschichteten Ballons bei peripherer arterieller Verschlusskrankheit. Daher wurden die Erfahrungen und antithrombotische Schemata aus koronaren Interventionen auch in den Zulassungsstudien der neueren Kathetertechniken in der Peripherie übernommen. Klinische Praxis nach einer peripheren arteriellen Intervention an den hirnversorgenden Arterien, den Viszeralarterien, den Arm- und Beinarterien mit Implantation eines Bare-Metal-Stents (q Abb. 1), eines Medikamenten-beschichteten Stents oder unter Einsatz eines Medikamenten-beschichteten Ballons ist die langfristige Thrombozytenfunktionshemmung mit ASS 100 mg/d kombiniert mit Clopidogrel 75 mg/d für 4– 12 Wochen. Nach Implantation großlumiger Bare-Metal-Stents im Bereich der Aorta oder der Iliakalarterien (q Abb. 2) ist die Langzeitbehandlung mit ASS 100 mg/d oder Clopidogrel 75 mg/d in Monotherapie Standard, ohne dass hierzu Studien für eine Über- oder Unterlegenheit gegenüber einer doppelten Thrombozytenaggregationshemmung vorliegen [2, 17, 19]. Der Stellenwert neuerer Thrombozytenfunktionshemmer wie Prasugrel oder Ticragrelor nach peripheren Interventionen ist noch nicht untersucht. In Studien aus Asien führte Cilostazol im Vergleich zu ASS zu einer geringeren Restenoserate
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den kann, ist aufgrund ungenügender Datenlage offen [13]. Eine orale Antikoagulation bietet im Vergleich zu Placebo oder Thrombozytenfunktionshemmung keine Vorteile in Bezug auf die Offenheitsrate, führt aber signifikant häufiger zu Blutungen. Sie ist also nur dann indiziert, wenn eine von der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit unabhängige Indikation zur oralen Antikoagulation besteht [2].
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nach femoropoplitealen Katheterinterventionen [9]. Ob diese Ergebnisse auf die kaukasische Population übertragbar sind, ist unklar.
Klinische Relevanz Basis nach Katheterinterventionen ist eine langfristige Thrombozytenfunktionshemmung mit ASS 100 mg/d oder Clopidogrel 75 mg/d. Nach Ballondilatation (PTA) und Stenting infrainguinaler Arterien oder nach PTA mit einem Medikamenten-beschichteten Ballon ist eine duale Thrombozytenfunktionshemmung für 4–12 Wochen indiziert.
Antithrombotische Therapie nach operativen Revaskularisationen ▼ Als operative Revaskularisationsverfahren bei chronischer arterieller Verschlusskrankheit werden die lokale Thrombendarteriektomie (am häufigsten hierunter die Thrombendarteriektomie der Carotisgabel oder der Femoralisgabel) oder bypasschirurgische Verfahren mit autologer Vene oder unter Verwendung von alloplastischem Bypassmaterial durchgeführt. Das postoperative antithrombotische Vorgehen unterscheidet sich in Abhängigkeit vom Operationsverfahren, der Lokalisation und dem verwendeten Bypassmaterial.
Lokale Thrombendarteriektomie Nach lokaler Thrombendarteriektomie wird allgemein eine Thrombozytenfunktionshemmung in Monotherapie empfohlen, die bereits präoperativ begonnen werden sollte. Dies ist indiziert zur Reduktion der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität der Patienten [2]. Ob dies einen Einfluss auf die Offenheitsrate der Revaskularisation hat, ist nicht untersucht.
Periphere Bypasschirurgie Die postoperativen prothrombotischen Mechanismen, die an peripheren Bypässen ablaufen, die mit autologem Venenmaterial gestaltet werden, unterscheiden sich von denen nach Implantation von allogenem Prothesenmaterial. Eine als arterielles Interponat verwendete Vene reagiert innerhalb von Tagen nach Implantation mit einem Verlust der Endothelschicht, was bis zur erneuten Reendothelialisierung, die 3–6 Monate dauert, in einer deutlich gesteigerten Expression von Tissue Factor und Aktivie-
rung des plasmatischen Gerinnungssystems resultiert. Dagegen initiiert implantiertes allogenes Prothesenmaterial einen thrombogenen Prozess vorwiegend durch aktivierte Thrombozyten [6, 8]. Entsprechend spielt eine Hemmung der plasmatischen Gerinnung eine größere Rolle bei venösem Bypassmaterial, wogegen eine Thrombozytenfunktionshemmung bei allogenem Bypassmaterial günstiger ist.
