Med Clin (Barc). 2015;145(1):18–20
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Editorial
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Biosimilares: una realidad presente, un futuro prometedor? Biosimilars: current reality, promising future? Anto`nia Agustı´ Escasany * y Dolores Rodrı´guez Cumplido Servicio de Farmacologı´a Clı´nica, Fundacio´ Institut Catala` de Farmacologia, Hospital Universitari Vall d’Hebron, Universitat Auto`noma de Barcelona, Barcelona, Espan˜a
˜ os el nu´mero de medicamentos biolo´gicos En los u´ltimos an comercializados ha ido en aumento. El 26% de los principios activos ˜ a entre 2003 y 2009 fueron medicacomercializados en Espan mentos biotecnolo´gicos1, y a principios de 2011 un total de 85 principios activos y 104 medicamentos eran de origen recombinante2. La irrupcio´n de los fa´rmacos biolo´gicos ha supuesto para algunas enfermedades, como, por ejemplo, la artritis reumatoide o la enfermedad inflamatoria intestinal, un cambio radical en su tratamiento y, lo que es ma´s importante, en el prono´stico de estos trastornos. Sin embargo, el coste del tratamiento con la mayorı´a de los medicamentos biolo´gicos es ˜ o, y en algunos elevado, de varios miles de euros por paciente y an casos puede llegar a ser de 100.000 o 200.000 euros por paciente y ˜ o. Ello explica que su uso haya contribuido de forma an extraordinaria al incremento del gasto en medicamentos, sobre todo en los hospitales, donde son mayoritariamente prescritos y ˜ o 2011 el mercado de biotecnolo´gicos supuso dispensados. En el an ˜ a un gasto de 2.800 millones de euros, representando el en Espan 30% del gasto total en medicamentos a cargo del Sistema Nacional de Salud3 y el 46% del gasto hospitalario en fa´rmacos2,3. Por todo ello, la finalizacio´n de la patente de algunos de los medicamentos biolo´gicos (en la Unio´n Europea los primeros productos biolo´gicos ˜ o 20013) ha supuesto la posibilidad de perdieron la patente en el an comercializar productos biosimilares y, con ello, poder abaratar los costes del mercado de biolo´gicos y ampliar el acceso de estos tratamientos a ma´s pacientes. Un medicamento biosimilar es un producto bioterape´utico que se considera similar a otro medicamento biolo´gico de referencia aprobado previamente, en cuanto a su calidad, seguridad y eficacia4. A diferencia de las especialidades farmace´uticas gene´ricas, productos de naturaleza quı´mica sintetizados por procesos quı´micos cuando los medicamentos de marca de referencia pierden la patente, los biosimilares se obtienen por procesos ma´s complejos, lo ma´s parecidos posible a los del producto biolo´gico de referencia. Los medicamentos de sı´ntesis quı´mica se obtienen por procesos fa´cilmente reproducibles y el producto que se obtiene es ide´ntico al de referencia. En cambio, los medicamentos biolo´gicos son
* Autor para correspondencia. Correos electro´nicos: antonia.fi[email protected], [email protected] (A. Agustı´ Escasany). http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2015.03.006 ˜ a, S.L.U. Todos los derechos reservados. 0025-7753/ß 2015 Elsevier Espan
estructuras grandes, anticuerpos u otras proteı´nas, obtenidas a menudo por procesos de biotecnologı´a que comportan la utilizacio´n de lı´neas celulares y cuya reproducibilidad es ma´s difı´cil y, por lo tanto, se prefiere hablar de similitud o «similaridad» en lugar de igualdad5. La European Medicines Agency (EMA, «Agencia Europea del Medicamento») ha establecido en diversas directrices, unas ma´s generales6,7 y otras ma´s concretas y especı´ficas para cada producto8– 15 , los requerimientos para la solicitud de aprobacio´n de los biosimilares en la Unio´n Europea16. Ası´ como para los fa´rmacos o especialidades gene´ricas la EMA solo requiere estudios que demuestren la calidad en la obtencio´n del producto y estudios de equivalencia farmacocine´tica con el medicamento de referencia17,18, para los biosimilares solicita un ejercicio de comparacio´n superior, ya que tambie´n exige estudios comparados preclı´nicos y clı´nicos6,7. La EMA, adema´s de estudios de calidad encaminados a caracterizar la mole´cula, requiere estudios