Gyne´cologie Obste´trique & Fertilite´ 42 (2014) 832–837
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ScienceDirect www.sciencedirect.com
Article original
E´valuation de l’association mife´pristone–misoprostol pour la prise en charge me´dicale des fausses couches retarde´es Association of mifepristone and misoprostol for the medical management of early pregnancy failure L. Bouschbacher a,*,b, A. Maatouk a, P. Collin a, E. Welter a, O. Morel b, C. Mezan de Malartic b a
Service de gyne´cologie obste´trique, maternite´ Bel-Air, CHR Metz-Thionville, 2, rue de friscaty, BP 60327, 57126 Thionville, France Service de gyne´cologie obste´trique et me´decine fœtale, poˆle de la femme, maternite´ re´gionale universitaire de Nancy, universite´ de Lorraine, 10, avenue Docteur Heydenreich, 54000 Nancy, France b
I N F O A R T I C L E
R E´ S U M E´
Historique de l’article : Rec¸u le 13 janvier 2014 Accepte´ le 30 septembre 2014 Disponible sur Internet le 6 novembre 2014
Objectifs. – E´valuation de l’efficacite´ d’un protocole associant la mife´pristone et le misoprostol pour la prise en charge des grossesses arreˆte´es et des œufs clairs. Patientes et me´thodes. – E´tude monocentrique re´trospective portant sur 92 femmes prises en charge pour fausse couche retarde´e par un protocole associant la prise orale de 600 mg de mife´pristone suivie 48 heures plus tard, en hoˆpital de jour, par une prise orale de 400 mg de misoprostol. Les crite`res d’e´valuation e´taient la vacuite´ ute´rine a` j3 (succe`s de l’association mife´pristone–misoprostol) et la vacuite´ ute´rine apre`s prise en charge comple´mentaire par prostaglandines ou ocytocine (succe`s du traitement me´dical). Re´sultats. – Le taux de succe`s global du traitement me´dical e´tait de 82 % (75/92), avec 69 succe`s a` j3 (75 %). Pour 6 femmes (7 %), un traitement me´dical comple´mentaire a e´te´ efficace. Une prise en charge chirurgicale a e´te´ ne´cessaire chez 17 femmes (18 %). Aucun facteur pre´dictif de re´ussite du traitement me´dical n’a pu eˆtre mis en e´vidence. Discussion et conclusion. – L’association mife´pristone–misoprostol pre´sente une efficacite´ e´leve´e pour la prise en charge des fausses couches retarde´es. L’apport spe´cifique de la mife´pristone, bien que de´montre´ pour la prise en charge d’interruption de grossesses e´volutives, devrait eˆtre e´value´ dans l’avenir. L’effectif de cette e´tude n’a pas permis de mettre en e´vidence des facteurs pre´dictifs de re´ussite de ce type de traitement. ß 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.
Mots cle´s : Fausse couche Misoprostol Mife´pristone Traitement me´dical
A B S T R A C T
Keywords: Early pregnancy failure Mifepristone Misoprostol Medical treatment
Objectives. – A retrospective monocentric clinical trial was performed to evaluate the efficacy of the association of mifepristone and misoprostol for the management of early pregnancy failure. Patients and methods. – Ninety-two women with early pregnancy failure or anembryonic pregnancy were first treated with 600 mg of mifepristone and 48 hours later with 400 mg of misoprostol by oral administration. Successful treatment, defined as an empty uterus, was searched at day 3, with the association of misoprostol–mifepristone alone or with complementary medical treatment, prostaglandins or ocytocine. Results. – The overall treatment success was 82% (75 of 92 women) with 69 successful cases at day 3 (75%). Six of 92 women (7%) needed a second-line medical treatment. For the last 17 women (18%), the failure of the associated tested medical treatment lead to a secondary surgery. No prognostic factor for the successful medical treatment has been highlighted.
* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (L. Bouschbacher). http://dx.doi.org/10.1016/j.gyobfe.2014.10.004 1297-9589/ß 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.
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Discussion and conclusion. – A high efficacy for the management of early pregnancy failure is demonstrated for the mifepristone and misoprostol medical treatment. The specific contribution of mifepristone, although proven in the cases of termination of evolutive pregnancies, should be further evaluated in the future for the specific management of early pregnancy failure. Nevertheless, no prognostic factor for the success of the propose treatment can be determined, as the amount of patients enrolled in this study was not sufficient. ß 2014 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
1. Introduction
2. Patientes et me´thodes
La fausse couche spontane´e (FCS) du premier trimestre repre´sente 10 a` 20 % des grossesses [1]. Il en existe 5 pre´sentations cliniques : la menace de fausse couche (FC), la FC en cours ou FC ine´vitable, la FC comple`te, la FC incomple`te ou re´tention trophoblastique et la FC retarde´e (terme regroupant les grossesses arreˆte´es et les œufs clairs) [2]. Le traitement de re´fe´rence de la FCS est historiquement chirurgical mais l’abstention ou le traitement me´dical est devenu des alternatives possibles. L’expectative a un taux d’e´chec plus important que le traitement me´dical ou chirurgical, avec un risque plus e´leve´ d’aspiration en urgences et une dure´e des saignements et douleurs pelviennes allonge´e, sans augmentation du risque infectieux [3–6]. Le traitement me´dical est propose´ depuis vingt ans [7], essentiellement avec l’utilisation du misoprostol. Le misoprostol est un analogue de la prostaglandine E1, utilise´ pour son activite´ ute´rotonique et de maturation cervicale puissante [8]. Il est de ˆ teux. Malgre´ son usage hors AMM [9], il est utilise´ plus peu cou de manie`re quotidienne dans les services. La dose et la voie d’administration sont variables en fonction des auteurs sans qu’il existe de recommandation consensuelle [3]. Le taux de succe`s de la me´thode me´dicale avec le misoprostol seul n’est pas clairement e´tabli, il varie de 25 a` 95 % en fonction de la dose et de la voie d’administration, du de´lai avant de re´aliser une e´chographie de vacuite´ ute´rine, ainsi que de la de´finition de cette vacuite´ [3]. La mife´pristone ou RU 486 (Mife´gyne1) est une mole´cule anti-progestative qui a e´te´ de´veloppe´e en France en 1980 [10]. Il s’agit d’un analogue structural de la progeste´rone qui se fixe avec une grande affinite´ sur ses re´cepteurs. Il agit alors comme un antagoniste de la progeste´rone. L’action de cette mole´cule sur un ute´rus gravide est de provoquer un ramollissement du col de l’ute´rus, une augmentation de la contractilite´ du muscle ute´rin et un de´collement plus facile de l’embryon. Son utilisation est recommande´e dans la prise en charge des interruption volontaire de grossesse (IVG) et interruption me´dicale de grossesse (IMG) avec une efficacite´ reconnue et un inte´reˆt prouve´ par rapport a` la prise de misoprostol seul [11,12]. Son utilisation dans le cadre de la fausse couche spontane´e retarde´e est plus de´battue, du fait de l’absence potentielle de re´cepteurs a` la progeste´rone dans cette situation. Toutefois, plusieurs e´tudes semblent montrer une ame´lioration de l’efficacite´ du traitement me´dical des FCS avec l’utilisation de mife´pristone, sans risque supple´mentaire, avec un taux de succe`s de 52 a` 97 % selon les auteurs [13–16]. Ces re´sultats ont incite´ notre e´quipe a` utiliser la mife´pristone dans la prise en charge des fausses couches retarde´es avant 14 semaines d’ame´norrhe´e (SA) depuis 2010 selon un protocole s’inspirant de celui utilise´ pour la prise en charge des IMG et des IVG me´dicamenteuses. Le but de cette e´tude e´tait d’e´valuer l’efficacite´ de l’association mife´pristone–misoprostol pour la prise en charge des fausses couches retarde´es.
