Presse Med. 2016; 45: 117–132

Dossier thématique

Amiante et pathologie respiratoire

Mise au point

M EDECINE ET ENVIRONNEMENT

en ligne sur / on line on www.em-consulte.com/revue/lpm www.sciencedirect.com

Arnaud Scherpereel

Disponible sur internet le : 26 janvier 2016

CHU de Lille, institut Pasteur de Lille, université de Lille, pneumologie et oncologie thoracique, CIIL, Inserm U1019, 59000 Lille, France [email protected]

Points essentiels Une exposition antérieure à l'amiante, professionnelle ou plus rarement environnementale ou domestique, peut induire différentes pathologies pleurales et/ou pulmonaires bénignes ou malignes, parfois avec une latence très prolongée pour les mésothéliomes malins (MM). L'amiante a été largement extrait et utilisé dans les pays occidentaux et le reste encore dans les pays émergents ou en voie de développement, faisant craindre un pic d'incidence des MM en France vers 2020 et une pandémie mondiale des maladies liées à l'amiante. Ces patients présentent des pathologies respiratoires le plus souvent bénignes (plaques pleurales) mais parfois également un cancer primitif bronchique ou pleural, de pronostic global défavorable. De nouvelles options thérapeutiques (ciblées, immunothérapies. . .) prometteuses sont en cours de développement. Cependant, il est surtout fondamental d'obtenir une interdiction complète de l'utilisation d'amiante dans le monde, et de réaliser une surveillance régulière des sujets ayant déjà été exposés, surtout s'ils sont porteurs également de lésions respiratoires bénignes. Enfin, de nouveaux cancers (larynx et ovaire) sont venus plus récemment s'ajouter à la liste des pathologies induites par l'amiante.

Key points Asbestos and respiratory diseases

tome 45 > n81 > janvier 2016 http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2015.12.011 © 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

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Previous occupational asbestos exposure (more rarely environmental or domestic exposure) may induce various pleural and/or pulmonary, benign or malignant diseases, sometimes with a very long latency for malignant mesothelioma (MM). Asbestos has been widely extracted and used in Western countries and in emerging or developing countries, resulting in a peak of MM incidence in France around 2020 and likely in a world pandemic of asbestos-induced diseases. These patients have mostly benign respiratory diseases (pleural plugs) but may also be diagnosed with lung cancer or malignant pleural mesothelioma, and have a global poor outcome. New therapeutic tools (targeted therapies, immunotherapy. . .) with first promising results are developed. However, it is crucial to obtain a full ban of asbestos use worldwide, and to do a regular follow-up of asbestos-exposed subjects, mostly if they are already diagnosed with benign respiratory diseases. Finally, new cancers (larynx and ovary) were recently added to the list of asbestos-induced tumors.

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A. Scherpereel

Introduction Connu depuis l'Antiquité, l'amiante a longtemps été considéré comme un matériau miracle, peu coûteux et aux qualités exceptionnelles. Le terme amiante désigne un groupe de fibres minérales naturelles, séparé en deux familles : les serpentines, dont le seul représentant est le chrysotile qui constitue la variété commerciale d'amiante la plus importante (> 95 % du total) ; et les amphiboles incluant la crocidolite et l'amosite, commercialisées de manière significative en France, mais aussi l'anthophyllite, la trémolite et l'actinolite. Les nombreuses propriétés physiques et chimiques des fibres d'amiante comprennent principalement une grande résistance à la chaleur et au feu ayant permis leur utilisation comme isolant thermique, une faible conductivité thermique, acoustique et électrique, une résistance mécanique à la traction, à la friction, à la flexion et à l'usure amenant son utilisation comme matériau de renforcement dans les ciments (fibrociments), et dans la confection des garnitures de freins et embrayages, une bonne résistance aux agressions chimiques (acides et bases), et une élasticité lui donnant la possibilité d'être filé et tissé. Matériau peu onéreux, l'amiante a donc été utilisé massivement pendant plus de 130 ans dans de multiples secteurs professionnels grâce à ses propriétés [1]. La consommation d'amiante en France était à son plus haut niveau entre 1973 et 1975, évaluée à 150 000 tonnes/an. Ce sont plusieurs milliers de produits à utilisation industrielle ou domestique qui ont été fabriqués. Les professions potentiellement exposées à l'amiante sont donc multiples et concernaient les unités d'extraction d'une part, et les industries employant de l'amiante du fait de ses propriétés d'autre part. Depuis l'interdiction de fabrication d'importation et de commercialisation de matériaux contenant de l'amiante en France (décret 96-1133 du 24/12/1996), c'est l'intervention sur des matériaux en place contenant de l'amiante qui constitue la préoccupation majeure, en particulier chez tous les professionnels du bâtiment. L'utilisation de l'amiante a, en effet, été progressivement restreinte jusqu'à son interdiction totale dans les pays occidentaux (en France en 1997 et en 2005 pour l'Europe). Aucun de ces produits amiantés n'est plus fabriqué ni importé en France depuis cette date. Cependant, il subsiste des matériaux amiantés, en particulier dans les bâtiments [2]. De plus, l'amiante reste largement utilisé, voire extrait, dans les pays émergents (Russie, Brésil, Chine, Inde. . .) ou en voie de développement, faisant craindre une pandémie mondiale des maladies liées à l'amiante [3]. De plus, il est bien décrit des cas de pathologies liées à une exposition environnementale ou domestique (parfois indirecte par les fibres ramenées par les travailleurs à leur domicile) [4,5]. La physiopathologie des pathologies secondaires à une exposition à l'amiante explique aussi leur multiplicité [1,6,7]. Les fibres d'amiante, de diamètre généralement fin (< 1 mm), peuvent atteindre la région alvéolaire et sont responsables de deux effets biologiques principaux : un effet fibrosant, qui se

