Lettres a` la re´daction *Corresponding author. Neurology Division, Department of Internal Medicine, Universidade Federal do Ceara´, Rua Professor Costa Mendes, 1608, 60430-140 Fortaleza, CE, Brazil. e-mail : [email protected] Received : 23 March 2015. Accepted : 29 April 2015. Available online 3 July 2015 http://dx.doi.org/10.1016/j.arcped.2015.04.019 Archives de Pe´diatrie 2015;22:896–897 0929-693X/ß 2015 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Enraidissement musculaire et crampes chez un enfant : penser au syndrome de Brody Brody syndrome: An underdiagnosed cause of muscle stiffness and cramps in children N. Ben Achour*, N. Kessentini, I. Kraoua, I. Ben Youssef-Turki UR12SP24, service de neurologie de l’enfant et de l’adolescent, Institut national Mongi Ben Hmida de neurologie, Tunis, Tunisie
Nous rapportons l’observation d’un garc¸on de 5 ans, issu d’un mariage non consanguin, dont le pe`re avait des acce`s d’enraidissement des membres et de myalgies. Depuis l’aˆge de 2 ans et demi, cet enfant pre´sentait des e´pisodes paroxystiques d’enraidissement musculaire indolore du membre supe´rieur gauche. Ces e´pisodes e´taient brefs, survenant lors de l’effort et souvent associe´s a` des crampes. A` l’aˆge de 3 ans, la famille a rapporte´ la recrudescence de la fre´quence de ces acce`s devenus pluriquotidiens et touchant e´galement le membre infe´rieur droit et parfois la face avec apparition de myalgies survenant au de´cours de la course. Ces symptoˆmes e´voluaient sans notion de modification de la coloration des urines. A` l’examen re´alise´ a` l’aˆge de 4 ans, il existait un facie`s atone, une discre`te hypotonie segmentaire sans de´ficit moteur ni amyotrophie. L’e´preuve de flexion/extension re´pe´te´e de l’avant bras sur le bras de´clenchait une raideur progressive sans myalgies disparaissant en quelques dizaines de secondes de repos musculaire. Il n’y avait pas de myotonie a` la percussion. L’ionogramme sanguin et la calce´mie e´taient normaux. Le taux de cre´atine phosphokinase (CPK) e´tait le´ge`rement augmente´ (350 UI/L ; N < 240 UI/L) a` 3 reprises. La recherche de myoglobinurie e´tait ne´gative et le dosage des hormones thyroı¨diennes et de la thyroid-stimulating hormone (TSH) e´tait normal. Le test d’ische´mie d’effort avec dosage de la lactacide´mie n’a pas re´ve´le´ d’anomalie et l’e´lectroneuromyogramme (ENMG) n’a pas re´ve´le´ de salves myotoniques. La biopsie musculaire a montre´ une discre`te ine´galite´ de la taille des fibres sans autres anomalies, notamment pas de surcharge en glycoge`ne ni en lipides et pas de fibres rouges de´chiquete´es (ragged-red fibers) pouvant orienter vers une myopathie me´tabolique. Le dosage de l’activite´ enzymatique de la sarco/endoplasmic reticulum Ca++-ATPase (SERCA) n’a pas pu eˆtre pratique´. L’e´lectrocardiogramme et l’e´chographie cardiaque e´taient normaux. L’examen du pe`re, aˆge´ de 43 ans et
dont la symptomatologie e´voluait depuis l’aˆge de 23 ans, a objective´ un enraidissement non douloureux a` l’e´preuve de flexion/extension re´pe´te´e de l’avant bras sur le bras. Le reste de son examen clinique e´tait normal. Le diagnostic de syndrome de raideur a` l’exercice ou syndrome de Brody a e´te´ retenu. La recherche d’une mutation du ge`ne ATP2A1 dans le cadre d’une maladie de Brody n’a pu eˆtre pratique´e. L’enfant a e´te´ traite´ par ve´rapamil (1 mg/kg/jour avec titration progressive jusqu’a` 1,5 mg/kg/jour) avec une surveillance quotidienne de la pression arte´rielle et de la fre´quence cardiaque. L’ame´lioration clinique a e´te´ spectaculaire avec disparition des acce`s d’enraidissement, avec un recul de 14 mois. Notre observation