Anwendungen der Positronen-Emissions-Tomographie(PET) zur Messung regionaler zerebraler Pharmakokinetiken G. Stöcklin
Applications of Positron Emission Tomography (PET) to the Measurement of Regional Cerebra1 Pharmacokinetics
Zusammenfassung
Die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) findet nicht nur vielfältige Anwendungen in der Summary nuklearmedizinischen Funktionsdiagnostik und bei der Erforschung pathophysiologischer Prozesse, sondern sie Positron emission tomography (PET) has bietet auch für die Pharmakologie neue Möglichkeiten. not only a variety of applications to functional diagnos- Da die PET in der Lage ist, die regionale Konzentration tics usinp. methods of nuclear medicine and for the inve- eines Positronenstrahlers am lebenden Primaten ,von stigation of pathophysiological processes, it also offers außen" quantitativ zu erfassen, können Verteilung und new possibilities for pharmacology. As PET is able to Kinetik eines markierten Pharmakons am Wirkort nichtquantitatively record "from outside" the regional concen- invasiv bestimmt werden. Dies ist immer dann möglich, tration of a positron emitter in a living primate, the wenn es gelingt, die Forschungssubstanz mit einem kurzdistribution and kinetics of a labelled dmg at the site of lebigen Positronenstrahler wie "C (TVL= 20 min) oder action can be determined non-invasively. This is always ggf. 'F (TIR= 110 min) praktisch trägerfrei zu markiethe case if the research substance can be labelled ~ r a c t i - ren. Die applizierten Mengen sind in diesem Falle so caily carrier-free with a short-lived positron emitter such klein, daß pharrnakodynamische Effekte nicht auftreten. as "C (T@= 20 min) or if applicable 18F (TiR= 110 Das Verfahren ist deshalb besonders geeignet, die regiomin). The quantities applied in this case are so small that nale zerebrale Pharmakokinetlk zentralwirksamer Pharpharmacodynamic effects do not occur. Therefore, this maka in viv0 beim Menschen zu messen. method is particularly suitable for measuring in viv0 the regional cerebral pharmacokinetics of centrally acting drugs in humans. U
Einleitung Schon in den zwanziger Jahren setzte der Chemiker Georg von Heuesy (Nobelpreis 1943) radioaktive Isotope ein, um den Verlauf biochemischer Prozesse im lebenden Organismus zu verfolgen. Allerdings waren die ihm zur Verfugung stehenden Radionuklide, die chemischen Trennverfahren und vor allem die Strahlenmeßtechnik äui3erst begrenzt. Mit der Verfugbarkeit von Kernreaktoren Anfang der funfziger Jahre konnten schließlich zahlreiche ,organische" Radionuklide, vor allem Tritium und Kohlenstoff-14, hergestellt werden. Mit ihnen konnten Biomoleküle ohne h d e m n g ihrer chemischen Eigenschaften markiert werden. Diese sogenannten Tracer haben in den letzten vierzig Jahren ganz entscheidend zur Aufkiärung biochemischer und pharmakologischer Vorgänge beigetragen. Tritium und Kohlenstoff-14 sind jedoch langlebige ß--Strahler, deren ß--Energien nicht ausreichen, um die Körperbarriere zu durchdringen. Sie sind deshalb nicht fur In-vivo-Untersu-
Anästhesiol. Intensivmed. Notfallmed. Schmerzther. 27 (1992) 84-92 O Georg Thieme Verlag Smttgart . New York
chungen geeignet, um nichtinvasiv durch einfache äußere Strahlenmessung chemische Vorgänge im Körper sichtbar zu machen. Seit über zehn Jahren ist dies in idealer Weise mit Hilfe der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) möglich. Sie erlaubt es, pico- bis nanomolare Konzentrationen eines mit einem Positronenstrahler markierten Moleküls regional zu erfassen. Der ortsabhängige Nachweis wird durch die bei der Rekombination eines Positrons mit einem Elektron unter einem Winkel von 180" emittierte 511-keVVernichtungsstrahlung in Verbindung mit der y,y-Koinzidenz-Meßtechnik mögbch. Die heutigen Tomographen bestehen aus einer Vielzahl ringförmig angeordneter Detektoren. Anordnungen von mehreren Detektorringen erlauben es, mehrere Schnittbilder von ausgedehnten Organen, wie Hirn oder Herz, gleichzeitig zu erfassen. Die horizontale Auflösung moderner PET-Geräte liegt bei etwa 4 bis 6 mm mit Schichtdcken von etwa 6 bis 10 rnm. Ihre ebenfalls hohe Zeitauflösung erlaubt es, in Intervallen von wenigen Sekunden regionale Aktivitätskonzentrationen quantitativ als Funktion der Zeit zu messen und bildlich darzustellen (zur Übersicht s. z. B. 30).
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l n s t i ~für t Chemie, ForschungszentmmJülich GmbH, Jülich
Positronen-Emissions-Tomographie(PET)
Nuklid
llC I3N
,,OrganischeM Positronenstrahlerfür PET Wichtigste Produktions- maximale spez. Aktivität [rnin] reaktion GBq/mol 20,3 14N (p, a)llC 10 12C(d, n)13N 2
110
18F
75Br
Zeit
ZYKLOTRON
TH
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Aktivität
96
(p, a)13N
14N (d, n)150
(p, n)leF 20Ne(d, CX)'~F 76Se(p, 2n)75Br 75As(3He,3n)75Br 180
3,4. 10" 7.0 . 10'' 3,4 . loi7 6,3 . 10l0 7.2 . 10l0
N2
-TARGET
14N(p,a,llC
37 G B (lci) ~
I
13GBq
I CO^
Kernreaktion Heisse Reaktion
n ~ ~ 3 0 ~Automatisierte [llcl Methyliodid I ~ ~ C H ~ I Synthese
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"CH~I
N-METHYLIERUNG VON
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t 18 min
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NORHEXOBARBITAL .- Die kurzlebigen organischen Positronenstrahler (Tab. 1) müssen zumindest im Falle von KohlenI stoff-11 (Tvl = 20 min) am Einsatzort hergestellt und in eine 1.HPLC Reinigung organische Verbindung eingebaut werden (zur Übersicht s. z. B. 24). Sie werden heute meist an einem kleinen, strom5 GBq I+)/(-) [llcl HEXOBARNTAL 33 min starken Beschleuniger, sog. Kompakt- oder Minizyklotron hergestellt. Für die Anwendungen in der Pharmakologie ist Enantiomeren 2. HPLC trennung der Kohlenstoff-11 das Radionuklid der Wahl, da der Ersatz eines natürlichen '%-Atoms durch ein "C-Atom die chemischen Eigenschaften des Moleküls nicht verändert. Enthält s ( + ) I ~HEXOBARBITAL ~cI R(-)[''CI HEXOBARBITAL das zu markierende Molekül ein Fluor- oder Bromatom, können die Positronenstrahler Fluor-18 (T&= 110 rnin) oder Brom-75 (TVL= 96 min) verwendet werden. 13N (TyL 0.3 GBq 93 min = 10 min) und I5O (Tin= 2 min) sind h r die meisten phari8 mCii makologischen Untersuchungen zu kurzlebig. Synthese und Applikation müssen beim Kohlenstoff-11 in ein bis zwei Stunden abgeschlossen sein, beim längerlebigen Fluor-18 1 Fließscherna der "C-Markierung von Hexobarbital durch stehen bis zu etwa sechs Stunden zur Verfügung, wenn die Abb. ["C]Methylierungvon Norhexobarbital. Ausgangsaktivität genügend hoch ist.