preclı´nicos toxicolo´gicos y farmacolo´gicos y estudios clı´nicos con algu´n ensayo clı´nico que demuestre la igualdad de la eficacia clı´nica en comparacio´n con el biolo´gico de referencia para alguna de las indicaciones previamente aprobadas para este, todo ello para obtener evidencias de la biosimilitud. Para cada producto, la EMA establece la cantidad y el tipo de datos y estudios requeridos en funcio´n de las caracterı´sticas del medicamento y las a´reas o indicaciones clı´nicas en las que vaya a ser aprobada su prescripcio´n. Adema´s, exige un plan detallado de gestio´n de riesgos y un programa de farmacovigilancia que asegure un seguimiento posautorizacio´n19. Como se ha comentado, la ˜a reproducibilidad de los procesos de produccio´n biolo´gicos entran ˜as variaciones en el proceso de ciertas dificultades. Pequen produccio´n pueden comportar cambios o modificaciones en la estructura de la mole´cula y, por lo tanto, en los datos de eficacia y/o seguridad obtenidos y, especialmente, en su inmunogenicidad. Todo ello se conoce bien porque existe una experiencia previa con la eritropoyetina a original no biosimilar cuando los fabricantes del producto quisieron introducir una modificacio´n aparentemente leve en el proceso de produccio´n y que comporto´ problemas de inmunogenicidad relevantes con casos descritos de anemia apla´sica pura de ce´lulas rojas20. Esta experiencia ha llevado a la EMA a exigir estudios preclı´nicos de evaluacio´n de la inmunogenicidad y estudios clı´nicos antes de la comercializacio´n con datos de seguimiento de ˜ o. Estas exigencias se reflejan en pacientes de, por lo menos, un an una directriz especial y, adema´s, solicita un plan de seguimiento de la seguridad ma´s alla´ de la comercializacio´n21. Por todos estos
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autorizacio´n de indicaciones para algunos biosimilares con base en la extrapolacio´n de datos de otras indicaciones evaluadas es posible. Sin embargo, la EMA no lo permite de forma automa´tica ni para todos los biosimilares, sino que se ha de considerar caso por caso y debe estar adecuadamente justificada a partir de una serie de requisitos, como la demostracio´n en las fases preclı´nicas de la semejanza de las propiedades fisicoquı´micas y la actividad biolo´gica entre el biosimilar y el producto de referencia, la similitud clı´nica entre las indicaciones, de los mecanismos de accio´n y receptores, y la caracterizacio´n del perfil de seguridad del biosimilar27,32. ˜ os, como con anterioridad sucedio´ con los En los u´ltimos an gene´ricos y salvando las distancias, la comercializacio´n de las especialidades biosimilares ha comportado la irrupcio´n en el mercado farmace´utico de alternativas ma´s econo´micas. En los ˜ os esta´ previsto que la oferta de biosimilares aumente pro´ximos an au´n ma´s, y que, adema´s, algunos de los nuevos sean biosimilares de anticuerpos monoclonales o de insulinas, que actualmente representan una cuota del mercado de biolo´gicos elevada. El e´xito de la implantacio´n y del impacto de los biosimilares probablemente dependera´ de diversos factores, de la apuesta que hagan los gobiernos y las autoridades sanitarias y de si introducen polı´ticas de incentivacio´n para su uso, de si se mantiene la tendencia actual al alza de los precios de los medicamentos de nueva comercializacio´n, de la crisis econo´mica y de la necesidad de hacer sostenibles los sistemas nacionales de salud. Pero tambie´n dependera´ en gran medida de la confianza y del convencimiento que generen en los profesionales de la salud. La experiencia adquirida con los ˜ os sin duda ayudara´ a superar las biosimilares durante estos an desconfianzas y reticencias, y sin duda tambie´n ayudara´ el hecho de que las agencias de medicamentos continu´en apostando por su calidad y garantiza´ndola. Los biosimilares deberı´an ir siendo considerados alternativas a tener en cuenta, no solo por su menor coste, sino tambie´n por su calidad y porque suponen una posibilidad de seguir tratando e investigando con biolo´gicos. Bibliografı´a 1. CatSalut. e-farma. Nu´m. 9, desembre 2009. Editorial. La revolucio´ del medicaments