Übersicht
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Krebskontrolle im Fokus – Einblicke und Ausblicke rund um die fokale Therapie des Prostatakrebses
Autoren
M. Schostak1, J. Köllermann2, B. Hadaschik3, A. Blana4, R. Ganzer5, T. Henkel6, K. U. Köhrmann7, U.-B. Liehr1, S. Machtens8, A. Roosen9, G. Salomon10, L. Sentker11, U. Witzsch12, H.-P. Schlemmer13, D. Baumunk1
Institute
Die Institutsangaben sind am Ende des Beitrags gelistet
Schlüsselwörter ▶ Niedrigrisikoprostata ● karzinom ▶ Gleason-Klassifikation ● ▶ mpMRT ● ▶ fokale Therapie ● ▶ Rezidivtherapie ●
Zusammenfassung
Abstract
Im Spannungsfeld zwischen Ganzdrüsenstandardtherapien auf der einen und aktiver Überwachung auf der anderen Seite suchen Betroffene bei Prostatakrebs seit einigen Jahren nach wenig invasiven Alternativen. Insbesondere wird schon lange die Möglichkeit hinterfragt, ob nicht bei begrenzten Risikosituationen nur eine Behandlung des Tumors selbst unter Schonung des Restorgans möglich wäre. Der vorliegende Artikel stellt Argumente für und gegen eine fokale Behandlung gegenüber und erläutert technische Innovationen der letzten Jahre. Ein relativ hoher Anteil von durch eine Standardtherapie überbehandelten Patienten in der Niedrigrisiko-Situa tion auf der einen Seite und eine wesentlich verbesserte Technik in Diagnostik (v. a. mpMRT) und Therapie sind wesentliche Argumente, die nach Ansicht der Autoren zu einer Verschiebung vom Konzept der vollständigen Eradikation des Tumors unter Inkaufnahme von Nebenwirkungen hin zur ausreichend effektiven lokalen Tumorkontrolle durch eine fokale Behandlung mit besserem Erhalt der Lebensqualität in geeigneten Fällen führen wird.
Faced with the dilemma of choosing between the extremes of standard whole gland therapy and active surveillance, those affected by prostate cancer have recently been on the lookout for less invasive alternatives. Particularly the question of whether it would be possible in low risk cancer to treat only the tumour itself while sparing the organ has long been considered. This article discusses the pros and cons of focal treatment and elucidates the latest innovative technologies. High overtreatment rates in low-risk patients submitted to standard therapy and considerable technological advances in diagnosis (particularly multiparametric MRI) and therapy are regarded by the authors as key arguments for abandoning complete tumour eradication with its side effects in favour of sufficient local cancer control by focal treatment with better preserved quality of life in suitable cases.
Key words ▶ low-risk prostate cancer ● ▶ Gleason grading system ● ▶ multiparametric MRI ● ▶ focal therapy ● ▶ relapse treatment ●
Bibliografie DOI http://dx.doi.org/ 10.1055/s-0034-1396803 Akt Urol 2015; 46: 39–44 © Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York ISSN 0001-7868 Korrespondenzadresse Prof. Dr. med. Martin Schostak, Direktor der Universitätsklinik für Urologie und Kinderurologie Medizinische Fakultät der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg Vorsitzender des Arbeitskreises für Fokale und Mikrotherapie der Akademie der Deutschen Gesellschaft für Urologie e.V. Leipziger Straße 44 39120 Magdeburg Tel.: + 49/391/671 5036 Fax: + 49/391/671 5094 [email protected]
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Einleitung
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Der Prostatakrebs ist seit über einem Jahrzehnt die häufigste männliche Tumorerkrankung in vielen Industrieländern. Seit den 1990er Jahren ist die Inzidenz, vor allem durch die Nutzung des prostataspezifischen Antigens (PSA), massiv angestiegen. 2014 werden in Deutschland über 70 000 Neuerkrankungen erwartet [1]. Im Gegensatz zur Neuerkrankungsrate hat sich die altersbereinigte krebsspezifische Sterberate seit etwa Mitte der 1990er Jahre leicht rückläufig entwickelt, allerdings liegt die absolute Zahl der prostatakrebsbedingten Sterbefälle nahezu un-
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verändert bei etwa 12 000 Männern je Jahr. Die großen Screening-Studien ERSPC und PLCO zeigen übereinstimmend, dass eine sehr hohe Zahl von Männern einem systematischen Massenscreening unter Zuhilfenahme des PSA unterzogen werden und viele Männer sukzessiv aktiv behandelt werden müssen, um wenige krebsbedingte Tode zu vermeiden [2, 3]. Diese Studien sind jedoch auf die reale, deutsche Situation aus mehreren Gründen nur sehr eingeschränkt übertragbar, denn hier wird kein Prostatakrebsscreening im Sinne einer ungezielten, z. B. staatlich gesteuerten Massenuntersuchung durchgeführt, sondern es erfolgt ein sog. opportunes Tumor-
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Cancer Control in Focus Insights and Future Perspectives for the Focal Treatment of Prostate Cancer
Übersicht screening, das heißt, eine Patienten-getriggerte Krebsfrüherkennung als kostenpflichtige individuelle Gesundheitsleistung. Die Publikationen der Screening-Studien und die teilweise polemische Diskussion um Sinn und Unsinn des PSA haben auch in Deutschland bei der Bevölkerung in den vergangenen Jahren zu einer gewissen Abkehr von der Früherkennung und zur Suche nach Vermeidung von Standardtherapien bei diagnostiziertem Prostatakrebs geführt.