I
I
5%
Für die Anwendungen der PET in der Pharmakologie ist entscheidend, daß extrem kleine Mengen erfaßt werden können, die keine pharmakodynamische Wirkung hervorrufen. Nach dem Gesetz des radioaktiven Zerfalls ist die Anzahl der radioaktiven Atome N proportional ihrer Halbwertszeit Tvlund der Aktivität A
Bei einer applizierten Aktivität von 185 MBq ( 5 mCi) Kohlenstoff-11mit TM= 1200 s ergibt dies 3,2.101' Molekule bzw. 5,3.10-l3 mol. Nun l 8 t sich das Einschleppen des ubiquitären inaktiven Kohlenstoff-12 selbst bei größter Sorgfalt während der Synthese nicht ganz vermeiden, d. h. es tritt meist eine Verdünnung von mindestens drei Größenordnungen ein. Dennoch sind die vorliegenden spezifischen Aktivitäten noch extrem hoch, und die appiizierten Gesamtmassen (l1C+'X) liegen nur in der Größenordnung von einigen nanomol. Die kurze Halbwertszeit und die damit verbundenen geringen Stoffmengen haben also entscheidende Vorteile: Die biologischen Fließgleichgewichtewerden nicht beeinflußt. Zentralwirksame Verbindungen können ohne pharmakodynamische Wirkung eingesetzt werden. Die Messung kann erforderlichenfalls in kurzen Intervallen wiederholt werden (Therapiekontrolle, pharmakologische Intervention).
I
Selbst bei längerer Verweilzeit im Körper erhält der Proband wegen der Kurzlebigkeit des Radionuklids nur relativ kleine Strahlendosen. Es gibt keine Probleme der Abfdbeseitigung. Die PET ist bisher im wesentlichen in der nuklearmedizinischen Funktionsdiagnostik eingesetzt worden. In zunehmendem Mai3e werden jedoch auch die Möglichkeiten in der Pharmakologie erkannt und genutzt. Anwendungen zur Erforschung vin ~näshesie-~Yechanismen gibt es bisher nicht. Es soll jedoch im folgenden über einige ausgewahlte Beispiele referiert werden, um aufzuzeigen, welche Möglichkeiten die PET zur Messung regionaler zerebraler Pharmakokinetiken bietet. Neben der bisher meist nur zugänglichen Plasmakonzentration gestattet die Bestimmung eine Pharmakokinetik am tatsächlichen oder vermuteten Wirkort die Möglichkeit einer Korrelation mit den Plasmaspiegeln und erlaubt Aussagen über Dosis-Wirkungsbeziehungen.
Beispiel Hwcobarbitul Hexobarbital gehört zwar heute nicht mehr zu den modernen Barbiturzten, es wurde jedoch wegen der relativ einfachen Möglichkeit der "C-Markierung als Modellsubstanz zur Messung seiner zerebralen PET Pharmaka-
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Tab. 1
Anä' ;thesiol.Intensivmed. Notfallmed. Schmerzther. 27 (1992) 85
~
Anästbesiol. Intensivmed. Notfaiimed. Scbrnerztber. 27 (1992)
(+) Hexobarbital
---------_-_ (-1 Hexobarbital
0
I
I
I
I
I
5
10
15
20
25
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I
1
30 35 Zeit (mini
40
Abb. 2 Zerebrale PharmakokinetikvonS(+)- und R(-)[l1C]Hexobarbital beim Menschen aufgenommen mit der PET nach i. V. lnjektion von 200 bzw. 300 MBq der markiertenVerbindung, normalisiert auf gleiche applizierte ''C-AMivität.
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(+) Hexobarbital
.-------------(4Hexobarbital
011 0
5
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I
I
I
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30
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G. Stöcklin
Die Aktivität ist im Falle der sehr lipophilen Verbindung praktisch homogen über das gesamte Gehirn verteilt. Eine selektive Anreicherung kann nicht beobachtet werden. Die zerebrale Pharmakokinetik für die beiden Enantiomeren zeigt die Abb. 2. Die Unterschiede zwischen S(+)- und R(-)Hexobarbital sind gering. Die R(-)-Form wird in der Initialphase etwas stärker aufgenommen, fällt jedoch später zunächst schneller ab als die S(+)-Form, soclA nach etwa 15 Minuten die Elirninationskurven parallel laufen mit einer um den Faktor 1,3 höheren Anreicherung für (+)Hexobarbital. Die von Breimer und van Rossum (3) nach oraler Gabe beobachtete längere l'lasmahalbwertszeit konnte bei den relativ kurzen Meßzeiten weder im Blutplasma noch im Gehirn beobachtet werden. Das Verhältnis der Tracerkonzentrationen Gehirn-zu-Plasma (CJC,) zeigt ebenfalls nach Ca. 15 Minuten einen parallelen Verlauf der beiden enantiomeren Formen (Abb. 3), wobei das Verhältnis Gehirn-m-Plasmabeim S(+)Hexobarbital um den Faktor 1,5 gröi3er ist als beim R(-)Hexobarbital. Diese Ergebnisse stimmen überein mit früheren Untersuchungen von Buch und Mitarb. (5) und Knabe und Mitarb. (15) an Ratten, die ebenfalls für die s(+)-Form ein 1,5mal höheres Gehirn-zu-Blut Verhältnis fanden als für die R(-)-Form, jedoch keinen Unterschied in der zerebralen Pharmakokinetik. Die PET-Messung arn Menschen bestätigt also hier lediglich die bekannten Ergebnisse an der Ratte. Eine regionale Anreicherung infolge einer spezifischen Bindung kann nicht beobachtet werden.
