Synthèse General review
Volume 100 • N◦ 11 • novembre 2013 John Libbey Eurotext
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Os et thérapies moléculaires ciblées : nouveaux agents Bone targeted therapies: new agents Claire Barth1 , Christophe Massard2 , Stéphane Vignot1 Article rec¸u le 24 juin 2013, accepté le 08 aoˆut 2013 Tirés à part : S. Vignot
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Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière – Charles-Foix, pôle ORPHé, 47-83, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris, France 2 Gustave-Roussy, département de médecine, 114, rue Édouard-Vaillant, 94805 Villejuif cedex, France
Pour citer cet article : Barth C, Vignot S, Massard C. Os et thérapies moléculaires ciblées : nouveaux agents. Bull Cancer 2013 ; 100 : 1215-21. doi : 10.1684/bdc.2013.1834.
Résumé. Le développement des bisphosphonates et des agents anti-RANK/RANKL a été associée à une meilleure compréhension des processus physiologiques et pathologiques du remodelage osseux. De nouveaux agents ont ensuite été développés dans l’optique du ciblage de facteurs associés à l’ostéoclastogenèse (TGF, PTHrP), de voies de signalisations activées au cours du remodelage osseux (Src, Cathepsin K) ou des processus de dissémination (homing) des cellules tumorales dans l’os (chemokines). Cette revue propose de présenter le rationnel sousjacent pour ces différentes pistes ainsi que les résultats cliniques disponibles. Les perspectives d’émergence de nouveaux agents ciblant le remodelage osseux sont ainsi discutées. Mots clés : remodelage osseux, thérapies moléculaires ciblées
doi : 10.1684/bdc.2013.1834
Introduction Bisphophonates puis inhibiteurs RANK/RANL peuvent être considérés comme les premiers agents d’une nouvelle classe thérapeutique en oncologie, les inhibiteurs de remodelage osseux (ou bone targeted therapies en version anglo-saxonne). Cette définition peut se justifier à la lumière de l’activité de ces agents sur les complications liées aux lésions métastatiques osseuses mais aussi sur le traitement de l’ostéoporose. La meilleure compréhension des processus physiologiques et pathologiques du remodelage osseux [1] ouvre également de nouvelles perspectives afin de chercher à cibler des facteurs associés à la promotion de l’ostéoclastogenèse (Transforming Growth Factor  [TGF], Parathyroid hormone-related peptide [PTHrP]) ou des voies de signalisations activées au cours du remodelage osseux (Src, Cathepsin K). Une autre piste repose sur le ciblage des processus de dissémination (homing) des cellules tumorales dans l’os (chemokines) dans l’optique de Bull Cancer vol. 100 • N◦ 11 • novembre 2013
Abstract. The development of bisphosphonates and anti-RANK/RANKL agents was associated with a better understanding of physiological and pathological processes of bone remodeling. New agents are now developed in this context targeting factors associated with osteoclastogenesis (TGF, PTHrP), with signaling pathways activated during bone remodeling (Src, Cathepsin K) or with tumor cells homing into bone (chemokines). This review aims to present the underlying rationale for these developments as well as the clinical results. The emergence of new bone targeting therapies is discussed.
Key words: bone targeted therapies
développer alors des agents agissant sur les mécanismes supposés de la diffusion métastatique (seed and soil targeted therapies). Pour chacune de ces pistes, se pose la question du développement optimal de ces agents en soulignant la difficulté de définir les populations cibles pour les études cliniques (activité sur les lésions osseuses existantes ? Prévention de la dissémination osseuse ?) mais aussi difficulté de préciser l’objectif précis des études mises en œuvre (prévention des complications liées aux métastases osseuses ? Activité anti-tumorale directe ?).
Inhibiteurs de Src Kinase La famille des SFK - Src Family Kinases regroupe huit protéines kinases dont la protéine cytoplasmique Src. Les SFK sont impliquées dans la transduction du signal de nombreuses voies de signalisation et ont donc de nombreux effets sur les fonctions cellulaires
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Ligands Canaux ioniques
Récepteurs tyrosine kinase
α
β Intégrines
Membrane cellulaire
SRC
Effecteurs cytoplasmiques
voie PI3K
Survie
voie STAT 3
Angiogenèse
voie RAS
Prolifération
voie JNK
Migration cellulaire
Figure 1. Voies SRC (d’après Thérapies moléculaires ciblées - Vignot S et Soria JC - Éditions John Libbey Eurotext - 2008 et Diaporama thérapies moléculaires ciblées - Vignot S et Soria JC - Éditions John Libbey Eurotext - 2009).
(figure 1). Elles régulent notamment le signal en aval de différents récepteurs transmembranaires à activité tyrosines kinases comme l’epidermal growth factor receptor (EGFR), le platelet-derived growth factor receptor (PDGFR), l’insulin-like growth factor-1 receptor (IGF-1R), le vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) mais aussi HER2 ou le récepteur aux œstrogènes. Les SFK activent alors les voies PI3kinase, RAS, FAK (focal adhesion kinase) et STAT3 (signal transducers and activators of transcription 3). Ces voies convergent vers un signal de promotion de survie cellulaire, de prolifération, de différenciation, d’angiogenèse et d’invasion. Une augmentation de l’activité de Src et des autres protéines SFK a été mise en évidence dans de nombreuses tumeurs humaines notamment dans les cancers du côlon, du sein, du pancréas, de la prostate, les mélanomes et les glioblastomes [2-5]. Les mécanismes de l’activation de Src restent imprécis. Une part peut être
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attribuée à des altérations du contrôle de l’activité de la protéine par augmentation de l’expression de protéines activatrices ou du signal transmis par des récepteurs membranaires activés de fac¸on pathologique mais une augmentation de l’expression du gène a également été rapportée. L’implication de Src dans la progression métastatique osseuse a initialement été expertisée dans les cancers du sein où il a été montré que Src active les ostéoclastes et inhibe les ostéoblastes via de complexes voies de signalisation. Les ostéoclastes expriment de hauts niveaux de protéines Src, essentielles dans leur migration et des études précliniques ont montré que les inhibiteurs de Src diminuent la résorption osseuse par les ostéoclastes. Src est donc une cible prometteuse pour casser le cercle vicieux du microenvironnement osseux favorisant les métastases et les inhibiteurs de Src pourraient diminuer les phénomènes d’ostéolyse liés à la tumeur ainsi que la croissance tumorale. Ce sont ces Bull Cancer vol. 100 • N◦ 11 • novembre 2013