Seit den ersten Arbeiten von McNeil et al. [4] hat sich auch im Zeitalter von MRT und systematischen Großflächenschnitten des Präparats nach radikaler Prostatektomie grundsätzlich nichts am primär multifokalen Auftreten des Prostatakarzinoms geändert [5]. Die Theorie, dass der Tumorherd mit dem größten Volumen und höchsten Grading als s. g. Indexläsion [6] allein den Verlauf der Erkrankung bestimmt und dass folgerichtig eine Behandlung nur dieses Befundes genügt, ist umstritten, denn sie basiert nur auf Serien bis zu 100 Patienten.
ist davon auszugehen, dass sich dieser Probleme im Rahmen des im nächsten Jahr anstehenden Konsensusmeetings der International Society of Urological Pathology angenommen werden wird. b) Interobserver-Variabilität: Die verlässliche histologische Identifizierung von Low Grade Karzinomen, teils auch von intermediate grade Karzinomen ist am Stanzmaterial insbesondere auch aufgrund der zunehmenden Detektion von sehr kleinen Karzinomherden schwierig und geht mit einer hohen Interobserver-Variabilität einher. So berichten bspw. Burchardt et al. über die Interobserver-Variabilität des Biopsiegradings von 23 deutschen Pathologen [9]. Eine komplette Übereinstimmung mit dem Referenzpathologen (Epstein) fand sich nur in 54,7 % der Fälle. Bezogen auf die klinisch relevanten Gradingabstufungen (GS 7) lag die Übereinstimmung bei 68,3 %. Unverändert stellt auch in dieser Untersuchung das Undergrading das Hauptproblem dar, und hierbei vor allem die Gruppe der kleinherdigen Low grade (GS 6) -Karzinome (43,5 %). Unter Berücksichtigung weiterer Untersuchungen beträgt die Rate der Graduierungsdiskrepanzen zwischen Allgemein- und Uropathologen rund 20 % [10, 11]. Doch selbst unter Uropathologen erfolgt die Graduierung auch rund 10 Jahre nach Veröffentlichung der Konsensusempfehlung noch nicht einheitlich. Eine jüngst veröffentlichte Umfrage zum Graduierungsverhalten von 230 europäischen Uropathologen, die angaben, entsprechend den aktuellen Konsensusempfehlungen zu graduieren, ergab überraschende Erkenntnisse. So wurden kleine kribriforme Karzinomherde, die entsprechend der Konsensusempfehlungen als Gleasonmuster 3 zu werten sind, nur von 51 % der Untersucher auch dementsprechend graduiert. Die anderen 49 % werteten die Herde als Gleasonmuster 4. Ähnliche Diskrepanzen ergaben sich für das Vorliegen eines High grade – Karzinomanteil von weniger als 5 % bzw. eines High grade – Tertiärmusters in der Biopsie. Während diese Anteile nach dem herkömmlichen Gleason-Grading nicht in den Gleason-Score einflossen, sollen sie entsprechend der aktuellen Konsensusempfehlungen als Sekundärmuster berücksichtigt werden. Nur jeweils 58 % der Pathologen berücksichtigten diese Empfehlungen [12].
2) Schwierige pathologische Beurteilung des Prostatakrebses
3) Fehlende Rezidiv-/Progressionskriterien nach Fokaler Therapie
Rationale einer fokalen Therapie
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Eine Teilbehandlung nur des Tumors unter Schonung des befallenen Organes ist in der chirurgischen Medizin weit verbreitet. In anderen Fachgebieten ist z. B. eine Mammateilresektion ebenso leitliniengerechter Standard wie eine Nierenteilresektion im eigenen Fachgebiet. Trotz dieses allgemeinen Trends zu organund funktionserhaltenen Verfahren hat sich bei Prostatakrebs nur eine polare Wahl aus Ganzdrüsentherapien (radikale Prostat ektomie, perkutane Radiotherapie, Seeds oder Alternativen wie Hochintensiver fokussierter Ultraschall u. ä.) oder aktiver Überwachung (Active Surveillance) bzw. Watchful Waiting etabliert.
Welche Faktoren sprechen heutzutage GEGEN eine fokale Therapie?