illustre les particularite´s du syndrome de Brody. Il s’agit d’une affection rare, de´crite par Brody en 1969 [1], probablement sous-diagnostique´e. Actuellement, on distingue 2 entite´s : la maladie et le syndrome de Brody proprement dit (tableau I) [2]. La maladie de Brody est tre`s rare, sa pre´valence e´tant estime´e a` 1 sur 107 naissances vivantes. L’aˆge de de´but se situe dans la premie`re de´cade dans 90 % des cas, mais le diagnostic se fait souvent autour de 30 ans [1,2]. C’est une myopathie de transmission autosomique re´cessive lie´e au ge`ne ATP2A1 localise´ sur le chromosome 16 et codant pour la prote´ine SERCA, une prote´ine membranaire implique´e dans la contraction rapide du muscle strie´ [3,4]. Le diagnostic repose sur le dosage de l’activite´ enzymatique de la SERCA qui est toujours effondre´e et surtout sur la biologie mole´culaire qui montre constamment une mutation du ge`ne ATP2A1 [4]. Le syndrome de Brody est une entite´ clinique he´te´roge`ne souvent confondue avec la maladie. Il peut de´buter a` tout aˆge. Il peut eˆtre soit secondaire a` une myopathie endocrinienne (hypothyroı¨die) ou me´tabolique (mitochondriopathie), soit primitif ; dans ce cas il est souvent transmis selon le mode autosomique dominant mais aucun ge`ne n’a e´te´ identifie´ a` ce jour [4,5]. C’e´tait le cas de l’enfant de notre observation dont le pe`re avait une symptomalogie similaire e´voluant depuis l’aˆge de 23 ans qui n’avait jamais e´te´ explore´e auparavant. Au cours du syndrome et de la maladie de Brody, la se´miologie est caracte´rise´e par un enraidissement musculaire indolore, progressif et transitoire a` l’exercice re´pe´titif, rapide ou intense avec un retard a` la relaxation musculaire associe´e a` des crampes. Ces acce`s touchent le plus souvent les membres pouvant occasionner des chutes et parfois la face [2]. L’existence de myalgies est plus fre´quemment rapporte´e au cours du syndrome. Sur le plan biologique, le taux de CPK est normal ou mode´re´ment e´leve´ (comme dans notre observation). L’ENMG montre a` la de´tection un silence e´lectrique au repos avec absence de salves myotoniques ce qui distingue le syndrome et la maladie de Brody d’une myotonie qui constitue le principal diagnostic diffe´rentiel. Les trace´s d’effort sont habituellement normaux ou peuvent re´ve´ler des signes myoge`nes discrets. La biopsie musculaire montre ge´ne´ralement une ine´galite´ de taille des fibres, comme dans notre observation. Une atrophie se´lective des fibres de type I ou II a e´te´ e´galement rapporte´e [3].
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Archives de Pe´diatrie 2015;22:895-899
Lettres a` la re´daction
Tableau I Caracte´ristiques de la maladie de Brody et du syndrome de Brody. Mode de transmission Ge`ne Pre´valence ˆ ge de de´but A Acce`s d’enraidissement Crampes Myalgies Taux de CPK ENMG Biopsie musculaire Activite´ de la SERCA Effet du traitement dantrole`ne ou ve´rapamil
Maladie de Brody
Syndrome de Brody
Autosomique re´cessif Mutation du ge`ne ATP2A1 Chromosome 16 1 sur 107 naissances vivantes Enfance : (premie`re de´cade : 90 % des cas) +++ +++ + Normal ou discre`tement augmente´ Normal Acce`s d’enraidissement silencieux Normale Toujours effondre´e +/–
Souvent autosomique dominant Non identifie´ Inconnue A` tout aˆge (premie`re de´cade : 20 % des cas) +++ +++ +++ Normal ou discre`tement augmente´ Normal ou signes myoge`nes discrets Acce`s d’enraidissement silencieux Normale ou signes myoge`nes discrets Normale ou discre`tement diminue´e ++
+ : pre´sent ; – : absent ; CPK : cre´atine phosphokinase ; ENMG : e´lectroneuromyogramme ; SERCA : sarco/endoplasmic reticulum Ca++-ATPase.