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arguments biologiques qui conduisent à considérer les inhibiteurs de Src comme des thérapies moléculaires ciblées agissant plus spécifiquement sur l’os. Actuellement, trois inhibiteurs de Src sont en cours d’études cliniques dans cette optique : le dasatinib, le bosutinib et le saracatinib (tableau 1). Le dasatinib est une petite molécule disponible par voie orale qui s’est avérée être un puissant inhibiteur de Src mais aussi d’autres kinases telles que Abl, KIT et PDGFR. Son développement a été initialement axé sur le ciblage de la protéine de fusion Bcr-Abl impliquée dans les leucémies myéloïdes chroniques (LMC) et certaines leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL Ph+). Les essais cliniques ont confirmé l’intérêt de cette molécule et le dasatinib a été approuvé par la Food and Drug Administration pour le traitement des LMC après échec ou intolérance de l’imatinib. Dans le cadre des tumeurs solides, une étude de phase II chez 44 patients présentant un cancer du sein triple négatif localement avancé ou métastatique a été réalisée afin d’évaluer l’efficacité et la tolérance du dasatinib. Les résultats montrent un taux de réponse globale à 4,7 % incluant deux patientes avec une réponse partielle et une médiane de survie sans progression de 8,3 semaines. Une autre étude a été réalisé chez 70 patientes atteints de cancers du sein RE+ (n = 46) et/ou HER2+ (n = 24). Un taux de réponse de 4 % a été retrouvé sur l’ensemble des patientes évaluables. Ces résultats sont peu impressionnants mais d’autres études sont en cours pour essayer de sélectionner une souspopulation de patients qui pourraient tirer un bénéfice de cette thérapie. L’association du dasatinib à d’autres molécules notamment aux agents cytotoxiques ou à l’hormonothérapie paraît également intéressante à étu-
dier. Une première étude de phase I a ainsi évalué la tolérance et la dose maximale tolérée (DMT) du dasatinib associé à la capécitabine dans les cancers de seins localement avancés [6]. Les principaux évènements indésirables de tous grades retrouvés ont été les nausées (58 %), le syndrome pieds-main (44 %), la diarrhée (33 %), l’asthénie (33 %), les vomissements (31 %) tandis que les effets indésirables de grade 3-4 concernaient des syndromes pieds-mains (12 %), la diarrhée (8 %), l’asthénie (8 %), les épanchements pleuraux (8 %) et les vomissements (6 %). La dose maximale tolérée a été définie avec la capécitabine à 1 000 mg/m2 deux fois par jour et le dasatinib à 100 mg/jour. Sur les 25 patients traités à cette dose dont la réponse était évaluable, il y a eu 24 % de réponse partielle et 32 % de stabilisation de la maladie. Une autre étude de phase I a montré que la DMT du dasatinib associé au paclitaxel à la dose de 80 mg/m2 trois semaines sur quatre chez des patientes métastatiques était de 120 mg/jour [7]. Un intérêt particulier est également porté à la combinaison des inhibiteurs de Src avec l’hormonothérapie. Des essais sont en cours pour tester cette combinaison chez des patientes hormonorésistantes. Le dasatinib est également développé dans le cancer de la prostate. Dans l’idée de cibler à la fois la tumeur et le microenvironnement osseux, une étude de phase I/II associant le docétaxel et le dasatinib a été menée chez des patients avec un cancer de la prostate résistant à la castration. Dans l’étude de phase I, 16 hommes ont été inclus et 30 patients supplémentaires ont été inclus en phase II. L’efficacité était évaluée par la mesure de PSA, par le taux de réponse selon les critères RECIST et un dosage des marqueurs osseux a aussi été réalisé. Une diminution de PSA de 50 %
Tableau 1. Stade de développement des agents présentés dans l’article. Nom Dasatinib
Cibles Src Abl
Bosutinib
Src Abl
Saracatinib Balicatib Odanacatib
Src Abl Cathepsine K Cathepsine K
Plerixafor CtCe-9908
CXCR4 Analogue du SDF1
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Contexte Cancer du sein - en monothérapie - en association avec hormonothérapie - en association avec cytotoxiques - en association avec acide zolédronique Cancer de la prostate - en monothérapie - en association avec docétaxel Mélanome, glioblastome, cancer de l’ovaire Cancer du sein - en monothérapie - en association avec hormonothérapie - en association avec cytotoxiques Cancer du sein Cancer de la prostate actuellement, développement dans le traitement de l’ostéoporose Actuellement, développement dans le traitement de l’ostéoporose Cancer du sein métastatique osseux Mobilisation de cellules souches Cancer métastatique
Phases II
II I/II
II Autorisé I
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ou plus pendant plus de six semaines a été retrouvée chez 26 des 46 patients (57 %). Sur les 30 patients ayant une maladie évaluable, 18 (60 %) ont eu une réponse partielle, 14 (30 %) ont présenté une disparition des lésions osseuses au scanner. L’évaluation des marqueurs osseux a montré une diminution des Ntélopeptides urinaires chez 33/38 patients (87 %) et des PAL chez 26/34 patients (76 %). L’association était globalement bien tolérée (28 % d’effets indésirables de grade 3-4 à type d’asthénie et d’épanchement pleural). On note que 28 patients (61 %) ont poursuivi le dasatinib en monothérapie après arrêt du docétaxel et ont présenté une stabilisation de leur maladie pendant un à 12 mois. Ces données d’efficacité et le bon profil de tolérance sont prometteurs et justifient la réalisation d’études randomisées dans cette population de patients. La diminution du PSA et des marqueurs du métabolisme osseux évoque un ciblage en parallèle des compartiments épithéliaux et osseux du cancer. Le traitement d’entretien après arrêt du docétaxel paraît également intéressant à étudier [8]. Dans la même population de patients, une autre étude de phase II cherchant à déterminer l’efficacité et la tolérance du dasatinib 100 mg/jour en monothérapie a également été effectuée. Sur les 48 patients inclus, la survie sans progression à 12 semaines était de 44 % (n = 21) et de 17 % (n = 8) à un an. Une réduction de plus de 40 % des N-télépeptides urinaires chez 51 % des patients (n = 22/43) et des PAL chez 59 % (n = 26/44) a été retrouvée. Le dasatinib était bien toléré [9]. Enfin, une autre de phase II sur 47 patients recevant du dasatinib à 100 mg/jour (n = 25) ou 70 mg/jour (n = 22) retrouve des résultats similaires en termes de survie sans progression, de diminution des marqueurs osseux et de tolérance [10]. La molécule est par ailleurs également en cours d’évaluation dans d’autres contextes, sans être spécifiquement ciblé sur la problématique de la progression osseuse (cancer colorectal, cancers gynécologiques, mélanome) avec des résultats préliminaires montrant une activité modeste en monothérapie [11-14]. Le bosutinib est un inhibiteur sélectif de Src et de Abl administrable par voie orale en cours de développement [15]. Dans les études précliniques, une inhibition des voies de signalisation impliquées dans la prolifération cellulaire, l’angiogenèse, la mobilité et l’invasion a été montrée sur les cellules de cancers du sein. Une étude de phase II récemment réalisée a évalué l’intérêt du bosutinib chez des patients avec un cancer du sein localement avancé ou métastatique déjà traité. Soixante treize patientes ont été inclues [16]. Le taux de survie sans progression à 16 semaines était de 39,6 %. De fac¸on intéressante, toutes les patientes répondeuses (n = 4) avaient des récepteurs hormonaux positifs. La survie globale à deux ans était de 26,4 %. Les principaux effets secondaires retrouvés ont été les diarrhées,