Toutes les femmes prises en charge par une me´thode me´dicamenteuse pour une grossesse arreˆte´e ou un œuf clair avant 14 SA ont e´te´ incluses dans une e´tude re´trospective descriptive et mono centrique, du 1er janvier 2011 au 31 de´cembre 2011 (maternite´ Bel-Air, type 2, site de Thionville, CHR MetzThionville). Les crite`res d’exclusion e´taient un traitement ante´rieur par misoprostol pour cette grossesse et les patientes perdues de vue apre`s la prise de mife´pristone. La prise en charge de ces fausses couches retarde´es e´tait re´alise´e en accord avec le protocole du service. L’œuf clair e´tait de´fini par la pre´sence d’un sac gestationnel de plus de 20 mm sans e´cho embryonnaire, la grossesse arreˆte´e e´tait diagnostique´e en cas d’absence d’e´volution d’un sac gestationnel sur deux e´chographies espace´es d’au moins 7 jours ou de l’absence d’activite´ cardiaque sur un embryon de plus de 5 mm [17]. Une fois le diagnostic de grossesse arreˆte´e ou d’œuf clair confirme´ par e´chographie, les patientes e´taient informe´es des diffe´rents traitements possibles. Le traitement me´dical de´butait a` j0 par la prise de 3 comprime´s de 200 mg de mife´pristone par voie orale. Les patientes recevaient 36 a` 48 heures plus tard en ambulatoire, au service d’hoˆpital de jour, 2 comprime´s de misoprostol par voie orale a` renouveler au bout de 3 heures en l’absence d’expulsion. Un traitement antalgique par parace´tamol (Perfalgan1) 1 g toutes les 6 heures, et si besoin par tramadol (Topalgic1) 100 mg toutes les 6 heures, ainsi qu’un traitement antie´me´tique, si ne´cessaire, par me´toclopramide (Primpe´ran1) 10 mg toutes les 8 heures e´tait mis en place avec un abord veineux. Avant la sortie, une e´chographie par voie endo-vaginale e´tait re´alise´e afin de s’assurer de la re´ussite du traitement. Les patientes e´taient autorise´es a` quitter le service 3 heures apre`s la dernie`re prise de misoprostol. En cas d’e´chec, de´fini par la persistance a` l’e´chographie d’un sac gestationnel intra-ute´rin ou de re´sidus de plus de 30 mm en ante´roposte´rieur, un traitement me´dical de deuxie`me intention e´tait administre´ a` la patiente le soir meˆme suivant trois protocoles laisse´s au choix du me´decin responsable : soit deux autres comprime´s de misoprostol, soit administration d’ocytocine (Syntocinon1), 5 ou 10 UI sur 2 heures, par voie intraveineuse ou de ge´me´prost 1 mg (Cervage`me1) par voie intra-vaginale. La patiente restait alors hospitalise´e et une seconde e´chographie e´tait re´alise´e le lendemain. S’il existait une vacuite´ ute´rine le traitement me´dical e´tait juge´ efficace, dans le cas contraire la patiente be´ne´ficiait d’une aspiration endo-ute´rine sous anesthe´sie ge´ne´rale. Les dossiers ont e´te´ identifie´s a` partir des registres du service et de prescription de la mife´pristone, permettant une exhaustivite´ du recueil. Toutes les patientes ayant be´ne´ficie´s d’un protocole « grossesse arreˆte´e ou œuf clair » en premie`re intention ont e´te´ incluses. Les crite`res observationnels recueillis ont e´te´ l’aˆge de la patiente, sa gestite´ et parite´, les ante´ce´dents de cicatrice ute´rine (curetage et ce´sarienne), l’aˆge gestationnel the´orique de la
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Tableau 1 Caracte´ristiques des 92 patientes prises en charge par protocole mife´pristone–misoprostol pour fausse-couche retarde´e.
grossesse en cours d’apre`s la longueur cranio-caudale de l’embryon ou la taille du sac gestationnel. Le succe`s de la prise en charge a e´te´ de´fini de deux manie`res : le protocole mife´pristone–misoprostol e´tait conside´re´ comme re´ussi si une vacuite´ ute´rine e´tait obtenue avec le protocole me´dicamenteux (y compris en cas de seule prise de mife´pristone) sans ne´cessite´ d’un traitement de deuxie`me ligne ou d’une aspiration ; le traitement me´dical e´tait conside´re´ comme re´ussi si une vacuite´ ute´rine e´tait obtenue graˆce au protocole seul ou apre`s traitement me´dical de deuxie`me ligne, sans ne´cessite´ d’un traitement chirurgical. La taille des re´sidus mesure´s a` l’e´chographie, ainsi que la re´alisation d’une aspiration endo-ute´rine ont e´te´ releve´es. Les traitements antalgiques donne´s, ainsi que les traitements de deuxie`me intention et leur efficacite´ ont e´galement e´te´ recueillis. La survenue d’e´ve`nements inde´sirables a e´te´ e´tudie´e. Les analyses statistiques ont e´te´ effectue´es a` l’aide du logiciel Excel pour le calcul des pourcentages, des moyennes et les tests de comparaison du Chi2. 3. Re´sultats Au cours de l’anne´e 2011, 94 femmes ont be´ne´ficie´ d’un protocole de prise en charge me´dicale de fausse couche spontane´e retarde´e. Toutes les patientes ayant rec¸u un traitement me´dical ont e´te´ incluses dans l’e´tude a` l’exception de deux patientes. L’une avait de´ja` rec¸u un traitement par misoprostol prescrit par son gyne´cologue, l’autre a e´te´ perdue de vue apre`s la prise de la mife´pristone. Les caracte´ristiques des 92 patientes e´tudie´es sont re´sume´es dans le Tableau 1. Parmi ces 92 patientes, 66 femmes (72 %) ont pre´sente´ une grossesse arreˆte´e et 26 femmes (28 %) un œuf clair. En cas de grossesse arreˆte´e, l’aˆge gestationnel e´tait compris entre 5 SA et 13 SA avec un aˆge gestationnel moyen de prise en charge de 8 SA et 1 jour (Tableau 2). Quatre grossesses multiples ont e´te´ recense´es (1 grossesse triple et 3 grossesses ge´mellaires) (Tableau 2). Les re´sultats du traitement me´dical sont re´sume´s dans le Tableau 3. Le protocole me´dicamenteux a e´te´ un succe`s pour 69 femmes sur 92 (75 %) sans ne´cessite´ de traitement de seconde ligne ou d’aspiration secondaire. La mife´pristone a suffit a` provoquer l’expulsion de la grossesse pour 7 patientes (8 %). Pour ces 69 patientes, la taille des re´sidus mesure´s a` l’e´chographie e´tait comprise entre 7 et 25 mm avec une moyenne de 15 mm. Le succe`s du protocole me´dicamenteux e´tait de 100 % pour les grossesses multiples. Sur 92 patientes, 23 patientes (25 %) ont donc pre´sente´ un e´chec du protocole me´dicamenteux. Parmi ces 23 patientes, 17 patientes ont be´ne´ficie´ d’une ou plusieurs aspirations et 6 patientes d’un traitement me´dical de seconde ligne. Pour les 17 patientes ayant be´ne´ficie´ d’une aspiration, 14 aspirations ont e´te´ effectue´es le lendemain pour re´tention de sac gestationnel in ute´ro apre`s e´chec du traitement me´dical, et 4 aspirations ont e´te´ re´alise´es a` distance (entre 10 et 30 jours apre`s
Aˆge moyen (ans)
31,6
Gestite´ Primigeste Multigeste DM
28 (30,4 %) 55 (59,8 %) 9 (9,8 %)
Parite´ Nullipare Primipare Multipare DM
36 (39,1 %) 28 (30,4 %) 19 (20,7 %) 9 (9,8 %)
Ante´ce´dent de ce´sariennes 0 1 2 DM
68 (73,9 %) 7 (7,6 %) 2 (2,2 %) 15 (16,3 %)
Ante´ce´dent de curetages 0 1 2 DM
74 (80,4 %) 1 (1,1 %) 2 (2,2 %) 15 (16,3 %)
DM : donne´es manquantes.
Tableau 2 Caracte´ristiques des grossesses pour les 92 patientes prises en charge pour fausse-couche retarde´e. Type de grossesse
n (%)
Œuf clair
26 (28,3 %)
Grossesse arreˆte´e Terme moyen Terme < 9 SA Terme 9 SA
66 (71,7 %) 8 SA + 1 jour [5–13] 52 (78,8 %) 14 (21,2 %)
Grossesse multiples
4 (4,3 %)
le traitement initial) du fait de la persistance de me´trorragies et d’images de re´tention trophoblastique a` l’e´chographie (pour une patiente il s’agissait d’une deuxie`me aspiration). Le protocole me´dicamenteux initial a e´te´ comple´te´ par un traitement me´dical de deuxie`me ligne pour 6 patientes (7 %) qui ont be´ne´ficie´ d’autres the´rapeutiques avec maintien en hospitalisation le soir et re´alisation d’une nouvelle e´chographie par voie endo-vaginale le lendemain matin. Deux patientes ont ainsi rec¸u en deuxie`me ligne une perfusion d’ocytocine, une patiente a rec¸u en deuxie`me ligne un traitement par ge´me´prost, les trois autres patientes ont e´te´ traite´es par une nouvelle dose de misoprostol (2 comprime´s par voie orale). L’e´chographie re´alise´e le lendemain a confirme´ la re´ussite de la prise en charge me´dicale pour l’ensemble des 6 patientes et a permis leur retour a` domicile sans aspiration comple´mentaire. Au total, le succe`s du traitement me´dical a e´te´ de 82 % avec 75 patientes ayant expulse´ la grossesse graˆce a` un traitement
Tableau 3 Re´sultats chez les 92 patientes en fonction du type de traitement rec¸u. Traitement me´dical rec¸u
n
Re´sultats
600 mg Mf per os 600 mg Mf per os + ocytocine IV 600 mg Mf per os + 400 mg Ms per 600 mg Mf per os + 400 mg Ms per 600 mg Mf per os + 400 mg Ms per 600 mg Mf per os + 400 mg Ms per Total traitement me´dicaux
7 3 76 3 2 1 92
7 expulsions 3 expulsions 59 expulsions, 14 aspirations a` j1, 4 aspirations a` distance 3 expulsions 2 expulsions 1 expulsion 75 expulsions, 17 traitements chirurgicaux
os os os os
Mf : mife´pristone ; Ms : misoprostol.