biotecnolo`gics [consultado 6 Mar 2015]. Disponible en: http://catsalut. gencat.cat/web/.content/minisite/catsalut/catsalut_territori/barcelona/ documents/arxius/efarma_09.pdf 2. Consejo General de Colegios Oficiales de Farmace´uticos. Panorama de los ˜ a. Punto farmacolo´gico n.o 56, 2011 [consultado 6 biofa´rmacos en Espan Mar 2015] Disponible en: http://www.portalfarma.com/Profesionales/ comunicacionesprofesionales/informestecnicos/Documents/Informe_ Biofarmacos_PF56.pdf 3. Monterde Junyent J, Alerany Pardo C. Mercado de los medicamentos biosimi˜ a. En: Libro blanco de los medicamentos biosimilares en Espan ˜ a: lares en Espan calidad sostenible1.a ed. Madrid: Fundacio´n Gaspar Casal; 2014: 139–63. 4. European Medicines Agency. Guideline on similar biological medicinal products. CHMP/437/04. London, 30 October 2005 [consultado 6 Mar 2015]. Disponible en: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/ Scientific_guideline/2009/09/WC500003517.pdf 5. de Mora F. Medicamento biosimilar: que´ es y que´ no es?En: Libro blanco de los ˜ a: calidad sostenible1.a ed. Madrid: Funmedicamentos biosimilares en Espan dacio´n Gaspar Casal; 2014: 37–60. 6. European Medicines Agency. Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: Quality issues. EMEA/CHMP/BWP/49348/2005. London, 22 February 2006 [consultado 27 Feb 2015]. Disponible en: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_ library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003953.pdf 7. European Medicines Agency. Annex to guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: Nonclinical and clinical issues. EMEA/CHMP/BMWP/32775/2005. London, 22 February 2006 [consultado 27 Feb 2015]. Disponible en: http://www.ema.europa. eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/ WC500003957.pdf 8. European Medicines Agency. Annex to guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: Nonclinical and clinical issues. Guidance on similar medicinal products containing somatropin. EMEA/CHMP/BMWP/94528/2005. London, 22 February 2006 [consultado 10 Feb 2015]. Disponible en: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/ document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003956.pdf ?
requerimientos y la complejidad del proceso del desarrollo, los medicamentos biosimilares requieren un tiempo de desarrollo superior y una mayor inversio´n econo´mica que las especialidades gene´ricas. A diferencia de estas, en las que por te´rmino medio se ˜os de inversio´n en su desarrollo, el perı´odo requiere unos 3 an ˜os, y si la invertido en el desarrollo de los biosimilares es de 5 a 8 an inversio´n econo´mica para los gene´ricos suele ser de 3 a 6 millones de euros, para los biosimilares se situ´a alrededor de los 100 a 200 millones de euros22. Ello redunda en que el precio de los biosimilares sea elevado y, en general, supongan un ahorro en comparacio´n con el precio del biolo´gico de referencia de un 15 a un 35%, a diferencia de los gene´ricos, que en algu´n caso han llegado a suponer un 80% de ahorro en el precio del medicamento23,24. La primera especialidad biosimilar se comercializo´ en la Unio´n Europea ˜o 2006, y desde entonces la EMA ha aprobado 19 especiaen el an lidades biosimilares, que corresponden a 7 productos distintos25. En ˜a se han comercializado hasta ahora 10 de las 19 especialidades Espan ˜ o 2020 el biosimilares26. Sin embargo, se espera que para el an nu´mero de biolo´gicos sin patente aumente hasta 27, y se ha ˜a ello puede suponer aproximaestimado que en el caso de Espan damente el 50% del mercado actual en biolo´gicos23. De todas maneras, la penetracio´n de los biosimilares en los mercados de los biolo´gicos ha sido variable, dependiendo del paı´s y del producto, y en algu´n caso las previsiones no se han cumplido23,24. El gasto en biosimilares crecio´ en Europa de 3,3 millones de euros en 2007 a 65,5 millones de euros en 2009, suponiendo un incremento del 0,34 al 6,64% del mercado de los biolo´gicos de referencia correspondientes23. Es Alemania donde el mercado de biosimilares ha crecido ma´s, ˜ a se halla en cifras de prescripcio´n junto con Suecia y Austria. Espan de biosimilares