CONFERENCE DE CONSENSUS
© Masson, Paris. Ann Fr Anesth R6anim, 11 : 330-331, 1992
B n fices et risques des concentr
s d'antithrombine III
Benefits and risks of antithrombin III concentrates J. C O N A R D Laboratoire Central d'Hematologie, H6teI-Dieu, 75181 Paris Cedex 04
L'antithrombine III (AT III) est le plus important inhibiteur physiologique de la coagulation [8]. Son action s'exerce principalement sur la thrombine et le facteur X activ6, mais aussi ~ un moin-dre degr6 sur les facteurs XII, XI et IX activ6s qu'eile inhibe. Cette inhibition est plus rapide en pr6sence d'h6parine, d'o~ son nom de cofacteur de l'h6parine. Les d6ficits cong6nitaux en AT III, transmis selon le mode autosomal dominant, sont associ6s une augmentation importante du risque de thrombose veineuse. I1 s'agit de d6ficits h6t6rozygotes avec un taux voisin de 50 %. Des d6ficits acquis sont observ6s dans les atteintes h6patiques, les syndromes n6phrotiques et certaines coagulations intravasculaires diss6min6es. De plus, un taux abaiss6 a 6galement 6t6 rapport6 apr6s intervention chirurgicale [1, 5, 7, 9] et plus particuli~rement apr6s proth~se totale de hanche [6]. Or, les accidents thromboemboliques sont fr6quents apr6s les proth6ses totales de hanche en I'absence de traitement anticoagulant prophylactique : 45 ~ 70 % de thromboses veineuses, 1 ~ 3 % d'embolies pulmonaires mortelles. Dans cette chirurgie, l'h6parine standard h faible dose s'est montr6e insuffisante dans la pr6vention des thromboses et le d6ficit en A T III pendant la p6riode postop6ratoire pourrait contribuer h cette inefficacit6. En effet, en cas de d6ficit en AT III, l'activit6 anticoagulante de l'h6parine est moindre. Des concentr6s d ' A T III purifi6e sont maintenant disponibles, ce qui a conduit une 6quipe am6ricaine ~ proposer une nouvelle association pour la pr6vention des thromboses postop6ratoires en orthop6die : des perfusions d'AT III associ6es l'injection d'une dose mod6r6e d'h6parine par voie sous-cutan6e. 1. AT III + HEPARINE ET CHIRURGIE DE LA H A N C H E
Une 6tude prospective et randomisde a compar6 dans les proth6ses de hanche l'administration de l'association d ' A T I I I et d'hdparine h celle de Dextran 40 [3]. Les 103 malades inclus avaient plus de 18 ans et subissaient une arthroplastie
pour la premi6re fois. Certains avaient des ant6c6dents de thrombose. Un groupe de 52 malades a requ de FAT III administr6e par voie i.v. ~ la dose de 1 500 UI, deux heures avant l'intervention puis 1 000 UI par jour pendant cinq jours. Ces m6mes malades ont re~u simultan6ment de l'h6parine standard par voie sous-cutan6e: 5 000 UI deux heures avant l'intervention puis deux fois par jour pendant cinq jours 6galement. Un autre groupe de 51 patients a re~u du Dextran 40: une perfusion de charge sur 12 heures, commenc6e deux heures avant l'intervention, puis une perfusion d'entretien sur 24 heures pendant cinq jours et demi. Une phl6bographie bilat6rale a 6t6 r6alis6e chez 77 patients, du c6t6 op6r6 seulement chez six autres. L'incidence de thrombose a 6t6 de 28,6 % (12 cas sur 42) dans le groupe trait6 par le dextran, 4,9 % (2 cas sur 41) dans le groupe trait6 par AT III + h6parine (p < 0,005). Les proth6ses non ciment6es se sont r6v616es nettement moins t h r o m b o g 6 n e s q u e les p r o t h 6 s e s c i m e n t 6 e s (0 thrombose sur 26 contre 14 sur 57). Une embolie pulmonaire prouv6e par angiographie a 6t6 observ6e au 15e jour chez un malade du groupe AT III-h6parine qui n'avait pas eu de phl6bographie en raison de difficult6s techniques. Le taux d'AT III est rest6 supdrieur ~ 90 % en p6riode postop6ratoire chez les patients trait6s, tandis qu'un taux plus bas 6tait observ6 dans le groupe recevant du dextran. Le temps de c6phaline activ6 n'a subi d'allongement dans aucun des groupes. Les complications h6morragiques ont 6t6 similaires. Dans le groupe trait6 par le dextran, des • complications ont 6t6 observdes : un cas de r6action anaphylactique et trois cas d'insuffisance cardiaque. Les auteurs ont conclu ?a l'efficacit6 de l'association AT III-hdparine dans les proth6ses de hanche, en particulier ciment6es o~ le risque de thrombose est plus 61ev6.