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les nausées et les vomissements. Aux vues des résultats de cette étude, une autre étude de phase II randomisée s’est intéressée à l’association du bosutinib au létrozole versus létrozole seul chez des patientes ménopausées en première ou deuxième ligne de traitement ayant un cancer du sein localement avancé ou métastatique RH+. La première partie de l’étude était une étude de tolérance avant de réaliser la partie deux pour l’évaluation de l’efficacité. Seize patientes ont été inclues dans la partie 1 en utilisant bosutinib à 400 mg/jour et létrozole à 2,5 mg/jour. Les principaux effets indésirables de tout grade ont été la diarrhée, les vomissements, les nausées, les rashs, l’asthénie et la dyspnée. Les effets indésirables de grade 3-4 incluaient des augmentations des enzymes hépatiques à type de cytolyse et concernaient plus de 15 % des patientes. Ces patientes ont dû interrompre le traitement et l’étude a été arrêtée devant un ratio défavorable de la balance bénéfice-risque. Aucune étude d’efficacité n’a donc pu être réalisée [17]. Une étude de phase II randomisée a évalué la survie sans progression de 42 patientes ménopausées avec un cancer du sein RH+ et HER2- traitées soit par du bosutinib et de l’exémestane soit par de l’exémestane seule en seconde ligne après un premier échec de traitement par anti-aromatase. La médiane de survie sans progression était de 12,3 semaines et le taux de réponse global de 3,6 %, avec une tolérance jugée acceptable dans cette étude [18]. Enfin, le saracatinib, un autre inhibiteur de non sélectif de Src et de Abl [19], a montré dans les études précliniques une action inhibitrice de la résorption osseuse par les ostéoclastes. Le saracatinib préviendrait en outre l’apparition de résistance aux hormonothérapies in vitro et a montré un effet anti-tumoral in vivo. Une étude de phase II réalisée sur neuf patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique RH- a été réalisée [20]. Aucune patiente n’a eu de réponse complète, partielle ou de stabilisation de la maladie pendant plus de six mois. Le temps de traitement médian avant la rechute était de 82 jours (12-109 jours). Les effets indésirables les plus fréquents ont été l’asthénie, une perturbation du bilan hépatique, des nausées, une dyspnée et une insuffisance surrénalienne. À noter qu’une patiente a dû être sortie de l’étude du fait d’une pneumopathie interstitielle hypoxémiante potentiellement liée au traitement. Une autre étude de phase II visant à comparer les effets du saracatinib et de l’acide zolédronique chez des patients atteints de cancers du sein ou de la prostate métastatique osseuse est en cours.
Inhibiteurs de la cathepsine K La cathepsine K est une protéase à cystéine lysosomale principalement produite par les ostéoclastes. Les Bull Cancer vol. 100 • N◦ 11 • novembre 2013
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ostéoclastes participent à la formation d’un microenvironnement acide à la surface des os optimal pour la dégradation du collagène de type I par la cathepsine K. Le rôle de la cathepsine K dans la résorption osseuse est démontré par les études précliniques. Les souris déficientes en cathepsine K développent de l’ostéopétrose (ou maladie des os de marbre) et la fonction de dégradation de la matrice osseuse par leurs ostéoclastes est altérée. Dans une étude préclinique utilisant des modèles murins de cancers du sein métastatiques osseux, il a été montré que la cathepsine K n’était pas seulement exprimée par les ostéoclastes mais aussi par les cellules cancéreuses métastatiques aux os. L’utilisation d’un inhibiteur de la cathepsine K réduit alors de fac¸on significative (p = 0,016) l’ostéolyse induite par la tumeur et la masse tumorale osseuse (p = 0,007). Cette altération (blocage ou diminution d’activité) de la fonction des ostéoclastes a conduit à une diminution de la production de facteurs de croissance tumoraux impliqués dans le cercle vicieux du microenvironnement osseux [21]. Le développement d’un inhibiteur de la cathepsine K a ainsi permis une nouvelle approche dans le traitement de l’ostéoporose. Deux médicaments sont actuellement en cours d’essais cliniques pour cette indication : le balicatib et l’odanacatib. Une étude de phase II utilisant le balicatib réalisée chez des femmes ménopausées atteintes d’ostéoporose a montré une réduction dose-dépendante des taux des marqueurs de résorption osseuse et une augmentation de la densité osseuse [22]. Le balicatinib a une action lysosomotrope et peut s’accumuler dans les lysosomes avec une concentration suffisante pour causer une inhibition d’autres types de cathepsines, dont certaines sont exprimées par les fibroblastes cutanés. Étant donné ces effets potentiels, un développement futur du balicatinib est en attente. L’odanacatib, un inhibiteur sélectif de la cathepsine K, est l’agent le plus prometteur de cette classe thérapeutique. Une étude de phase II de l’odanacatib réalisée chez des femmes ménopausées atteintes d’ostéoporose a montré une diminution des taux des marqueurs de résorption osseuse et une augmentation de la densité osseuse, avec une bonne tolérance clinique [23]. Des études de phase III sont actuellement en cours. Une seule est actuellement terminée et a étudié les modifications de la densité minérale osseuse (DMO) et des taux des marqueurs osseux chez 258 patientes ménopausées atteintes d’ostéoporose traitées soit par odanacatib (à plusieurs doses) soit par placebo soit par alendronate 70 mg / semaine. Une augmentation significative de la DMO a été retrouvée avec l’alendronate ainsi qu’avec l’odanacatib, sans différence entre les deux [24]. À l’heure actuelle, peu d’études sur les inhibiteurs de la cathepsine K chez des patients atteints de cancers sont en cours. Seule une étude de phase II cherchant à évaluer l’efficacité de l’odanacatib comparé à l’acide zolédronique dans la diminution de la résorpBull Cancer vol. 100 • N◦ 11 • novembre 2013
tion osseuse et chez des patientes atteintes de cancer du sein est terminée. Les résultats montrent une réduction des taux de marqueurs de résorption osseuse après quatre semaines de traitement sans différence entre les deux traitements [25]. D’autres études en oncologie sont en cours.