a` a` a` a`
48 h 48h + 2e ligne de Ms per os 48h + 2e ligne d’ocytocine IV 48h + 2e ligne de cervage`me1
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Tableau 4 Caracte´ristiques des patientes et des grossesses en fonction des re´sultats obtenus chez les 92 patientes.
Œuf clair (n = 26) Grossesses arreˆte´es (n = 66) Terme si grossesse arreˆte´e Ante´ce´dent de curetage Ante´ce´dent de ce´sarienne
E´checs (ne´cessite´ d’un traitement de 2e ligne ou d’une aspiration) n = 23
Re´ussite du protocole n = 69
p
8 15 7 SA + 5 jours [4,5,5–11] 2 1
18 51 8 SA + 1 jour [5–13] 1 8
NS
me´dical de premie`re ou deuxie`me ligne, et 17 patientes (18 %) ont du be´ne´ficier d’une aspiration au bloc ope´ratoire. Concernant les consultations en urgence, 10 patientes (11 %) se sont pre´sente´es pendant la prise en charge aux urgences gyne´cologiques de l’hoˆpital Bel-Air pour des me´trorragies survenant a` la suite de la prise de mife´pristone. Pour toutes ces patientes, l’e´vacuation de la fausse couche s’est faite spontane´ment a` domicile avant leur arrive´e aux urgences (7 patientes) ou au cours de l’hospitalisation qui a suivi (3 patientes). Aucune d’entre elle n’a be´ne´ficie´ d’une aspiration. Sur le plan des the´rapeutiques prescrites durant l’hospitalisation, 17 patientes (18 %) ont ne´cessite´ un traitement par voie intraveineuse de tramadol (Topalgic1), et 15 patientes (16 %) ont pre´sente´ des nause´es et/ou des vomissements avec un traitement d’appoint par me´toclopramide (Primpe´ran1) ou me´topimazine (Vogale`ne1) par voie orale ou intraveineuse. Des diarrhe´es ont e´te´ signale´es chez 2 patientes a` la suite de la prise de misoprostol par voie orale. En tout, 17 patientes (18 %) ont souffert d’effets secondaires du misoprostol. Deux patientes ont pre´sente´ un malaise au cours du traitement, spontane´ment re´solutif et sans gravite´. Concernant les facteurs pronostiques de re´ussite ou d’e´chec du protocole par mife´pristone et misoprostol, le taux de succe`s e´tait de 69 % dans le groupe des œufs clairs contre 77 % dans le groupe des grossesses arreˆte´es (diffe´rence non significative), aucun autre facteur pre´dictif n’a pu eˆtre mis en e´vidence mais les effectifs en fonction des ante´ce´dents de ce´sarienne et du curetage e´taient trop faibles pour e´tablir une corre´lation statistique (Tableau 4). 4. Discussion Le protocole mife´pristone–misoprostol a e´te´ conside´re´ comme re´ussi pour 75 % des femmes, ce qui est le´ge`rement infe´rieur aux re´sultats retrouve´s dans la litte´rature [6,13,15,16,18–24], re´sume´ dans le Tableau 5, avec pour les plus grandes se´ries des taux de succe`s se situant entre 82 et 92 %. Cependant, si l’on conside`re les taux de succe`s apre`s traitement me´dical de seconde ligne, la
NS NS NS
prise en charge me´dicamenteuse dans notre e´tablissement a permis 82 % d’expulsion, ce qui se rapproche des pourcentages retrouve´s dans la litte´rature. Les variations des taux de succe`s retrouve´s entre les diffe´rentes se´ries publie´es peuvent eˆtre explique´es par la diffe´rence de prise en charge observe´e d’une e´quipe a` une autre. Ainsi, le premier parame`tre a` conside´rer est celui des dosages et des voies d’administration du misoprostol et de la mife´pristone. Certaines e´tudes sugge`rent que 200 mg de mife´pristone pourraient eˆtre suffisants dans la prise en charge des IMG et des IVG, avec moins de risques d’expulsions « pre´coces » et non controˆle´es [14,22] et que la voie d’administration vaginale du misoprostol pourrait eˆtre plus efficace. En effet, le misoprostol est utilise´ par voie orale, sublinguale, vaginale, a` des doses variant de 400 a` 800 mg, unique ou re´pe´te´es dans le temps [3,25]. L’utilisation de la voie vaginale semble avoir une efficacite´ prolonge´e avec moins d’effets secondaires par rapport a` la voie orale [25,26]. Les e´tudes reposant sur ce type d’administration rapportent effectivement des meilleurs re´sultats (Tableau 5). Le deuxie`me parame`tre essentiel est celui du tableau clinique pre´sente´ par ces patientes. Nielsen et al. ont obtenu ainsi des re´sultats tre`s diffe´rents selon qu’il incluait des patientes pre´sentant des me´trorragies mode´re´es et un col de´ja` ouvert (82 % de re´ussite du protocole me´dicamenteux) ou des patientes ne pre´sentant aucun symptoˆme (taux de succe`s de 52 %) [18]. De meˆme, l’aˆge gestationnel est probablement a` prendre en conside´ration. Beaucoup d’e´tudes ont porte´ sur des aˆges gestationnels « jeunes », le plus souvent de moins de 9 SA [24], moins d’e´tudes comme la noˆtre ont porte´ sur des aˆges gestationnels plus e´leve´s. Enfin, le dernier parame`tre a` prendre en conside´ration est celui concernant les crite`res de de´finition de l’e´chec. Celui-ci est en effet de´fini selon des crite`res e´chographiques variables d’une e´quipe a` une autre. Tout d’abord, il n’existe aucun consensus pour savoir a` quel moment il convient de re´aliser cette e´chographie, certaines e´quipes e´valuant l’efficacite´ de leur protocole une semaine apre`s la fin du traitement me´dical [22], d’autres effectuant ce controˆle de manie`re beaucoup plus pre´coce, a` 4 heures de la prise de misoprostol [13] ou le lendemain
Tableau 5 Taux de re´ussite de l’association mife´pristone–misoprostol retrouve´s dans la litte´rature. E´tudes
n
Protocole
El-Refaey et al., 1992c Nielsen et al., 1999a Wagaarachchi et al., 2001b Gronlund et al., 2002a Coughlin et al., 2004b Niinima¨ki et al., 2006a Schreiber et al., 2006b Kollitz et al., 2011b Kushwah and Singh, 2009a Stockheim et al., 2006a Torre et al., 2012a
60 60 220 54 44/60 49 30 123 50/50 58 91
Mf Mf Mf Mf Mf Mf Mf Mf Mf Mf Mf
Mf : mife´pristone ; Ms : misoprostol. a ´ Etude randomise´e. b ´ Etude prospective. c ´ Etude re´trospective
600 mg, puis Ms 600 mg oral 400 mg, puis Ms 400 mg oral 200 mg, puis Ms 800 mg vaginal 600 mg oral, puis Ms 400 mg vaginal 600 mg/Mf 200 mg, puis Ms 800 mg oral 200 mg, puis Ms 800 mg vaginal 200 mg, puis Ms 800 mg vaginal 200 mg, puis Ms 800 mg vaginal 200 mg, puis Ms subligual/Ms oral 600 mg, puis Ms 800 mg oral 200 mg, puis Ms 400 mg vaginal
Taux de re´ussite (%) 92 82 84 74 84/82 90 93 83 92/84 65 81
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[21]. Ensuite, la limite qui de´termine une re´tention de produits trophoblastiques est assez floue, certains auteurs retenant 15 mm [27], d’autres 20 mm [19], ou 30 mm [22,28] d’autres encore la seule pre´sence du sac gestationnel dans la cavite´ ute´rine pour parler d’e´chec de prise en charge me´dicale [29]. L’e´tude de Reeves et al. [30] concluait que l’e´chographie de controˆle apre`s traitement, me´dical ou chirurgical, n’e´tait pas pre´dictive de la ne´cessite´ d’un geste chirurgical comple´mentaire. En ce qui concerne les facteurs de bon ou mauvais pronostic, notre e´tude ne montre pas de fac¸on significative s’il existe des facteurs pre´dictifs a` la re´ussite du traitement me´dical, qu’il s’agisse des ante´ce´dents de la patiente, du terme de la grossesse, de la pre´sence d’un œuf clair ou d’une grossesse arreˆte´e. L’analyse de la litte´rature n’apporte malheureusement pas beaucoup plus d’e´clairage sur cette question avec des re´sultats parfois contradictoires. Les e´tudes effectue´es avec une prise en charge par misoprostol seul vont rarement dans le meˆme sens, certaines sugge´rant que seuls, les ante´ce´dents de ce´sarienne