Autologe Venenbypässe Autologe venöse Bypassrekonstruktionen der unteren Extremität sind Prothesenbypässen hinsichtlich der Langzeitoffenheit signifikant überlegen [18] und sollten daher bevorzugt verwendet werden. In mehreren klinischen Studien zeigte sich, dass die postoperative Gabe von Vitamin-K-Antagonisten vs. keine Antikoagulation nach venösen Bypässen einen positiven Einfluss auf die mittelfristige Offenheitsrate bis zu 2 Jahre hatte (1 Jahr: Odds Ratio [OR] 0,49; 2 Jahre: OR 0,80). Ebenso konnte dies für den Extremitätenerhalt (1 Jahr: OR 0,47; 2 Jahre: OR 0,50) und das Patientenüberleben (2 Jahre: OR 0,66) gezeigt werden. Die ZielINR variierte in diesen Arbeiten zwischen 1,4–3,0 [4, 10, 12]. Im langfristigen Verlauf über 5 Jahre hingegen zeigte sich kein Vorteil der Vitamin-K-AntagonistenGabe gegenüber keiner Antikoagulation. In der „Dutch Bypass Oral Anticoagulants or Aspirin Study“ [3] wurde prospektivrandomisiert bei 2690 Patienten eine orale Antikoagulation mit Ziel-INR von 3,0–4,5 versus ASS (80 mg/d) während eines mittleren Follow-up von 21 Monaten auf die Offenheit nach infrainguinaler Bypasschirurgie untersucht. Die Therapie mit Kumarinen verbesserte die Bypassoffenheit und die Rate an Bypasskomplikationen bei venösen Bypässen signifikant (Hazard Ratio 0,69). Bei alloplastischen Bypässen dagegen zeigte sich kein Vorteil der oralen Antikoagulation im Vergleich zu ASS. Die orale Antikoagulation ging mit einer signifikant erhöhten Rate an Blutungskomplikationen einher. Diese traten in der Kumaringruppe bei 9 % der Patienten (1,2 % letal) gegenüber 4,5 % (0,9 % letal) in der ASS-Gruppe auf [3]. In kleineren Studien hatte eine niedriger dosierte orale Antikoagulation mit Warfarin (Ziel-INR 2–3) in Kombination mit ASS (325 mg/d) gegenüber ASS allein einen signifikanten Nutzen in Bezug auf die postoperative Offenheitsrate der Bypässe (97 vs. 85 %), die Erhaltung des Bei-
nes (81 vs. 31 %) sowie auf die Langzeitfunktion (3 Jahre) des Bypasses (77 vs. 56 %). Hinsichtlich Blutungskomplikationen, Morbidität und Mortalität bestand zwischen den beiden Gruppen nur ein geringer Unterschied (62 vs. 52 %) [14]. Demnach profitieren Patienten nach peripherer Venen-Bypassanlage von einer intensiven oralen Antikoagulation bei allerdings erhöhtem Blutungsrisiko. Eine niedriger dosierte orale Antikoagulation mit einer Ziel-INR von 2–3 in Kombination mit niedrig dosiertem ASS scheint sich bei Risikopatienten mit kritischer Extremitätenischämie, schlechtem Venenmaterial, schwachem distal-arteriellem Abstrom (1-Gefäß-Unterschenkelversorgung) und rezidivierenden Bypassverschlüssen positiv auf die Offenheitsrate auszuwirken, bei akzeptablem Blutungsrisiko [14, 16]. Der Vorteil der oralen Antikoagulation lässt sich für 2 Jahre nach Implantation nachweisen, nicht aber im längerfristigen Verlauf. Dies bedeutet, dass danach die Nutzen-RisikoAbwägung der oralen Antikoagulation erneut reevaluiert werden muss und ggf. die Antikoagulation auf eine alleinige Thrombozytenfunktionshemmung umgestellt werden sollte. Eine duale Thrombozytenfunktionshemmung mit ASS und Clopidogrel hat bei Kniegelenk-überschreitenden peripheren Bypässen mit autologem Venenmaterial keinen Vorteil gegenüber einer Monotherapie mit ASS gezeigt und ist daher nicht sinnvoll [5]. Die neuen Antikoagulanzien Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban oder Edoxaban sind bisher nach peripheren arteriellen Eingriffen nicht untersucht, so dass ihr Einsatz nicht empfohlen werden kann.
Klinische Relevanz Nach infrainguinaler Bypassanlage mit autologer Vene ist eine Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten einer Thrombozytenfunktionshemmung bezüglich Bypassoffenheit und Extremitätenerhalt zumindest für die ersten beiden Jahre nach Revaskularisation überlegen bei allerdings erhöhtem Blutungsrisiko. Die Kombination mit niedrig dosierten ASS sollte bei Patienten mit kritischer Extremitätenischämie, nicht optimalem Bypassmaterial und schlechtem distalem Abstrom überlegt werden. Eine duale Thrombozytenfunktionshemmung hat keinen Stellenwert.