Tir6s a part: J. Conard.
CONFI~RENCE DE CONSENSUS 2. AT III + H~:PARINE ET CHIRURGIE DU G E N O U
Le risque thromboembolique li6 aux proth6ses totales de genou est encore plus 61ev6 que dans la chirurgie de hanche : 41 h 84 % de thromboses diagnostiqudes par phl6bographie, 2 fi 10 % d'embolies pulmonaires symptomatiques. La pr6vention est donc n6cessaire : la coumadine d6but6e ~ dose faible avant l'intervention et poursuivie dose plus 61evde apr6s l'intervention s'est rdv616e efficace, au prix d'une surveillance biologique attentive, tandis que le dextran est inefficace [2]. L'association d ' A T III et d'h6parine a 6t6 compar6e au Dextran 40 dans une 6tude prospective et randomis6e portant sur 83 malades hospitalis6s dans deux h6pitaux. Les doses d ' A T III ont 6t6 deux fois plus 61ev6es que dans l'6tude des protheses de hanche : 3 000 UI, deux heures avant l'intervention puis 2 000 UI par jour pendant cinq jours. Le dextran a 6t6 administr6 aux m6mes doses, les doses d'h6parine associ6es ~ I'AT III 6galement. Une thrombose veineuse, d6tect6e par phl6bographie, a 6t6 observ6e chez 35 % des malades recevant l'association A T III-h6parine et 80 % des malades du groupe recevant le dextran (p < 0,001). La diffdrence provient essentiellement de l'incidence 61ev6e de thromboses des veines profondes du mollet dans le 2 e groupe. Les taux moyens d ' A T III en p6riode postopdratoire 6taient significativement plus 61evds chez les malades qui n'ont pas eu de thrombose, et t o u s l e s malades dont le taux 6tait inf6rieur ~ 65 % ont eu une thrombose veineuse. Bien que le taux de l'h6matocrite et les transfusions aient 6t6 similaires dans les deux groupes, trois h6matomes locaux sont apparus dans le groupe de 42 malades trait6s par l'association A T III-h6parine et l'un d'entre eux a requis un drainage et des transfusions. Chez six malades trait6s par le dextran, une insuffisance cardiaque a 6t6 observde et a entrain6 l'arr~t du traitement. Cette 6tude confirme l'inefficacit6 du dextran darts les proth6ses de genou et la possibilit6 de r6actions d'intol6rance / l c e m6dicament. L'association A T III-h6parine a 6t6 jugde efficace. CONCLUSION
L'association d ' A T III aux faibles doses d'h6parine standard a 6t6 plus efficace que le Dextran 40
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dans la prdvention des thromboses postopdratoires apr6s proth6se totale de hanche, cimentde ou non, et apr~s proth~se totale de genou (deux 6tudes). Le traitement n'a pas entrain6 d'augmentation notable du risque hdmorragique. Les concentr6s d ' A T III r6pondaient aux crit6res de sdcurit6 en mati6re de produits sanguins et aucun cas de s6roconversion des tests de l'hdpatite B n'a 6t6 observ6 apr6s 6-8 mois d'observation. On peut regretter que ce type de traitement n'ait pas 6t6 compar6 ~ l'administration d'une h6parine de bas poids mol6culaire ou ~ une A V K selon le protocole ~ deux niveaux d'hypocoagulabilit6 qui avait fait la preuve de son efficacit6 dans une 6tude ant6rieure rdalis6e par les m6mes auteurs dans la chirurgie de la hanche. L'association de concentrds d ' A T III ~ l'h6parine augmente sensiblement le cofit du traitement.