Le dosage de l’activite´ enzymatique de la SERCA est constamment effondre´ dans la maladie de Brody. Dans le syndrome, cette activite´ est souvent normale ou peu diminue´e [4]. Sur le plan physiopathologique, le de´faut de relaˆchement musculaire est duˆ a` un retard dans le transport du calcium de´pendant de l’ATP depuis le cytosol jusqu’au re´ticulum sarcoplasmique [3]. Cela a e´te´ bien e´lucide´ dans la maladie de Brody ou` il est en rapport avec un de´ficit de l’activite´ enzymatique de la SERCA. Dans le syndrome de Brody, les me´canismes de ce retard dans le recaptage du calcium ne sont pas clairement identifie´s. Une des hypothe`ses e´mises re´cemment est qu’il pourrait s’agir d’un e´piphe´nome`ne clinique dans certaines myopathies ge´ne´tiques ou endocriniennes [2]. Sur le plan the´rapeutique, le dantrole`ne et le ve´rapamil auraient un effet be´ne´fique en inhibant la libe´ration de calcium par le re´ticulum sarcoplasmique [5]. La re´ponse spectaculaire au ve´rapamil obtenue chez notre patient supporte ces re´sultats. Le syndrome de Brody doit eˆtre e´voque´ devant toute symptomatologie chronique associant un enraidissement musculaire indolore a` l’effort, associe´ a` des crampes. Le diagnostic pre´coce permet d’instaurer un traitement adapte´ et d’ame´liorer ainsi la qualite´ de vie. De´claration d’inte´reˆts Les auteurs de´clarent ne pas avoir de conflits d’inte´reˆts en relation avec cet article.
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Re´fe´rences [1]
[2]
[3]
[4]
[5]
Tupling AR. The decay phase of Ca2+ transients in skeletal muscle: regulation and physiology. Appl Physiol Nutr Metab 2009;34:373–6. Voermans NC, Laan AE, Oosterhof A, et al. Brody syndrome: a clinically heterogeneous entity distinct from Brody disease: a review of literature and a cross-sectional clinical study in 17 patients. Neuromuscul Disord 2012;22:944–54. Vattemi G, Gualandi F, Oosterhof A, et al. Brody disease: insights into biochemical features of SERCA1 and identification of a novel mutation. J Neuropathol Exp Neurol 2010;69:246–52. Guglielmi V, Vattemi G, Gualandi F, et al. SERCA1 protein expression in muscle of patients with Brody disease and Brody syndrome and in cultured human muscle fibers. Mol Genet Metab 2013;110:162–9. Guglielmi V, Voermans NC, Gualandi F, et al. Fourty-four years of brody disease: it is time to review. J Genet Syndr Gene Ther 2013;4:181.
*Auteur correspondant. e-mail : [email protected] Rec¸u le : 24 mars 2015. Accepte´ le : 22 mai 2015. Disponible en ligne 2 juillet 2015 http://dx.doi.org/10.1016/j.arcped.2015.05.002 Archives de Pe´diatrie 2015;22:897–898 0929-693X/ß 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.
Enraidissement musculaire et crampes chez un enfant : penser au syndrome de Brody Brody syndrome: An underdiagnosed cause of muscle stiffness and cramps in children N. Ben Achour*, N. Kessentini, I. Kraoua, I. Ben Youssef-Turki UR12SP24, service de neurologie de l’enfant et de l’adolescent, Institut national Mongi Ben Hmida de neurologie, Tunis, Tunisie
Nous rapportons l’observation d’un garc¸on de 5 ans, issu d’un mariage non consanguin, dont le pe`re avait des acce`s d’enraidissement des membres et de myalgies. Depuis l’aˆge de 2 ans et demi, cet enfant pre´sentait des e´pisodes paroxystiques d’enraidissement musculaire indolore du membre supe´rieur gauche. Ces e´pisodes e´taient brefs, survenant lors de l’effort et souvent associe´s a` des crampes. A` l’aˆge de 3 ans, la famille a rapporte´ la recrudescence de la fre´quence de ces acce`s devenus pluriquotidiens et touchant e´galement le membre infe´rieur droit et parfois la face avec apparition de myalgies survenant au de´cours de la course. Ces symptoˆmes e´voluaient sans notion de modification de la coloration des urines. A` l’examen re´alise´ a` l’aˆge de 4 ans, il existait un facie`s atone, une discre`te hypotonie segmentaire sans de´ficit moteur ni amyotrophie. L’e´preuve de flexion/extension re´pe´te´e de l’avant bras sur le bras de´clenchait une raideur progressive sans myalgies disparaissant en quelques dizaines de secondes de repos musculaire. Il n’y avait pas de myotonie a` la percussion. L’ionogramme sanguin et la calce´mie e´taient normaux. Le