I
40
Zeit (mini
Untersuchung von Rezeptorsystemen
Rezeptorbindungsstudien können mit Hilfe der PET arn lebenden Primaten durchgeführt werden. Dies bietet gegenüber konventionellen In-vitro- oder In-vivo-Methoden am Kleintier erhebliche Vorteile, da einerseits Speziesunterschiede nicht berücksichtigt werden müssen, andekinetik ausgewihlt (22). Auch im Hinblick auf die Stereose- rerseits die Interaktion mit anderen endogenen und exogelektivitätseffekte der Enantiomeren S(+)- und R(-)Hexonen Liganden am dynamischen lebendenSystem zu realistibarbital (3, 5, 15) war die Frage von Interesse, ob auch bei scheren Aussagen führt. Anwendungen galten bisher vor der zerebralen Pharmakokinetik am Menschen Unterschie- allem der Messung von Rezeptordichten in der Pathophysiode zwischen den enantiomeren Formen auftreten. logie des Gehirns sowie zur Bestimmung der Rezeptorblokkade durch zentralwirksame Pharmaka (zur Übersicht s. z. Für eine "C-Markierung eignet sich die "C- B. 25,30). Wegen der geringen Rezeptordichte (pmol/cm3) Methylierungder N-Desmethylverbindung, da die Demethy- werden für diagnostische PET-Untersuchungen an Rezep lierung beim Metabolismus von Hexobarbital keine wesent- torsystemen aus Gründen der Nachweisempfindlichkeit und liche Rolle spielt (Bush und Mitarb. 1953, Cooper und Bro- Spezifität selektive Liganden mit hoher Affinität (Kd einige die 19.55 (4,lO)). Ausgehend von etwa 37 GBq (1 Ci) "CO2 nM) und hoher spezifischer Aktivität (einige 10 GBq/pmol) können in etwa 90 Minuten die beiden enantiomeren For- eingesetzt. Die in der Anästhesie verwendeten Benzodiazepimen mit etwa 370 MBq (10 mCi) erhalten werden. Das ne und Opiate mit meist mäaiger Affinität sind bisher kaum Fließschema der Synthese ist in Abb. 1 als Beispiel für eine untersucht worden. schnelle Markierung dargestellt. Es zeigt, daß selbst bei der kurzen Halbwertszeit von nur 20 Minuten auch die relativ Benzodiazepine langsame Enantiomerentrennung noch durchgeführt werden kann,wenn man von genügend hohen AnfangsaktivitäDie ersten PET-Untersuchungen von Benten ausgeht. Die ersten Schritte der Synthese müssen aller- zodiazepinen wurden von Comar und Mitarb. mit ["C]-Fludings wegen der hohen Aktivitäten der harten 511 keV y- nitrazepam am lebenden Pavian durchgefuhrt (8). Die zereStrahlung in Bleizellen automatisiert oder ferngesteuert brale Pharmakokinetik zeigt einen zweiphasigen Verlauf mit durchgeführt werden. Für die PET Pharmakokinetik werden einer schnellen Eliminierung in 20 Minuten, gefolgt von eietwa 200 bis 300 MBq (5-8 mCi) benötigt. Nach Formulie- ner langsamen Abnahme in den folgenden 30 Minuten. Das rung in physiologischer Kochsalzlösung und Sterilfiltration Verhältnis der Tracerkonzentration Gehirn-zu-Plasma war wird das ["CIHexobarbital intravenös injiziert und gleich- hier stets 12. Allerdings wurde bei diesen Versuchen die zeitig mit der PETMessung der verschiedenen Schichten des Metabolisierungnicht berücksichtigt. Gehirns begonnen.
Abb. 3 Verhältnis Gehirn-zu-Plasma-Aktivkät(CJC,) von S(+)und R(-)[llC]Hexobarbiial beim Menschen als Funktion derzeit.
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Anästbesiol. Intensivmed. Notfallmed. Schmerzther. 2 7 (1992) 87
Als besonders geeignet zum Studium des zentralen Benzodiazepin Rezeptors (BZR) erwies sich der Antagonist Ro15-1788 (Flumazenil) (18). Hiermit konnten Untersuchungen am Menschen durchgefuhrt werden (20). Flurnazenil, das Benzodiazepine kompetitiv von ihren Bindungsstellenverdrängt, bindet'an beide der vorgeschlagenen Subtypen der BZR, nicht aber an den peripheren Bindungsstellen. Die Verwendung von Antagonisten mit nur Schwachen agonistischen Eigenschaften ist bei der in-vivo-Untersuchung besonders günstig, da ihre Bindung an CNS-Rezeptoren nicht durch wechselnde Konzentrationen endogener GABA beeinfldt wird. Ro15-1788 wird enzymatisch zur Säure Ro15-3890 hydrolysiert. Bei einer "C-Markierung der N-Methylgruppe bleibt hierbei die "C-Aktivität im Säuremetaboliten erhalten (20):
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-
m./-gl ; 1 . ' ;' U
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20
30 40 Zeit (mini
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Neuroleptika Besonders zahlreiche PET-Studien sind am dopaminergen System durchgeführt worden, da sich die zentralen Dopaminrezeptoren bevorzugt in einer relativ eng begrenzten, gut lokalisierbaren Region des Gehirns, dem Putamen und dem Nucleus caudatus, d. h. dem Striatum befmden. Darüber hinaus ist das dopaminerge System der Wirkort für zahlreiche Pharmaka. Für die Erfassung postsyn-
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Die Metabolisierung findet wahrscheinlich peripher statt, und der polare Metabolit wird die Blut-HirnSchranke nur sehr schlecht durchdringen können. Ein Vergleich der zerebralen ~harmakokinetikbeimMenschen nach i. V. Applikation von ["C]Ro15-1788 und des Metaboliten ["C]Ro15-3890 zeigt (20), d& der Metabolit sich erwartungsgemäß nicht im Hirn anreichert (Abb. 4 B). Flumazenil dagegen wird im Kortex angereichert (Abb. 4 A). Die maximale Anreicherung wird nach etwa 5-10 Minuten erreicht. Nach dieser schnellen Verteilungsphase folgt eine langsamere Eliminationsphase. Nach 4,5 Minuten befinden sich noch etwa 7 O/o der injizierten Aktivität im Gehirn, nach 20 Minuten noch etwa 5 O/o. Die Halbwertszeit der langsamen Elimination dürfte bei etwa 35 Minuten liegen. Die Aktivität im diskontinuierlich gemessenen Blutplasma zeigt einen M i chen Verlauf mit dem Unterschied, dai3 nach dem ersten Abfall zunächst wieder ein Anstieg bis zu etwa 10 Minuten stattfindet, und erst dann eine langsame Elimination beob achtet wird, die deutlich langsamer ist als die Eliminationsphase im Gehirn. Dieser Effekt läßt sich auf die periphere Bildung des Säuremetaboliten zurückführen. Nach einer Korrektur für diesen Metaboliten findet man zwischen der 12. und 36. Minute ein konstantes Verhältnis von Neokortex zu venösem Blut von 6,4. Die regionale hreicherung im Gehirn zeigt, dat3 in verschiedenen kortikalen Regionen eine hohe BZR-Dichtevorhanden ist, nicht jedoch in der weißen Substanz.