seraient un facteur pronostic de´favorable a` la re´ussite du traitement me´dical [27] d’autres mettant en e´vidence la parite´ [31] et la concentration e´leve´e de beˆta-hCG comme facteurs pe´joratifs au succe`s du traitement me´dicamenteux [28]. Dans une analyse secondaire d’une e´tude portant sur 485 femmes, Creinin et al. [32] retrouvaient la nulliparite´ ou primiparite´ et les me´trorragies comme facteurs pre´dictifs de la re´ussite du traitement me´dical. Les e´tudes portant sur les associations mife´pristone–misoprostol ne sont pas beaucoup plus concluantes, les re´sultats diffe`rent d’une e´quipe a` l’autre. Ainsi, pour certains, les chances de succe`s seraient plus importants en cas de grossesse arreˆte´e, la pre´sence d’un sac sans embryon e´tant associe´e a` un plus fort risque d’e´chec. Notre e´tude retrouve e´galement un taux de succe`s plus important en cas de grossesse arreˆte´e qu’en cas d’œuf clair mais la diffe´rence n’est ici pas significative. Pour un autre auteur, si le taux de progeste´rone initial, le taux de beˆta-hCG ou l’aˆge gestationnel ne sont pas isole´ment pre´dictifs du taux de re´ussite du traitement me´dical, les patientes pre´sentant a` la fois un taux de beˆta-hCG entre 200 et 20 000 et une grossesse de moins de 75 jours auraient significativement plus de chances de succe`s [19]. Une des originalite´s de notre protocole est de proposer la prise en charge me´dicamenteuse en hospitalisation de jour. Dans la plupart des e´tudes, la prise en charge des patientes s’effectue en externe, avec la de´livrance d’une ordonnance donne´e a` la patiente et l’explication des diffe´rents temps du protocole. La prise en charge en hoˆpital de jour nous semble inte´ressante pour les raisons suivantes : l’e´valuation de l’abondance des me´trorragies et la gestion de la douleur et des effets secondaires des me´dicaments sont effectue´s par l’e´quipe me´dicale et seraient mieux encadre´e avec une re´activite´ plus rapide en cas d’effets secondaires ou de complications he´morragiques ; cet encadrement me´dical pourrait permettre une diminution de l’anxie´te´ chez ces patientes, et une diminution du nombre de consultations en urgence par la suite. Dans notre e´tude, seulement 11 % de nos patientes ont consulte´ aux urgences au cours de la prise en charge, ce qui est relativement faible compare´ aux taux de consultations secondaires en urgence dans d’autres e´quipes (Kollitz et al. [22] rapportent que 45 % des patientes consultent pendant les jours suivants la prise en charge lorsque celle-ci a e´te´ initie´e par le service des urgences ; Torre et al. [6] retrouvent 34 % de consultations aux urgences dans le cadre d’une expectative, contre 17 % avec un traitement me´dical). Par ailleurs, une hospitalisation de jour pourrait permettre de favoriser une meilleure observance et donc une meilleure re´ussite du protocole me´dicamenteux. Cependant, d’un point de vue me´dico ˆ teux et probablement e´conomique, il s’agit d’un investissement cou non rentable pour la socie´te´. Il serait inte´ressant d’e´tudier ce point de vue, et d’e´valuer avec pre´cision les crite`res de satisfaction des patientes.
Quel que soit le traitement choisi par le praticien pour une fausse couche retarde´e, celui-ci doit recueillir l’adhe´sion de la patiente. Selon deux e´tudes re´centes, le pourcentage de satisfaction de la me´thode me´dicamenteuse est d’environ 70 % [20,33] ; la technique chirurgicale serait plus pourvoyeuse de syndrome de stress post traumatique [34]. Au total, notre e´tude montre, tout comme dans la litte´rature, une bonne efficacite´ de ce protocole combine´. Le biais principal de cette cohorte de 92 patientes est lie´ a` son caracte`re re´trospectif. En effet, les patientes qui auraient consulte´ a` la suite de leur prise en charge dans un autre hoˆpital, ou qui se seraient adresse´ a` leur gyne´cologue de ville ont pu be´ne´ficier d’un comple´ment de traitement que nous ignorons. L’inte´reˆt spe´cifique de l’adjonction de mife´pristone par rapport au protocole classique par misoprostol seul reste par ailleurs a` prouver. La seule e´tude randomise´e ayant compare´ l’utilisation de misoprostol seul a` l’utilisation combine´e de mife´pristone et de misoprostol n’a pas mis en e´vidence de diffe´rences significatives entre les deux prises en charge (l’e´tude rapporte un taux de succe`s de 74 % contre 71 % avec le misoprostol seul), mais les effectifs e´tudie´s e´taient relativement faibles (54 patientes) et des e´tudes de plus grande ampleur seraient ne´cessaires pour ve´rifier ce re´sultat [19]. 5. Conclusion Notre e´tude montre que l’utilisation d’un protocole me´dicamenteux associant la prise de mife´pristone a` la prise de misoprostol apporte d’excellents re´sultats en termes d’efficacite´ et de tole´rance dans la prise en charge des fausses couches retarde´es du premier trimestre. Ces re´sultats sont en accord avec les constatations faites par de nombreuses autres e´quipes. Cependant, le be´ne´fice apporte´ par l’adjonction de mife´pristone a` une prise isole´e de misoprostol reste a` eˆtre de´montre´ dans ce contexte. D’autres e´tudes randomise´es sont ne´cessaires pour pouvoir affirmer ce be´ne´fice, e´valuer les facteurs de risque d’e´checs, de´finir dans quelles situations ce type de prise en charge pourrait apporter le plus d’inte´reˆt et inciter ainsi a` une plus large diffusion de ce type de protocole. ˆ ts De´claration d’inte´re Les auteurs de´clarent ne pas avoir de conflits d’inte´reˆts en relation avec cet article. Re´fe´rences [1] Warburton D, Fraser FC. Spontaneous abortion risks in man: data from reproductive histories collected in a medical genetics unit. Am J Hum Genet 1964;16:1–25. [2] Beucher G. Management of spontaneous miscarriage in the first trimester. J Gynecol Obstet Biol Reprod 2010;39(3 Suppl.):F3–10. [3] Chen BA, Creinin MD. Contemporary management of early pregnancy failure. Clin Obstet Gynecol 2007;50(1):67–88. [4] Trinder J, Brocklehurst P, Porter R, Read M, Vyas S, Smith L. Management of miscarriage: expectant, medical, or surgical? Results of randomised controlled trial (miscarriage treatment (MIST) trial) BMJ 2006;332(7552):1235–40. [5] Nanda K, Lopez LM, Grimes DA, Peloggia A, Nanda G. Expectant care versus surgical treatment for miscarriage. Cochrane Database Syst Rev 2012;3: CD003518. [6] Torre A, Huchon C, Bussie`res L, Machevin E, Camus E, Fauconnier A. Immediate versus delayed medical treatment for first-trimester miscarriage: a randomized trial. Am J Obstet Gynecol 2012;206(3):215 [e1–e6]. [7] Norman JE, Thong KJ, Baird DT. Uterine contractility and induction of abortion in early pregnancy by misoprostol and mifepristone. Lancet 1991;338(8777): 1233–6. [8] Tang OS, Gemzell-Danielsson K, Ho PC. Misoprostol: pharmacokinetic profiles, effects on the uterus and side-effects. Int J Gynaecol Obstet 2007;99(Suppl. 2):S160–7. [9] Marret H, Simon E, Beucher G, Dreyfus M, Gaudineau A, Vayssie`re C, et al. Status and expertise of off-label use of misoprostol in obstetrics and gynecol-
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Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
Article original
E´valuation de l’association mife´pristone–misoprostol pour la prise en charge me´dicale des fausses couches retarde´es Association of mifepristone and misoprostol for the medical management of early pregnancy failure L. Bouschbacher a,*,b, A. Maatouk a, P. Collin a, E. Welter a, O. Morel b, C. Mezan de Malartic b a