manifeste au niveau de la plèvre pariétale et de l'interstitium pulmonaire avec développement d'une fibrose pleurale localisée ou diffuse, et d'une fibrose interstitielle diffuse (asbestose) ; un effet cancérogène, affectant en particulier le poumon et la plèvre. Ainsi, au niveau des cellules alvéolaires pulmonaires ou au niveau des cellules mésothéliales (plèvre, péritoine, péricarde), les fibres peuvent induire des modifications de l'expression de certains gènes régulant la mort cellulaire programmée (apoptose), une surexpression de facteurs de croissance protumoraux (VEGF. . .) et de leurs récepteurs, une inflammation et des altérations de la réponse immunitaire anti-tumorale [7]. Ces mécanismes complexes sont, cependant, encore incomplètement connus et font l'objet de nombreux travaux [6]. Les pathologies consécutives à l'exposition de fibres d'amiante, détaillées plus loin, peuvent être divisées en :  pathologies non cancéreuses : asbestose ou fibrose pulmonaire interstitielle diffuse, pleurésies exsudatives, plaques pleurales, épaississements pleuraux ou fibrose localisée, et fibrose pleurale diffuse, éventuellement associée à des atélectasies par enroulement ;  pathologies malignes : cancer bronchique primitif ; cancer primitif des séreuses ou mésothéliome malin (de la plèvre le plus souvent, du péritoine, du péricarde plus rarement, de la vaginale testiculaire exceptionnellement) [8–10]. La tumeur la plus fréquente est le mésothéliome pleural malin (MPM) [10], mais d'autres tumeurs primitives peuvent être observées : fibrosarcome, léiomyosarcome. . .[8,9]. À cette liste déjà importante de pathologies respiratoires connues de longue date, sont venus s'ajouter de nouveaux cancers (larynx et ovaire) lors de la dernière évaluation du Centre international de recherche sur le cancer (CIRC) [1], sans compter le rôle controversé de l'amiante dans la survenue de divers cancers digestifs [11]. Les pathologies liées à l'amiante sont un problème majeur de santé publique, représentant un enjeu majeur médical et humain principalement mais aussi politique et financier par l'indemnisation des victimes de l'amiante. L'amiante est ainsi responsable de maladies professionnelles (MP) respiratoires qui font l'objet du plus grand nombre de réparations dans le régime général (RG) de la Sécurité sociale (SS) (figures en annexe). Le nombre de cas réparés chaque année a augmenté régulièrement depuis plus de 15 ans. Ainsi, en 1993, 544 MP (8 % du total) avaient été reconnues comme étant dues à l'amiante parmi les assurés relevant du RG (figures A1 et A2). Ce chiffre est passé en 2002 à 4494 (14 % du total) puis à 6432 cas en 2005. Si la sensibilisation croissante des patients, de leur entourage et des médecins a favorisé l'augmentation de ces déclarations, de même que les dossiers pris en charge par le fonds d'indemnisation des victimes de l'amiante (FIVA ; tableau I), cette tendance est surtout liée au temps de latence entre l'exposition à l'amiante et le diagnostic des pathologies liées à l'amiante, parfois 30 à 50 ans pour le mésothéliome pleural malin (MPM). Le pic de consommation

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Amiante et pathologie respiratoire

TABLEAU I Données des pathologies secondaires à une exposition à l'amiante selon le rapport du fonds d'indemnisation des victimes de l'amiante (FIVA) en 2015 Victimes prises en charge par le FIVA

Âge moyen au moment du diagnostic en 2014

Nombre de sujets en 20121

Nombre de sujets en 20131

Nombre de sujets en 2014

Asbestose

68

172 (235)

166 (231)

143

PP et épaississements pleuraux

65

1975 (2308)

2253 (2580)

1597

Autres lésions pleurales

65

4 (13)

8 (15)

7

Mésothéliome

71

393 (478)

561 (643)

461

CBP

64

651 (882)

802 (992)

636

1219 (498)

1412 (741)

1560

4414

5202

4404

70

66

63

En attente de qualification Total Pathologies reconnues en MP (%)

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PP : plaques pleurales ; CBP : cancer bronchique primitif ; MP : maladie professionnelle. Source : 14e Rapport d'activité du FIVA au Parlement et au gouvernement. 1 Données brutes (et données recalculées en 2015 pour les données des années 2012 et 2013 en raison du délai de qualification par le FIVA pour certains dossiers).

Pathologies secondaires à une exposition à l'amiante Les principales pathologies respiratoires associées à l'exposition à l'amiante, reprises dans les figures A1 et A2 du régime général et 47 et 47 bis du régime agricole (repris en annexe),

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incluent des pathologies malignes, mésothéliome pleural malin (MPM), cancer bronchique primitif (CBP), et « bénignes » du poumon (asbestose ou fibrose pulmonaire) et de la plèvre : plaques pleurales, épaississements pleuraux localisés ou diffus, pleurésies bénignes. Ces affections ont en commun un temps de latence le plus souvent élevé, jusque 30 à 50 ans pour le MPM, entre le début de l'exposition et les premières signes radio-cliniques, la persistance du risque toute la vie durant, et l'absence fréquente de traitement curatif. Mais leur pronostic diffère considérablement : sombre pour le MPM (médiane de survie < 12 mois), globalement mauvais pour le CBP (survie à 5 ans d'environ 15 %) car le plus souvent diagnostiqué à des stades localement avancés ou métastatiques (IIIB et IV), intermédiaire pour l'asbestose pouvant induire une insuffisance respiratoire chronique. Enfin, les plaques pleurales fibro-hyalines, parfois calcifiées n'ont pas de risque de dégénérescence maligne mais peuvent s'associer avec les autres pathologies liées à l'amiante, bénignes ou malignes. Leur présence (bilatérale) est jugée pathognomonique d'une exposition antérieure à l'amiante mais ne semble pas indiquer un niveau d'exposition particulier, ni constituer un facteur de risque supplémentaire pour les autres pathologies excepté le MPM selon une étude récente [13].

Pathologies respiratoires « bénignes » Les éléments d'évaluation des pathologies « bénignes » sont peu développés. Seules existent les statistiques tenant aux reconnaissances en maladie professionnelle (MP) et aux indemnisations (FIVA ; tableau I). En 2013, le régime général (MP30) avait notamment reconnu 282 fibroses pulmonaires liées à l'amiante (asbestose), plus de 2050 patients avec plaques

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d'amiante en France est intervenu dans les années 1970, plus tardivement qu'aux États-Unis et en Grande-Bretagne (pic dans les années 1960), faisant craindre un pic d'incidence des pathologies liées à l'amiante en France dans les années 2020, voire 2030 pour certains. Ainsi, en 2005, les responsables du Programme national de surveillance du mésothéliome (PNSM) et de l'Institut de veille sanitaire (InVS) évoquaient les chiffres de 50 000 à 60 000 décès liés à l'amiante à venir en France d'ici 2030. En 1994, il a été aussi prédit jusqu'à 250 000 décès par mésothéliome malin dans les pays occidentaux dans les 35 prochaines années, soit 1 % des hommes actuellement âgés de 49 à 54 ans. Ces prédictions très pessimistes ont cependant été revues à la baisse par les mêmes auteurs en tenant compte des données 2003 de l'OMS, au moins pour la France, l'Allemagne et l'Italie. Les États-Unis et la Suède ont déjà atteint leur plateau. En conclusion, dans les pays occidentaux, il est probable que l'on observe à moyen terme une décroissance de l'incidence des pathologies à l'amiante. Mais l'amiante n'ayant pas été interdite d'extraction et d'utilisation dans de nombreux pays en développement ou émergents, ces pathologies sont et resteront un problème majeur à l'échelle mondiale sur le long terme. L'OMS a ainsi estimé que 107 000 personnes mourront chaque année de mésothéliome, de CBP ou d'asbestose en lien avec cette exposition [12]. Il est donc important pour les cliniciens d'en connaître les caractéristiques, les outils diagnostiques et thérapeutiques, et leurs perspectives.