Cibler les récepteurs aux chimiokines CXCR4 est un récepteur membranaire couplé aux protéines G de la famille des récepteurs aux chimiokines. Le ligand du récepteur CXCR4 est le Stromal cellderived factor 1 (SDF1 ou CXCI12). Ce récepteur est surexprimé dans de nombreux cancers et notamment dans le tissu mammaire tumoral alors qu’il est peu exprimé dans le tissu mammaire normal [26]. On a également pu remarquer que CXCR4 était plus fortement exprimé dans les métastases osseuses que viscérales de cancer du sein [27]. CXCR4 a un rôle important dans l’attachement des cellules souches à la matrice de la moelle osseuse qui est une zone riche en SDF-1 [28]. De plus, il a été montré qu’une forte expression de CXCR4 dans les cellules tumorales de cancer du sein était associé à un risque significativement plus élevé de métastases osseuses [29], de rechute [30] et à un moins bon pronostique [31]. L’axe CRCR4/SDF-1 paraît donc être une cible thérapeutique intéressante. Cependant, des études supplémentaires doivent être réalisées afin de mieux connaître les effets parallèles de l’inhibition de cet axe. En effet, cet axe est également impliqué dans la modulation du système immunitaire et dans une étude préclinique étudiant les effets de l’inhibition de SDF1 et de CXCR4 dans les métastases osseuses de cancers du sein et de la prostate, il a été montré un risque théorique d’altération du système immunitaire et de mobilisation des cellules tumorales pouvant peut-être favoriser la formation de métastases sur d’autres sites à distance [32]. Parmi les molécules en cours de développement précoce ciblant cet axe, mentionnons le CtCe-9908 qui est un analogue du SDF-1 qui a une action compétitive antagoniste sur CXCR4. Dans un modèle murin, l’utilisation du CtCe-9908 ne réduisait pas la fréquence des métastases mais diminuait à la fois le volume tumoral des métastases [33] et celui de la tumeur primitive [34]. Une étude de phase I/II étudiant le CtCe-9908 chez des patients présentant un cancer solide réfractaire (cancer du sein : n = 8) a montré une réponse clinique modeste (17 patients ont progressé, 5 étaient stables) avec une bonne tolérance [35]. D’autres essais cliniques sont en cours, notamment dans les cancers ORL, les myélomes multiples et les leucémies. Le plerixafor est une autre molécule en développement. Il s’agit d’un antagoniste du récepteur CXCR4 qui permet la mobilisation des cellules souches
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hématopoïétiques de la moelle osseuse à la circulation sanguine. Il est actuellement couramment utilisé en hématologie pour les autogreffes de moelle [36]. De nombreux essais cliniques sont en cours en hématologie, mais le plerixafor apparaît également intéressant en association avec d’autres molécules comme les bisphosphonates et notamment à l’acide zolédronique qui est aussi connu pour avoir une action inhibitrice sur le CXCR4 présent dans les cellules de cancer du sein [37]. Ces molécules pourraient également présenter un intérêt dans le traitement des infections par le VIH, les récepteurs aux chimiokines pouvant participer à l’internalisation du virus.
Autres pistes et perspectives La meilleure compréhension des mécanismes du remodelage osseux et de la progression métastatique a également conduit à envisager d’autres cibles potentielles telles que la PTHrP ou le TGF. Si le rationnel de leur ciblage est cohérent, les résultats cliniques restent préliminaires.
Cibler la PTHrP ? La PTHrP est un facteur favorisant physiologiquement l’ostéogenèse en stimulant l’activité ostéoblastique [38, 39]. L’intérêt de son ciblage est basé sur des études précliniques conduites sur modèles murins qui ont pu montrer une diminution de la taille de lésions ostéolytiques avec un anticorps neutralisant anti-PTHrP [38]. Un anticorps monoclonal humanisé a alors été proposé et une étude de phase I a été initiée chez des patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique osseux mais le développement clinique a été suspendu. La piste pourrait rester intéressante mais il convient de préciser que la logique d’un ciblage de PTHrP se heurte à des questionnements sur son implication réelle dans les processus néoplasiques de remodelage osseux. La co-expression de PTHrP et de son récepteur a certes été corrélée à un pronostic défavorable dans une étude conduite sur des cancers du sein localisé [40] mais cette valeur pronostique négative n’a pas été confirmée dans une autre série où les tumeurs PTHrP+ présentaient une survie supérieure et une diminution du risque de métastases à distances, notamment osseuse [41]. La logique du ciblage de PTHrP peut alors être remise en question sachant que l’identification d’un facteur prédictif de réponse pour un agent de ce type pourrait ne pas reposer sur l’analyse de la tumeur primitive mais plutôt sur l’identification de facteurs associés au remodelage osseux au sein des lésions métastatiques.
Cibler le TGF ? Le TGF est associé à une action pro-proliférative et à une augmentation de l’activité ostéoclastique au sein
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des métastases osseuses. Cet effet est lié à stimulation de la production de PTHrP et d’IL11 par les cellules tumorales [42, 43] qui vont alors induire l’expression de RANKL et des métalloprotéinases impliquées dans la dégradation osseuse [44]. Des études précliniques ont pu souligner l’intérêt de l’inhibition de TGF en montrant une diminution des lésions osseuses sur des modèles issus de cancer du sein. Différentes stratégies d’inhibition de la voie de signalisation TGF ont été envisagées (anticorps monoclonaux anti-TGF, oligonucléotides antisens, approches vaccinales) mais il convient de souligner que les différents essais initiés l’ont été sur la base de l’activité antiproliférative tumorale de l’inhibition de TGF et non sur la possible activité spécifique sur les lésions osseuses. De fait, les études initiales de ces agents ont concerné en priorité les tumeurs cérébrales, pancréatiques ou coliques, contexte où la problématique de la progression osseuse n’est pas au premier plan. Des études ont également été conduites pour les cancers bronchiques, les cancers du rein ainsi que les mélanomes mais sans analyse spécifique sur les lésions osseuses. Ce dernier exemple de « nouvel agent » illustre alors les limites de la terminologie « ciblant le remodelage osseux ». Certaines voies semblent certes présenter un rationnel fort en faveur de leur implication dans la progression métastatique osseuse mais il est à ce jour difficile de définir des populations cibles sélectionnés sur des critères cliniques ou des biomarqueurs associés au remodelage osseux. Nombres d’agents sont donc en fait en pratique développés dans l’optique d’une activité anti-tumorale directe et non sur une activité osseuse spécifique. Cette limite souligne des enjeux communs au développement rationnel de toute thérapie moléculaire ciblée : compréhension des mécanismes oncogéniques sous-jacents, identification de facteurs prédictifs de réponse, confirmation de l’impact clinique avant d’envisager d’éventuelles approches combinatoires. Liens d’intérêts : les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt en rapport avec l’article.