Service de gyne´cologie obste´trique, maternite´ Bel-Air, CHR Metz-Thionville, 2, rue de friscaty, BP 60327, 57126 Thionville, France Service de gyne´cologie obste´trique et me´decine fœtale, poˆle de la femme, maternite´ re´gionale universitaire de Nancy, universite´ de Lorraine, 10, avenue Docteur Heydenreich, 54000 Nancy, France b
I N F O A R T I C L E
R E´ S U M E´
Historique de l’article : Rec¸u le 13 janvier 2014 Accepte´ le 30 septembre 2014 Disponible sur Internet le 6 novembre 2014
Objectifs. – E´valuation de l’efficacite´ d’un protocole associant la mife´pristone et le misoprostol pour la prise en charge des grossesses arreˆte´es et des œufs clairs. Patientes et me´thodes. – E´tude monocentrique re´trospective portant sur 92 femmes prises en charge pour fausse couche retarde´e par un protocole associant la prise orale de 600 mg de mife´pristone suivie 48 heures plus tard, en hoˆpital de jour, par une prise orale de 400 mg de misoprostol. Les crite`res d’e´valuation e´taient la vacuite´ ute´rine a` j3 (succe`s de l’association mife´pristone–misoprostol) et la vacuite´ ute´rine apre`s prise en charge comple´mentaire par prostaglandines ou ocytocine (succe`s du traitement me´dical). Re´sultats. – Le taux de succe`s global du traitement me´dical e´tait de 82 % (75/92), avec 69 succe`s a` j3 (75 %). Pour 6 femmes (7 %), un traitement me´dical comple´mentaire a e´te´ efficace. Une prise en charge chirurgicale a e´te´ ne´cessaire chez 17 femmes (18 %). Aucun facteur pre´dictif de re´ussite du traitement me´dical n’a pu eˆtre mis en e´vidence. Discussion et conclusion. – L’association mife´pristone–misoprostol pre´sente une efficacite´ e´leve´e pour la prise en charge des fausses couches retarde´es. L’apport spe´cifique de la mife´pristone, bien que de´montre´ pour la prise en charge d’interruption de grossesses e´volutives, devrait eˆtre e´value´ dans l’avenir. L’effectif de cette e´tude n’a pas permis de mettre en e´vidence des facteurs pre´dictifs de re´ussite de ce type de traitement. ß 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.
Mots cle´s : Fausse couche Misoprostol Mife´pristone Traitement me´dical
A B S T R A C T
Keywords: Early pregnancy failure Mifepristone Misoprostol Medical treatment
Objectives. – A retrospective monocentric clinical trial was performed to evaluate the efficacy of the association of mifepristone and misoprostol for the management of early pregnancy failure. Patients and methods. – Ninety-two women with early pregnancy failure or anembryonic pregnancy were first treated with 600 mg of mifepristone and 48 hours later with 400 mg of misoprostol by oral administration. Successful treatment, defined as an empty uterus, was searched at day 3, with the association of misoprostol–mifepristone alone or with complementary medical treatment, prostaglandins or ocytocine. Results. – The overall treatment success was 82% (75 of 92 women) with 69 successful cases at day 3 (75%). Six of 92 women (7%) needed a second-line medical treatment. For the last 17 women (18%), the failure of the associated tested medical treatment lead to a secondary surgery. No prognostic factor for the successful medical treatment has been highlighted.
* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (L. Bouschbacher). http://dx.doi.org/10.1016/j.gyobfe.2014.10.004 1297-9589/ß 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.
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Discussion and conclusion. – A high efficacy for the management of early pregnancy failure is demonstrated for the mifepristone and misoprostol medical treatment. The specific contribution of mifepristone, although proven in the cases of termination of evolutive pregnancies, should be further evaluated in the future for the specific management of early pregnancy failure. Nevertheless, no prognostic factor for the success of the propose treatment can be determined, as the amount of patients enrolled in this study was not sufficient. ß 2014 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
1. Introduction
2. Patientes et me´thodes
La fausse couche spontane´e (FCS) du premier trimestre repre´sente 10 a` 20 % des grossesses [1]. Il en existe 5 pre´sentations cliniques : la menace de fausse couche (FC), la FC en cours ou FC ine´vitable, la FC comple`te, la FC incomple`te ou re´tention trophoblastique et la FC retarde´e (terme regroupant les grossesses arreˆte´es et les œufs clairs) [2]. Le traitement de re´fe´rence de la FCS est historiquement chirurgical mais l’abstention ou le traitement me´dical est devenu des alternatives possibles. L’expectative a un taux d’e´chec plus important que le traitement me´dical ou chirurgical, avec un risque plus e´leve´ d’aspiration en urgences et une dure´e des saignements et douleurs pelviennes allonge´e, sans augmentation du risque infectieux [3–6]. Le traitement me´dical est propose´ depuis vingt ans [7], essentiellement avec l’utilisation du misoprostol. Le misoprostol est un analogue de la prostaglandine E1, utilise´ pour son activite´ ute´rotonique et de maturation cervicale puissante [8]. Il est de ˆ teux. Malgre´ son usage hors AMM [9], il est utilise´ plus peu cou de manie`re quotidienne dans les services. La dose et la voie d’administration sont variables en fonction des auteurs sans qu’il existe de recommandation consensuelle [3]. Le taux de succe`s de la me´thode me´dicale avec le misoprostol seul n’est pas clairement e´tabli, il varie de 25 a` 95 % en fonction de la dose et de la voie d’administration, du de´lai avant de re´aliser une e´chographie de vacuite´ ute´rine, ainsi que de la de´finition de cette vacuite´ [3]. La mife´pristone ou RU 486 (Mife´gyne1) est une mole´cule anti-progestative qui a e´te´ de´veloppe´e en France en 1980 [10]. Il s’agit d’un analogue structural de la progeste´rone qui se fixe avec une grande affinite´ sur ses re´cepteurs. Il agit alors comme un antagoniste de la progeste´rone. L’action de cette mole´cule sur un ute´rus gravide est de provoquer un ramollissement du col de l’ute´rus, une augmentation de la contractilite´ du muscle ute´rin et un de´collement plus facile de l’embryon. Son utilisation est recommande´e dans la prise en charge des interruption volontaire de grossesse (IVG) et interruption me´dicale de grossesse (IMG) avec une efficacite´ reconnue et un inte´reˆt prouve´ par rapport a` la prise de misoprostol seul [11,12]. Son utilisation dans le cadre de la fausse couche spontane´e retarde´e est plus de´battue, du fait de l’absence potentielle de re´cepteurs a` la progeste´rone dans cette situation. Toutefois, plusieurs e´tudes semblent montrer une ame´lioration de l’efficacite´ du traitement me´dical des FCS avec l’utilisation de mife´pristone, sans risque supple´mentaire, avec un taux de succe`s de 52 a` 97 % selon les auteurs [13–16]. Ces re´sultats ont incite´ notre e´quipe a` utiliser la mife´pristone dans la prise en charge des fausses couches retarde´es avant 14 semaines d’ame´norrhe´e (SA) depuis 2010 selon un protocole s’inspirant de celui utilise´ pour la prise en charge des IMG et des IVG me´dicamenteuses. Le but de cette e´tude e´tait d’e´valuer l’efficacite´ de l’association mife´pristone–misoprostol pour la prise en charge des fausses couches retarde´es.