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pleurales, 255 patients 385 MPM et 897 CBP.

avec

épaississements

pleuraux,

Fibrose pulmonaire interstitielle ou asbestose L'asbestose est une pneumoconiose rare secondaire à l'inhalation d'amiante, ne débutant en général que 10 à 20 ans après le début de l'exposition, mais parfois plus rapidement [8]. Elle est classiquement induite par une exposition (professionnelle) importante (> 25 fibres  années/mL). Des lésions inflammatoires pulmonaires peuvent s'installer précocement et insidieusement, aboutissant à bas bruit à une fibrose pulmonaire. Le temps de latence clinique, délai écoulé entre le début de l'exposition et la détection de signes anormaux, est très variable. Il est d'autant plus long que l'exposition est moins intense. Autrefois court, de l'ordre de 5 ans, le temps de latence s'est allongé avec les mesures successives de protection des travailleurs. La maladie se révèle à un âge de plus en plus avancé et à distance de l'exposition. Sur la base de données cliniques et

radiographiques de surveillance des groupes exposés, le temps de latence est estimé entre 5 et 44 ans selon les auteurs, dépend des conditions de surveillance et de la sensibilité des investigations mises en œuvre, mais en moyenne entre 12 et 20 ans [8]. Les signes cliniques de l'asbestose sont ceux de la fibrose pulmonaire : une dyspnée d'effort parfois accompagnée de toux non productive, des râles crépitants et un hippocratisme digital. Mais il existe de fréquents patients asymptomatiques, au moins initialement. La radiographie de thorax standard montre de petites opacités interstitielles réticulaires ou réticulo-nodulaires prédominant dans les bases pulmonaires souvent associées à des anomalies pleurales bénignes (plaques pleurales. . .). La tomodensitométrie (ou scanner) thoracique en haute résolution (TDM-HR) est plus performante que la radiographie standard, surtout en cas d'atteinte minime ou débutante. Les signes de fibrose interstitielle diffuse, surtout marquée aux 2/3 inférieurs des champs pulmonaires, incluent des altérations

Figure 1 Pathologies bénignes liées à l'amiante visualisées au scanner

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Asbestose (fibrose pulmonaire) débutante avec plaque pleurale (PP) calcifiée antéro-latérale gauche (a) ou diffuse sévère (b). Plaques pleurales fibro-hyalines, calcifiées ou non, et épaississements pleuraux (c et d) pouvant être responsables de troubles de ventilation pulmonaire ou atélectasies par enroulement ou « en pied de corneille » (d) flèche noire.

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fonctionnelle respiratoire. Il n'y a cependant pas de critère prédictif infaillible. D'autres complications peuvent inclure l'association d'un CBP, de tous types histologiques, ou un MPM. L'exposition à l'amiante constitue en soi un facteur de risque de CBP. Aucun travail n'a démontré si la présence de lésions histologiques de fibrose pulmonaire, détectables ou non en imagerie, étaient prédisposantes pour la survenue d'un CBP. Un risque supplémentaire lié à un tabagisme associé à cette exposition a été en revanche confirmé. L'incidence du mésothéliome semble également élevée chez les patients suivis pour asbestose. Dans la série de 655 cas d'asbestose rapportée par Berry et al., réactualisée en 2012, un excès de mortalité était détectable dès la première année, et la médiane de survie était environ de 10 ans : 60 % des décès étaient liés à l'amiante dont 20 % à l'asbestose ellemême, 30 % par CBP et 9 % par mésothéliome [14]. Cependant, peu de données claires sont disponibles sur la mortalité chez les patients atteints d'asbestose (certificats de décès imprécis. . .), mais celle-ci est plus importante en cas de formes symptomatiques et/ou de signes radiographiques d'asbestose. Dans la série de Markowitz réactualisée en 2013 [15], le pourcentage de mortalité imputable à l'asbestose dans une cohorte de patients atteints d'asbestose suivis entre 1970 et 1990 est de 11 %, l'âge moyen de décès par asbestose étant de 66 ans. Il n'y a pas de traitement curatif de l'asbestose [8]. L'asbestose est reconnue comme maladie professionnelle (cf. figure A1 des MP en annexe ; limitation à 20 ans du délai de prise en charge et délai minimum d'exposition au risque de 5 ans exigé), permettant une réparation de cette pathologie pour les patients. Une prise en charge par le FIVA est aussi possible en sus ou en l'absence de reconnaissance en MP.

Fibroses pleurales On distingue plaques pleurales (pariétales), d'étendue variable, de la fibrose pleurale diffuse qui peut être associée à une alvéolite asbestosique sous-jacente et à un épanchement pleural liquidien.

Plaques pleurales (PP) Ce sont les anomalies les plus fréquemment décrites en relation avec une exposition l'amiante. Elles correspondent à des zones circonscrites de fibrose hyaline, d'aspect blanc nacré, qui se calcifient secondairement, d'où le terme habituel de plaques pleurales fibro-hyalines calcifiées (figure 1c et d). Elles sont présentes à la surface de la plèvre pariétale et diaphragmatique, plus rarement au niveau de la plèvre médiastinale ou péricardique. Le mécanisme de leur formation n'est pas clairement élucidé. Il est évoqué une réaction inflammatoire secondaire à l'accumulation des fibres d'amiante au niveau des pores lymphatiques pleuraux. Ces PP surviennent après une latence d'au moins 15 ans en général après le début de l'exposition à l'amiante, quel que soit le type d'amiante et pour des doses

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parenchymateuses avec une accentuation des septa sous pleuraux et des images de type réticulo-nodulaires (figure 1a et b). Les explorations fonctionnelles respiratoires (EFR) mettent en évidence un trouble ventilatoire restrictif et une diminution de la capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) secondaire à l'atteinte interstitielle pulmonaire [8]. Des syndromes obstructifs concernant surtout les petites voies aériennes ont été également décrits, mais demeurent controversés. Il peut exister des anomalies de l'hématose mesurées sur les gaz du sang artériels (GDS) une hypoxémie à l'épreuve d'effort, puis au repos. Une hypoxémie avec une Pa02 < 70 mm Hg à l'état stable, signe une insuffisance respiratoire chronique. Le diagnostic d'asbestose repose sur la reconstitution de l'exposition professionnelle à l'amiante, une atteinte pulmonaire et pleurale évocatrice au scanner et l'exclusion des autres hypothèses (pneumopathie interstitielle commune ou usual interstitial pneumonia [UIP], lymphangite carcinomateuse, sarcoïdose, silicose, sclérodermie, fibrose médicamenteuse. . .) [8]. Le diagnostic est conforté par le lavage broncho-alvéolaire (LBA), avec la cytologie et idéalement la biométrologie. L'histologie est la méthode de référence diagnostique mais rarement obtenue. Elle repose sur deux critères : la mise en évidence d'une fibrose pulmonaire plus ou moins diffuse, parfois limitée aux espaces péribronchiolaires, et la présence d'au moins deux corps asbestosiques par coupes de 5 mm d'épaisseur. Si une biopsie pulmonaire ne peut être obtenue (par thoracoscopie. . .) le plus souvent en raison de la sévérité de l'atteinte respiratoire, le diagnostic peut être posé en se basant sur l'estimation du risque d'asbestose (exposition professionnelle à l'amiante bien caractérisée), un temps de latence suffisant (en général > 15 ans), un diagnostic positif de pneumopathie infiltrante diffuse (PID) sur des critères cliniques, d'imagerie (TDM-HR) et fonctionnels (EFR). La relation de causalité entre l'exposition à l'amiante et le tableau radio-clinique d'asbestose est confortée par la présence éventuelle sur la TDMHR d'anomalies pleurales évocatrices (plaques pleurales bilatérales. . .) et l'élimination des diagnostics différentiels envisageables [8]. Le pronostic d'un patient porteur d'une asbestose car celle-ci, une fois installée, peut évoluer pour son propre compte même après cessation de l'exposition à l'amiante [8]. L'asbestose peut rester stable (54–95 % des cas) ou évoluer lentement, parfois tardivement, vers une insuffisance respiratoire chronique, altérant l'espérance de vie du patient en cas d'atteinte pulmonaire invalidante. Cette évolution est heureusement plus rare qu'avant grâce à la réduction des expositions les plus massives. L'asbestose est ainsi rarement mortelle ou invalidante. Le risque d'aggravation augmente avec l'importance de l'exposition, la charge pulmonaire en fibres d'amiante et un temps de latence plus court. Pour certains, la dyspnée, des images TDM en « rayon de miel », des anomalies cytologiques au LBA (alvéolite) et le tabagisme seraient des facteurs prédictifs de dégradation