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Os et thérapies moléculaires ciblées : nouveaux agents Bone targeted therapies: new agents Claire Barth1 , Christophe Massard2 , Stéphane Vignot1 Article rec¸u le 24 juin 2013, accepté le 08 aoˆut 2013 Tirés à part : S. Vignot
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Groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière – Charles-Foix, pôle ORPHé, 47-83, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris, France 2 Gustave-Roussy, département de médecine, 114, rue Édouard-Vaillant, 94805 Villejuif cedex, France
Pour citer cet article : Barth C, Vignot S, Massard C. Os et thérapies moléculaires ciblées : nouveaux agents. Bull Cancer 2013 ; 100 : 1215-21. doi : 10.1684/bdc.2013.1834.
Résumé. Le développement des bisphosphonates et des agents anti-RANK/RANKL a été associée à une meilleure compréhension des processus physiologiques et pathologiques du remodelage osseux. De nouveaux agents ont ensuite été développés dans l’optique du ciblage de facteurs associés à l’ostéoclastogenèse (TGF, PTHrP), de voies de signalisations activées au cours du remodelage osseux (Src, Cathepsin K) ou des processus de dissémination (homing) des cellules tumorales dans l’os (chemokines). Cette revue propose de présenter le rationnel sousjacent pour ces différentes pistes ainsi que les résultats cliniques disponibles. Les perspectives d’émergence de nouveaux agents ciblant le remodelage osseux sont ainsi discutées. Mots clés : remodelage osseux, thérapies moléculaires ciblées
doi : 10.1684/bdc.2013.1834
Introduction Bisphophonates puis inhibiteurs RANK/RANL peuvent être considérés comme les premiers agents d’une nouvelle classe thérapeutique en oncologie, les inhibiteurs de remodelage osseux (ou bone targeted therapies en version anglo-saxonne). Cette définition peut se justifier à la lumière de l’activité de ces agents sur les complications liées aux lésions métastatiques osseuses mais aussi sur le traitement de l’ostéoporose. La meilleure compréhension des processus physiologiques et pathologiques du remodelage osseux [1] ouvre également de nouvelles perspectives afin de chercher à cibler des facteurs associés à la promotion de l’ostéoclastogenèse (Transforming Growth Factor  [TGF], Parathyroid hormone-related peptide [PTHrP]) ou des voies de signalisations activées au cours du remodelage osseux (Src, Cathepsin K). Une autre piste repose sur le ciblage des processus de dissémination (homing) des cellules tumorales dans l’os (chemokines) dans l’optique de Bull Cancer vol. 100 • N◦ 11 • novembre 2013
Abstract. The development of bisphosphonates and anti-RANK/RANKL agents was associated with a better understanding of physiological and pathological processes of bone remodeling. New agents are now developed in this context targeting factors associated with osteoclastogenesis (TGF, PTHrP), with signaling pathways activated during bone remodeling (Src, Cathepsin K) or with tumor cells homing into bone (chemokines). This review aims to present the underlying rationale for these developments as well as the clinical results. The emergence of new bone targeting therapies is discussed.
Key words: bone targeted therapies
développer alors des agents agissant sur les mécanismes supposés de la diffusion métastatique (seed and soil targeted therapies). Pour chacune de ces pistes, se pose la question du développement optimal de ces agents en soulignant la difficulté de définir les populations cibles pour les études cliniques (activité sur les lésions osseuses existantes ? Prévention de la dissémination osseuse ?) mais aussi difficulté de préciser l’objectif précis des études mises en œuvre (prévention des complications liées aux métastases osseuses ? Activité anti-tumorale directe ?).
Inhibiteurs de Src Kinase La famille des SFK - Src Family Kinases regroupe huit protéines kinases dont la protéine cytoplasmique Src. Les SFK sont impliquées dans la transduction du signal de nombreuses voies de signalisation et ont donc de nombreux effets sur les fonctions cellulaires
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C. Barth, et al.
Ligands Canaux ioniques
Récepteurs tyrosine kinase
α
β Intégrines
Membrane cellulaire
SRC
Effecteurs cytoplasmiques
voie PI3K
Survie
voie STAT 3
Angiogenèse
voie RAS
Prolifération
voie JNK
Migration cellulaire
Figure 1. Voies SRC (d’après Thérapies moléculaires ciblées - Vignot S et Soria JC - Éditions John Libbey Eurotext - 2008 et Diaporama thérapies moléculaires ciblées - Vignot S et Soria JC - Éditions John Libbey Eurotext - 2009).
(figure 1). Elles régulent notamment le signal en aval de différents récepteurs transmembranaires à activité tyrosines kinases comme l’epidermal growth factor receptor (EGFR), le platelet-derived growth factor receptor (PDGFR), l’insulin-like growth factor-1 receptor (IGF-1R), le vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) mais aussi HER2 ou le récepteur aux œstrogènes. Les SFK activent alors les voies PI3kinase, RAS, FAK (focal adhesion kinase) et STAT3 (signal transducers and activators of transcription 3). Ces voies convergent vers un signal de promotion de survie cellulaire, de prolifération, de différenciation, d’angiogenèse et d’invasion. Une augmentation de l’activité de Src et des autres protéines SFK a été mise en évidence dans de nombreuses tumeurs humaines notamment dans les cancers du côlon, du sein, du pancréas, de la prostate, les mélanomes et les glioblastomes [2-5]. Les mécanismes de l’activation de Src restent imprécis. Une part peut être
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attribuée à des altérations du contrôle de l’activité de la protéine par augmentation de l’expression de protéines activatrices ou du signal transmis par des récepteurs membranaires activés de fac¸on pathologique mais une augmentation de l’expression du gène a également été rapportée. L’implication de Src dans la progression métastatique osseuse a initialement été expertisée dans les cancers du sein où il a été montré que Src active les ostéoclastes et inhibe les ostéoblastes via de complexes voies de signalisation. Les ostéoclastes expriment de hauts niveaux de protéines Src, essentielles dans leur migration et des études précliniques ont montré que les inhibiteurs de Src diminuent la résorption osseuse par les ostéoclastes. Src est donc une cible prometteuse pour casser le cercle vicieux du microenvironnement osseux favorisant les métastases et les inhibiteurs de Src pourraient diminuer les phénomènes d’ostéolyse liés à la tumeur ainsi que la croissance tumorale. Ce sont ces Bull Cancer vol. 100 • N◦ 11 • novembre 2013
Os et thérapies moléculaires ciblées : nouveaux agents