Toutes les femmes prises en charge par une me´thode me´dicamenteuse pour une grossesse arreˆte´e ou un œuf clair avant 14 SA ont e´te´ incluses dans une e´tude re´trospective descriptive et mono centrique, du 1er janvier 2011 au 31 de´cembre 2011 (maternite´ Bel-Air, type 2, site de Thionville, CHR MetzThionville). Les crite`res d’exclusion e´taient un traitement ante´rieur par misoprostol pour cette grossesse et les patientes perdues de vue apre`s la prise de mife´pristone. La prise en charge de ces fausses couches retarde´es e´tait re´alise´e en accord avec le protocole du service. L’œuf clair e´tait de´fini par la pre´sence d’un sac gestationnel de plus de 20 mm sans e´cho embryonnaire, la grossesse arreˆte´e e´tait diagnostique´e en cas d’absence d’e´volution d’un sac gestationnel sur deux e´chographies espace´es d’au moins 7 jours ou de l’absence d’activite´ cardiaque sur un embryon de plus de 5 mm [17]. Une fois le diagnostic de grossesse arreˆte´e ou d’œuf clair confirme´ par e´chographie, les patientes e´taient informe´es des diffe´rents traitements possibles. Le traitement me´dical de´butait a` j0 par la prise de 3 comprime´s de 200 mg de mife´pristone par voie orale. Les patientes recevaient 36 a` 48 heures plus tard en ambulatoire, au service d’hoˆpital de jour, 2 comprime´s de misoprostol par voie orale a` renouveler au bout de 3 heures en l’absence d’expulsion. Un traitement antalgique par parace´tamol (Perfalgan1) 1 g toutes les 6 heures, et si besoin par tramadol (Topalgic1) 100 mg toutes les 6 heures, ainsi qu’un traitement antie´me´tique, si ne´cessaire, par me´toclopramide (Primpe´ran1) 10 mg toutes les 8 heures e´tait mis en place avec un abord veineux. Avant la sortie, une e´chographie par voie endo-vaginale e´tait re´alise´e afin de s’assurer de la re´ussite du traitement. Les patientes e´taient autorise´es a` quitter le service 3 heures apre`s la dernie`re prise de misoprostol. En cas d’e´chec, de´fini par la persistance a` l’e´chographie d’un sac gestationnel intra-ute´rin ou de re´sidus de plus de 30 mm en ante´roposte´rieur, un traitement me´dical de deuxie`me intention e´tait administre´ a` la patiente le soir meˆme suivant trois protocoles laisse´s au choix du me´decin responsable : soit deux autres comprime´s de misoprostol, soit administration d’ocytocine (Syntocinon1), 5 ou 10 UI sur 2 heures, par voie intraveineuse ou de ge´me´prost 1 mg (Cervage`me1) par voie intra-vaginale. La patiente restait alors hospitalise´e et une seconde e´chographie e´tait re´alise´e le lendemain. S’il existait une vacuite´ ute´rine le traitement me´dical e´tait juge´ efficace, dans le cas contraire la patiente be´ne´ficiait d’une aspiration endo-ute´rine sous anesthe´sie ge´ne´rale. Les dossiers ont e´te´ identifie´s a` partir des registres du service et de prescription de la mife´pristone, permettant une exhaustivite´ du recueil. Toutes les patientes ayant be´ne´ficie´s d’un protocole « grossesse arreˆte´e ou œuf clair » en premie`re intention ont e´te´ incluses. Les crite`res observationnels recueillis ont e´te´ l’aˆge de la patiente, sa gestite´ et parite´, les ante´ce´dents de cicatrice ute´rine (curetage et ce´sarienne), l’aˆge gestationnel the´orique de la
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Tableau 1 Caracte´ristiques des 92 patientes prises en charge par protocole mife´pristone–misoprostol pour fausse-couche retarde´e.
grossesse en cours d’apre`s la longueur cranio-caudale de l’embryon ou la taille du sac gestationnel. Le succe`s de la prise en charge a e´te´ de´fini de deux manie`res : le protocole mife´pristone–misoprostol e´tait conside´re´ comme re´ussi si une vacuite´ ute´rine e´tait obtenue avec le protocole me´dicamenteux (y compris en cas de seule prise de mife´pristone) sans ne´cessite´ d’un traitement de deuxie`me ligne ou d’une aspiration ; le traitement me´dical e´tait conside´re´ comme re´ussi si une vacuite´ ute´rine e´tait obtenue graˆce au protocole seul ou apre`s traitement me´dical de deuxie`me ligne, sans ne´cessite´ d’un traitement chirurgical. La taille des re´sidus mesure´s a` l’e´chographie, ainsi que la re´alisation d’une aspiration endo-ute´rine ont e´te´ releve´es. Les traitements antalgiques donne´s, ainsi que les traitements de deuxie`me intention et leur efficacite´ ont e´galement e´te´ recueillis. La survenue d’e´ve`nements inde´sirables a e´te´ e´tudie´e. Les analyses statistiques ont e´te´ effectue´es a` l’aide du logiciel Excel pour le calcul des pourcentages, des moyennes et les tests de comparaison du Chi2. 3. Re´sultats Au cours de l’anne´e 2011, 94 femmes ont be´ne´ficie´ d’un protocole de prise en charge me´dicale de fausse couche spontane´e retarde´e. Toutes les patientes ayant rec¸u un traitement me´dical ont e´te´ incluses dans l’e´tude a` l’exception de deux patientes. L’une avait de´ja` rec¸u un traitement par misoprostol prescrit par son gyne´cologue, l’autre a e´te´ perdue de vue apre`s la prise de la mife´pristone. Les caracte´ristiques des 92 patientes e´tudie´es sont re´sume´es dans le Tableau 1. Parmi ces 92 patientes, 66 femmes (72 %) ont pre´sente´ une grossesse arreˆte´e et 26 femmes (28 %) un œuf clair. En cas de grossesse arreˆte´e, l’aˆge gestationnel e´tait compris entre 5 SA et 13 SA avec un aˆge gestationnel moyen de prise en charge de 8 SA et 1 jour (Tableau 2). Quatre grossesses multiples ont e´te´ recense´es (1 grossesse triple et 3 grossesses ge´mellaires) (Tableau 2). Les re´sultats du traitement me´dical sont re´sume´s dans le Tableau 3. Le protocole me´dicamenteux a e´te´ un succe`s pour 69 femmes sur 92 (75 %) sans ne´cessite´ de traitement de seconde ligne ou d’aspiration secondaire. La mife´pristone a suffit a` provoquer l’expulsion de la grossesse pour 7 patientes (8 %). Pour ces 69 patientes, la taille des re´sidus mesure´s a` l’e´chographie e´tait comprise entre 7 et 25 mm avec une moyenne de 15 mm. Le succe`s du protocole me´dicamenteux e´tait de 100 % pour les grossesses multiples. Sur 92 patientes, 23 patientes (25 %) ont donc pre´sente´ un e´chec du protocole me´dicamenteux. Parmi ces 23 patientes, 17 patientes ont be´ne´ficie´ d’une ou plusieurs aspirations et 6 patientes d’un traitement me´dical de seconde ligne. Pour les 17 patientes ayant be´ne´ficie´ d’une aspiration, 14 aspirations ont e´te´ effectue´es le lendemain pour re´tention de sac gestationnel in ute´ro apre`s e´chec du traitement me´dical, et 4 aspirations ont e´te´ re´alise´es a` distance (entre 10 et 30 jours apre`s
Aˆge moyen (ans)
31,6
Gestite´ Primigeste Multigeste DM
28 (30,4 %) 55 (59,8 %) 9 (9,8 %)
Parite´ Nullipare Primipare Multipare DM
36 (39,1 %) 28 (30,4 %) 19 (20,7 %) 9 (9,8 %)
Ante´ce´dent de ce´sariennes 0 1 2 DM
68 (73,9 %) 7 (7,6 %) 2 (2,2 %) 15 (16,3 %)
Ante´ce´dent de curetages 0 1 2 DM
74 (80,4 %) 1 (1,1 %) 2 (2,2 %) 15 (16,3 %)
DM : donne´es manquantes.
Tableau 2 Caracte´ristiques des grossesses pour les 92 patientes prises en charge pour fausse-couche retarde´e. Type de grossesse
n (%)
Œuf clair
26 (28,3 %)
Grossesse arreˆte´e Terme moyen Terme < 9 SA Terme 9 SA
66 (71,7 %) 8 SA + 1 jour [5–13] 52 (78,8 %) 14 (21,2 %)
Grossesse multiples
4 (4,3 %)
le traitement initial) du fait de la persistance de me´trorragies et d’images de re´tention trophoblastique a` l’e´chographie (pour une patiente il s’agissait d’une deuxie`me aspiration). Le protocole me´dicamenteux initial a e´te´ comple´te´ par un traitement me´dical de deuxie`me ligne pour 6 patientes (7 %) qui ont be´ne´ficie´ d’autres the´rapeutiques avec maintien en hospitalisation le soir et re´alisation d’une nouvelle e´chographie par voie endo-vaginale le lendemain matin. Deux patientes ont ainsi rec¸u en deuxie`me ligne une perfusion d’ocytocine, une patiente a rec¸u en deuxie`me ligne un traitement par ge´me´prost, les trois autres patientes ont e´te´ traite´es par une nouvelle dose de misoprostol (2 comprime´s par voie orale). L’e´chographie re´alise´e le lendemain a confirme´ la re´ussite de la prise en charge me´dicale pour l’ensemble des 6 patientes et a permis leur retour a` domicile sans aspiration comple´mentaire. Au total, le succe`s du traitement me´dical a e´te´ de 82 % avec 75 patientes ayant expulse´ la grossesse graˆce a` un traitement
Tableau 3 Re´sultats chez les 92 patientes en fonction du type de traitement rec¸u. Traitement me´dical rec¸u
n
Re´sultats
600 mg Mf per os 600 mg Mf per os + ocytocine IV 600 mg Mf per os + 400 mg Ms per 600 mg Mf per os + 400 mg Ms per 600 mg Mf per os + 400 mg Ms per 600 mg Mf per os + 400 mg Ms per Total traitement me´dicaux
7 3 76 3 2 1 92
7 expulsions 3 expulsions 59 expulsions, 14 aspirations a` j1, 4 aspirations a` distance 3 expulsions 2 expulsions 1 expulsion 75 expulsions, 17 traitements chirurgicaux
os os os os
Mf : mife´pristone ; Ms : misoprostol.
a` a` a` a`
48 h 48h + 2e ligne de Ms per os 48h + 2e ligne d’ocytocine IV 48h + 2e ligne de cervage`me1
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Tableau 4 Caracte´ristiques des patientes et des grossesses en fonction des re´sultats obtenus chez les 92 patientes.