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20
30 40 Zeit (min)
I
50
Abb. 4 A: Regionale Pharmakokinetikvon [llC]Rol 5-1788 (Flumazenil) beim Menschen, aufgenommen mit der PET nach i. V. Injektion von 150 MBq der markiertenVerbindung (Persson und Mitarb. 1989). B: Regionale Pharmakokinetikdes Säuremetaboliten["C]Rol53890 (mitfreundlicher Genehmigung von Dr. A. Persson, Karolinska Institut Stockholm, Schweden)
aptischer DTRezeptorsysteme sind vor d e m markierte Butyrophenon-Neuroleptika als Antagonisten hoher Affinität als irreversible Liganden sowie substituierte Benzarnide wie Racloprid, als reversibler Ligand eingesetzt worden, während für Untersuchungen von D1-Re~ptorendai Benzazepin SCH 23390 verwendet wird (zur Ubersicht s. 2, 17). Erste PET-Untersuchungen am Menschen wurden mit ["CN-Methyl]Spiperon durchgefuhrt (27). Im Hinblick auf die relativ langsame Kinetik dieser irreversiblen Butyrophenon-Neuroleptika (s. U. Abb. 5), ist die Markierung mit dem Iängerlebigen Fluor-18 gegenüber der "CMarkierung vorteilhafter (zur Clbersicht s. 23). Da Spiperon ein Fluoratom enthält, 1ä13t sich dieses durch ein Fluor-18 ersetzen. Eine andere Möglichkeit ist die Fluoralkylierung von Spiperon, die zum N-[18F]Fluorethylspiperon(FESP) führt. Sowohl FESP als auch [18F]Methylspiperon (MSP) zeigen eine besonders hohe Anreicherung und Selektivität (1,7). Dies zeigt die Abb. 5. Im Vergleich zu Spiperon ([18F]Sp)zeigen FESP und MSP eine wesentlich höhere Anreicherung irn Gehirn. Die unspezifische Bindung der Liganden im Cerebellum, das keine DTRezeptoren enthält, dient als innerer Standard der PET-Messung. Das Verhältnis der
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Positronen-Emissions-Tomographie(PET)
88 Anästhesiol. Intensivrned. Notfallmed. Schmerzther. 27 (1992)
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Striatum ------------
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6
Abb. 5 Vergleich der regionalen zerebralen Pharmakokinetiken von [I8F]-Spiperon(SP), ['8F]Methylspiperon(MSP) und N-[L8F]Fluorethylspiperon (FESP).
Tracerkonzentration im D2-reichenStriatium zur Tracerkonzentration im Cerebellum ist ein Maß für die spezifische Bindung, die bei MSP und FESP schließlch den Wert 9 erreicht. In allen Fällen erreichen diese irreversibel gebundenen Liganden einen Plateauwert der Anreicherung, der zu späteren Zeiten, d. h. nach etwa 2 Stunden auch durch Applikation eines groi3en Überschusses an unmarkierten Liganden nicht mehr verändert werden (s. z. B. 23). Diese fehlende Verdrängung 1 8 t sich möglicherweise durch eine Internalisierung erklären (6). Die l'lasmakonzentration des Liganden zeigt dagegen eine sehr schnelle Clearance. Sie kann deshalb zu späteren Zeiten kaum zur beobachteten zerebralen Akkumulation beitragen. Bei Neurolept~kawie Bromperidol(19) und Haldol(21) wird auch im Cerebellum ein Plateauwert erreicht, der etwa gleich hoch ist wie der im Striatum. Möglicherweise handelt es sich hier um eine Bindung an Sigma-Rezeptoren. Die PET-Aufnahme im Zeitintervall40 bis 60 Minuten nach i. V. Injektion von etwa 200 MBq 18FESPzeigt die Abb. 6 . Man erkennt sehr deutlich die hohe Anreicherung im Nucleus caudatus und Putamen in der transversalen, coronalen und sagittalen Projektion, sowie in der Hypophyse in der coronalen und sagittalen Projection. In vielen Fällen dient das Verhältnis der Liganden-Aktivitätsverteilung Striatum/Cerebellum als Maß der Raeptordichte. In Abb. 7 ist dieses Verhältnis für verschiedene Patienten mit neurologischen Krankheiten als Funktion der Zeit nach Injektion des radioaktiven Liganden 'FESP aufgetragen (29). Da die unspezifisch gebundenen Liganden im Lauf der Zeit ausgewaschen werden, nimmt das Verhältnis insbesondere bei irreversibel gebundenen Liganden stark zu. Hierbei ist die Steigung ein Maß für die Anzahl der freien Rezeptorplätze. In Abb. 7 sind Nucleus caudatus.- Hmovhvse .. - und der frontale Cortex als RIO (region of interest) ausgemessen worden. Das verwendete spiroperidol-Analoge FESP ist offensichtlich sehr spezifisch fur D2-Rezeptoren,die nicht nur im Nucleus caudatus, sondern auch in der Hypophyse vorliegen. Dagegen ist FESP relativ unspezifisch für S2-Rezeptoren, wie die schwache Steigung im frontalen Cortex zeigt. Patienten, die mit dem Neurolep&um Benperidol behandelt waren, zeigen erwartungsgemäf3 eine Blockade der D2-Rezeptorplätzedurch das Neuroleptikum, d. h. das Verhäimis Nucleus caudatus/Cerebellum ist sehr klein und nimmt innerhalb der Meßzeit von etwa 4 Stunden kaum zu. Die Neigung dieser Geraden (Ratio Index) ist also auch ein Maß für die Rezeptorbesetzung. Von Wolkin und Mitarb. (31) wurde dies genutzt, um die Korrelation zwischen D2-Rezeptorbesetzung und Plasmakonzentration des Neurole~tkumsHalolieridol bei chronisch Schizophrenen zu erdtteln (Abb. 8): Da der Ratio-Index ein Mai3 für die noch verfügbaren Rezeptorplätze darstellt, erhält man leicht eine ungefähre Rezeptorbesemng (Einschub in Abb. 8). Man sieht, dai3 schon bei sehr kleinen Plasmakonzentrationen an Haloperidol(5 bis 15 ng/ml) eine Absättigung der Rezeptoren vorliegt. Dies stimmt überein mit klinischen Beobachtungen über die Initialphase der therapeutischen Dosen für Haloperidol.
.
Abb. 6 PET-Hirnschnittbilderin acht verschiedenen Transversalen,einer koronalen und einer sagittalen Ebene des menschlichenGehirns nach i.v. Injektionvon 200 MBq (5,4 mCi) N-[L8FIFluorethylspiperon (FESP) 40 bis 60 Minuten nach Applikation deutlich sichtbar die hohe Anrelchening im D,-rezeptorreichen Striatum mit Putarnen und Nucleus caudatus sowie in der Hypophyse (Institutfür Medizin des ForschungszentrumsJülich).
Ähnliche Ergebnisse wurden von Farde und Mitarb. (11) erhalten, die mit Hilfe eines "C-markierten D2-Rezeptorantagonisten,dem Racloprid, die Dauer der D2Rezeptorblockade nach Gabe von 6 mg Halopendol p. o.