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cumulées d'exposition variables, parfois faibles [8]. Leur caractère bilatéral est considéré comme pathognomonique d'une exposition à l'amiante. Leur présence unilatérale à l'imagerie n'exclut pas un lien avec une exposition à l'amiante mais doit faire aussi évoquer de possibles séquelles d'une pleurésie infectieuse, bacillaire ou non, d'un traumatisme thoracique. . . Elles sont le plus souvent asymptomatiques mais le patient peut parfois se plaindre de douleurs thoraciques (« tiraillements » . . .), voire d'une dyspnée s'il existe un trouble ventilatoire restrictif associé. La présence de PP chez des travailleurs exposés à l'amiante était ainsi associée avec une petite, mais statistiquement significative, diminution de la capacité vitale forcée (CVF) et du volume expiratoire maximal à la première seconde (VEMS) en comparaison avec des travailleurs exposés sans PP ou autres anomalies respiratoires [16]. Pour d'autres auteurs, on pourrait observer une tendance au développement d'un trouble ventilatoire restrictif ou obstructif (rôle d'un tabagisme associé ?!) secondaire à une exposition à l'amiante, même en l'absence de signes radiologiques d'atteintes parenchymateuse pulmonaire ou pleurale [17,18]. Si les PP peuvent être visualisées sur la radiographie thoracique standard, il existe de nombreux pièges diagnostiques, sousestimant leur présence ou au contraire amenant à de fausses identifications responsables de stress importants dans un contexte de possible exposition à l'amiante : faux aspects réalisés par les insertions musculaires et par la graisse sous-pleurale. La TDM-HR est donc indispensable pour affirmer les PP, mesurer leur étendue, les distinguer des épaississements pleuraux diffus ou de la graisse sous-pleurale en vue d'un suivi et d'une réparation, mais aussi rechercher d'autres pathologies malignes pleurales ou pulmonaires associées (figure 1c et d). L'existence d'un lien entre la présence de PP et le sur-risque d'affections cancéreuses chez les sujets antérieurement exposés à l'amiante un des points les plus importants qui font actuellement l'objet de débat, en raison de la fréquence élevée des PP dans les populations exposées à l'amiante (30 %) [11]. La mise en évidence d'une association forte entre PP et mortalité par mésothéliome dans la cohorte des sujets ayant sollicité une indemnisation auprès du FIVA avant 2008 est un résultat important [13] dans ce débat, corrélé à l'association antérieurement rapportée dans la cohorte issue du programme de surveillance multirégional français ARDCO (Asbestos-related diseases cohort). Une association entre PP et mortalité par CBP a également été identifiée très récemment dans le programme ARDCO [19].

Pleurésie bénigne et épaississement pleural diffus (ou pachypleurite)

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Il s'agit d'une fibrose diffuse de la plèvre souvent associée à une symphyse des deux feuillets pleuraux. La pachypleurite survient soit à la suite d'une pleurésie bénigne de l'amiante, soit insidieusement au cours de l'évolution d'une asbestose

sous-pleurale. Elle peut être responsable d'une dyspnée d'effort d'intensité variable dans le cadre de tableaux d'insuffisances respiratoires sévères subaiguës, évoluant à bas bruit, ou chroniques. Surtout en cas de signes cliniques atypiques (douleurs thoraciques, altération de l'état général. . .) ou de majoration de la dyspnée, le diagnostic différentiel difficile de MPM doit être évoqué. Ceci justifie un suivi régulier des patients voire en cas de doute des biopsies pleurales, idéalement par thoracoscopie pouvant être guidée par une tomographie par émission de positons couplée au scanner (TEP-TDM). Des progrès anatomo-pathologiques majeurs récents ont été rapportés pour distinguer ces deux diagnostics grâce à la recherche de mutations du gène de BAP-1 (BRCA1-associated protein 1) et de la délétion de p16 présentes uniquement en cas de MPM [20]. Il n'existe pas de traitement curatif connu des fibroses pleurales ou parenchymateuses pulmonaires (asbestose) induites par l'amiante. On recommandera un sevrage tabagique en raison de la synergie amiante-tabac augmentant le risque de CBP. Une surveillance radiologique et fonctionnelle respiratoire doit être proposée en milieu de travail pour dépister les formes débutantes chez les sujets potentiellement exposés, ainsi qu'arrêt de l'activité (suivi post-professionnel amiante [SPPA]) [8].

Atélectasie par enroulement ou atélectasie ronde Il s'agit d'une opacité dense arrondie, d'allure pseudo-tumorale sur la radiographie de thorax standard, réalisée par une atélectasie sous-pleurale induite par un épaississement pleural fibreux sous-jacent. L'aspect de cette lésion est assez typique en TDMHR (figure 1d) mais elle peut être confondue avec un CBP périphérique, induisant des biopsies ou une chirurgie pour l'obtention d'une preuve anatomopathologique. Son association à un épaississement pleural avec un angle aigu de raccordement entre la masse parenchymateuse et la paroi permet d'évoquer le diagnostic d'atélectasie ronde sur la TDM-HR, de même que l'absence d'évolutivité significative lors du suivi. La TEP-TDM peut parfois être aussi proposée pour la distinguer d'un CBP, l'atélectasie étant habituellement associée à l'absence d'hyperfixation ou une hyperfixation faible, non significative du traceur radioactif. Les EFR, en général normales en cas de PP isolées, peuvent montrer un trouble ventilatoire restrictif en cas de fibrose pleuro-parenchymateuse, d'autant plus important que l'atteinte pleurale est étendue. L'évolution est cependant le plus souvent bénigne, l'existence de PP et d'une fibrose pleurale étant le témoin d'une exposition antérieure à l'amiante. Néanmoins, cette exposition passée s'accompagne d'un risque accru de CBP, voire de MPM, chez les patients fortement exposés [17,18].