arguments biologiques qui conduisent à considérer les inhibiteurs de Src comme des thérapies moléculaires ciblées agissant plus spécifiquement sur l’os. Actuellement, trois inhibiteurs de Src sont en cours d’études cliniques dans cette optique : le dasatinib, le bosutinib et le saracatinib (tableau 1). Le dasatinib est une petite molécule disponible par voie orale qui s’est avérée être un puissant inhibiteur de Src mais aussi d’autres kinases telles que Abl, KIT et PDGFR. Son développement a été initialement axé sur le ciblage de la protéine de fusion Bcr-Abl impliquée dans les leucémies myéloïdes chroniques (LMC) et certaines leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL Ph+). Les essais cliniques ont confirmé l’intérêt de cette molécule et le dasatinib a été approuvé par la Food and Drug Administration pour le traitement des LMC après échec ou intolérance de l’imatinib. Dans le cadre des tumeurs solides, une étude de phase II chez 44 patients présentant un cancer du sein triple négatif localement avancé ou métastatique a été réalisée afin d’évaluer l’efficacité et la tolérance du dasatinib. Les résultats montrent un taux de réponse globale à 4,7 % incluant deux patientes avec une réponse partielle et une médiane de survie sans progression de 8,3 semaines. Une autre étude a été réalisé chez 70 patientes atteints de cancers du sein RE+ (n = 46) et/ou HER2+ (n = 24). Un taux de réponse de 4 % a été retrouvé sur l’ensemble des patientes évaluables. Ces résultats sont peu impressionnants mais d’autres études sont en cours pour essayer de sélectionner une souspopulation de patients qui pourraient tirer un bénéfice de cette thérapie. L’association du dasatinib à d’autres molécules notamment aux agents cytotoxiques ou à l’hormonothérapie paraît également intéressante à étu-
dier. Une première étude de phase I a ainsi évalué la tolérance et la dose maximale tolérée (DMT) du dasatinib associé à la capécitabine dans les cancers de seins localement avancés [6]. Les principaux évènements indésirables de tous grades retrouvés ont été les nausées (58 %), le syndrome pieds-main (44 %), la diarrhée (33 %), l’asthénie (33 %), les vomissements (31 %) tandis que les effets indésirables de grade 3-4 concernaient des syndromes pieds-mains (12 %), la diarrhée (8 %), l’asthénie (8 %), les épanchements pleuraux (8 %) et les vomissements (6 %). La dose maximale tolérée a été définie avec la capécitabine à 1 000 mg/m2 deux fois par jour et le dasatinib à 100 mg/jour. Sur les 25 patients traités à cette dose dont la réponse était évaluable, il y a eu 24 % de réponse partielle et 32 % de stabilisation de la maladie. Une autre étude de phase I a montré que la DMT du dasatinib associé au paclitaxel à la dose de 80 mg/m2 trois semaines sur quatre chez des patientes métastatiques était de 120 mg/jour [7]. Un intérêt particulier est également porté à la combinaison des inhibiteurs de Src avec l’hormonothérapie. Des essais sont en cours pour tester cette combinaison chez des patientes hormonorésistantes. Le dasatinib est également développé dans le cancer de la prostate. Dans l’idée de cibler à la fois la tumeur et le microenvironnement osseux, une étude de phase I/II associant le docétaxel et le dasatinib a été menée chez des patients avec un cancer de la prostate résistant à la castration. Dans l’étude de phase I, 16 hommes ont été inclus et 30 patients supplémentaires ont été inclus en phase II. L’efficacité était évaluée par la mesure de PSA, par le taux de réponse selon les critères RECIST et un dosage des marqueurs osseux a aussi été réalisé. Une diminution de PSA de 50 %
Tableau 1. Stade de développement des agents présentés dans l’article. Nom Dasatinib
Cibles Src Abl
Bosutinib
Src Abl
Saracatinib Balicatib Odanacatib
Src Abl Cathepsine K Cathepsine K
Plerixafor CtCe-9908
CXCR4 Analogue du SDF1
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Contexte Cancer du sein - en monothérapie - en association avec hormonothérapie - en association avec cytotoxiques - en association avec acide zolédronique Cancer de la prostate - en monothérapie - en association avec docétaxel Mélanome, glioblastome, cancer de l’ovaire Cancer du sein - en monothérapie - en association avec hormonothérapie - en association avec cytotoxiques Cancer du sein Cancer de la prostate actuellement, développement dans le traitement de l’ostéoporose Actuellement, développement dans le traitement de l’ostéoporose Cancer du sein métastatique osseux Mobilisation de cellules souches Cancer métastatique
Phases II
II I/II
II Autorisé I
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ou plus pendant plus de six semaines a été retrouvée chez 26 des 46 patients (57 %). Sur les 30 patients ayant une maladie évaluable, 18 (60 %) ont eu une réponse partielle, 14 (30 %) ont présenté une disparition des lésions osseuses au scanner. L’évaluation des marqueurs osseux a montré une diminution des Ntélopeptides urinaires chez 33/38 patients (87 %) et des PAL chez 26/34 patients (76 %). L’association était globalement bien tolérée (28 % d’effets indésirables de grade 3-4 à type d’asthénie et d’épanchement pleural). On note que 28 patients (61 %) ont poursuivi le dasatinib en monothérapie après arrêt du docétaxel et ont présenté une stabilisation de leur maladie pendant un à 12 mois. Ces données d’efficacité et le bon profil de tolérance sont prometteurs et justifient la réalisation d’études randomisées dans cette population de patients. La diminution du PSA et des marqueurs du métabolisme osseux évoque un ciblage en parallèle des compartiments épithéliaux et osseux du cancer. Le traitement d’entretien après arrêt du docétaxel paraît également intéressant à étudier [8]. Dans la même population de patients, une autre étude de phase II cherchant à déterminer l’efficacité et la tolérance du dasatinib 100 mg/jour en monothérapie a également été effectuée. Sur les 48 patients inclus, la survie sans progression à 12 semaines était de 44 % (n = 21) et de 17 % (n = 8) à un an. Une réduction de plus de 40 % des N-télépeptides urinaires chez 51 % des patients (n = 22/43) et des PAL chez 59 % (n = 26/44) a été retrouvée. Le dasatinib était bien toléré [9]. Enfin, une autre de phase II sur 47 patients recevant du dasatinib à 100 mg/jour (n = 25) ou 70 mg/jour (n = 22) retrouve des résultats similaires en termes de survie sans progression, de diminution des marqueurs osseux et de tolérance [10]. La molécule est par ailleurs également en cours d’évaluation dans d’autres contextes, sans être spécifiquement ciblé sur la problématique de la progression osseuse (cancer colorectal, cancers gynécologiques, mélanome) avec des résultats préliminaires montrant une activité modeste en monothérapie [11-14]. Le bosutinib est un inhibiteur sélectif de Src et de Abl administrable par voie orale en cours de développement [15]. Dans les études précliniques, une inhibition des voies de signalisation impliquées dans la prolifération cellulaire, l’angiogenèse, la mobilité et l’invasion a été montrée sur les cellules de cancers du sein. Une étude de phase II récemment réalisée a évalué l’intérêt du bosutinib chez des patients avec un cancer du sein localement avancé ou métastatique déjà traité. Soixante treize patientes ont été inclues [16]. Le taux de survie sans progression à 16 semaines était de 39,6 %. De fac¸on intéressante, toutes les patientes répondeuses (n = 4) avaient des récepteurs hormonaux positifs. La survie globale à deux ans était de 26,4 %. Les principaux effets secondaires retrouvés ont été les diarrhées,