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IStriatuml [Cerebellum]
G. Stöcklin
Anästhesiol. Intensivmed. Notfallmed. Schmerzther. 27 ( 1992) 89
Positronen-Emissions-Tomographie(PET)
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Abb. 7 Regionale zerebrale Spezifität von 18F-markiertemFluorethylspiperonin Patienten mit und ohne Vorbehandlung mit Benperidol (Wienhardund Mitarb., 1989).
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rechter und linker Nutleus caudatus
..
1°-
C
E .-C
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Applications of Positron Emission Tomography (PET) to the Measurement of Regional Cerebra1 Pharmacokinetics
Zusammenfassung
Die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) findet nicht nur vielfältige Anwendungen in der Summary nuklearmedizinischen Funktionsdiagnostik und bei der Erforschung pathophysiologischer Prozesse, sondern sie Positron emission tomography (PET) has bietet auch für die Pharmakologie neue Möglichkeiten. not only a variety of applications to functional diagnos- Da die PET in der Lage ist, die regionale Konzentration tics usinp. methods of nuclear medicine and for the inve- eines Positronenstrahlers am lebenden Primaten ,von stigation of pathophysiological processes, it also offers außen" quantitativ zu erfassen, können Verteilung und new possibilities for pharmacology. As PET is able to Kinetik eines markierten Pharmakons am Wirkort nichtquantitatively record "from outside" the regional concen- invasiv bestimmt werden. Dies ist immer dann möglich, tration of a positron emitter in a living primate, the wenn es gelingt, die Forschungssubstanz mit einem kurzdistribution and kinetics of a labelled dmg at the site of lebigen Positronenstrahler wie "C (TVL= 20 min) oder action can be determined non-invasively. This is always ggf. 'F (TIR= 110 min) praktisch trägerfrei zu markiethe case if the research substance can be labelled ~ r a c t i - ren. Die applizierten Mengen sind in diesem Falle so caily carrier-free with a short-lived positron emitter such klein, daß pharrnakodynamische Effekte nicht auftreten. as "C (T@= 20 min) or if applicable 18F (TiR= 110 Das Verfahren ist deshalb besonders geeignet, die regiomin). The quantities applied in this case are so small that nale zerebrale Pharmakokinetlk zentralwirksamer Pharpharmacodynamic effects do not occur. Therefore, this maka in viv0 beim Menschen zu messen. method is particularly suitable for measuring in viv0 the regional cerebral pharmacokinetics of centrally acting drugs in humans. U
Einleitung Schon in den zwanziger Jahren setzte der Chemiker Georg von Heuesy (Nobelpreis 1943) radioaktive Isotope ein, um den Verlauf biochemischer Prozesse im lebenden Organismus zu verfolgen. Allerdings waren die ihm zur Verfugung stehenden Radionuklide, die chemischen Trennverfahren und vor allem die Strahlenmeßtechnik äui3erst begrenzt. Mit der Verfugbarkeit von Kernreaktoren Anfang der funfziger Jahre konnten schließlich zahlreiche ,organische" Radionuklide, vor allem Tritium und Kohlenstoff-14, hergestellt werden. Mit ihnen konnten Biomoleküle ohne h d e m n g ihrer chemischen Eigenschaften markiert werden. Diese sogenannten Tracer haben in den letzten vierzig Jahren ganz entscheidend zur Aufkiärung biochemischer und pharmakologischer Vorgänge beigetragen. Tritium und Kohlenstoff-14 sind jedoch langlebige ß--Strahler, deren ß--Energien nicht ausreichen, um die Körperbarriere zu durchdringen. Sie sind deshalb nicht fur In-vivo-Untersu-
Anästhesiol. Intensivmed. Notfallmed. Schmerzther. 27 (1992) 84-92 O Georg Thieme Verlag Smttgart . New York
chungen geeignet, um nichtinvasiv durch einfache äußere Strahlenmessung chemische Vorgänge im Körper sichtbar zu machen. Seit über zehn Jahren ist dies in idealer Weise mit Hilfe der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) möglich. Sie erlaubt es, pico- bis nanomolare Konzentrationen eines mit einem Positronenstrahler markierten Moleküls regional zu erfassen. Der ortsabhängige Nachweis wird durch die bei der Rekombination eines Positrons mit einem Elektron unter einem Winkel von 180" emittierte 511-keVVernichtungsstrahlung in Verbindung mit der y,y-Koinzidenz-Meßtechnik mögbch. Die heutigen Tomographen bestehen aus einer Vielzahl ringförmig angeordneter Detektoren. Anordnungen von mehreren Detektorringen erlauben es, mehrere Schnittbilder von ausgedehnten Organen, wie Hirn oder Herz, gleichzeitig zu erfassen. Die horizontale Auflösung moderner PET-Geräte liegt bei etwa 4 bis 6 mm mit Schichtdcken von etwa 6 bis 10 rnm. Ihre ebenfalls hohe Zeitauflösung erlaubt es, in Intervallen von wenigen Sekunden regionale Aktivitätskonzentrationen quantitativ als Funktion der Zeit zu messen und bildlich darzustellen (zur Übersicht s. z. B. 30).
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l n s t i ~für t Chemie, ForschungszentmmJülich GmbH, Jülich
Positronen-Emissions-Tomographie(PET)
Nuklid
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14N(p,a,llC
37 G B (lci) ~
I
13GBq
I CO^
Kernreaktion Heisse Reaktion
n ~ ~ 3 0 ~Automatisierte [llcl Methyliodid I ~ ~ C H ~ I Synthese
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"CH~I
N-METHYLIERUNG VON
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t 18 min
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NORHEXOBARBITAL .- Die kurzlebigen organischen Positronenstrahler (Tab. 1) müssen zumindest im Falle von KohlenI stoff-11 (Tvl = 20 min) am Einsatzort hergestellt und in eine 1.HPLC Reinigung organische Verbindung eingebaut werden (zur Übersicht s. z. B. 24). Sie werden heute meist an einem kleinen, strom5 GBq I+)/(-) [llcl HEXOBARNTAL 33 min starken Beschleuniger, sog. Kompakt- oder Minizyklotron hergestellt. Für die Anwendungen in der Pharmakologie ist Enantiomeren 2. HPLC trennung der Kohlenstoff-11 das Radionuklid der Wahl, da der Ersatz eines natürlichen '%-Atoms durch ein "C-Atom die chemischen Eigenschaften des Moleküls nicht verändert. Enthält s ( + ) I ~HEXOBARBITAL ~cI R(-)[''CI HEXOBARBITAL das zu markierende Molekül ein Fluor- oder Bromatom, können die Positronenstrahler Fluor-18 (T&= 110 rnin) oder Brom-75 (TVL= 96 min) verwendet werden. 13N (TyL 0.3 GBq 93 min = 10 min) und I5O (Tin= 2 min) sind h r die meisten phari8 mCii makologischen Untersuchungen zu kurzlebig. Synthese und Applikation müssen beim Kohlenstoff-11 in ein bis zwei Stunden abgeschlossen sein, beim längerlebigen Fluor-18 1 Fließscherna der "C-Markierung von Hexobarbital durch stehen bis zu etwa sechs Stunden zur Verfügung, wenn die Abb. ["C]Methylierungvon Norhexobarbital. Ausgangsaktivität genügend hoch ist.