Pleurésie bénigne Une pleurésie exsudative peut survenir avec un délai de latence variable, parfois court, après exposition à l'amiante. De régression spontanée, elles peuvent cependant récidiver du même

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Cancers thoraciques L'exposition à l'amiante d'origine professionnelle mais aussi environnementale ou domestique expose au risque de développement de cancers qui sont essentiellement des cancers bronchiques primitifs (CBP) dont la distribution par type histologique ne diffère pas de celle observée habituellement, et des mésothéliomes malins, essentiellement pleuraux. Si l'exposition au tabac ne modifie pas le risque de développement d'un MPM, il n'en est pas de même pour le cancer bronchique avec un risque amplifié en cas d'exposition conjointe à l'amiante et à la fumée de tabac. À partir des données épidémiologiques récentes et des matrices développées dans le cadre du programme Matgéné, il a été possible de mettre à jour les évaluations de fractions de risque attribuables à l'amiante réalisées au début des années 2000 [11]. Il apparaît que le poids des cancers pour les sites liés à l'amiante de façon certaine (poumon, mésothéliome, larynx, ovaire) demeure très important, puisqu'il est estimé entre environ 2200 et 5400 cas par an en France, touchant de façon majoritaire les hommes pour les cancers respiratoires du fait des situations d'exposition responsables [22]. Pour le CBP comme le MPM, les estimations épidémiologiques (Programme national de surveillance du mésothéliome [PNSM]. . .) soulignent que le dispositif de réparation médicosociale (cf. ci-dessous) est très vraisemblablement sous-utilisé, de même que le FIVA [23].

Cancer bronchique primitif (CBP) Selon le rapport sur l'évolution de l'incidence et de la mortalité par cancer publié par l'InVS en 2014, le tabac est responsable d'environ 80 % des 29 000 décès par CBP (incidence française actuelle : 39 000 cas/an). Cependant, il existe d'autres facteurs étiologiques des CBP notamment certaines expositions professionnelles reconnues par la législation française : l'amiante en tête puis les rayonnements ionisants, l'arsenic, les brais et goudrons de houille. . . En considérant que l'exposition à l'amiante augmente de 50 % le risque de développer un CBP, la part de ces cancers

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attribuables à l'amiante serait de 12 % pour les hommes âgés de 55 ans et plus, et de 7 % pour la tranche d'âge 35–54 ans, soit 2087 décès par an chez les hommes de plus de 55 ans et 242 pour la tranche d'âge 35–54 ans. L'amiante serait responsable de 1 à 2 % des décès tous cancers confondus et de 8 % des cancers du poumon. On relèvera cependant la sous déclaration de cette maladie au titre des accidents du travail et maladies professionnelles. Au titre du figure A2, 346 cas avaient été reconnus par le régime général en 2000 contre 767 en 2005 ! Une récente revue de la littérature [24] sur CBP et exposition à l'amiante a montré que le type histologique ou la localisation de la tumeur ne permettaient pas de la relier à cette exposition. Les PP (bilatérales) ou la présence au LBA ou dans les tissus pulmonaires de corps asbestosiques ou de fibres d'amiante étaient en revanche des marqueurs utiles pour établir l'exposition. L'interaction entre l'exposition à l'amiante et le tabagisme, potentialisant le risque de CBP, était retrouvée. Le risque relatif (RR) de CBP augmentait initialement de manière linéaire entre 1 et 4 % fibres d'amiante-année (f-y)/mL, correspondant à un doublement du risque à 25–100 f-y/mL. Ce RR est, cependant, difficile à estimer pour de faibles expositions, non professionnelles, et pourrait être sous-estimé [25]. Le CBP est un cancer de mauvais pronostic global (environ 15 % de survie à 5 ans tous stades confondus) et seuls les stades très limités ou « précoces » (stades Ia et b) sont susceptibles de bénéficier d'une longue survie (> 80 % à 5 ans) après traitement radical chirurgical, ou à défaut par radiothérapie thoracique externe à visée curative. Mais le diagnostic de CBP est souvent porté alors que le patient se trouve à un stade plus avancé (stades III et IV dans environ 2/3 des cas) [26], incompatible avec un traitement curateur. Souvent limité à une chimiothérapie peu efficace et des soins de support, le traitement des stades métastatiques des CBP non à petites cellules (50 % des cas de CBP) a cependant vu ces dernières années des progrès très nets par l'arrivée des thérapies ciblés chez les patients porteurs de mutations activatrices (EGFR, ALK, ROS1. . .) puis ces derniers mois par l'immunothérapie anti-tumorale (anticorps anti-PDL-1) [27]. Il est donc logique que des outils non invasifs de dépistage du CBP soient recherchés. À ce jour, seul la TDM thoracique basse résolution (figure 2a), peu irradiante (3 examens espacés d'un an), a démontré un intérêt potentiel, permettant de baisser la mortalité spécifique par CBP de 20 % et la mortalité globale d'environ 7 % [28]. Mais cette étude recrutait les sujets sur la base de leur âge (55–74 ans) et de leur tabagisme cumulé (> 30 paquets-année avec un sevrage < 15 ans) sans tenir compte d'une exposition ou non à l'amiante. De plus, les résultats d'autres études européennes en cours (NELSON. . .) sont attendus pour confirmer l'intérêt de la TDM dans ce dépistage, validé aux États-Unis mais pas en Europe à ce jour, et mieux évaluer son rapport bénéfices/risques : découverte fréquente de nodules pulmonaires dont 96 % de « faux positifs »

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côté ou du côté opposé, et induire des séquelles à type d'épaississements pleuraux voire de fibrose pleurale diffuse (pachypleurite ; cf. ci-dessus). Il faut se méfier des pleurésies exsudatives sans diagnostic histologique ferme ou alors équivoque (hyperplasie mésothéliale atypique. . .), surtout dans un contexte d'exposition antérieure à l'amiante, malgré des biopsies pleurales par thoracoscopie. En effet, des séries rétrospectives ont montré lors du suivi de ces patients qu'au moins 15 % de ces pleurésies se révélaient être malignes, notamment liées à un MPM [21]. Cependant, ces diagnostics anatomo-pathologiques pourraient être mieux précisés dans le futur grâce à la recherche récemment établie de nouveaux marqueurs cellulaires mésothéliaux comme les mutations de BAP-1 et de la délétion de p16 présents uniquement en cas de MPM [20].