parecidas a las de Italia y Francia24. La falta de confianza de los prescriptores en la igualdad de eficacia y seguridad de los biosimilares en comparacio´n con los biolo´gicos de referencia es uno de los motivos que pueden haber limitado su introduccio´n en los mercados27. Sin embargo, la EMA mantiene un alto nivel de exigencia para estos productos y los que no cumplen los requisitos no son aprobados. De hecho, de las especialidades biosimilares presentadas hasta ahora una no fue aprobada y 3 retiraron la solicitud23. En la Unio´n Europea el u´nico procedimiento para registrar medicamentos biosimilares, al igual que para los dema´s fa´rmacos biolo´gicos, es la aprobacio´n centralizada por la EMA. Por lo tanto, todos los biosimilares comercializados en Europa deben cumplir los requerimientos de la Agencia Europea y todos los biosimilares comercializados en ˜ a deben haber sido autorizados por la EMA. Otro motivo de Espan preocupacio´n ha sido la posibilidad de intercambiar y de sustituir los medicamentos biolo´gicos de referencia por biosimilares. Sin ˜ a, los embargo, en algunos paı´ses europeos, entre ellos Espan biosimilares han sido excluidos de la lista de medicamentos sustituibles de forma automa´tica, como se hace, por ejemplo, con las especialidades gene´ricas, por los farmace´uticos de oficinas de farmacia28. El hecho de que la mayorı´a de las especialidades biolo´gicas sean de dispensacio´n hospitalaria minimiza esta posibilidad. Por lo tanto, segu´n la legislacio´n vigente, la intercambiabilidad entre un biolo´gico de referencia y un biosimilar es posible, pero dependera´ de la polı´tica de los centros asistenciales y siempre debe realizarse bajo responsabilidad y a juicio del me´dico prescriptor responsable del paciente. Adema´s, esta pole´mica de la intercambiabilidad no afecta los inicios de tratamiento. Por otra parte, segu´n la regulacio´n vigente en todo momento se debe garantizar la trazabilidad para que en caso de producirse algu´n efecto adverso se pudiera relacionar con la especialidad y el lote correspondiente. Otro motivo de preocupacio´n o rechazo ha sido la autorizacio´n del uso de algunos biosimilares en indicaciones aprobadas para el biolo´gico de referencia pero no evaluadas durante el desarrollo clı´nico del biosimilar, sino autorizadas con base en la extrapolacio´n de datos de eficacia y seguridad29–31. La
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˜ os el nu´mero de medicamentos biolo´gicos En los u´ltimos an comercializados ha ido en aumento. El 26% de los principios activos ˜ a entre 2003 y 2009 fueron medicacomercializados en Espan mentos biotecnolo´gicos1, y a principios de 2011 un total de 85 principios activos y 104 medicamentos eran de origen recombinante2. La irrupcio´n de los fa´rmacos biolo´gicos ha supuesto para algunas enfermedades, como, por ejemplo, la artritis reumatoide o la enfermedad inflamatoria intestinal, un cambio radical en su tratamiento y, lo que es ma´s importante, en el prono´stico de estos trastornos. Sin embargo, el coste del tratamiento con la mayorı´a de los medicamentos biolo´gicos es ˜ o, y en algunos elevado, de varios miles de euros por paciente y an casos puede llegar a ser de 100.000 o 200.000 euros por paciente y ˜ o. Ello explica que su uso haya contribuido de forma an extraordinaria al incremento del gasto en medicamentos, sobre todo en los hospitales, donde son mayoritariamente prescritos y ˜ o 2011 el mercado de biotecnolo´gicos supuso dispensados. En el an ˜ a un gasto de 2.800 millones de euros, representando el en Espan 30% del gasto total en medicamentos a cargo del Sistema Nacional de Salud3 y el 46% del gasto hospitalario en fa´rmacos2,3. Por todo ello, la finalizacio´n de la patente de algunos de los medicamentos biolo´gicos (en la Unio´n Europea los primeros productos biolo´gicos ˜ o 20013) ha supuesto la posibilidad de perdieron la patente en el an comercializar productos biosimilares y, con ello, poder abaratar los costes del mercado de biolo´gicos y ampliar el acceso de estos tratamientos a ma´s pacientes. Un medicamento biosimilar es un producto bioterape´utico que se considera similar