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I
5%
Für die Anwendungen der PET in der Pharmakologie ist entscheidend, daß extrem kleine Mengen erfaßt werden können, die keine pharmakodynamische Wirkung hervorrufen. Nach dem Gesetz des radioaktiven Zerfalls ist die Anzahl der radioaktiven Atome N proportional ihrer Halbwertszeit Tvlund der Aktivität A
Bei einer applizierten Aktivität von 185 MBq ( 5 mCi) Kohlenstoff-11mit TM= 1200 s ergibt dies 3,2.101' Molekule bzw. 5,3.10-l3 mol. Nun l 8 t sich das Einschleppen des ubiquitären inaktiven Kohlenstoff-12 selbst bei größter Sorgfalt während der Synthese nicht ganz vermeiden, d. h. es tritt meist eine Verdünnung von mindestens drei Größenordnungen ein. Dennoch sind die vorliegenden spezifischen Aktivitäten noch extrem hoch, und die appiizierten Gesamtmassen (l1C+'X) liegen nur in der Größenordnung von einigen nanomol. Die kurze Halbwertszeit und die damit verbundenen geringen Stoffmengen haben also entscheidende Vorteile: Die biologischen Fließgleichgewichtewerden nicht beeinflußt. Zentralwirksame Verbindungen können ohne pharmakodynamische Wirkung eingesetzt werden. Die Messung kann erforderlichenfalls in kurzen Intervallen wiederholt werden (Therapiekontrolle, pharmakologische Intervention).
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Selbst bei längerer Verweilzeit im Körper erhält der Proband wegen der Kurzlebigkeit des Radionuklids nur relativ kleine Strahlendosen. Es gibt keine Probleme der Abfdbeseitigung. Die PET ist bisher im wesentlichen in der nuklearmedizinischen Funktionsdiagnostik eingesetzt worden. In zunehmendem Mai3e werden jedoch auch die Möglichkeiten in der Pharmakologie erkannt und genutzt. Anwendungen zur Erforschung vin ~näshesie-~Yechanismen gibt es bisher nicht. Es soll jedoch im folgenden über einige ausgewahlte Beispiele referiert werden, um aufzuzeigen, welche Möglichkeiten die PET zur Messung regionaler zerebraler Pharmakokinetiken bietet. Neben der bisher meist nur zugänglichen Plasmakonzentration gestattet die Bestimmung eine Pharmakokinetik am tatsächlichen oder vermuteten Wirkort die Möglichkeit einer Korrelation mit den Plasmaspiegeln und erlaubt Aussagen über Dosis-Wirkungsbeziehungen.
Beispiel Hwcobarbitul Hexobarbital gehört zwar heute nicht mehr zu den modernen Barbiturzten, es wurde jedoch wegen der relativ einfachen Möglichkeit der "C-Markierung als Modellsubstanz zur Messung seiner zerebralen PET Pharmaka-
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Tab. 1
Anä' ;thesiol.Intensivmed. Notfallmed. Schmerzther. 27 (1992) 85
~
Anästbesiol. Intensivmed. Notfaiimed. Scbrnerztber. 27 (1992)
(+) Hexobarbital
---------_-_ (-1 Hexobarbital
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15
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30 35 Zeit (mini
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Abb. 2 Zerebrale PharmakokinetikvonS(+)- und R(-)[l1C]Hexobarbital beim Menschen aufgenommen mit der PET nach i. V. lnjektion von 200 bzw. 300 MBq der markiertenVerbindung, normalisiert auf gleiche applizierte ''C-AMivität.
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(+) Hexobarbital
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G. Stöcklin
Die Aktivität ist im Falle der sehr lipophilen Verbindung praktisch homogen über das gesamte Gehirn verteilt. Eine selektive Anreicherung kann nicht beobachtet werden. Die zerebrale Pharmakokinetik für die beiden Enantiomeren zeigt die Abb. 2. Die Unterschiede zwischen S(+)- und R(-)Hexobarbital sind gering. Die R(-)-Form wird in der Initialphase etwas stärker aufgenommen, fällt jedoch später zunächst schneller ab als die S(+)-Form, soclA nach etwa 15 Minuten die Elirninationskurven parallel laufen mit einer um den Faktor 1,3 höheren Anreicherung für (+)Hexobarbital. Die von Breimer und van Rossum (3) nach oraler Gabe beobachtete längere l'lasmahalbwertszeit konnte bei den relativ kurzen Meßzeiten weder im Blutplasma noch im Gehirn beobachtet werden. Das Verhältnis der Tracerkonzentrationen Gehirn-zu-Plasma (CJC,) zeigt ebenfalls nach Ca. 15 Minuten einen parallelen Verlauf der beiden enantiomeren Formen (Abb. 3), wobei das Verhältnis Gehirn-m-Plasmabeim S(+)Hexobarbital um den Faktor 1,5 gröi3er ist als beim R(-)Hexobarbital. Diese Ergebnisse stimmen überein mit früheren Untersuchungen von Buch und Mitarb. (5) und Knabe und Mitarb. (15) an Ratten, die ebenfalls für die s(+)-Form ein 1,5mal höheres Gehirn-zu-Blut Verhältnis fanden als für die R(-)-Form, jedoch keinen Unterschied in der zerebralen Pharmakokinetik. Die PET-Messung arn Menschen bestätigt also hier lediglich die bekannten Ergebnisse an der Ratte. Eine regionale Anreicherung infolge einer spezifischen Bindung kann nicht beobachtet werden.