BIBLIOGRAPHIE 1. ABERG M, /~ILSSON IM, HEDNER U. Antithrombin III after operation. Lancet, 2 : 1337, 1973. 2. FRANCIS CW, MARDER VJ, EVARTS C McC, YAUKOOLBODI S. Two-step warfarin therapy. Prevention of postoperative venous thrombosis without excessive bleeding. J A m Med, 249: 374-378, 1983. 3. FRANCIS CW, PELLEGRINI VD, MARDER MD, HARRIS CM, TO'ITERMAN S, GABRIEL KR, BAUGHMAN D J, ROEMER S, SOMERVILLE MS, BURKE J, GOODMAN TL, EVARTS C McC. Prevention of venous thrombosis after total hip arthroplasty. J Bone Joint Surg (Am), 71 : 327-335, 1989. 4. FRANCIS CW, PELLEGRINI VD, BERNARD N, STULBERG BN, MILLER ML, TOTTERMAN S, MARDER VJ. Prevention of venous thrombosis after total knee arthroplasty. J Bone Joint Surg (Am), 72 : 976-982, 1990. 5. FREDIN H, NILSSON B, ROSENBERGB, TENGBORN L. Pre-and postoperative levels of antithrombin III with special reference to thromboembolism after hip replacement. Thromb Haemost, 49: 158-161, 1983. 6. GITEL SN, SALVATI EA, WESSLER S, ROBINSON HJ Jr, WORTH MH Jr. The effect of total hip replacement and general surgery on antithrombin III in relation to venous thrombosis. J Bone Joint Surg (Am), 61 : 653-656, 1979. 7. JORGENSEN KA, STOFEERSEN E, SORENSEN PJ, INGEBERG S, HUTrEL M, AHLBOM G. Alterations in plasma antithrombin III following total hip replacement and elective cholecystectomy. Scand J Haematol, 24 : 101-104, 1980. 8. ROSENBERG RD, ROSENBERG JS. Natural anticoagulant mechanisms. J Clin Invest, 74: 1-6, 1984. 9. SEYEER AE, SEABER AV, DOMBROSE FA, URBANIAK JR. Coagulation changes in elective surgery and trauma. Ann Surg, 193: 210-213, 1981.
© Masson, Paris. Ann Fr Anesth R6anim, 11 : 330-331, 1992
B n fices et risques des concentr
s d'antithrombine III
Benefits and risks of antithrombin III concentrates J. C O N A R D Laboratoire Central d'Hematologie, H6teI-Dieu, 75181 Paris Cedex 04
L'antithrombine III (AT III) est le plus important inhibiteur physiologique de la coagulation [8]. Son action s'exerce principalement sur la thrombine et le facteur X activ6, mais aussi ~ un moin-dre degr6 sur les facteurs XII, XI et IX activ6s qu'eile inhibe. Cette inhibition est plus rapide en pr6sence d'h6parine, d'o~ son nom de cofacteur de l'h6parine. Les d6ficits cong6nitaux en AT III, transmis selon le mode autosomal dominant, sont associ6s une augmentation importante du risque de thrombose veineuse. I1 s'agit de d6ficits h6t6rozygotes avec un taux voisin de 50 %. Des d6ficits acquis sont observ6s dans les atteintes h6patiques, les syndromes n6phrotiques et certaines coagulations intravasculaires diss6min6es. De plus, un taux abaiss6 a 6galement 6t6 rapport6 apr6s intervention chirurgicale [1, 5, 7, 9] et plus particuli~rement apr6s proth~se totale de hanche [6]. Or, les accidents thromboemboliques sont fr6quents apr6s les proth6ses totales de hanche en I'absence de traitement anticoagulant prophylactique : 45 ~ 70 % de thromboses veineuses, 1 ~ 3 % d'embolies pulmonaires mortelles. Dans cette chirurgie, l'h6parine standard h faible dose s'est montr6e insuffisante dans la pr6vention des thromboses et le d6ficit en A T III pendant la p6riode postop6ratoire pourrait contribuer h cette inefficacit6. En effet, en cas de d6ficit en AT III, l'activit6 anticoagulante de l'h6parine est moindre. Des concentr6s d ' A T III purifi6e sont maintenant disponibles, ce qui a conduit une 6quipe am6ricaine ~ proposer une nouvelle association pour la pr6vention des thromboses postop6ratoires en orthop6die : des perfusions d'AT III associ6es l'injection d'une dose mod6r6e d'h6parine par voie sous-cutan6e. 1. AT III + HEPARINE ET CHIRURGIE DE LA H A N C H E