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les nausées et les vomissements. Aux vues des résultats de cette étude, une autre étude de phase II randomisée s’est intéressée à l’association du bosutinib au létrozole versus létrozole seul chez des patientes ménopausées en première ou deuxième ligne de traitement ayant un cancer du sein localement avancé ou métastatique RH+. La première partie de l’étude était une étude de tolérance avant de réaliser la partie deux pour l’évaluation de l’efficacité. Seize patientes ont été inclues dans la partie 1 en utilisant bosutinib à 400 mg/jour et létrozole à 2,5 mg/jour. Les principaux effets indésirables de tout grade ont été la diarrhée, les vomissements, les nausées, les rashs, l’asthénie et la dyspnée. Les effets indésirables de grade 3-4 incluaient des augmentations des enzymes hépatiques à type de cytolyse et concernaient plus de 15 % des patientes. Ces patientes ont dû interrompre le traitement et l’étude a été arrêtée devant un ratio défavorable de la balance bénéfice-risque. Aucune étude d’efficacité n’a donc pu être réalisée [17]. Une étude de phase II randomisée a évalué la survie sans progression de 42 patientes ménopausées avec un cancer du sein RH+ et HER2- traitées soit par du bosutinib et de l’exémestane soit par de l’exémestane seule en seconde ligne après un premier échec de traitement par anti-aromatase. La médiane de survie sans progression était de 12,3 semaines et le taux de réponse global de 3,6 %, avec une tolérance jugée acceptable dans cette étude [18]. Enfin, le saracatinib, un autre inhibiteur de non sélectif de Src et de Abl [19], a montré dans les études précliniques une action inhibitrice de la résorption osseuse par les ostéoclastes. Le saracatinib préviendrait en outre l’apparition de résistance aux hormonothérapies in vitro et a montré un effet anti-tumoral in vivo. Une étude de phase II réalisée sur neuf patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique RH- a été réalisée [20]. Aucune patiente n’a eu de réponse complète, partielle ou de stabilisation de la maladie pendant plus de six mois. Le temps de traitement médian avant la rechute était de 82 jours (12-109 jours). Les effets indésirables les plus fréquents ont été l’asthénie, une perturbation du bilan hépatique, des nausées, une dyspnée et une insuffisance surrénalienne. À noter qu’une patiente a dû être sortie de l’étude du fait d’une pneumopathie interstitielle hypoxémiante potentiellement liée au traitement. Une autre étude de phase II visant à comparer les effets du saracatinib et de l’acide zolédronique chez des patients atteints de cancers du sein ou de la prostate métastatique osseuse est en cours.
Inhibiteurs de la cathepsine K La cathepsine K est une protéase à cystéine lysosomale principalement produite par les ostéoclastes. Les Bull Cancer vol. 100 • N◦ 11 • novembre 2013
Os et thérapies moléculaires ciblées : nouveaux agents
ostéoclastes participent à la formation d’un microenvironnement acide à la surface des os optimal pour la dégradation du collagène de type I par la cathepsine K. Le rôle de la cathepsine K dans la résorption osseuse est démontré par les études précliniques. Les souris déficientes en cathepsine K développent de l’ostéopétrose (ou maladie des os de marbre) et la fonction de dégradation de la matrice osseuse par leurs ostéoclastes est altérée. Dans une étude préclinique utilisant des modèles murins de cancers du sein métastatiques osseux, il a été montré que la cathepsine K n’était pas seulement exprimée par les ostéoclastes mais aussi par les cellules cancéreuses métastatiques aux os. L’utilisation d’un inhibiteur de la cathepsine K réduit alors de fac¸on significative (p = 0,016) l’ostéolyse induite par la tumeur et la masse tumorale osseuse (p = 0,007). Cette altération (blocage ou diminution d’activité) de la fonction des ostéoclastes a conduit à une diminution de la production de facteurs de croissance tumoraux impliqués dans le cercle vicieux du microenvironnement osseux [21]. Le développement d’un inhibiteur de la cathepsine K a ainsi permis une nouvelle approche dans le traitement de l’ostéoporose. Deux médicaments sont actuellement en cours d’essais cliniques pour cette indication : le balicatib et l’odanacatib. Une étude de phase II utilisant le balicatib réalisée chez des femmes ménopausées atteintes d’ostéoporose a montré une réduction dose-dépendante des taux des marqueurs de résorption osseuse et une augmentation de la densité osseuse [22]. Le balicatinib a une action lysosomotrope et peut s’accumuler dans les lysosomes avec une concentration suffisante pour causer une inhibition d’autres types de cathepsines, dont certaines sont exprimées par les fibroblastes cutanés. Étant donné ces effets potentiels, un développement futur du balicatinib est en attente. L’odanacatib, un inhibiteur sélectif de la cathepsine K, est l’agent le plus prometteur de cette classe thérapeutique. Une étude de phase II de l’odanacatib réalisée chez des femmes ménopausées atteintes d’ostéoporose a montré une diminution des taux des marqueurs de résorption osseuse et une augmentation de la densité osseuse, avec une bonne tolérance clinique [23]. Des études de phase III sont actuellement en cours. Une seule est actuellement terminée et a étudié les modifications de la densité minérale osseuse (DMO) et des taux des marqueurs osseux chez 258 patientes ménopausées atteintes d’ostéoporose traitées soit par odanacatib (à plusieurs doses) soit par placebo soit par alendronate 70 mg / semaine. Une augmentation significative de la DMO a été retrouvée avec l’alendronate ainsi qu’avec l’odanacatib, sans différence entre les deux [24]. À l’heure actuelle, peu d’études sur les inhibiteurs de la cathepsine K chez des patients atteints de cancers sont en cours. Seule une étude de phase II cherchant à évaluer l’efficacité de l’odanacatib comparé à l’acide zolédronique dans la diminution de la résorpBull Cancer vol. 100 • N◦ 11 • novembre 2013
tion osseuse et chez des patientes atteintes de cancer du sein est terminée. Les résultats montrent une réduction des taux de marqueurs de résorption osseuse après quatre semaines de traitement sans différence entre les deux traitements [25]. D’autres études en oncologie sont en cours.