Œuf clair (n = 26) Grossesses arreˆte´es (n = 66) Terme si grossesse arreˆte´e Ante´ce´dent de curetage Ante´ce´dent de ce´sarienne
E´checs (ne´cessite´ d’un traitement de 2e ligne ou d’une aspiration) n = 23
Re´ussite du protocole n = 69
p
8 15 7 SA + 5 jours [4,5,5–11] 2 1
18 51 8 SA + 1 jour [5–13] 1 8
NS
me´dical de premie`re ou deuxie`me ligne, et 17 patientes (18 %) ont du be´ne´ficier d’une aspiration au bloc ope´ratoire. Concernant les consultations en urgence, 10 patientes (11 %) se sont pre´sente´es pendant la prise en charge aux urgences gyne´cologiques de l’hoˆpital Bel-Air pour des me´trorragies survenant a` la suite de la prise de mife´pristone. Pour toutes ces patientes, l’e´vacuation de la fausse couche s’est faite spontane´ment a` domicile avant leur arrive´e aux urgences (7 patientes) ou au cours de l’hospitalisation qui a suivi (3 patientes). Aucune d’entre elle n’a be´ne´ficie´ d’une aspiration. Sur le plan des the´rapeutiques prescrites durant l’hospitalisation, 17 patientes (18 %) ont ne´cessite´ un traitement par voie intraveineuse de tramadol (Topalgic1), et 15 patientes (16 %) ont pre´sente´ des nause´es et/ou des vomissements avec un traitement d’appoint par me´toclopramide (Primpe´ran1) ou me´topimazine (Vogale`ne1) par voie orale ou intraveineuse. Des diarrhe´es ont e´te´ signale´es chez 2 patientes a` la suite de la prise de misoprostol par voie orale. En tout, 17 patientes (18 %) ont souffert d’effets secondaires du misoprostol. Deux patientes ont pre´sente´ un malaise au cours du traitement, spontane´ment re´solutif et sans gravite´. Concernant les facteurs pronostiques de re´ussite ou d’e´chec du protocole par mife´pristone et misoprostol, le taux de succe`s e´tait de 69 % dans le groupe des œufs clairs contre 77 % dans le groupe des grossesses arreˆte´es (diffe´rence non significative), aucun autre facteur pre´dictif n’a pu eˆtre mis en e´vidence mais les effectifs en fonction des ante´ce´dents de ce´sarienne et du curetage e´taient trop faibles pour e´tablir une corre´lation statistique (Tableau 4). 4. Discussion Le protocole mife´pristone–misoprostol a e´te´ conside´re´ comme re´ussi pour 75 % des femmes, ce qui est le´ge`rement infe´rieur aux re´sultats retrouve´s dans la litte´rature [6,13,15,16,18–24], re´sume´ dans le Tableau 5, avec pour les plus grandes se´ries des taux de succe`s se situant entre 82 et 92 %. Cependant, si l’on conside`re les taux de succe`s apre`s traitement me´dical de seconde ligne, la
NS NS NS
prise en charge me´dicamenteuse dans notre e´tablissement a permis 82 % d’expulsion, ce qui se rapproche des pourcentages retrouve´s dans la litte´rature. Les variations des taux de succe`s retrouve´s entre les diffe´rentes se´ries publie´es peuvent eˆtre explique´es par la diffe´rence de prise en charge observe´e d’une e´quipe a` une autre. Ainsi, le premier parame`tre a` conside´rer est celui des dosages et des voies d’administration du misoprostol et de la mife´pristone. Certaines e´tudes sugge`rent que 200 mg de mife´pristone pourraient eˆtre suffisants dans la prise en charge des IMG et des IVG, avec moins de risques d’expulsions « pre´coces » et non controˆle´es [14,22] et que la voie d’administration vaginale du misoprostol pourrait eˆtre plus efficace. En effet, le misoprostol est utilise´ par voie orale, sublinguale, vaginale, a` des doses variant de 400 a` 800 mg, unique ou re´pe´te´es dans le temps [3,25]. L’utilisation de la voie vaginale semble avoir une efficacite´ prolonge´e avec moins d’effets secondaires par rapport a` la voie orale [25,26]. Les e´tudes reposant sur ce type d’administration rapportent effectivement des meilleurs re´sultats (Tableau 5). Le deuxie`me parame`tre essentiel est celui du tableau clinique pre´sente´ par ces patientes. Nielsen et al. ont obtenu ainsi des re´sultats tre`s diffe´rents selon qu’il incluait des patientes pre´sentant des me´trorragies mode´re´es et un col de´ja` ouvert (82 % de re´ussite du protocole me´dicamenteux) ou des patientes ne pre´sentant aucun symptoˆme (taux de succe`s de 52 %) [18]. De meˆme, l’aˆge gestationnel est probablement a` prendre en conside´ration. Beaucoup d’e´tudes ont porte´ sur des aˆges gestationnels « jeunes », le plus souvent de moins de 9 SA [24], moins d’e´tudes comme la noˆtre ont porte´ sur des aˆges gestationnels plus e´leve´s. Enfin, le dernier parame`tre a` prendre en conside´ration est celui concernant les crite`res de de´finition de l’e´chec. Celui-ci est en effet de´fini selon des crite`res e´chographiques variables d’une e´quipe a` une autre. Tout d’abord, il n’existe aucun consensus pour savoir a` quel moment il convient de re´aliser cette e´chographie, certaines e´quipes e´valuant l’efficacite´ de leur protocole une semaine apre`s la fin du traitement me´dical [22], d’autres effectuant ce controˆle de manie`re beaucoup plus pre´coce, a` 4 heures de la prise de misoprostol [13] ou le lendemain
Tableau 5 Taux de re´ussite de l’association mife´pristone–misoprostol retrouve´s dans la litte´rature. E´tudes
n
Protocole
El-Refaey et al., 1992c Nielsen et al., 1999a Wagaarachchi et al., 2001b Gronlund et al., 2002a Coughlin et al., 2004b Niinima¨ki et al., 2006a Schreiber et al., 2006b Kollitz et al., 2011b Kushwah and Singh, 2009a Stockheim et al., 2006a Torre et al., 2012a
60 60 220 54 44/60 49 30 123 50/50 58 91
Mf Mf Mf Mf Mf Mf Mf Mf Mf Mf Mf
Mf : mife´pristone ; Ms : misoprostol. a ´ Etude randomise´e. b ´ Etude prospective. c ´ Etude re´trospective
600 mg, puis Ms 600 mg oral 400 mg, puis Ms 400 mg oral 200 mg, puis Ms 800 mg vaginal 600 mg oral, puis Ms 400 mg vaginal 600 mg/Mf 200 mg, puis Ms 800 mg oral 200 mg, puis Ms 800 mg vaginal 200 mg, puis Ms 800 mg vaginal 200 mg, puis Ms 800 mg vaginal 200 mg, puis Ms subligual/Ms oral 600 mg, puis Ms 800 mg oral 200 mg, puis Ms 400 mg vaginal
Taux de re´ussite (%) 92 82 84 74 84/82 90 93 83 92/84 65 81
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[21]. Ensuite, la limite qui de´termine une re´tention de produits trophoblastiques est assez floue, certains auteurs retenant 15 mm [27], d’autres 20 mm [19], ou 30 mm [22,28] d’autres encore la seule pre´sence du sac gestationnel dans la cavite´ ute´rine pour parler d’e´chec de prise en charge me´dicale [29]. L’e´tude de Reeves et al. [30] concluait que l’e´chographie de controˆle apre`s traitement, me´dical ou chirurgical, n’e´tait pas pre´dictive de la ne´cessite´ d’un geste chirurgical comple´mentaire. En ce qui concerne les facteurs de bon ou mauvais pronostic, notre e´tude ne montre pas de fac¸on significative s’il existe des facteurs pre´dictifs a` la re´ussite du traitement me´dical, qu’il s’agisse des ante´ce´dents de la patiente, du terme de la grossesse, de la pre´sence d’un œuf clair ou d’une grossesse arreˆte´e. L’analyse de la litte´rature n’apporte malheureusement pas beaucoup plus d’e´clairage sur cette question avec des re´sultats parfois contradictoires. Les e´tudes effectue´es avec une prise en charge par misoprostol seul vont rarement dans le meˆme sens, certaines sugge´rant que seuls, les ante´ce´dents de