a otro medicamento biolo´gico de referencia aprobado previamente, en cuanto a su calidad, seguridad y eficacia4. A diferencia de las especialidades farmace´uticas gene´ricas, productos de naturaleza quı´mica sintetizados por procesos quı´micos cuando los medicamentos de marca de referencia pierden la patente, los biosimilares se obtienen por procesos ma´s complejos, lo ma´s parecidos posible a los del producto biolo´gico de referencia. Los medicamentos de sı´ntesis quı´mica se obtienen por procesos fa´cilmente reproducibles y el producto que se obtiene es ide´ntico al de referencia. En cambio, los medicamentos biolo´gicos son
* Autor para correspondencia. Correos electro´nicos: antonia.fi[email protected], [email protected] (A. Agustı´ Escasany). http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2015.03.006 ˜ a, S.L.U. Todos los derechos reservados. 0025-7753/ß 2015 Elsevier Espan
estructuras grandes, anticuerpos u otras proteı´nas, obtenidas a menudo por procesos de biotecnologı´a que comportan la utilizacio´n de lı´neas celulares y cuya reproducibilidad es ma´s difı´cil y, por lo tanto, se prefiere hablar de similitud o «similaridad» en lugar de igualdad5. La European Medicines Agency (EMA, «Agencia Europea del Medicamento») ha establecido en diversas directrices, unas ma´s generales6,7 y otras ma´s concretas y especı´ficas para cada producto8– 15 , los requerimientos para la solicitud de aprobacio´n de los biosimilares en la Unio´n Europea16. Ası´ como para los fa´rmacos o especialidades gene´ricas la EMA solo requiere estudios que demuestren la calidad en la obtencio´n del producto y estudios de equivalencia farmacocine´tica con el medicamento de referencia17,18, para los biosimilares solicita un ejercicio de comparacio´n superior, ya que tambie´n exige estudios comparados preclı´nicos y clı´nicos6,7. La EMA, adema´s de estudios de calidad encaminados a caracterizar la mole´cula, requiere estudios preclı´nicos toxicolo´gicos y farmacolo´gicos y estudios clı´nicos con algu´n ensayo clı´nico que demuestre la igualdad de la eficacia clı´nica en comparacio´n con el biolo´gico de referencia para alguna de las indicaciones previamente aprobadas para este, todo ello para obtener evidencias de la biosimilitud. Para cada producto, la EMA establece la cantidad y el tipo de datos y estudios requeridos en funcio´n de las caracterı´sticas del medicamento y las a´reas o indicaciones clı´nicas en las que vaya a ser aprobada su prescripcio´n. Adema´s, exige un plan detallado de gestio´n de riesgos y un programa de farmacovigilancia que asegure un seguimiento posautorizacio´n19. Como se ha comentado, la ˜a reproducibilidad de los procesos de produccio´n biolo´gicos entran ˜as variaciones en el proceso de ciertas dificultades. Pequen produccio´n pueden comportar cambios o modificaciones en la estructura de la mole´cula y, por lo tanto, en los datos de eficacia y/o seguridad obtenidos y, especialmente, en su inmunogenicidad. Todo ello se conoce bien porque existe una experiencia previa con la eritropoyetina a original no biosimilar cuando los fabricantes del producto quisieron introducir una modificacio´n aparentemente leve en el proceso de produccio´n y que comporto´ problemas de inmunogenicidad relevantes con casos descritos de anemia apla´sica pura de ce´lulas rojas20. Esta experiencia ha llevado a la EMA a exigir estudios preclı´nicos de evaluacio´n de la inmunogenicidad y estudios clı´nicos antes de la comercializacio´n con datos de seguimiento de ˜ o. Estas exigencias se reflejan en pacientes de, por lo menos, un an una directriz especial y, adema´s, solicita un plan de seguimiento de la seguridad ma´s alla´ de la comercializacio´n21. Por todos estos