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1) multifokales Auftreten des Prostatakrebses
Der Gleason Score stellt die tragende Säule für die Therapieauswahl dar, hat aber bezüglich einer fokalen Therapie mit 2 Hauptproblemen zu kämpfen: a) Definitionsprobleme: Durch die mittlerweile allgemein erfolgte Umsetzung der Konsensusempfehlungen zum Grading des Prostatakarzinoms ist es zu einer Verschiebung der Gradingkategorien gekommen [7]. Ein Gleasonmuster 2 wird an der Biopsie so gut wie nicht mehr diagnostiziert, damit sind die Gleason scores 4 und 5 in der Biopsiediagnostik weitgehend verschwunden. Diese Fälle werden der Gleason score 6 Kategorie zugeschlagen. Umgekehrt wird bedingt durch die Erweiterungen der diagnostischen Kriterien des Gleasonmusters 4 ein nicht unerheblicher Anteil von „ehemaligen“ Gleason score 6 Karzinomen jetzt dem Gleason score 7 zugeordnet [8]. Der Grenzverlauf zwischen low- und intermediate grade Karzinomen ist dadurch derzeit unscharf. Sind jetzt alle Gleason score 6 Karzinome als low grade und alle Gleason score 7a (3 + 4) als intermediate grade Karzinome einzustufen? Sollte nur noch in low- (GS 6–7a) und high-grade (GS ≥ 7b) Karzinome unterschieden werden oder ist der % Anteil von Gleasonmuster 4 bei den GS 7a-Karzinomen von Relevanz (z. B. Anteil Gleasonmuster 4 bei 5 % vs. 40 %?). Es Schostak M et al. Krebskontrolle im Fokus –… Akt Urol 2015; 46: 39–44
Es sind noch keine einheitlichen Kriterien definiert, die als klare Erfolgskontrolle nach fokaler Therapie herangezogen werden können. Ein Teil der Prostata bleibt unbehandelt. Aus diesem Bereich der Drüse ist eine (normale) PSA-Sekretion zu erwarten. Der PSA-Nadir hängt deshalb nur zum Teil von der Effektivität der Therapie selbst, zum anderen vom Anteil der behandelten Zone am Gesamtvolumen der Drüse ab. Es bleibt auch unklar, ob ein späterer Karzinomnachweis in der unbehandelten Zone als Therapieversagen der fokalen Behandlung oder anderweitig zu werten ist. Das weitere Vorgehen nach einer fokalen Therapie müsste idealerweise dem einer aktiven Überwachung (Active SurveillanceStrategie) entsprechen, allerdings lässt sich ein wesentlicher Eckpunkt dieses Konzeptes nicht ohne weiteres anwenden, nämlich die PSA-Entwicklung. Insofern müssen nach einer fokalen Therapie bis auf weiteres besonders intensive Nachsorgemaßnahmen wie regelmäßige Rebiopsien und Verlaufsbildgebungen erfolgen. Es gab noch nie so viel Evidenz für eine Active Surveillance-Strategie bei Prostatakrebs wie 2014. So zeigte Rider et al. bei 67 437 Patienten mit Prostatakrebs ohne kurative Therapie, dass bei
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Niedrigrisikopatienten über 75 Jahre in 15 Jahren weniger als 10 % der Betroffenen am Prostatakrebs und dafür die massive Mehrheit an kardiovaskulären oder anderen Erkrankungen sterben [13]. Psychisch ist das Angebot einer aktiven Überwachung jedoch offenbar nur eine Notlösung für Männer, deren Diagnose vielleicht besser nicht hätte gestellt werden sollen, denn es entscheiden sich weit weniger Deutsche für dieses Vorgehen als es möglich wäre. Von jeder invasiven Therapie wäre allerdings gegenüber Active Surveillance eine Überlegenheit in mindestens einem Kriterium zu fordern: Entweder eine definitiv verbesserte Prognose oder eine verbesserte Kontrollmöglichkeit des Ergebnisses, um die psychische Belastung zu verringern.
4) Vergütung von Radikaltherapien
Speziell seit Einführung des DRG-Systems im Jahre 2003 gibt es gute wirtschaftliche Gründe, weshalb sich weniger vergütete Behandlungsmethoden wie z. B. Active Surveillance nicht flächendeckend durchsetzen. In den aktuellen Leitlinien [14] wird immerhin darauf hingewiesen, dass die Active SurveillanceStrategie eine zeitaufwendige Behandlung ist, der finanzielle Nachteil für die Kliniken wird jedoch nicht adressiert. Fokale Therapien sind bisher zumindest innerhalb der kassenärztlichen Regelversorgung ebenfalls grenzwertig finanziert.
5) Ist eine Fokale Therapie selbst eine Überbehandlung? Folgt man der Auffassung, dass jedwede aktive Therapie beim wenig symptomatischen Low-Risk-Karzinom eine Überbehandlung darstellt, dann trifft dies auch für eine fokale Behandlung zu. Logische Konsequenz einer solchen Haltung müsste theoretisch die Forderung nach Umbenennung des „Niedrig-RisikoKrebses“, (insbesondere Low Volume, Gleason 3 + 3) in „Krebsvorstufe“ sein [15]. Bislang besteht hierzu jedoch noch kein Konsensus. Die hier aufgelisteten Argumente haben bislang dazu geführt, dass alternative Therapien im Allgemeinen und speziell das Konzept einer fokalen Therapie zwar von an Prostatakrebs Betroffenen stark gesucht („Patient-driven“), jedoch von einer breiten Front der Mediziner abgelehnt wurde.
Was hat sich geändert und welche Faktoren sprechen 2014 FÜR eine fokale Therapie?
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1) Änderung der Einstellung
Die erwähnten Screening-Studien haben bei Betroffenen und auch innerhalb der Ärzteschaft ein gewisses Umdenken in Richtung „Weniger ist mehr“ eingeleitet. Active Surveillance erfährt derzeit bei vielen Patienten und Ärzten noch immer wenig Akzeptanz. Insofern wird v. a. „Patient-driven“ nach neuen Wegen gesucht.
2) Verbesserung der Kernspintomografie (MRT)
Die multiparametrische Kernspintomografie (mp-MRT) der Prostata ermöglicht eine kombinierte Erfassung anatomischer, metabolischer und funktioneller Informationen. Basierend auf dem mp-MRT Befund erreichen gezielte Prostatabiopsien eine hohe diagnostische Treffsicherheit, die über der der konventionellen 12-fach-TRUS-Biopsie liegt [14]. Die Detektion von Tumoren im mp-MRT ist abhängig von Größe und Aggressivität der Läsionen, kleinere Tumoren (speziell Gleason 6) werden tendenziell übersehen [16–19]. Die negative prädiktive Wahrscheinlichkeit für
klinisch signifikante Tumoren liegt bei 90 % [20–22]. Das Verfahren der mp-MRT der Prostata ist inzwischen methodisch so robust, dass es in der Routinediagnostik durchgeführt werden kann. Limitierend war früher eine fehlende Standardisierung, aber mittlerweile setzen sich die Leitlinien der European Society of Urogenital Radiology durch [23], die eine Einstufung der Befunde der mp-MRT der Prostata anhand von 5-Punkte-LikertSkalen empfiehlt (Prostate Imaging, Reporting and Data System: PI-RADS). Jeder suspekten Läsion werden Scores zugeordnet, die zwischen 1 und 5 liegen und die Wahrscheinlichkeit klinisch sig nifikanter PCa vorhersagen: 1 = höchst unwahrscheinlich; 2 = unwahrscheinlich; 3 = keine sichere Zuordnung möglich; 4 = wahrscheinlich; 5 = höchst wahrscheinlich. Zum besseren Verständnis sei hier die Übersichtarbeit von Röthke et al. mit vielen Bildbeispielen empfohlen [24]. Die standardisierte Befundung nach PI-RADS hat zu einer Qualitätsverbesserung bei der MRT-Diagnostik des PCa und einer verringerten Interobservervariabilität geführt [25, 26]. Eine standardisierte 10–12-fach-Bio psie als Basis der initialen Therapieentscheidung ist in den deutschen S3-Leitlinien fest verankert [14]. Insofern müssen Studienkonzepte einer fokalen Therapie weiterhin gleichermaßen Biopsieinformationen und MRT-Ergebnisse verwenden. Z. B. könnte als Einschlusskriterium in einer Studie gefordert sein, dass nur max. 30 % der Biopsiezylinder und max. 30 % des Drüsenvolumens im mpMRT tumorbefallen sein dürfen.
