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Stellenwert der B-Zell-gerichteten Therapie bei Granulomatose mit Polyangiitis und Mikroskopischer Polyangiitis B-cell targeted therapy in patients with granulomatosis with polyangiitis and microscopic polyangiitis Autoren

F. Moosig1 P.-M. Aries2 K. de Groot3 M. Haubitz4 B. Hellmich5 C. Iking-Konert6 A.D. Wagner7 M. Zänker8

Institut

1 Klinik für Rheumatologie und Immunologie, Klinikum Bad Bramstedt 2 Rheumatologie im Struenseehaus, Hamburg 3 Medizinische Klinik III Nieren-, Bluthochdruck- und Rheumaerkrankungen,

Sana Klinikum und KfH Nierenzentrum Offenbach

4 Medizinische Klinik III, Klinikum Fulda 5 Klinik für Innere Medizin, Rheumatologie und Immunologie, Kreiskliniken Esslingen, Klinik Kirchheim 6 III. Medizinische Klinik und Poliklinik, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf 7 Klinik für Nieren- und Hochdruckerkrankungen, Medizinische Hochschule Hannover 8 Abteilung f. Innere Medizin (Nephrologie, Rheumatologie, Gastroenterologie), Immanuel Klinikum Bernau

Rheumatologie, Pharmakotherapie Übersicht | Review article

Schlüsselwörter Granulomatose mit Polyangiitis Mikroskopische Polyangiitis Therapie B-Zell-gerichtete Therapie Rituximab

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Keywords granulomatosis with polyangiitis microscopic polyangiitis therapy B-cell-targeted therapy rituximab

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Einleitung ▼ Gemäß der revidierten Nomenklatur der ChapelHill-Konsensus-Konferenz von 2012 werden ANCA-assoziierte Vaskulitiden (AAV) als primär systemische, nekrotisierende Vaskulitiden kleiner Gefäße definiert, die mit antineutrophilen Zytoplasma-Antikörpern (ANCA) assoziiert sind (q Tab. 1) [18]. Zu den AAV gehören 3 die Granulomatose mit Polyangiitis (GPA; ehemals Morbus Wegener oder Wegenersche Granulomatose), 3 die Mikroskopische Polyangiitis (MPA) sowie 3 die eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA; ehemals Churg-Strauss-Syndrom [CSS]). Zu Klassifikation, klinischem Bild und Diagnostik sei auf aktuelle Übersichten verwiesen [12, 14].

eingereicht 24.01.2014 akzeptiert 22.05.2014 Bibliografie DOI 10.1055/s-0034-1387327 Dtsch Med Wochenschr 0 2014; 1390 : 2248–2253 · © Georg 0 Thieme Verlag KG · Stuttgart · New York · ISSN 0012-04721439-4 13 Korrespondenz Prof. Dr. Frank Moosig Klinik für Rheumatologie und Immunologie Klinikum Bad Bramstedt GmbH Oskar-Alexander-Str. 26 24576 Bad Bramstedt eMail [email protected]

In den letzten Jahren wurden Krankheits- und Aktivitätsstadien definiert und eine Reihe randomisierter, kontrollierter Studien durchgeführt, die heute eine evidenzbasierte, stadien- und aktivitätsabhängige Therapie ermöglichen. Damit ließ sich die Prognose dieser lebensbedrohlichen Erkrankungen weiter verbessern, jedoch limitiert die kumulative Toxizität von Cyclophosphamid (CYC) eine dauerhafte Anwendung der bisherigen Leitsubstanz. Darüber hinaus erfahren mehr als ein Drittel der AAV-Patienten unter den derzeitigen Therapien innerhalb der ersten 5 Behandlungsjahre ein Erkrankungsrezidiv [34]. Dies unterstreicht den Bedarf für CYC einsparende Protokolle. Mit der Zulassungserweiterung von Rituximab (MabThera®, RTX) steht für Patienten mit GPA und MPA jetzt eine medikamentöse Therapieoption mit einem anderen Wirkansatz zur Verfügung.

Grundlagen dieses Artikels sind Studiendaten sowie Empfehlungen von Fachgesellschaften und eines rheumatologisch-nephrologischen Expertenboards.

Therapie ▼ Die Therapie der GPA und MPA wird heute gemäß den gemeinsamen Empfehlungen der EUVAS (European Vasculitis Study Group) und der EULAR (European League against Rheumatism) zum Management von Vaskulitiden [26] sowie anderen Fachgesellschaften [22, 24] in Abhängigkeit vom Stadium und der Krankheitsaktivität durchgeführt (q Tab. 2), die allerdings noch nicht die aktuellen Daten zu RTX [26] berücksichtigt. Kürzlich publizierte Empfehlungen der französischen Vaskulitis-Studiengruppe geben detaillierte Antworten auf verschiedene Fragestellungen zum praktischen Einsatz von RTX [3]. Unterschieden wird zwischen einer Remissionsinduktion, einer remissionserhaltenden Therapie sowie der Behandlung der refraktären oder rezidivierenden Erkrankung. Unbehandelt sind die AAV mit einer hohen Mortalität behaftet [8]. Durch die Einführung der Behandlung mit CYC und Glukokortikoiden (= Fauci-Schema) in den 1970er Jahren konnte diese drastisch reduziert werden. Damit hat sich die Langzeitprognose der Patienten zwar verbessert, dennoch besteht eine teilweise therapiebedingte Frühmortalität von ca. 11 % [14]. Haupttodesursachen im ersten Jahr sind Infektionen (ca. 50 %). Nur 14 % der Todesfälle im ersten Jahr sind durch eine unkontrollierte Vaskulitisaktivität bedingt. Es bedarf deshalb effektiver und weniger toxischer Therapiestrategien. Entsprechend den EUVAS/EULAR-Empfehlungen sollte die Behandlung an einem erfahrenen Zentrum erfolgen [26].

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Tab. 1

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Einteilung nach Chapel Hill [18]. Unterteilung

Vaskulitis großer Gefäße

Riesenzellarteriitis (RZA) Takayasu-Arteriitis (TA)

Vaskulitis mittelgroßer Gefäße

Polyarteriitis nodosa (PAN) Kawasaki-Erkrankung

Vaskulitis kleiner Gefäße

ANCA-assoziierte Vaskulitis (AAV)

Mikroskopische Polyangiitis (MPA)

bisher

Mikroskopische Polyangiitis

Granulomatose mit Polyangiitis (GPA)

Wegener-Granulomatose

Eosinophile Granulomatose mit

Churg-Strauss-Syndrom (CSS)

Polyangiitis (GPA) Nicht-ANCA-assoziiert /

Anti-GBM-Erkrankung

Immunkomplex-Kleingefäßvaskulitis

IgA-Vaskulitis (IgAV); bisher: Henoch-Schönlein Kryoglobulinämische Vaskulitis (CV) Hypokomplementäre Urtikariavaskulitis (HUV, Anti-C1q-Vaskulitis)

EULAR/EUVAS-Definitionen der Krankheitsstadien ANCA-assoziierter Vaskulitiden [14, 26].

Studien-

Klinische

Systemische

Organfunktion vital

Gruppe

Subgruppe

Vaskulitis

bedroht

EUVAS

Lokalisiert

Nein

Nein

Andere Definitionen

Keine B-Symptome, ANCA

Serum Kreatinin* Serum Kreatinin* [μmol/L]

[mg/dl]