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Figure 2 Pathologies malignes liées à l'amiante visualisées au scanner a : cancer bronchique primitif lobaire inférieur droit de stade limité (IA ; flèche blanche) ; b : mésothéliome pleural malin : épaississement pleural circonférentiel, s'étendant dans la scissure pulmonaire (flèche blanche).

induisant des examens invasifs, inutiles, et coûteux, « fausse assurance » d'un test négatif conduisant ensuite à négliger les symptômes. . . D'autres études de dépistage sont en cours incluant le scanner thoracique cumulé à la recherche de cellules tumorales circulantes [29] ou l'étude des composés organiques volatiles (COVs) [30] exhalés chez des sujets à risque (BPCO posttabagiques, sujets exposés à l'amiante. . .). Cependant, on notera qu'une revue de la littérature avec métaanalyse a suggéré l'intérêt d'un dépistage du CBP chez les sujets exposés à l'amiante tout comme pour les gros fumeurs tels que définis dans l'étude NLST [28]. En effet sur 7 études regroupant 5074 travailleurs exposés, un dépistage par scanner thoracique a permis de détecter 49 CBP asymptomatiques, dont au moins 18 à un stade précoce (stade I), accessibles à une résection chirurgicale. La prévalence de tous les CBP potentiellement dépistés par scanner était estimée dans cette population exposée à l'amiante à 1,1 % (95 % IC : 0,6–1,8 %), similaire à celle dans une population de sujets « gros fumeurs » (1 % ; 95 % IC : 0,09–1,1 %). Ce dépistage par scanner pourrait être ainsi particulièrement recommandé, sous réserve d'en préciser les modalités, chez les sujets cumulant les deux expositions, permettant de réduire la mortalité par CBP [31].

Mésothéliome pleural malin (MPM)

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Le mésothéliome malin est une tumeur agressive, développée à partir des cellules mésothéliales des séreuses, le plus souvent la plèvre (> 80 % des cas, MPM), parfois le péritoine et rarement le péricarde voire la vaginale testiculaire. Le MPM se développe initialement à la surface du mésothélium (tissu de revêtement) de la plèvre pariétale plutôt que de la plèvre viscérale par un mécanisme hypothétique consistant à un passage des fibres

à travers la plèvre viscérale responsable d'une érosion répétée, d'une agression de la plèvre pariétale entraînant une inflammation et des mécanismes de réparation conduisant à terme à l'oncogenèse. Une très longue latence (20–50 ans) entre l'exposition à l'amiante et l'apparition de ce cancer est caractéristique du MPM. Des causes endémiques de MPM ont été également décrites, en particulier en Turquie par exposition environnementale à l'érionite. Le virus simien 40 (SV40) a été impliqué comme potentiel cofacteur dans la genèse de ce cancer mais cependant cette hypothèse est très controversée. Le MPM pourrait également, dans de rares cas, être induit par des radiations ionisantes. Le MPM n'est pas corrélé au tabagisme. Un terrain génétique peut prédisposer au développement d'un mésothéliome malin avec la détection du gène BAP1 mis en évidence d'abord dans des cas familiaux de MPM mais secondairement mis en évidence aussi dans des cas sporadiques [32]. Enfin la mise en évidence d'une association forte entre PP et MPM a d'ailleurs été rapportée dans la cohorte française ARDCO [13]. Considérée comme rare, son incidence augmente régulièrement en France comme dans le monde, associée classiquement à une exposition antérieure à l'amiante. En France, l'incidence dans la population générale est de l'ordre de 1/1 000 000/an mais s'élève à 100/1 000 000/an chez les personnes exposées à l'amiante. Parmi les 3992 cas, majoritairement masculins, recueillis et incidents sur la période 1998–2011 par le PNSM, la procédure diagnostique par le réseau expert national pathologiste MESOPATH a permis de certifier 83 % des cas et d'en exclure 8 %, 9 % demeurant incertains. On observe une augmentation du nombre de cas annuels estimé sur l'ensemble de la période, de 736 à 1073 cas entre les périodes 1998–2000 et

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cytoblocs pourraient faire évoluer cette position à terme. Les biopsies transpariétales avec ou sans repérage par TDM ou échographie ne sont pas recommandées dans le diagnostic du MPM sauf pour les patients pour lesquels une thoracoscopie ne peut être envisagée. En effet, le diagnostic est porté dans seulement 30 % des cas par la cytologie et 50–60 % maximum des cas par la biopsie percutanée. Il est recommandé, sauf contre-indications liées à l'état du patient ou à une impossibilité technique (symphyse pleurale), de réaliser une thoracoscopie (sensibilité de 95 %) pour le diagnostic de MPM. Son indication principale est représentée par l'exploration d'une pleurésie exsudative chez un sujet exposé à l'amiante. L'intérêt de la thoracoscopie est de plus pronostique (stade TNM) et thérapeutique car elle permet de réaliser une symphyse pleurale par talc voire un traitement intrapleural. Un abord direct de la plèvre par mini-thoracotomie doit être réservé aux cas de symphyse pleurale ne permettant pas la réalisation d'une thoracoscopie. Seule l'autopsie permet d'obtenir une sensibilité de 100 % [2,35,36]. Le diagnostic anatomopathologique du MPM peut parfois être difficile, ce cancer pouvant revêtir des aspects très variés et trompeurs, pouvant être confondu avec des lésions bénignes de la plèvre (pachypleurite, hyperplasie mésothéliale) ou des métastases pleurales (de cancers pulmonaire ou du sein le plus souvent). Il est recommandé de ne pas faire le diagnostic de MPM sur un examen extemporané et de toujours fonder ce diagnostic sur une analyse immunohistochimique [2,35,36]. L'histologie est bien définie par la nouvelle classification internationale de l'OMS 2015 des tumeurs de la plèvre [37]. Les MPM diffus ou localisés, sont subdivisés en quatre types histologiques : épithélioïde le plus fréquent (aspect histologique : figure 3), sarcomatoïde, biphasique (ou mixte) comportant des contingents cellulaires épithélioïde et sarcomatoïde, et desmoplastique très fibreuse d'où une cause d'erreur diagnostique avec une pleurésie organisée. Il est donc recommandé de demander une relecture et une certification diagnostique par un panel d'experts du groupe national Mesopath. La toute nouvelle recherche de mutations du gène de BAP-1 (BRCA1-associated protein 1) et de la délétion de p16, présentes uniquement en cas de MPM [20] permet d'aider de manière cruciale de distinguer les MPM des hyperplasies mésothéliales atypiques et autre lésions « bénignes » pleurales. La prise en charge du MPM, longtemps très décevante avec une médiane de survie des patients très courte (inférieure à un an) dans la littérature, est en pleine évolution. Des recommandations pour la prise en charge du MPM ont été proposées en 2006 sous l'impulsion de la Société de pneumologie de langue française (SPLF) [2], actualisées en 2009 par l'European Respiratory Society (ERS), sans changement majeur depuis [2,35,36]. Le traitement standard du MPM repose essentiellement sur la chimiothérapie par l'association cisplatine-pémétrexed en première ligne avec très peu d'options en cas de progression. Sur le plan chirurgical, la pleurectomie/décortication (P/D) est