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Alloplastische Bypässe
Literatur
Nach Implantation von alloplastischen Bypässen hat eine Thrombozytenfunktionshemmung einen positiven Einfluss auf die Offenheitsrate und reduziert die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität. Metaanalysen zeigten eine um 38 % verbesserte Bypass-Offenheit unter ASSMonotherapie gegenüber Placebo [8]. Eine orale Antikoagulation bietet in dieser Situation keinen Vorteil, ist aber mit einem signifikant erhöhten Blutungsrisiko assoziiert [3, 8]. Bei Patienten mit einem aortoiliakalen, aortofemoralen und einem supragenualen femoropoplitealen Bypass mit einer Dacron- oder PTFE-Gefäßprothese ist daher die Langzeitgabe von ASS 100 mg/d oder Clopidogrel 75 mg/d indiziert.
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Bei Patienten nach Kniegelenks-überschreitender femoropoplitealer Bypassanlage mit alloplastischem Bypassmaterial resultierte eine postoperative duale Thrombozytenfunktionshemmung mit ASS und Clopidogrel versus ASS Monotherapie in einer signifikant niedrigeren Verschlussrate (HR 0,65), Notwendigkeit zur erneuten Revaskularisation, Amputation (HR 0,48) oder Tod während 24 Monaten Nachbeobachtung, ohne dass die duale Thrombozytenfunktionshemmung mit einem signifikant höheren Blutungsrisiko einherging [5]. Nach femoropoplitealen Kniegelenks-überschreitenden Bypässen aus alloplastischem Material sollte daher ASS 100 mg/d in Kombination mit Clopidogrel 75 mg/d verordnet werden sollte.
Klinische Relevanz Nach Bypassanlage mit allogenem Prothesenmaterial ist eine langfristige Thrombozytenfunktionshemmung mit ASS 100 mg/d oder Clopidogrel 75 mg/d indiziert, eine orale Antikoagulation bietet keinen Vorteil. Bei Kniegelenks-übergreifender Bypassanlage ist eine duale Thromboyztenfunktionshemmung mit ASS und Clopdiogrel einer antithrombozytären Monotherapie überlegen.
Autorenerklärung: Die Autoren erklären, dass keine potenziellen Interessenkonflikte bestehen.
14 Sarac TP, Huber TS, Back MR et al. Warfarin improves the outcome of infrainguinal vein bypass grafting at high risk for failure. J Vasc Surg 1998; 28: 446–457 15 Spyropoulos A, Douketis J. How I treat anticoagulated patients undergoing an elective procedure or surgery. Blood 2012; 120: 2954–2962 16 Tangelder MJ, Lawson JA, Algra A et al. Systematic review of randomized controlled trials of aspirin and oral anticoagulants in the prevention of graft occlusion and ischemic events after infrainguinal bypass surgery. J Vasc Surg 1999; 30: 701–709 17 Tendera M, Aboyans V, Bartelink ML et al. ESC Guidelines on the diagnosis and treatment of peripheral artery diseases. Eur Heart J 2011; 32: 2851–2906 18 Veith FJ, Gupta SK, Ascer E et al. Six-year prospective multicenter randomized comparison of autologous saphenous vein and expanded polytetrafluoroethylene grafts in infrainguinal arterial reconstructions. J Vasc Surg 1986; 3: 104–114 19 Weiss N, Bergert H. Structured surveillance of patients with peripheral arterial occlusive disease after peripheral vascular interventions. Vasa 2009; 38: 302–315 20 Willigendael EM, Teijink JA, Bartelink ML et al. Smoking and the patency of lower extremity bypass grafts: a meta-analysis. J Vasc Surg 2005; 42: 67–74
Bitte Foto Dr. med. Kai Halbritter nachreichen Universitäts GefäßCentrum und Medizinische Klinik III, Bereich Angiologie, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus an der Technischen Universität Dresden
Bitte Foto Dr. med. G. Bötticher nachreichen Universitäts GefäßCentrum und Klinik für Viszeral-, Thorax- und Gefäßchirurgie, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus an der Technischen Universität Dresden
Prof. Dr. med. R.-T. Hoffmann
Bitte Foto Universitäts GefäßCentrum nachreichen und Institut und Poliklinik für
Radiologische Diagnostik, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus an der Technischen Universität Dresden
Bitte Foto Prof. Dr. med. Norbert Weiss nachreichen Universitäts GefäßCentrum und Medizinische Klinik III, Bereich Angiologie, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus an der Technischen Universität Dresden
Dtsch Med Wochenschr 2014; 139: 680–683 · K. Halbritter et al., Antithrombotische Therapie nach …
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