taux de cre´atine phosphokinase (CPK) e´tait le´ge`rement augmente´ (350 UI/L ; N < 240 UI/L) a` 3 reprises. La recherche de myoglobinurie e´tait ne´gative et le dosage des hormones thyroı¨diennes et de la thyroid-stimulating hormone (TSH) e´tait normal. Le test d’ische´mie d’effort avec dosage de la lactacide´mie n’a pas re´ve´le´ d’anomalie et l’e´lectroneuromyogramme (ENMG) n’a pas re´ve´le´ de salves myotoniques. La biopsie musculaire a montre´ une discre`te ine´galite´ de la taille des fibres sans autres anomalies, notamment pas de surcharge en glycoge`ne ni en lipides et pas de fibres rouges de´chiquete´es (ragged-red fibers) pouvant orienter vers une myopathie me´tabolique. Le dosage de l’activite´ enzymatique de la sarco/endoplasmic reticulum Ca++-ATPase (SERCA) n’a pas pu eˆtre pratique´. L’e´lectrocardiogramme et l’e´chographie cardiaque e´taient normaux. L’examen du pe`re, aˆge´ de 43 ans et
dont la symptomatologie e´voluait depuis l’aˆge de 23 ans, a objective´ un enraidissement non douloureux a` l’e´preuve de flexion/extension re´pe´te´e de l’avant bras sur le bras. Le reste de son examen clinique e´tait normal. Le diagnostic de syndrome de raideur a` l’exercice ou syndrome de Brody a e´te´ retenu. La recherche d’une mutation du ge`ne ATP2A1 dans le cadre d’une maladie de Brody n’a pu eˆtre pratique´e. L’enfant a e´te´ traite´ par ve´rapamil (1 mg/kg/jour avec titration progressive jusqu’a` 1,5 mg/kg/jour) avec une surveillance quotidienne de la pression arte´rielle et de la fre´quence cardiaque. L’ame´lioration clinique a e´te´ spectaculaire avec disparition des acce`s d’enraidissement, avec un recul de 14 mois. Notre observation illustre les particularite´s du syndrome de Brody. Il s’agit d’une affection rare, de´crite par Brody en 1969 [1], probablement sous-diagnostique´e. Actuellement, on distingue 2 entite´s : la maladie et le syndrome de Brody proprement dit (tableau I) [2]. La maladie de Brody est tre`s rare, sa pre´valence e´tant estime´e a` 1 sur 107 naissances vivantes. L’aˆge de de´but se situe dans la premie`re de´cade dans 90 % des cas, mais le diagnostic se fait souvent autour de 30 ans [1,2]. C’est une myopathie de transmission autosomique re´cessive lie´e au ge`ne ATP2A1 localise´ sur le chromosome 16 et codant pour la prote´ine SERCA, une prote´ine membranaire implique´e dans la contraction rapide du muscle strie´ [3,4]. Le diagnostic repose sur le dosage de l’activite´ enzymatique de la SERCA qui est toujours effondre´e et surtout sur la biologie mole´culaire qui montre constamment une mutation du ge`ne ATP2A1 [4]. Le syndrome de Brody est une entite´ clinique he´te´roge`ne souvent confondue avec la maladie. Il peut de´buter a` tout aˆge. Il peut eˆtre soit secondaire a` une myopathie endocrinienne (hypothyroı¨die) ou me´tabolique (mitochondriopathie), soit primitif ; dans ce cas il est souvent transmis selon le mode autosomique dominant mais aucun ge`ne n’a e´te´ identifie´ a` ce jour [4,5]. C’e´tait le cas de l’enfant de notre observation dont le pe`re avait une symptomalogie similaire e´voluant depuis l’aˆge de 23 ans qui n’avait jamais e´te´ explore´e auparavant. Au cours du syndrome et de la maladie de Brody, la se´miologie est caracte´rise´e par un enraidissement musculaire indolore, progressif et transitoire a` l’exercice re´pe´titif, rapide ou intense avec un retard a` la relaxation musculaire associe´e a` des crampes. Ces acce`s touchent le plus souvent les membres pouvant occasionner des chutes et parfois la face [2]. L’existence de myalgies est plus fre´quemment rapporte´e au cours du syndrome. Sur le plan biologique, le taux de CPK est normal ou mode´re´ment e´leve´ (comme dans notre observation). L’ENMG montre a` la de´tection un silence e´lectrique au repos avec absence de salves myotoniques ce qui distingue le syndrome et la maladie de Brody d’une myotonie qui constitue le principal diagnostic diffe´rentiel. Les trace´s d’effort sont habituellement normaux ou peuvent re´ve´ler des signes myoge`nes discrets. La biopsie musculaire montre ge´ne´ralement une ine´galite´ de taille des fibres, comme dans notre observation. Une atrophie se´lective des fibres de type I ou II a e´te´ e´galement rapporte´e [3].