3) Bessere Definition speziell eines geringen Progressionsrisikos
Der Beginn der PREFERE-Studie in Deutschland hat die Active Surveillance-Strategie grundlegend aufgewertet und sie auf gleiche Ebene mit den primär aktiven Standardtherapien radikale Prostatektomie, perkutane Strahlentherapie und Seeds gestellt. Dementsprechend haben sich auch die 2014 novellierten S3-Leitlinien dieser Diktion unmittelbar angepasst und einerseits klarer definiert, welche Kriterien eine langsame Progression versprechen und welche auf der anderen Seite hiervon abzugrenzen sind [14]. Speziell der Umgang mit Gleason-Pattern 4 wurde im Rahmen der PREFERE-Studie klar geregelt. In diesem Fall ist eine frühe Rebiopsie notwendig. Dieses Vorgehen erscheint auch rund um eine Fokale Therapie gut praktikabel. Die Gleason-Klassifikation ist Goldstandard, deren prognostische und prädiktive Aussage vielfach beschrieben ist [27]. Dennoch bleibt sie eine subjektive Beurteilung wie oben ausführlich beschrieben. Zumindest im Rahmen von Studien zur Fokalen Therapie sollte die Klassifizierung nach vorab fest definierten Kriterien durch ausgewiesene Prostatapathologen erfolgen.
4) Bessere Therapie-Technik
Nahezu alle sog. alternativen Techniken, d. h. Operationsstrategien, die Verfahren anwenden, welche nicht als Standard etabliert sind, haben in den letzten Jahren dramatische technische Innovationen erfahren. Der hochintensive fokussierte Ultraschall ist die in Europa am weitesten verbreitete alternative Technik. Aus diesem Grund werden im Folgenden die diesbezüglichen technischen Innovationen beschrieben. Die neueste HIFU-Gerätegeneration hat zahlreiche Anforderungen die von den Behandlern in den letzten Jahren gefordert wurden, nunmehr integriert. Jetzt besteht die Möglichkeit einer ▶ Abb. 1– 4). MRT-TRUS-Bildfusion ( ● Eine weitere Neuerung ist die dynamische Fokussierung des HIFU-Strahls. 16 isozentrische Ringe erzeugen 8 Fokuspunkte mit einem Durchmesser von 1,7 mm und einer Läsionshöhe von Schostak M et al. Krebskontrolle im Fokus –… Akt Urol 2015; 46: 39–44
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Übersicht
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Abb. 1, 2 3D Bildfusion zwischen mpMRT und Live-TRUS bei Focal One®.
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Abb. 3, 4 Focus-Unterschiede zwischen Ablatherm (links) und Focal One® (rechts) (mit freundlicher Genehmigung von EDAP-TMS).
Studie
Akronym
Leitung
Koordination
Status
fokale HIFU Focal One® HIFU Photodyn. Therapie fokale IRE fokale LDR-Brachy
HEMI (AUO AP 68/11) PRO FOCUS AT-REGISTRY.DE Tookad PCM 301 HEMI-Nano NN
Ganzer Schostak Schostak & Blana Emberton Liehr Machtens
Uni Leipzig Uni Magdeburg Uni Magdeburg STEBA Uni Magdeburg Bergisch Gladbach
offen in Vorbereitung offen geschlossen in Vorbereitung in Vorbereitung
jeweils 5 mm. Sie ermöglichen somit eine maximale Behandlungstiefe von 40 mm (A-P Distanz). Jeder Fokuspunkt kann bei jeder Auslösung einzeln angesteuert werden, sodass die Therapiezone keiner fixen Länge unterliegt und jeder beliebige Teilbereich der Prostata behandelt werden kann. Eine weitere wesentliche Neuerung besteht in der Möglichkeit, intraoperative Kontrolluntersuchungen durchführen zu können, um den Effekt der Therapie zu überprüfen: Dopplersonografie und Kontrastmittelsonografie. So wird eine sofortige Nachbehandlung eventuell nicht genügend therapierter Areale möglich. Die Anwenderfreundlichkeit dieses Systems durch das roboterisierte und computerunterstützte Behandlungsprinzip mit automatischer Korrektur von kleineren anatomischen Variationen wie z. B. Rektumwandbewegungen im Sinne eines Autopilots macht diese Therapie auch für wenig erfahrene Behandler gut anwendbar.