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autorizacio´n de indicaciones para algunos biosimilares con base en la extrapolacio´n de datos de otras indicaciones evaluadas es posible. Sin embargo, la EMA no lo permite de forma automa´tica ni para todos los biosimilares, sino que se ha de considerar caso por caso y debe estar adecuadamente justificada a partir de una serie de requisitos, como la demostracio´n en las fases preclı´nicas de la semejanza de las propiedades fisicoquı´micas y la actividad biolo´gica entre el biosimilar y el producto de referencia, la similitud clı´nica entre las indicaciones, de los mecanismos de accio´n y receptores, y la caracterizacio´n del perfil de seguridad del biosimilar27,32. ˜ os, como con anterioridad sucedio´ con los En los u´ltimos an gene´ricos y salvando las distancias, la comercializacio´n de las especialidades biosimilares ha comportado la irrupcio´n en el mercado farmace´utico de alternativas ma´s econo´micas. En los ˜ os esta´ previsto que la oferta de biosimilares aumente pro´ximos an au´n ma´s, y que, adema´s, algunos de los nuevos sean biosimilares de anticuerpos monoclonales o de insulinas, que actualmente representan una cuota del mercado de biolo´gicos elevada. El e´xito de la implantacio´n y del impacto de los biosimilares probablemente dependera´ de diversos factores, de la apuesta que hagan los gobiernos y las autoridades sanitarias y de si introducen polı´ticas de incentivacio´n para su uso, de si se mantiene la tendencia actual al alza de los precios de los medicamentos de nueva comercializacio´n, de la crisis econo´mica y de la necesidad de hacer sostenibles los sistemas nacionales de salud. Pero tambie´n dependera´ en gran medida de la confianza y del convencimiento que generen en los profesionales de la salud. La experiencia adquirida con los ˜ os sin duda ayudara´ a superar las biosimilares durante estos an desconfianzas y reticencias, y sin duda tambie´n ayudara´ el hecho de que las agencias de medicamentos continu´en apostando por su calidad y garantiza´ndola. Los biosimilares deberı´an ir siendo considerados alternativas a tener en cuenta, no solo por su menor coste, sino tambie´n por su calidad y porque suponen una posibilidad de seguir tratando e investigando con biolo´gicos. Bibliografı´a 1. CatSalut. e-farma. Nu´m. 9, desembre 2009. Editorial. La revolucio´ del medicaments biotecnolo`gics [consultado 6 Mar 2015]. Disponible en: http://catsalut. gencat.cat/web/.content/minisite/catsalut/catsalut_territori/barcelona/ documents/arxius/efarma_09.pdf 2. Consejo General de Colegios Oficiales de Farmace´uticos. Panorama de los ˜ a. Punto farmacolo´gico n.o 56, 2011 [consultado 6 biofa´rmacos en Espan Mar 2015] Disponible en: http://www.portalfarma.com/Profesionales/ comunicacionesprofesionales/informestecnicos/Documents/Informe_ Biofarmacos_PF56.pdf 3. Monterde Junyent J, Alerany Pardo C. Mercado de los medicamentos biosimi˜ a. En: Libro blanco de los medicamentos biosimilares en Espan ˜ a: lares en Espan calidad sostenible1.a ed. Madrid: Fundacio´n Gaspar Casal; 2014: 139–63. 4. European Medicines Agency. Guideline on similar biological medicinal products. CHMP/437/04. London, 30 October 2005 [consultado 6 Mar 2015]. Disponible en: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/ Scientific_guideline/2009/09/WC500003517.pdf 5. de Mora F. Medicamento biosimilar: que´ es y que´ no es?En: Libro blanco de los ˜ a: calidad sostenible1.a ed. Madrid: Funmedicamentos biosimilares en Espan dacio´n Gaspar Casal; 2014: 37–60. 6. European Medicines Agency. Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: Quality issues. EMEA/CHMP/BWP/49348/2005. London, 22 February 2006 [consultado 27 Feb 2015]. Disponible en: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_ library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003953.pdf 7. European Medicines Agency. Annex to guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: Nonclinical and clinical issues. EMEA/CHMP/BMWP/32775/2005. London, 22 February 2006 [consultado 27 Feb 2015]. Disponible en: http://www.ema.europa. eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/ WC500003957.pdf 8. European Medicines Agency. Annex to guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: Nonclinical and clinical issues. Guidance on similar medicinal products containing somatropin. EMEA/CHMP/BMWP/94528/2005. London, 22 February 2006 [consultado 10 Feb 2015]. Disponible en: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/ document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003956.pdf ?