Une 6tude prospective et randomisde a compar6 dans les proth6ses de hanche l'administration de l'association d ' A T I I I et d'hdparine h celle de Dextran 40 [3]. Les 103 malades inclus avaient plus de 18 ans et subissaient une arthroplastie
pour la premi6re fois. Certains avaient des ant6c6dents de thrombose. Un groupe de 52 malades a requ de FAT III administr6e par voie i.v. ~ la dose de 1 500 UI, deux heures avant l'intervention puis 1 000 UI par jour pendant cinq jours. Ces m6mes malades ont re~u simultan6ment de l'h6parine standard par voie sous-cutan6e: 5 000 UI deux heures avant l'intervention puis deux fois par jour pendant cinq jours 6galement. Un autre groupe de 51 patients a re~u du Dextran 40: une perfusion de charge sur 12 heures, commenc6e deux heures avant l'intervention, puis une perfusion d'entretien sur 24 heures pendant cinq jours et demi. Une phl6bographie bilat6rale a 6t6 r6alis6e chez 77 patients, du c6t6 op6r6 seulement chez six autres. L'incidence de thrombose a 6t6 de 28,6 % (12 cas sur 42) dans le groupe trait6 par le dextran, 4,9 % (2 cas sur 41) dans le groupe trait6 par AT III + h6parine (p < 0,005). Les proth6ses non ciment6es se sont r6v616es nettement moins t h r o m b o g 6 n e s q u e les p r o t h 6 s e s c i m e n t 6 e s (0 thrombose sur 26 contre 14 sur 57). Une embolie pulmonaire prouv6e par angiographie a 6t6 observ6e au 15e jour chez un malade du groupe AT III-h6parine qui n'avait pas eu de phl6bographie en raison de difficult6s techniques. Le taux d'AT III est rest6 supdrieur ~ 90 % en p6riode postop6ratoire chez les patients trait6s, tandis qu'un taux plus bas 6tait observ6 dans le groupe recevant du dextran. Le temps de c6phaline activ6 n'a subi d'allongement dans aucun des groupes. Les complications h6morragiques ont 6t6 similaires. Dans le groupe trait6 par le dextran, des • complications ont 6t6 observdes : un cas de r6action anaphylactique et trois cas d'insuffisance cardiaque. Les auteurs ont conclu ?a l'efficacit6 de l'association AT III-hdparine dans les proth6ses de hanche, en particulier ciment6es o~ le risque de thrombose est plus 61ev6.
Tir6s a part: J. Conard.
CONFI~RENCE DE CONSENSUS 2. AT III + H~:PARINE ET CHIRURGIE DU G E N O U
Le risque thromboembolique li6 aux proth6ses totales de genou est encore plus 61ev6 que dans la chirurgie de hanche : 41 h 84 % de thromboses diagnostiqudes par phl6bographie, 2 fi 10 % d'embolies pulmonaires symptomatiques. La pr6vention est donc n6cessaire : la coumadine d6but6e ~ dose faible avant l'intervention et poursuivie dose plus 61evde apr6s l'intervention s'est rdv616e efficace, au prix d'une surveillance biologique attentive, tandis que le dextran est inefficace [2]. L'association d ' A T III et d'h6parine a 6t6 compar6e au Dextran 40 dans une 6tude prospective et randomis6e portant sur 83 malades hospitalis6s dans deux h6pitaux. Les doses d ' A T III ont 6t6 deux fois plus 61ev6es que dans l'6tude des protheses de hanche : 3 000 UI, deux heures avant l'intervention puis 2 000 UI par jour pendant cinq jours. Le dextran a 6t6 administr6 aux m6mes doses, les doses d'h6parine associ6es ~ I'AT III 6galement. Une thrombose veineuse, d6tect6e par phl6bographie, a 6t6 observ6e chez 35 % des malades recevant l'association A T III-h6parine et 80 % des malades du groupe recevant le dextran (p < 0,001). La diffdrence provient essentiellement de l'incidence 