Cibler les récepteurs aux chimiokines CXCR4 est un récepteur membranaire couplé aux protéines G de la famille des récepteurs aux chimiokines. Le ligand du récepteur CXCR4 est le Stromal cellderived factor 1 (SDF1 ou CXCI12). Ce récepteur est surexprimé dans de nombreux cancers et notamment dans le tissu mammaire tumoral alors qu’il est peu exprimé dans le tissu mammaire normal [26]. On a également pu remarquer que CXCR4 était plus fortement exprimé dans les métastases osseuses que viscérales de cancer du sein [27]. CXCR4 a un rôle important dans l’attachement des cellules souches à la matrice de la moelle osseuse qui est une zone riche en SDF-1 [28]. De plus, il a été montré qu’une forte expression de CXCR4 dans les cellules tumorales de cancer du sein était associé à un risque significativement plus élevé de métastases osseuses [29], de rechute [30] et à un moins bon pronostique [31]. L’axe CRCR4/SDF-1 paraît donc être une cible thérapeutique intéressante. Cependant, des études supplémentaires doivent être réalisées afin de mieux connaître les effets parallèles de l’inhibition de cet axe. En effet, cet axe est également impliqué dans la modulation du système immunitaire et dans une étude préclinique étudiant les effets de l’inhibition de SDF1 et de CXCR4 dans les métastases osseuses de cancers du sein et de la prostate, il a été montré un risque théorique d’altération du système immunitaire et de mobilisation des cellules tumorales pouvant peut-être favoriser la formation de métastases sur d’autres sites à distance [32]. Parmi les molécules en cours de développement précoce ciblant cet axe, mentionnons le CtCe-9908 qui est un analogue du SDF-1 qui a une action compétitive antagoniste sur CXCR4. Dans un modèle murin, l’utilisation du CtCe-9908 ne réduisait pas la fréquence des métastases mais diminuait à la fois le volume tumoral des métastases [33] et celui de la tumeur primitive [34]. Une étude de phase I/II étudiant le CtCe-9908 chez des patients présentant un cancer solide réfractaire (cancer du sein : n = 8) a montré une réponse clinique modeste (17 patients ont progressé, 5 étaient stables) avec une bonne tolérance [35]. D’autres essais cliniques sont en cours, notamment dans les cancers ORL, les myélomes multiples et les leucémies. Le plerixafor est une autre molécule en développement. Il s’agit d’un antagoniste du récepteur CXCR4 qui permet la mobilisation des cellules souches
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C. Barth, et al.
hématopoïétiques de la moelle osseuse à la circulation sanguine. Il est actuellement couramment utilisé en hématologie pour les autogreffes de moelle [36]. De nombreux essais cliniques sont en cours en hématologie, mais le plerixafor apparaît également intéressant en association avec d’autres molécules comme les bisphosphonates et notamment à l’acide zolédronique qui est aussi connu pour avoir une action inhibitrice sur le CXCR4 présent dans les cellules de cancer du sein [37]. Ces molécules pourraient également présenter un intérêt dans le traitement des infections par le VIH, les récepteurs aux chimiokines pouvant participer à l’internalisation du virus.
Autres pistes et perspectives La meilleure compréhension des mécanismes du remodelage osseux et de la progression métastatique a également conduit à envisager d’autres cibles potentielles telles que la PTHrP ou le TGF. Si le rationnel de leur ciblage est cohérent, les résultats cliniques restent préliminaires.
Cibler la PTHrP ? La PTHrP est un facteur favorisant physiologiquement l’ostéogenèse en stimulant l’activité ostéoblastique [38, 39]. L’intérêt de son ciblage est basé sur des études précliniques conduites sur modèles murins qui ont pu montrer une diminution de la taille de lésions ostéolytiques avec un anticorps neutralisant anti-PTHrP [38]. Un anticorps monoclonal humanisé a alors été proposé et une étude de phase I a été initiée chez des patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique osseux mais le développement clinique a été suspendu. La piste pourrait rester intéressante mais il convient de préciser que la logique d’un ciblage de PTHrP se heurte à des questionnements sur son implication réelle dans les processus néoplasiques de remodelage osseux. La co-expression de PTHrP et de son récepteur a certes été corrélée à un pronostic défavorable dans une étude conduite sur des cancers du sein localisé [40] mais cette valeur pronostique négative n’a pas été confirmée dans une autre série où les tumeurs PTHrP+ présentaient une survie supérieure et une diminution du risque de métastases à distances, notamment osseuse [41]. La logique du ciblage de PTHrP peut alors être remise en question sachant que l’identification d’un facteur prédictif de réponse pour un agent de ce type pourrait ne pas reposer sur l’analyse de la tumeur primitive mais plutôt sur l’identification de facteurs associés au remodelage osseux au sein des lésions métastatiques.
Cibler le TGF ? Le TGF est associé à une action pro-proliférative et à une augmentation de l’activité ostéoclastique au sein
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des métastases osseuses. Cet effet est lié à stimulation de la production de PTHrP et d’IL11 par les cellules tumorales [42, 43] qui vont alors induire l’expression de RANKL et des métalloprotéinases impliquées dans la dégradation osseuse [44]. Des études précliniques ont pu souligner l’intérêt de l’inhibition de TGF en montrant une diminution des lésions osseuses sur des modèles issus de cancer du sein. Différentes stratégies d’inhibition de la voie de signalisation TGF ont été envisagées (anticorps monoclonaux anti-TGF, oligonucléotides antisens, approches vaccinales) mais il convient de souligner que les différents essais initiés l’ont été sur la base de l’activité antiproliférative tumorale de l’inhibition de TGF et non sur la possible activité spécifique sur les lésions osseuses. De fait, les études initiales de ces agents ont concerné en priorité les tumeurs cérébrales, pancréatiques ou coliques, contexte où la problématique de la progression osseuse n’est pas au premier plan. Des études ont également été conduites pour les cancers bronchiques, les cancers du rein ainsi que les mélanomes mais sans analyse spécifique sur les lésions osseuses. Ce dernier exemple de « nouvel agent » illustre alors les limites de la terminologie « ciblant le remodelage osseux ». Certaines voies semblent certes présenter un rationnel fort en faveur de leur implication dans la progression métastatique osseuse mais il est à ce jour difficile de définir des populations cibles sélectionnés sur des critères cliniques ou des biomarqueurs associés au remodelage osseux. Nombres d’agents sont donc en fait en pratique développés dans l’optique d’une activité anti-tumorale directe et non sur une activité osseuse spécifique. Cette limite souligne des enjeux communs au développement rationnel de toute thérapie moléculaire ciblée : compréhension des mécanismes oncogéniques sous-jacents, identification de facteurs prédictifs de réponse, confirmation de l’impact clinique avant d’envisager d’éventuelles approches combinatoires. Liens d’intérêts : les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt en rapport avec l’article.
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