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2009–2011. La part attribuable à une exposition à l'amiante (professionnelle et extra-professionnelle) a été estimée à 87,3 % chez les hommes et à 64,8 % chez les femmes [22]. En France, le MPM présente parmi tous les cancers le taux le plus élevé d'augmentation de son incidence par an chez la femme (+6,8 %) et la 4e chez l'homme (+4,8 %) après les cancers du foie et de la prostate et le mélanome. L'augmentation d'incidence (après standardisation sur l'âge) observée par le PNSM chez les hommes, lorsque la période 2009–2011 est comparée à la période 1998–2000, suggère que le pic d'incidence (prévu vers 2020, liée à l'utilisation antérieure massive d'amiante dans les années 1970) n'est peut-être pas encore atteint chez l'homme, contrairement à ce qui avait pu être avancé précédemment [33], et un nombre élevé de femmes n'ont aucune exposition à l'amiante identifiée [11]. La mise en place récente du dispositif de déclaration obligatoire (DO) du mésothéliome, couvrant l'ensemble du territoire national, complète le PNSM qui ne couvre que 30 % du territoire français [34]. Le nombre de nouveaux cas fiches mésothéliomes identifiés par l'InVS via la DO était de 680 nouveaux cas en 2012 et 660 cas en 2013. Sur ces 1340 patients, 85 % étaient des MPM, et 71 % étaient des hommes ; l'âge moyen au diagnostic était de 73 ans. On constate d'ailleurs une forte sous déclaration des mésothéliomes puisque, alors que le PNSM enregistrait 871 mésothéliomes nouveaux par an et le réseau MESOPATH près de 1000 cas/an, la Caisse nationale d'assurance maladie des travailleurs salariés (CNAMTS) n'en enregistrait que 310 reconnus et réglés au titre des affections professionnelles soit une sous déclaration de plus de 60 %. Cliniquement, le MPM se présente le plus souvent par un tableau de pleurésie non spécifique induisant une dyspnée associée ou non à des douleurs thoraciques. L'altération de l'état général est généralement tardive de même que l'apparition d'une ascite ou de métastases. Radiologiquement, on met en évidence le plus souvent une pleurésie unilatérale avec ou sans déplacement médiastinal. Seuls 20 % des patients avec un MPM présentent des signes radiologiques d'asbestose associés, tandis que la présence de PP est fréquente. Dans les stades avancés, le déplacement médiastinal homolatéral à la lésion (rétraction) est secondaire à l'engainement du poumon par l'anneau tumoral et entraîne une perte de volume pulmonaire importante. Il est recommandé de ne pas fonder le diagnostic de MPM ni sur des critères cliniques, ni sur la radiographie thoracique [2,35,36]. La TDM-HR thoracique injectée, réalisée après évacuation de l'épanchement pleural, est supérieure à la radiographie thoracique et permet un bilan locorégional du MPM (figure 2b). La TEP-TDM a été proposée dans la détection et le bilan d'extension (ganglionnaire (N3) et métastatique) des MPM mais n'est pas recommandée pour son diagnostic. Il est recommandé de ne pas fonder le diagnostic de MPM sur l'analyse du liquide pleural même si le développement des

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Figure 3 Aspects pathologiques des pathologies liées à l'amiante. Pr Marie-Christine Copin, anatomopathologie, CHRU de Lille. a : corps asbestosiques (flèche noire) observés sur un liquide de lavage broncho-alvéolaire (LBA) par coloration de Perls (grossissement 200) ; b : aspect histologique d'un mésothéliome pleural malin (MPM) épithélioïde (100).

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préférée à la pneumonectomie extra-pleurale (PEP) quasiment abandonnée. Mais toute chirurgie doit s'intégrer dans un traitement multimodal et reste recommandée dans le cadre d'essais cliniques, par une équipe pluridisciplinaire experte du MPM, de même que la radiothérapie thoracique adjuvante. L'intérêt de la radiothérapie dans le MPM est assez limité car la difficulté est de ne pas léser les organes voisins notamment le poumon sous-jacent. La radiothérapie peut cependant être utilisée en situation préventive au niveau des trajets des points de ponction et de drainage (3  7 Gy dans les 6 semaines suivant le geste) ou à visée antalgique dans certaines situations d'infiltration pariétale limitée ou d'atteinte osseuse. Cette irradiation prophylactique des orifices de drains thoraciques ou chirurgicaux, validée en France, est cependant discutée au niveau international [35,36]. Deux essais randomisés britanniques (SMART et PIT) en cours devraient permettre enfin de trancher cette question. De multiples essais évaluent actuellement de nombreuses thérapies ciblées et l'immunothérapie anti-tumorale, ainsi que des traitements intrapleuraux peropératoires porteurs d'espoir dans la prise en charge du MPM. Ainsi, suite aux très récents résultats positifs du grand essai randomisé de phase III français « MAPS » par l'Intergroupe francophone de cancérologie thoracique (IFCT), un nouveau standard de chimiothérapie de première ligne incluant le bévacizumab (anticorps monoclonal anti-VEGF), associé au cisplatine-pémétrexed, pourrait bientôt s'imposer pour les patients avec un mésothéliome, non-candidats à une chirurgie [38]. L'optimisation des soins et l'accélération des études de recherche seront aussi favorisées par la mise en place en cours en France du réseau national de centres experts cliniques du MPM (« MESOCLIN » [http:// mesoclin.chru-lille.fr/]), associé au réseau expert anatomopathologique (« MESOPATH » [collège français des anatomopathologistes spécialistes du mésothéliome]) et l'InVS dans le

projet national de « MESOBANK » au service de tous [39,40]. Les soins actifs de confort sont primordiaux dans le MPM. Les pleurésies récidivantes doivent être contrôlées par l'évacuation du liquide et la réalisation d'une symphyse pleurale dans l'idéal par talcage pleural par thoracoscopie. Les douleurs par envahissement local avec douleur somatique ou envahissement neurologique ou vertébral avec douleur neurologique nécessitent un traitement médical souvent lourd et précoce. Les nouveaux agents prometteurs et stratégies thérapeutiques principales en évaluation dans le MPM comprennent les immunothérapies, les thérapeutiques ciblées favorisant l'apoptose des cellules cancéreuses, et les thérapies cellulaire ou génique. Parmi les immunothérapies en cours d'essai, on citera notamment différents traitements ciblant la mésothéline, molécule surexprimée à la surface des cellules mésothéliales, et les inhibiteurs des points de contrôle immunitaires comme les anticorps anti-PD-1 (Program Death-1) : le pembrolizumab et le nivolumab validés déjà dans le CBP [41,42]. Le pembrolizumab a ainsi permis chez 25 patients prétraités dans le cadre d'un essai de phase I d'obtenir des résultats impressionnants avec un taux de réponse objective de 28 % et un taux de contrôle de la maladie de 76 %, présentés par Evans Alley et al. à l'AACR 2015. Le nivolumab, seul ou associé à un antiCTLA-4 (ipilimumab), sera testé en France dans le cadre de l'essai randomisé de phase II « MAPS-2 » de l'IFCT début 2016 chez des patients en 2e ou 3e ligne de traitement. Parmi les thérapies cellulaire ou génique, on évoquera les essais de phase I et II testant l'injection intra-pleurale de vecteurs adénoviraux porteurs du gène de la thymidine kinase (associé à l'administration systémique de ganciclovir) ou du gène de l'IFN-b. Il a été démontré que les lymphocytes T spécifiques de tumeur CD4+ et CD8+ sont les cellules effectrices clés pour l'éradication de la tumeur dans ce modèle, incitant

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Autres cancers associés à une exposition à l'amiante À la liste des cancers thoraciques connus de longue date (CBP, MPM), sont donc venus s'ajouter les cancers du larynx et de l'ovaire lors de la dernière évaluation du Centre international de recherche sur le cancer (CIRC) [1,46], sans compter le rôle controversé de l'amiante dans la survenue de divers cancers digestifs notamment de l'estomac et colorectal [11,47]. De même, d'autres tumeurs primitives pleurales (fibrosarcome, léiomyosarcome. . .) que le MPM ont pu être observées chez des patients exposés à l'amiante, mais très rarement et ne sont pas détaillées ici. Ces cancers ne sont d'ailleurs pas reconnus pour réparation en maladie professionnelle, ni par le FIVA à l'exception du cancer du larynx et celui de l'ovaire.