ce´sarienne seraient un facteur pronostic de´favorable a` la re´ussite du traitement me´dical [27] d’autres mettant en e´vidence la parite´ [31] et la concentration e´leve´e de beˆta-hCG comme facteurs pe´joratifs au succe`s du traitement me´dicamenteux [28]. Dans une analyse secondaire d’une e´tude portant sur 485 femmes, Creinin et al. [32] retrouvaient la nulliparite´ ou primiparite´ et les me´trorragies comme facteurs pre´dictifs de la re´ussite du traitement me´dical. Les e´tudes portant sur les associations mife´pristone–misoprostol ne sont pas beaucoup plus concluantes, les re´sultats diffe`rent d’une e´quipe a` l’autre. Ainsi, pour certains, les chances de succe`s seraient plus importants en cas de grossesse arreˆte´e, la pre´sence d’un sac sans embryon e´tant associe´e a` un plus fort risque d’e´chec. Notre e´tude retrouve e´galement un taux de succe`s plus important en cas de grossesse arreˆte´e qu’en cas d’œuf clair mais la diffe´rence n’est ici pas significative. Pour un autre auteur, si le taux de progeste´rone initial, le taux de beˆta-hCG ou l’aˆge gestationnel ne sont pas isole´ment pre´dictifs du taux de re´ussite du traitement me´dical, les patientes pre´sentant a` la fois un taux de beˆta-hCG entre 200 et 20 000 et une grossesse de moins de 75 jours auraient significativement plus de chances de succe`s [19]. Une des originalite´s de notre protocole est de proposer la prise en charge me´dicamenteuse en hospitalisation de jour. Dans la plupart des e´tudes, la prise en charge des patientes s’effectue en externe, avec la de´livrance d’une ordonnance donne´e a` la patiente et l’explication des diffe´rents temps du protocole. La prise en charge en hoˆpital de jour nous semble inte´ressante pour les raisons suivantes : l’e´valuation de l’abondance des me´trorragies et la gestion de la douleur et des effets secondaires des me´dicaments sont effectue´s par l’e´quipe me´dicale et seraient mieux encadre´e avec une re´activite´ plus rapide en cas d’effets secondaires ou de complications he´morragiques ; cet encadrement me´dical pourrait permettre une diminution de l’anxie´te´ chez ces patientes, et une diminution du nombre de consultations en urgence par la suite. Dans notre e´tude, seulement 11 % de nos patientes ont consulte´ aux urgences au cours de la prise en charge, ce qui est relativement faible compare´ aux taux de consultations secondaires en urgence dans d’autres e´quipes (Kollitz et al. [22] rapportent que 45 % des patientes consultent pendant les jours suivants la prise en charge lorsque celle-ci a e´te´ initie´e par le service des urgences ; Torre et al. [6] retrouvent 34 % de consultations aux urgences dans le cadre d’une expectative, contre 17 % avec un traitement me´dical). Par ailleurs, une hospitalisation de jour pourrait permettre de favoriser une meilleure observance et donc une meilleure re´ussite du protocole me´dicamenteux. Cependant, d’un point de vue me´dico ˆ teux et probablement e´conomique, il s’agit d’un investissement cou non rentable pour la socie´te´. Il serait inte´ressant d’e´tudier ce point de vue, et d’e´valuer avec pre´cision les crite`res de satisfaction des patientes.
Quel que soit le traitement choisi par le praticien pour une fausse couche retarde´e, celui-ci doit recueillir l’adhe´sion de la patiente. Selon deux e´tudes re´centes, le pourcentage de satisfaction de la me´thode me´dicamenteuse est d’environ 70 % [20,33] ; la technique chirurgicale serait plus pourvoyeuse de syndrome de stress post traumatique [34]. Au total, notre e´tude montre, tout comme dans la litte´rature, une bonne efficacite´ de ce protocole combine´. Le biais principal de cette cohorte de 92 patientes est lie´ a` son caracte`re re´trospectif. En effet, les patientes qui auraient consulte´ a` la suite de leur prise en charge dans un autre hoˆpital, ou qui se seraient adresse´ a` leur gyne´cologue de ville ont pu be´ne´ficier d’un comple´ment de traitement que nous ignorons. L’inte´reˆt spe´cifique de l’adjonction de mife´pristone par rapport au protocole classique par misoprostol seul reste par ailleurs a` prouver. La seule e´tude randomise´e ayant compare´ l’utilisation de misoprostol seul a` l’utilisation combine´e de mife´pristone et de misoprostol n’a pas mis en e´vidence de diffe´rences significatives entre les deux prises en charge (l’e´tude rapporte un taux de succe`s de 74 % contre 71 % avec le misoprostol seul), mais les effectifs e´tudie´s e´taient relativement faibles (54 patientes) et des e´tudes de plus grande ampleur seraient ne´cessaires pour ve´rifier ce re´sultat [19]. 5. Conclusion Notre e´tude montre que l’utilisation d’un protocole me´dicamenteux associant la prise de mife´pristone a` la prise de misoprostol apporte d’excellents re´sultats en termes d’efficacite´ et de tole´rance dans la prise en charge des fausses couches retarde´es du premier trimestre. Ces re´sultats sont en accord avec les constatations faites par de nombreuses autres e´quipes. Cependant, le be´ne´fice apporte´ par l’adjonction de mife´pristone a` une prise isole´e de misoprostol reste a` eˆtre de´montre´ dans ce contexte. D’autres e´tudes randomise´es sont ne´cessaires pour pouvoir affirmer ce be´ne´fice, e´valuer les facteurs de risque d’e´checs, de´finir dans quelles situations ce type de prise en charge pourrait apporter le plus d’inte´reˆt et inciter ainsi a` une plus large diffusion de ce type de protocole. ˆ ts De´claration d’inte´re Les auteurs de´clarent ne pas avoir de conflits d’inte´reˆts en relation avec cet article. Re´fe´rences [1] Warburton D, Fraser FC. Spontaneous abortion risks in man: data from reproductive histories collected in a medical genetics unit. Am J Hum Genet 1964;16:1–25. [2] Beucher G. Management of spontaneous miscarriage in the first trimester. J Gynecol Obstet Biol Reprod 2010;39(3 Suppl.):F3–10. [3] Chen BA, Creinin MD. Contemporary management of early pregnancy failure. Clin Obstet Gynecol 2007;50(1):67–88. [4] Trinder J, Brocklehurst P, Porter R, Read M, Vyas S, Smith L. Management of miscarriage: expectant, medical, or surgical? Results of randomised controlled trial (miscarriage treatment (MIST) trial) BMJ 2006;332(7552):1235–40. [5] Nanda K, Lopez LM, Grimes DA, Peloggia A, Nanda G. Expectant care versus surgical treatment for miscarriage. Cochrane Database Syst Rev 2012;3: CD003518. [6] Torre A, Huchon C, Bussie`res L, Machevin E, Camus E, Fauconnier A. Immediate versus delayed medical treatment for first-trimester miscarriage: a randomized trial. Am J Obstet Gynecol 2012;206(3):215 [e1–e6]. [7] Norman JE, Thong KJ, Baird DT. Uterine contractility and induction of abortion in early pregnancy by misoprostol and mifepristone. Lancet 1991;338(8777): 1233–6. [8] Tang OS, Gemzell-Danielsson K, Ho PC. Misoprostol: pharmacokinetic profiles, effects on the uterus and side-effects. Int J Gynaecol Obstet 2007;99(Suppl. 2):S160–7. [9] Marret H, Simon E, Beucher G, Dreyfus M, Gaudineau A, Vayssie`re C, et al. Status and expertise of off-label use of misoprostol in obstetrics and gynecol-
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