5) Mehr und bessere Studien
Studien zur fokalen Therapie zwischen 2007 und 2012 sind methodisch in vielen Punkten in Frage zu stellen. In den meisten Fällen handelte es sich um monozentrische, retrospektive Beobachtungen verschiedener Techniken unter uneinheitlichen Kriterien und mit geringen Patientenzahlen. Das Evidenzlevel dieser Studien liegt in der großen Mehrheit bei Level 4, in den
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Tab. 1 Studien unter Kooperation bzw. Führung des Arbeitskreises für Fokale Therapie und Mikrotherapie der Akademie der DGU e.V.
neuesten Serien aus der Gruppe um M. Emberton auch bis Level 3 [28]. Eine internationale, interdisziplinär besetzte Konsensusgruppe hat sich jüngst mit der Standardisierung klinisch-prospektiver Studien zur Fokalen Therapie beschäftigt. Eine entsprechende Publikation wird Mindestanforderungen an zukünftige Studien definieren, die in Zukunft ein gutes Evidenzlevel und eine bessere Vergleichbarkeit gewährleisten [29]. Speziell die Aktivitäten des Arbeitskreises für Fokale und Mikrotherapie der Akademie der DGU mit Initiierung einer AUOStudie (AUO AP 68/11; HEMI) und Generierung von weiteren Studienprotokollen zur fokalen Therapie mit verschiedenen Techniken haben in Deutschland eine breite Evidenzwelle angeschoben, die in den nächsten Jahren sicher wissenschaftlich ▶ Tab. 1). hochkarätige Ergebnisse produzieren wird ( ● In Europa und der übrigen Welt gibt es sehr starke Trends in gleicher Richtung. Ein besonderes Forschungszentrum stellt die Arbeitsgruppe um Mark Emberton in London dar, welche fokale Therapie über die unterschiedlichsten Applikationswege in unterschiedlichsten Konzepten durchführt und dies rege publiziert [30–33]. Ein zweiter Forschungsschwerpunkt liegt in Lyon rund um Albert Gelet, wobei sich diese Arbeitsgruppe ausschließlich auf Forschung rund um den hochintensiven fokussierten Ultraschall und dessen Weiterentwicklung kümmert [34, 35].
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Als Zwischenfazit kann geschlossen werden, dass die Aktive Überwachung bei Prostatakrebspatienten mit Niedrigstem Risiko (Low Volume, Low-Risk) in Zukunft sehr wahrscheinlich dominierend in den Vordergrund treten wird. Eine fokale Therapie ist nach Ansicht der Autoren besonders für das niedrige oder frühe intermediäre Risiko geeignet. Demgegenüber ist sie bei Hochrisikokarzinomen in Anbetracht der hohen Wahrscheinlichkeit einer isochronen Lymphknotenmetastasierung und/ oder systemischen Ausbreitung äußerst kritisch zu sehen, sodass hier die radikale Prostatektomie mit Lymphadenektomie oder eine perkutane Strahlentherapie bzw. multimodale Therapien Standard bleiben werden. Wenn eine Ganzdrüsentherapie mit einer Wahrscheinlichkeit von über 50 % mit einer Übertherapie einhergeht, sollte an die Möglichkeit einer fokalen Therapie gedacht werden. Selbst wenn die Erkrankung durch eine solche fokale Therapie nicht im gleichen Maße eradiziert würde wie durch eine radikale Therapie, könnte man dennoch allerhöchstwahrscheinlich eine sehr gute lokale Kontrolle erreichen und erhielte auf der anderen Seite viel Lebensqualität. Zur Gewährleistung der Vergleichbarkeit mit Standardtherapien ist eine Qualitätskontrolle der fokalen Behandlung unter Einsatz aller in Prostatakrebszentren üblichen Lebensqualitätsscores (IIEF, IPSS, ICS, RTOG usw.) bzw. eine Therapie im Rahmen von Studien essentiell.
Wo geht der Weg hin – Fokale Therapie auch bei Rezidiv?
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Die Autoren denken, dass sich die Behandlung beim lokalisierten Niedrigrisikoprostatakrebs aus o. g. Gründen in den nächsten Jahren immer mehr vom Konzept der vollständigen Eradikation des Tumors unter Inkaufnahme von Nebenwirkungen hin zu einer äquieffektiven lokalen Tumorkontrolle mit möglichst maximalem Erhalt der Lebensqualität verschieben wird. Außerdem wird die mpMRT wahrscheinlich dazu beitragen, dass die Indikationen zur Prostatastanzbiopsie neu definiert werden, sodass insgesamt weniger Niedrigrisikotumoren detektiert werden. Im erweiterten Sinn trifft dieses Ziel der Kontrolle statt Eradikation auch für das biochemische Rezidiv nach perkutaner Radiotherapie zu. Im Gegensatz zu einem typischen Patienten, welcher sich einer radikalen Prostatektomie unterzieht, ist der Betroffene hier bei der primären Therapie