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Lettres a` la re´daction
Tableau I Caracte´ristiques de la maladie de Brody et du syndrome de Brody. Mode de transmission Ge`ne Pre´valence ˆ ge de de´but A Acce`s d’enraidissement Crampes Myalgies Taux de CPK ENMG Biopsie musculaire Activite´ de la SERCA Effet du traitement dantrole`ne ou ve´rapamil
Maladie de Brody
Syndrome de Brody
Autosomique re´cessif Mutation du ge`ne ATP2A1 Chromosome 16 1 sur 107 naissances vivantes Enfance : (premie`re de´cade : 90 % des cas) +++ +++ + Normal ou discre`tement augmente´ Normal Acce`s d’enraidissement silencieux Normale Toujours effondre´e +/–
Souvent autosomique dominant Non identifie´ Inconnue A` tout aˆge (premie`re de´cade : 20 % des cas) +++ +++ +++ Normal ou discre`tement augmente´ Normal ou signes myoge`nes discrets Acce`s d’enraidissement silencieux Normale ou signes myoge`nes discrets Normale ou discre`tement diminue´e ++
+ : pre´sent ; – : absent ; CPK : cre´atine phosphokinase ; ENMG : e´lectroneuromyogramme ; SERCA : sarco/endoplasmic reticulum Ca++-ATPase.
Le dosage de l’activite´ enzymatique de la SERCA est constamment effondre´ dans la maladie de Brody. Dans le syndrome, cette activite´ est souvent normale ou peu diminue´e [4]. Sur le plan physiopathologique, le de´faut de relaˆchement musculaire est duˆ a` un retard dans le transport du calcium de´pendant de l’ATP depuis le cytosol jusqu’au re´ticulum sarcoplasmique [3]. Cela a e´te´ bien e´lucide´ dans la maladie de Brody ou` il est en rapport avec un de´ficit de l’activite´ enzymatique de la SERCA. Dans le syndrome de Brody, les me´canismes de ce retard dans le recaptage du calcium ne sont pas clairement identifie´s. Une des hypothe`ses e´mises re´cemment est qu’il pourrait s’agir d’un e´piphe´nome`ne clinique dans certaines myopathies ge´ne´tiques ou endocriniennes [2]. Sur le plan the´rapeutique, le dantrole`ne et le ve´rapamil auraient un effet be´ne´fique en inhibant la libe´ration de calcium par le re´ticulum sarcoplasmique [5]. La re´ponse spectaculaire au ve´rapamil obtenue chez notre patient supporte ces re´sultats. Le syndrome de Brody doit eˆtre e´voque´ devant toute symptomatologie chronique associant un enraidissement musculaire indolore a` l’effort, associe´ a` des crampes. Le diagnostic pre´coce permet d’instaurer un traitement adapte´ et d’ame´liorer ainsi la qualite´ de vie. De´claration d’inte´reˆts Les auteurs de´clarent ne pas avoir de conflits d’inte´reˆts en relation avec cet article.
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Re´fe´rences [1]
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Tupling AR. The decay phase of Ca2+ transients in skeletal muscle: regulation and physiology. Appl Physiol Nutr Metab 2009;34:373–6. Voermans NC, Laan AE, Oosterhof A, et al. Brody syndrome: a clinically heterogeneous entity distinct from Brody disease: a review of literature and a cross-sectional clinical study in 17 patients. Neuromuscul Disord 2012;22:944–54. Vattemi G, Gualandi F, Oosterhof A, et al. Brody disease: insights into biochemical features of SERCA1 and identification of a novel mutation. J Neuropathol Exp Neurol 2010;69:246–52. Guglielmi V, Vattemi G, Gualandi F, et al. SERCA1 protein expression in muscle of patients with Brody disease and Brody syndrome and in cultured human muscle fibers. Mol Genet Metab 2013;110:162–9. Guglielmi V, Voermans NC, Gualandi F, et al. Fourty-four years of brody disease: it is time to review. J Genet Syndr Gene Ther 2013;4:181.
*Auteur correspondant. e-mail : [email protected] Rec¸u le : 24 mars 2015. Accepte´ le : 22 mai 2015. Disponible en ligne 2 juillet 2015 http://dx.doi.org/10.1016/j.arcped.2015.05.002 Archives de Pe´diatrie 2015;22:897–898 0929-693X/ß 2015 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.