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40
Zeit (mini
Untersuchung von Rezeptorsystemen
Rezeptorbindungsstudien können mit Hilfe der PET arn lebenden Primaten durchgeführt werden. Dies bietet gegenüber konventionellen In-vitro- oder In-vivo-Methoden am Kleintier erhebliche Vorteile, da einerseits Speziesunterschiede nicht berücksichtigt werden müssen, andekinetik ausgewihlt (22). Auch im Hinblick auf die Stereose- rerseits die Interaktion mit anderen endogenen und exogelektivitätseffekte der Enantiomeren S(+)- und R(-)Hexonen Liganden am dynamischen lebendenSystem zu realistibarbital (3, 5, 15) war die Frage von Interesse, ob auch bei scheren Aussagen führt. Anwendungen galten bisher vor der zerebralen Pharmakokinetik am Menschen Unterschie- allem der Messung von Rezeptordichten in der Pathophysiode zwischen den enantiomeren Formen auftreten. logie des Gehirns sowie zur Bestimmung der Rezeptorblokkade durch zentralwirksame Pharmaka (zur Übersicht s. z. Für eine "C-Markierung eignet sich die "C- B. 25,30). Wegen der geringen Rezeptordichte (pmol/cm3) Methylierungder N-Desmethylverbindung, da die Demethy- werden für diagnostische PET-Untersuchungen an Rezep lierung beim Metabolismus von Hexobarbital keine wesent- torsystemen aus Gründen der Nachweisempfindlichkeit und liche Rolle spielt (Bush und Mitarb. 1953, Cooper und Bro- Spezifität selektive Liganden mit hoher Affinität (Kd einige die 19.55 (4,lO)). Ausgehend von etwa 37 GBq (1 Ci) "CO2 nM) und hoher spezifischer Aktivität (einige 10 GBq/pmol) können in etwa 90 Minuten die beiden enantiomeren For- eingesetzt. Die in der Anästhesie verwendeten Benzodiazepimen mit etwa 370 MBq (10 mCi) erhalten werden. Das ne und Opiate mit meist mäaiger Affinität sind bisher kaum Fließschema der Synthese ist in Abb. 1 als Beispiel für eine untersucht worden. schnelle Markierung dargestellt. Es zeigt, daß selbst bei der kurzen Halbwertszeit von nur 20 Minuten auch die relativ Benzodiazepine langsame Enantiomerentrennung noch durchgeführt werden kann,wenn man von genügend hohen AnfangsaktivitäDie ersten PET-Untersuchungen von Benten ausgeht. Die ersten Schritte der Synthese müssen aller- zodiazepinen wurden von Comar und Mitarb. mit ["C]-Fludings wegen der hohen Aktivitäten der harten 511 keV y- nitrazepam am lebenden Pavian durchgefuhrt (8). Die zereStrahlung in Bleizellen automatisiert oder ferngesteuert brale Pharmakokinetik zeigt einen zweiphasigen Verlauf mit durchgeführt werden. Für die PET Pharmakokinetik werden einer schnellen Eliminierung in 20 Minuten, gefolgt von eietwa 200 bis 300 MBq (5-8 mCi) benötigt. Nach Formulie- ner langsamen Abnahme in den folgenden 30 Minuten. Das rung in physiologischer Kochsalzlösung und Sterilfiltration Verhältnis der Tracerkonzentration Gehirn-zu-Plasma war wird das ["CIHexobarbital intravenös injiziert und gleich- hier stets 12. Allerdings wurde bei diesen Versuchen die zeitig mit der PETMessung der verschiedenen Schichten des Metabolisierungnicht berücksichtigt. Gehirns begonnen.
Abb. 3 Verhältnis Gehirn-zu-Plasma-Aktivkät(CJC,) von S(+)und R(-)[llC]Hexobarbiial beim Menschen als Funktion derzeit.
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Anästbesiol. Intensivmed. Notfallmed. Schmerzther. 2 7 (1992) 87
Als besonders geeignet zum Studium des zentralen Benzodiazepin Rezeptors (BZR) erwies sich der Antagonist Ro15-1788 (Flumazenil) (18). Hiermit konnten Untersuchungen am Menschen durchgefuhrt werden (20). Flurnazenil, das Benzodiazepine kompetitiv von ihren Bindungsstellenverdrängt, bindet'an beide der vorgeschlagenen Subtypen der BZR, nicht aber an den peripheren Bindungsstellen. Die Verwendung von Antagonisten mit nur Schwachen agonistischen Eigenschaften ist bei der in-vivo-Untersuchung besonders günstig, da ihre Bindung an CNS-Rezeptoren nicht durch wechselnde Konzentrationen endogener GABA beeinfldt wird. Ro15-1788 wird enzymatisch zur Säure Ro15-3890 hydrolysiert. Bei einer "C-Markierung der N-Methylgruppe bleibt hierbei die "C-Aktivität im Säuremetaboliten erhalten (20):
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Neuroleptika Besonders zahlreiche PET-Studien sind am dopaminergen System durchgeführt worden, da sich die zentralen Dopaminrezeptoren bevorzugt in einer relativ eng begrenzten, gut lokalisierbaren Region des Gehirns, dem Putamen und dem Nucleus caudatus, d. h. dem Striatum befmden. Darüber hinaus ist das dopaminerge System der Wirkort für zahlreiche Pharmaka. Für die Erfassung postsyn-
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Die Metabolisierung findet wahrscheinlich peripher statt, und der polare Metabolit wird die Blut-HirnSchranke nur sehr schlecht durchdringen können. Ein Vergleich der zerebralen ~harmakokinetikbeimMenschen nach i. V. Applikation von ["C]Ro15-1788 und des Metaboliten ["C]Ro15-3890 zeigt (20), d& der Metabolit sich erwartungsgemäß nicht im Hirn anreichert (Abb. 4 B). Flumazenil dagegen wird im Kortex angereichert (Abb. 4 A). Die maximale Anreicherung wird nach etwa 5-10 Minuten erreicht. Nach dieser schnellen Verteilungsphase folgt eine langsamere Eliminationsphase. Nach 4,5 Minuten befinden sich noch etwa 7 O/o der injizierten Aktivität im Gehirn, nach 20 Minuten noch etwa 5 O/o. Die Halbwertszeit der langsamen Elimination dürfte bei etwa 35 Minuten liegen. Die Aktivität im diskontinuierlich gemessenen Blutplasma zeigt einen M i chen Verlauf mit dem Unterschied, dai3 nach dem ersten Abfall zunächst wieder ein Anstieg bis zu etwa 10 Minuten stattfindet, und erst dann eine langsame Elimination beob achtet wird, die deutlich langsamer ist als die Eliminationsphase im Gehirn. Dieser Effekt läßt sich auf die periphere Bildung des Säuremetaboliten zurückführen. Nach einer Korrektur für diesen Metaboliten findet man zwischen der 12. und 36. Minute ein konstantes Verhältnis von Neokortex zu venösem Blut von 6,4. Die regionale hreicherung im Gehirn zeigt, dat3 in verschiedenen kortikalen Regionen eine hohe BZR-Dichtevorhanden ist, nicht jedoch in der weißen Substanz.