eher um 70 Jahre alt und im Moment des Rezidivs folglich eher Mitte 70. Allein aus Gründen der reduzierten Lebenserwartung ist das biochemische Rezidiv in den meisten Fällen wahrscheinlich prognostisch nicht bedeutsam. Das Dilemma einer inadäquaten Überbehandlung auf der einen Seite und ausgeprägten Nebenwirkungen auf der anderen Seite, ist deshalb hier besonders ausgeprägt. Eine palliative Hormontherapie bremst die biochemische Progression, beeinflusst jedoch nicht das Überleben [36]. Nebenwirkungen, wie bspw. Hitzewallungen usw., sind jedoch nahezu sicher. Auch lokale Therapien in der Rezidivsituation gelten als mit höheren Nebenwirkungen belastet als in der primären Behandlungssituation. In einer systematischen Übersicht, welche die Effektivität und Risiken von verschiedenen Salvage-Therapien nach perkutaner Radiotherapie (sRPX, sHIFU, sKryo, sBrachytherapie) vergleicht, zeigten Parekh et al. eine annähernd gleiche 5-Jahresrate nach allen Therapien zwischen 52 und 56 % bezüglich der Freiheit von weiteren Salvage-Maßnahmen. Die Rate an posttherapeutischen
Blasenhalssklerosen bzw. einer Inkontinenz lag hingegen bei 26,1 % und 49,7 % nach einer Salvage-Radikaloperation und nur bei 17,2 % und 36,9 % nach einer Salvage-HIFU. Einschränkend muss jedoch gesagt werden, dass wesentlich weniger Patienten mit sHIFU als Patienten mit sRPX in diesen systematischen Vergleich eingegangen sind [37]. Trotz des Missverhältnisses zwischen hoher Nebenwirkungswahrscheinlichkeit und möglicher prognostischer Unbedeutsamkeit darf die erhebliche psychische Belastung des Betroffenen nicht unterschätzt werden. Aus diesem Grund werden Pa tienten über alle Altersgruppen, auch wenn die klinische Notwendigkeit tatsächlich fehlt, eher behandelt, die meisten mit einer reinen palliativen Hormonentzugstherapie [38]. Eine fokale Therapie beim gesicherten, isoliert lokalen Rezidiv könnte hier einen Ausweg bedeuten, allerdings sind die Bedingungen bezüglich einer adäquaten Diagnostik noch strenger zu sehen. Wie auch bei der primären Therapie sind die Aussichten einer Salvage-Therapie umso besser, je niedriger das PSA zum Zeitpunkt der sekundären Therapie-Entscheidung liegt [39]. Die Wahrscheinlichkeit, dass im biochemischen Rezidiv mithilfe einer Standard-Schichtbildgebung wie z. B. Computertomografie oder Kernspintomografie die tatsächliche Lokalisation der Tumorzellen dargestellt werden kann, ist im Niedrig-PSA-Bereich gering und steigt erst mit zunehmender PSA-Höhe [40]. Die Sensitivität eines PSMA-PET/CT’s ist zwar hoch, allerdings genügt die Auflösung nicht, eine präzise Zuordnung der Positronenaktivität auf das genaue Areal innerhalb der Drüse zuzuordnen [41]. Insofern ist hier noch viel Forschungsarbeit zu leisten. Erste Ergebnisse zur PSMA-PET/MRT sind erfolgversprechend [42].
Fazit
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Im Spannungsfeld zwischen möglicher Übertherapie auf der einen Seite und dem Gefühl der Unterbehandlung auf der anderen Seite suchen Karzinombetroffene nach alternativen Therapien und ganz besonders nach einer Behandlung nur des Tumors selbst, einer sog. fokalen Therapie. Eine bessere Diagnostik, insbesondere im Bereich der Bildgebung, und die Entwicklung von immer weiter entwickelten Techniken haben in den letzten Jahren dazu geführt, dass eine fokale Therapie bei Prostatakrebs mehr Akzeptanz gewinnt. Die derzeit laufenden Studien werden in den nächsten Jahren zu mehr Evidenz führen, sodass bei entsprechend genauer Stratifizierung ein solches Therapiekonzept für einen Teil der Patienten möglicherweise in Zukunft breite Akzeptanz findet. Die fokale Therapie ist a priori immer dann besonders aussichtsreich, wenn eine hohe Wahrscheinlichkeit einer Überbehandlung durch andere Therapien besteht und die psychische Belastung einer Nichtbehandlung vom Betroffenen nicht akzeptiert wird. Das gilt für den Prostatakrebs mit niedrigem und frühem intermediärem Risiko und auch für das biochemische Rezidiv nach primärer Therapie. Nach Ansicht der Autoren wird sich die Behandlung beim lokalisierten Prostatakrebs in den nächsten Jahren langsam vom Konzept der generellen und vollständigen Eradikation des Tumors unter Inkaufnahme von Nebenwirkungen hin zur effektiven lokalen Tumorkontrolle mit möglichst maximalem Erhalt der Lebensqualität in ausgewählten Fällen verschieben.