Conclusion Les pathologies liées à l'amiante et notamment les cancers font l'objet de divers axes de recherche épidémiologique, biologique et thérapeutique. Cette recherche thérapeutique s'est intensifiée seulement depuis environ 10 ans, donnant la mauvaise impression que le cancer pulmonaire a longtemps été considéré à tort comme strictement « le cancer du fumeur », et

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le MPM trop rare pour mériter un investissement conséquent des états comme des compagnies pharmaceutiques. Devant l'incidence croissante de ces cancers et l'investissement de la communauté médicale et scientifique permettant de premières avancées significatives, conjointement à la pression croissante des associations de victimes de l'amiante (scandales en France, procès en Italie. . .), le financement des équipes de recherche et de soins s'est enfin accru permettant de structurer le soin (centres experts en réseau MESOCLIN. . .) et de développer la recherche fondamentale, translationnelle et clinique avec de nets progrès récents dans le traitement des cancers thoraciques. Ceci est crucial car il est estimé par l'InVS que les affections consécutives aux expositions à l'amiante vont encore être observées pendant plusieurs décennies en France [11]. La prévention des expositions aux matériaux contenant de l'amiante en place doit être une préoccupation permanente, tant en milieu de travail que dans l'environnement général. Compte tenu des incertitudes qui demeurent sur l'évolution de l'incidence des affections liées à l'amiante, notamment les cancers, il apparaît aussi essentiel d'assurer la poursuite des dispositifs de surveillance épidémiologique mis en place en France, et l'information auprès des professionnels de santé sur les pathologies liées à l'amiante et les aspects médico-sociaux qui y sont liés. De nouvelles recommandations sont en cours d'élaboration pour la surveillance médico-professionnelle à proposer aux populations antérieurement exposées à des agents cancérogènes professionnels pulmonaires, sous l'égide des sociétés savantes françaises de Médecine du Travail, de Pneumologie (SPLF) et de Radiologie [11]. Le risque d'exposition professionnelle persistera notamment encore durablement et principalement pour les travailleurs du bâtiment en raison de l'utilisation large précédente de ce matériau, nécessitant des précautions lors de travaux de désamiantage et une surveillance en Médecine du Travail pendant leur activité professionnelle et au-delà, ainsi que la recommandation d'un sevrage tabagique chez les sujets exposés à l'amiante. Associé à la prévention, le développement de nouveaux moyens efficaces de traitement et de dépistage des patients pourrait atténuer la gravité du pic d'incidence actuel des cancers secondaires à l'amiante, en attendant avec espoir une décroissance lente puis une disparition quasi-complète des pathologies liées à l'amiante en France puis dans le reste du monde. Le risque « d'épidémie » des maladies à l'amiante dans les pays émergents et en voie de développement doit être combattu fermement par le bannissement complet de l'usage de ces fibres. Seul peut et doit persister à terme le risque faible lié à l'exposition naturelle environnementale à l'amiante, affleurant à la surface de certains sols [4]. Il s'agit d'un combat autant moral que médical que nous devons à nos patients comme à leurs proches. Enfin, dans le futur, les cliniciens doivent rester vigilants pour la détection de nouvelles expositions potentielles professionnelles

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à l'association de thérapie cellulaire (cf. ci-dessous) à cette technique. Dans la thérapie cellulaire, le système immunitaire anti-tumoral peut être ainsi activé directement au niveau des cellules effectrices ou via l'utilisation de cellules présentatrices professionnelles comme les cellules dendritiques activées ex vivo [40]. Enfin, pour le patient, le diagnostic de MPM ouvre droit à l'obtention d'une reconnaissance de maladie professionnelle en cas d'exposition professionnelle (cf. figures A1–A4), d'une indemnisation par le FIVA, l'ouverture d'un droit à bénéficier d'une cessation anticipée d'activité (à partir de l'âge de 50 ans). Sur la base des données actuellement disponibles sur le MPM (incidence faible, absence de traitement curatif) et des performances des outils de dépistage envisagés – imagerie scanner, marqueurs biologiques comme la mésothéline [43,44] ou la fibuline-3 [45] sanguines. . . – l'intérêt du dépistage du MPM n'est pas démontré à ce jour [35,36,40] dans toutes les recommandations internationales. Cependant, la mise en évidence d'un possible terrain génétique favorisant comme la mutation de BAP-1 [38] et la démonstration d'un risque accru de MPM chez les sujets exposés à l'amiante porteurs de plaques pleurales [13] sont autant d'éléments justifiant l'actualisation des recommandations sur le suivi post-professionnel amiante. Enfin, d'autres pistes intéressantes comme l'étude de biomarqueurs exhalés (composés organiques volatiles) dans l'haleine des sujets à risque par des « nez électroniques » sont en cours d'exploration et pourraient aider au suivi post-professionnel amiante déjà en place [30].

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et environnementales (nanoparticules. . .), notamment quand des patients se présentent avec un tableau inhabituel voire exceptionnel, afin que les facteurs de risques puissent être identifiés plus rapidement que cela a été le cas pour l'amiante, et que les mesures de prévention et de surveillance puissent être mises en place [3].

Déclaration de liens d'intérêts : AS est investigateur principal en France pour des essais cliniques dans le MPM ou le CBP avec les laboratoires MedImmune, Verastem, Morphotek, Bayer, Lilly, Roche, Clovis, BoehringerIngelheim, MSD. AS a reçu des financements recherche pour son service ou son laboratoire par Roche, Amgen et Teva ainsi que l'INCa (PHRC National cancer 2013) et le Conseil Régional Nord – Pas de Calais (MesoPDT 2014). AS a participé ponctuellement à des boards pour Lilly, BMS, MedImmune, BI et Roche.

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M EDECINE ET ENVIRONNEMENT

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Mise au point

A. Scherpereel

ANNEXE A

Figure A1

130

Affectations professionnelles consécutives à l'inhalation de poussières d'amiante dans le régime général

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Mise au point

Amiante et pathologie respiratoire

Figure A2 Cancer broncho-pulmonaire provoqué par l'inhalation de poussières d'amiante (régime général)

Figure A3

tome 45 > n81 > janvier 2016

131

Affectations consécutives à l'inhalation de poussières d'amiante dans le régime agricole

Mise au point

A. Scherpereel

Figure A4

132

Cancer broncho-pulmonaire provoqué par l'inhalation de poussières d'amiante (régime agricole)

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