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30 40 Zeit (min)
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Abb. 4 A: Regionale Pharmakokinetikvon [llC]Rol 5-1788 (Flumazenil) beim Menschen, aufgenommen mit der PET nach i. V. Injektion von 150 MBq der markiertenVerbindung (Persson und Mitarb. 1989). B: Regionale Pharmakokinetikdes Säuremetaboliten["C]Rol53890 (mitfreundlicher Genehmigung von Dr. A. Persson, Karolinska Institut Stockholm, Schweden)
aptischer DTRezeptorsysteme sind vor d e m markierte Butyrophenon-Neuroleptika als Antagonisten hoher Affinität als irreversible Liganden sowie substituierte Benzarnide wie Racloprid, als reversibler Ligand eingesetzt worden, während für Untersuchungen von D1-Re~ptorendai Benzazepin SCH 23390 verwendet wird (zur Ubersicht s. 2, 17). Erste PET-Untersuchungen am Menschen wurden mit ["CN-Methyl]Spiperon durchgefuhrt (27). Im Hinblick auf die relativ langsame Kinetik dieser irreversiblen Butyrophenon-Neuroleptika (s. U. Abb. 5), ist die Markierung mit dem Iängerlebigen Fluor-18 gegenüber der "CMarkierung vorteilhafter (zur Clbersicht s. 23). Da Spiperon ein Fluoratom enthält, 1ä13t sich dieses durch ein Fluor-18 ersetzen. Eine andere Möglichkeit ist die Fluoralkylierung von Spiperon, die zum N-[18F]Fluorethylspiperon(FESP) führt. Sowohl FESP als auch [18F]Methylspiperon (MSP) zeigen eine besonders hohe Anreicherung und Selektivität (1,7). Dies zeigt die Abb. 5. Im Vergleich zu Spiperon ([18F]Sp)zeigen FESP und MSP eine wesentlich höhere Anreicherung irn Gehirn. Die unspezifische Bindung der Liganden im Cerebellum, das keine DTRezeptoren enthält, dient als innerer Standard der PET-Messung. Das Verhältnis der
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Positronen-Emissions-Tomographie(PET)
88 Anästhesiol. Intensivrned. Notfallmed. Schmerzther. 27 (1992)
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Abb. 5 Vergleich der regionalen zerebralen Pharmakokinetiken von [I8F]-Spiperon(SP), ['8F]Methylspiperon(MSP) und N-[L8F]Fluorethylspiperon (FESP).
Tracerkonzentration im D2-reichenStriatium zur Tracerkonzentration im Cerebellum ist ein Maß für die spezifische Bindung, die bei MSP und FESP schließlch den Wert 9 erreicht. In allen Fällen erreichen diese irreversibel gebundenen Liganden einen Plateauwert der Anreicherung, der zu späteren Zeiten, d. h. nach etwa 2 Stunden auch durch Applikation eines groi3en Überschusses an unmarkierten Liganden nicht mehr verändert werden (s. z. B. 23). Diese fehlende Verdrängung 1 8 t sich möglicherweise durch eine Internalisierung erklären (6). Die l'lasmakonzentration des Liganden zeigt dagegen eine sehr schnelle Clearance. Sie kann deshalb zu späteren Zeiten kaum zur beobachteten zerebralen Akkumulation beitragen. Bei Neurolept~kawie Bromperidol(19) und Haldol(21) wird auch im Cerebellum ein Plateauwert erreicht, der etwa gleich hoch ist wie der im Striatum. Möglicherweise handelt es sich hier um eine Bindung an Sigma-Rezeptoren. Die PET-Aufnahme im Zeitintervall40 bis 60 Minuten nach i. V. Injektion von etwa 200 MBq 18FESPzeigt die Abb. 6 . Man erkennt sehr deutlich die hohe Anreicherung im Nucleus caudatus und Putamen in der transversalen, coronalen und sagittalen Projektion, sowie in der Hypophyse in der coronalen und sagittalen Projection. In vielen Fällen dient das Verhältnis der Liganden-Aktivitätsverteilung Striatum/Cerebellum als Maß der Raeptordichte. In Abb. 7 ist dieses Verhältnis für verschiedene Patienten mit neurologischen Krankheiten als Funktion der Zeit nach Injektion des radioaktiven Liganden 'FESP aufgetragen (29). Da die unspezifisch gebundenen Liganden im Lauf der Zeit ausgewaschen werden, nimmt das Verhältnis insbesondere bei irreversibel gebundenen Liganden stark zu. Hierbei ist die Steigung ein Maß für die Anzahl der freien Rezeptorplätze. In Abb. 7 sind Nucleus caudatus.- Hmovhvse .. - und der frontale Cortex als RIO (region of interest) ausgemessen worden. Das verwendete spiroperidol-Analoge FESP ist offensichtlich sehr spezifisch fur D2-Rezeptoren,die nicht nur im Nucleus caudatus, sondern auch in der Hypophyse vorliegen. Dagegen ist FESP relativ unspezifisch für S2-Rezeptoren, wie die schwache Steigung im frontalen Cortex zeigt. Patienten, die mit dem Neurolep&um Benperidol behandelt waren, zeigen erwartungsgemäf3 eine Blockade der D2-Rezeptorplätzedurch das Neuroleptikum, d. h. das Verhäimis Nucleus caudatus/Cerebellum ist sehr klein und nimmt innerhalb der Meßzeit von etwa 4 Stunden kaum zu. Die Neigung dieser Geraden (Ratio Index) ist also auch ein Maß für die Rezeptorbesetzung. Von Wolkin und Mitarb. (31) wurde dies genutzt, um die Korrelation zwischen D2-Rezeptorbesetzung und Plasmakonzentration des Neurole~tkumsHalolieridol bei chronisch Schizophrenen zu erdtteln (Abb. 8): Da der Ratio-Index ein Mai3 für die noch verfügbaren Rezeptorplätze darstellt, erhält man leicht eine ungefähre Rezeptorbesemng (Einschub in Abb. 8). Man sieht, dai3 schon bei sehr kleinen Plasmakonzentrationen an Haloperidol(5 bis 15 ng/ml) eine Absättigung der Rezeptoren vorliegt. Dies stimmt überein mit klinischen Beobachtungen über die Initialphase der therapeutischen Dosen für Haloperidol.
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Abb. 6 PET-Hirnschnittbilderin acht verschiedenen Transversalen,einer koronalen und einer sagittalen Ebene des menschlichenGehirns nach i.v. Injektionvon 200 MBq (5,4 mCi) N-[L8FIFluorethylspiperon (FESP) 40 bis 60 Minuten nach Applikation deutlich sichtbar die hohe Anrelchening im D,-rezeptorreichen Striatum mit Putarnen und Nucleus caudatus sowie in der Hypophyse (Institutfür Medizin des ForschungszentrumsJülich).
Ähnliche Ergebnisse wurden von Farde und Mitarb. (11) erhalten, die mit Hilfe eines "C-markierten D2-Rezeptorantagonisten,dem Racloprid, die Dauer der D2Rezeptorblockade nach Gabe von 6 mg Halopendol p. o.
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IStriatuml [Cerebellum]
G. Stöcklin
Anästhesiol. Intensivmed. Notfallmed. Schmerzther. 27 ( 1992) 89
Positronen-Emissions-Tomographie(PET)
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Abb. 7 Regionale zerebrale Spezifität von 18F-markiertemFluorethylspiperonin Patienten mit und ohne Vorbehandlung mit Benperidol (Wienhardund Mitarb., 1989).
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rechter und linker Nutleus caudatus
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