Interessenkonflikt: Der korrespondierende Autor und PD Dr. Blana sind klinische Berater der Firma EOAP-TMS. Alle übrigen Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen. Schostak M et al. Krebskontrolle im Fokus –… Akt Urol 2015; 46: 39–44
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Übersicht Institute 1 Klinik für Urologie und Kinderurologie, Universitätsklinikum Magdeburg 2 MVZ Hanse Histologikum, Schwerpunkt Uropathologie, Hamburg 3 Urologische Klinik und Poliklinik, Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg 4 Klinik für Urologie und Kinderurologie, Klinikum Fürth 5 Urologische Klinik und Poliklinik der Universität Leipzig 6 Urologische Praxis Dr. Henkel & Dr. Kahmann, Berlin 7 Klinik für Urologie, Theresienkrankenhaus Mannheim 8 Klinik für Urologie, Marienkrankenhaus Bergisch-Gladbach 9 Urologische Klinik und Poliklinik, Ludwig-Maximilians-Universität, Klinikum Großhadern, München 10 Martini-Klinik am UKE GmbH, Hamburg 11 Urologische Gemeinschaftspraxis, Sinsheim 12 Klinik für Urologie und Kinderurologie, Krankenhaus Nordwest, Frankfurt/Main 13 Abteilung für Radiologie des Deutschen Krebsforschungszentrums Heidelberg
Literatur
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Krebskontrolle im Fokus – Einblicke und Ausblicke rund um die fokale Therapie des Prostatakrebses
Autoren
M. Schostak1, J. Köllermann2, B. Hadaschik3, A. Blana4, R. Ganzer5, T. Henkel6, K. U. Köhrmann7, U.-B. Liehr1, S. Machtens8, A. Roosen9, G. Salomon10, L. Sentker11, U. Witzsch12, H.-P. Schlemmer13, D. Baumunk1
Institute
Die Institutsangaben sind am Ende des Beitrags gelistet
Schlüsselwörter ▶ Niedrigrisikoprostata ● karzinom ▶ Gleason-Klassifikation ● ▶ mpMRT ● ▶ fokale Therapie ● ▶ Rezidivtherapie ●
Zusammenfassung
Abstract
Im Spannungsfeld zwischen Ganzdrüsenstandardtherapien auf der einen und aktiver Überwachung auf der anderen Seite suchen Betroffene bei Prostatakrebs seit einigen Jahren nach wenig invasiven Alternativen. Insbesondere wird schon lange die Möglichkeit hinterfragt, ob nicht bei begrenzten Risikosituationen nur eine Behandlung des Tumors selbst unter Schonung des Restorgans möglich wäre. Der vorliegende Artikel stellt Argumente für und gegen eine fokale Behandlung gegenüber und erläutert technische Innovationen der letzten Jahre. Ein relativ hoher Anteil von durch eine Standardtherapie überbehandelten Patienten in der Niedrigrisiko-Situa tion auf der einen Seite und eine wesentlich verbesserte Technik in Diagnostik (v. a. mpMRT) und Therapie sind wesentliche Argumente, die nach Ansicht der Autoren zu einer Verschiebung vom Konzept der vollständigen Eradikation des Tumors unter Inkaufnahme von Nebenwirkungen hin zur ausreichend effektiven lokalen Tumorkontrolle durch eine fokale Behandlung mit besserem Erhalt der Lebensqualität in geeigneten Fällen führen wird.
Faced with the dilemma of choosing between the extremes of standard whole gland therapy and active surveillance, those affected by prostate cancer have recently been on the lookout for less invasive alternatives. Particularly the question of whether it would be possible in low risk cancer to treat only the tumour itself while sparing the organ has long been considered. This article discusses the pros and cons of focal treatment and elucidates the latest innovative technologies. High overtreatment rates in low-risk patients submitted to standard therapy and considerable technological advances in diagnosis (particularly multiparametric MRI) and therapy are regarded by the authors as key arguments for abandoning complete tumour eradication with its side effects in favour of sufficient local cancer control by focal treatment with better preserved quality of life in suitable cases.
Key words ▶ low-risk prostate cancer ● ▶ Gleason grading system ● ▶ multiparametric MRI ● ▶ focal therapy ● ▶ relapse treatment ●
Bibliografie DOI http://dx.doi.org/ 10.1055/s-0034-1396803 Akt Urol 2015; 46: 39–44 © Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York ISSN 0001-7868 Korrespondenzadresse Prof. Dr. med. Martin Schostak, Direktor der Universitätsklinik für Urologie und Kinderurologie Medizinische Fakultät der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg Vorsitzender des Arbeitskreises für Fokale und Mikrotherapie der Akademie der Deutschen Gesellschaft für Urologie e.V. Leipziger Straße 44 39120 Magdeburg Tel.: + 49/391/671 5036 Fax: + 49/391/671 5094 [email protected]
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Einleitung
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Der Prostatakrebs ist seit über einem Jahrzehnt die häufigste männliche Tumorerkrankung in vielen Industrieländern. Seit den 1990er Jahren ist die Inzidenz, vor allem durch die Nutzung des prostataspezifischen Antigens (PSA), massiv angestiegen. 2014 werden in Deutschland über 70 000 Neuerkrankungen erwartet [1]. Im Gegensatz zur Neuerkrankungsrate hat sich die altersbereinigte krebsspezifische Sterberate seit etwa Mitte der 1990er Jahre leicht rückläufig entwickelt, allerdings liegt die absolute Zahl der prostatakrebsbedingten Sterbefälle nahezu un-
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verändert bei etwa 12 000 Männern je Jahr. Die großen Screening-Studien ERSPC und PLCO zeigen übereinstimmend, dass eine sehr hohe Zahl von Männern einem systematischen Massenscreening unter Zuhilfenahme des PSA unterzogen werden und viele Männer sukzessiv aktiv behandelt werden müssen, um wenige krebsbedingte Tode zu vermeiden [2, 3]. Diese Studien sind jedoch auf die reale, deutsche Situation aus mehreren Gründen nur sehr eingeschränkt übertragbar, denn hier wird kein Prostatakrebsscreening im Sinne einer ungezielten, z. B. staatlich gesteuerten Massenuntersuchung durchgeführt, sondern es erfolgt ein sog. opportunes Tumor-
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Cancer Control in Focus Insights and Future Perspectives for the Focal Treatment of Prostate Cancer
Übersicht screening, das heißt, eine Patienten-getriggerte Krebsfrüherkennung als kostenpflichtige individuelle Gesundheitsleistung. Die Publikationen der Screening-Studien und die teilweise polemische Diskussion um Sinn und Unsinn des PSA haben auch in Deutschland bei der Bevölkerung in den vergangenen Jahren zu einer gewissen Abkehr von der Früherkennung und zur Suche nach Vermeidung von Standardtherapien bei diagnostiziertem Prostatakrebs geführt.