61ev6e de thromboses des veines profondes du mollet dans le 2 e groupe. Les taux moyens d ' A T III en p6riode postopdratoire 6taient significativement plus 61evds chez les malades qui n'ont pas eu de thrombose, et t o u s l e s malades dont le taux 6tait inf6rieur ~ 65 % ont eu une thrombose veineuse. Bien que le taux de l'h6matocrite et les transfusions aient 6t6 similaires dans les deux groupes, trois h6matomes locaux sont apparus dans le groupe de 42 malades trait6s par l'association A T III-h6parine et l'un d'entre eux a requis un drainage et des transfusions. Chez six malades trait6s par le dextran, une insuffisance cardiaque a 6t6 observde et a entrain6 l'arr~t du traitement. Cette 6tude confirme l'inefficacit6 du dextran darts les proth6ses de genou et la possibilit6 de r6actions d'intol6rance / l c e m6dicament. L'association A T III-h6parine a 6t6 jugde efficace. CONCLUSION
L'association d ' A T III aux faibles doses d'h6parine standard a 6t6 plus efficace que le Dextran 40
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dans la prdvention des thromboses postopdratoires apr6s proth6se totale de hanche, cimentde ou non, et apr~s proth~se totale de genou (deux 6tudes). Le traitement n'a pas entrain6 d'augmentation notable du risque hdmorragique. Les concentr6s d ' A T III r6pondaient aux crit6res de sdcurit6 en mati6re de produits sanguins et aucun cas de s6roconversion des tests de l'hdpatite B n'a 6t6 observ6 apr6s 6-8 mois d'observation. On peut regretter que ce type de traitement n'ait pas 6t6 compar6 ~ l'administration d'une h6parine de bas poids mol6culaire ou ~ une A V K selon le protocole ~ deux niveaux d'hypocoagulabilit6 qui avait fait la preuve de son efficacit6 dans une 6tude ant6rieure rdalis6e par les m6mes auteurs dans la chirurgie de la hanche. L'association de concentrds d ' A T III ~ l'h6parine augmente sensiblement le cofit du traitement.
BIBLIOGRAPHIE 1. ABERG M, /~ILSSON IM, HEDNER U. Antithrombin III after operation. Lancet, 2 : 1337, 1973. 2. FRANCIS CW, MARDER VJ, EVARTS C McC, YAUKOOLBODI S. Two-step warfarin therapy. Prevention of postoperative venous thrombosis without excessive bleeding. J A m Med, 249: 374-378, 1983. 3. FRANCIS CW, PELLEGRINI VD, MARDER MD, HARRIS CM, TO'ITERMAN S, GABRIEL KR, BAUGHMAN D J, ROEMER S, SOMERVILLE MS, BURKE J, GOODMAN TL, EVARTS C McC. Prevention of venous thrombosis after total hip arthroplasty. J Bone Joint Surg (Am), 71 : 327-335, 1989. 4. FRANCIS CW, PELLEGRINI VD, BERNARD N, STULBERG BN, MILLER ML, TOTTERMAN S, MARDER VJ. Prevention of venous thrombosis after total knee arthroplasty. J Bone Joint Surg (Am), 72 : 976-982, 1990. 5. FREDIN H, NILSSON B, ROSENBERGB, TENGBORN L. Pre-and postoperative levels of antithrombin III with special reference to thromboembolism after hip replacement. Thromb Haemost, 49: 158-161, 1983. 6. GITEL SN, SALVATI EA, WESSLER S, ROBINSON HJ Jr, WORTH MH Jr. The effect of total hip replacement and general surgery on antithrombin III in relation to venous thrombosis. J Bone Joint Surg (Am), 61 : 653-656, 1979. 7. JORGENSEN KA, STOFEERSEN E, SORENSEN PJ, INGEBERG S, HUTrEL M, AHLBOM G. Alterations in plasma antithrombin III following total hip replacement and elective cholecystectomy. Scand J Haematol, 24 : 101-104, 1980. 8. ROSENBERG RD, ROSENBERG JS. Natural anticoagulant mechanisms. J Clin Invest, 74: 1-6, 1984. 9. SEYEER AE, SEABER AV, DOMBROSE FA, URBANIAK JR. Coagulation changes in elective surgery and trauma. Ann Surg, 193: 210-213, 1981.