requerimientos y la complejidad del proceso del desarrollo, los medicamentos biosimilares requieren un tiempo de desarrollo superior y una mayor inversio´n econo´mica que las especialidades gene´ricas. A diferencia de estas, en las que por te´rmino medio se ˜os de inversio´n en su desarrollo, el perı´odo requiere unos 3 an ˜os, y si la invertido en el desarrollo de los biosimilares es de 5 a 8 an inversio´n econo´mica para los gene´ricos suele ser de 3 a 6 millones de euros, para los biosimilares se situ´a alrededor de los 100 a 200 millones de euros22. Ello redunda en que el precio de los biosimilares sea elevado y, en general, supongan un ahorro en comparacio´n con el precio del biolo´gico de referencia de un 15 a un 35%, a diferencia de los gene´ricos, que en algu´n caso han llegado a suponer un 80% de ahorro en el precio del medicamento23,24. La primera especialidad biosimilar se comercializo´ en la Unio´n Europea ˜o 2006, y desde entonces la EMA ha aprobado 19 especiaen el an lidades biosimilares, que corresponden a 7 productos distintos25. En ˜a se han comercializado hasta ahora 10 de las 19 especialidades Espan ˜ o 2020 el biosimilares26. Sin embargo, se espera que para el an nu´mero de biolo´gicos sin patente aumente hasta 27, y se ha ˜a ello puede suponer aproximaestimado que en el caso de Espan damente el 50% del mercado actual en biolo´gicos23. De todas maneras, la penetracio´n de los biosimilares en los mercados de los biolo´gicos ha sido variable, dependiendo del paı´s y del producto, y en algu´n caso las previsiones no se han cumplido23,24. El gasto en biosimilares crecio´ en Europa de 3,3 millones de euros en 2007 a 65,5 millones de euros en 2009, suponiendo un incremento del 0,34 al 6,64% del mercado de los biolo´gicos de referencia correspondientes23. Es Alemania donde el mercado de biosimilares ha crecido ma´s, ˜ a se halla en cifras de prescripcio´n junto con Suecia y Austria. Espan de biosimilares parecidas a las de Italia y Francia24. La falta de confianza de los prescriptores en la igualdad de eficacia y seguridad de los biosimilares en comparacio´n con los biolo´gicos de referencia es uno de los motivos que pueden haber limitado su introduccio´n en los mercados27. Sin embargo, la EMA mantiene un alto nivel de exigencia para estos productos y los que no cumplen los requisitos no son aprobados. De hecho, de las especialidades biosimilares presentadas hasta ahora una no fue aprobada y 3 retiraron la solicitud23. En la Unio´n Europea el u´nico procedimiento para registrar medicamentos biosimilares, al igual que para los dema´s fa´rmacos biolo´gicos, es la aprobacio´n centralizada por la EMA. Por lo tanto, todos los biosimilares comercializados en Europa deben cumplir los requerimientos de la Agencia Europea y todos los biosimilares comercializados en ˜ a deben haber sido autorizados por la EMA. Otro motivo de Espan preocupacio´n ha sido la posibilidad de intercambiar y de sustituir los medicamentos biolo´gicos de referencia por biosimilares. Sin ˜ a, los embargo, en algunos paı´ses europeos, entre ellos Espan biosimilares han sido excluidos de la lista de medicamentos sustituibles de forma automa´tica, como se hace, por ejemplo, con las especialidades gene´ricas, por los farmace´uticos de oficinas de farmacia28. El hecho de que la mayorı´a de las especialidades biolo´gicas sean de dispensacio´n hospitalaria minimiza esta posibilidad. Por lo tanto, segu´n la legislacio´n vigente, la intercambiabilidad entre un biolo´gico de referencia y un biosimilar es posible, pero dependera´ de la polı´tica de los centros asistenciales y siempre debe realizarse bajo responsabilidad y a juicio del me´dico prescriptor responsable del paciente. Adema´s, esta pole´mica de la intercambiabilidad no afecta los inicios de tratamiento. Por otra parte, segu´n la regulacio´n vigente en todo momento se debe garantizar la trazabilidad para que en caso de producirse algu´n efecto adverso se pudiera relacionar con la especialidad y el lote correspondiente. Otro motivo de preocupacio´n o rechazo ha sido la autorizacio´n del uso de algunos biosimilares en indicaciones aprobadas para el biolo´gico de referencia pero no evaluadas durante el desarrollo clı´nico del biosimilar, sino autorizadas con base en la extrapolacio´n de datos de eficacia y seguridad29–31. La
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