Seit den ersten Arbeiten von McNeil et al. [4] hat sich auch im Zeitalter von MRT und systematischen Großflächenschnitten des Präparats nach radikaler Prostatektomie grundsätzlich nichts am primär multifokalen Auftreten des Prostatakarzinoms geändert [5]. Die Theorie, dass der Tumorherd mit dem größten Volumen und höchsten Grading als s. g. Indexläsion [6] allein den Verlauf der Erkrankung bestimmt und dass folgerichtig eine Behandlung nur dieses Befundes genügt, ist umstritten, denn sie basiert nur auf Serien bis zu 100 Patienten.
ist davon auszugehen, dass sich dieser Probleme im Rahmen des im nächsten Jahr anstehenden Konsensusmeetings der International Society of Urological Pathology angenommen werden wird. b) Interobserver-Variabilität: Die verlässliche histologische Identifizierung von Low Grade Karzinomen, teils auch von intermediate grade Karzinomen ist am Stanzmaterial insbesondere auch aufgrund der zunehmenden Detektion von sehr kleinen Karzinomherden schwierig und geht mit einer hohen Interobserver-Variabilität einher. So berichten bspw. Burchardt et al. über die Interobserver-Variabilität des Biopsiegradings von 23 deutschen Pathologen [9]. Eine komplette Übereinstimmung mit dem Referenzpathologen (Epstein) fand sich nur in 54,7 % der Fälle. Bezogen auf die klinisch relevanten Gradingabstufungen (GS 7) lag die Übereinstimmung bei 68,3 %. Unverändert stellt auch in dieser Untersuchung das Undergrading das Hauptproblem dar, und hierbei vor allem die Gruppe der kleinherdigen Low grade (GS 6) -Karzinome (43,5 %). Unter Berücksichtigung weiterer Untersuchungen beträgt die Rate der Graduierungsdiskrepanzen zwischen Allgemein- und Uropathologen rund 20 % [10, 11]. Doch selbst unter Uropathologen erfolgt die Graduierung auch rund 10 Jahre nach Veröffentlichung der Konsensusempfehlung noch nicht einheitlich. Eine jüngst veröffentlichte Umfrage zum Graduierungsverhalten von 230 europäischen Uropathologen, die angaben, entsprechend den aktuellen Konsensusempfehlungen zu graduieren, ergab überraschende Erkenntnisse. So wurden kleine kribriforme Karzinomherde, die entsprechend der Konsensusempfehlungen als Gleasonmuster 3 zu werten sind, nur von 51 % der Untersucher auch dementsprechend graduiert. Die anderen 49 % werteten die Herde als Gleasonmuster 4. Ähnliche Diskrepanzen ergaben sich für das Vorliegen eines High grade – Karzinomanteil von weniger als 5 % bzw. eines High grade – Tertiärmusters in der Biopsie. Während diese Anteile nach dem herkömmlichen Gleason-Grading nicht in den Gleason-Score einflossen, sollen sie entsprechend der aktuellen Konsensusempfehlungen als Sekundärmuster berücksichtigt werden. Nur jeweils 58 % der Pathologen berücksichtigten diese Empfehlungen [12].
2) Schwierige pathologische Beurteilung des Prostatakrebses
3) Fehlende Rezidiv-/Progressionskriterien nach Fokaler Therapie
Rationale einer fokalen Therapie
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Eine Teilbehandlung nur des Tumors unter Schonung des befallenen Organes ist in der chirurgischen Medizin weit verbreitet. In anderen Fachgebieten ist z. B. eine Mammateilresektion ebenso leitliniengerechter Standard wie eine Nierenteilresektion im eigenen Fachgebiet. Trotz dieses allgemeinen Trends zu organund funktionserhaltenen Verfahren hat sich bei Prostatakrebs nur eine polare Wahl aus Ganzdrüsentherapien (radikale Prostat ektomie, perkutane Radiotherapie, Seeds oder Alternativen wie Hochintensiver fokussierter Ultraschall u. ä.) oder aktiver Überwachung (Active Surveillance) bzw. Watchful Waiting etabliert.
Welche Faktoren sprechen heutzutage GEGEN eine fokale Therapie?
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1) multifokales Auftreten des Prostatakrebses
Der Gleason Score stellt die tragende Säule für die Therapieauswahl dar, hat aber bezüglich einer fokalen Therapie mit 2 Hauptproblemen zu kämpfen: a) Definitionsprobleme: Durch die mittlerweile allgemein erfolgte Umsetzung der Konsensusempfehlungen zum Grading des Prostatakarzinoms ist es zu einer Verschiebung der Gradingkategorien gekommen [7]. Ein Gleasonmuster 2 wird an der Biopsie so gut wie nicht mehr diagnostiziert, damit sind die Gleason scores 4 und 5 in der Biopsiediagnostik weitgehend verschwunden. Diese Fälle werden der Gleason score 6 Kategorie zugeschlagen. Umgekehrt wird bedingt durch die Erweiterungen der diagnostischen Kriterien des Gleasonmusters 4 ein nicht unerheblicher Anteil von „ehemaligen“ Gleason score 6 Karzinomen jetzt dem Gleason score 7 zugeordnet [8]. Der Grenzverlauf zwischen low- und intermediate grade Karzinomen ist dadurch derzeit unscharf. Sind jetzt alle Gleason score 6 Karzinome als low grade und alle Gleason score 7a (3 + 4) als intermediate grade Karzinome einzustufen? Sollte nur noch in low- (GS 6–7a) und high-grade (GS ≥ 7b) Karzinome unterschieden werden oder ist der % Anteil von Gleasonmuster 4 bei den GS 7a-Karzinomen von Relevanz (z. B. Anteil Gleasonmuster 4 bei 5 % vs. 40 %?). Es Schostak M et al. Krebskontrolle im Fokus –… Akt Urol 2015; 46: 39–44
Es sind noch keine einheitlichen Kriterien definiert, die als klare Erfolgskontrolle nach fokaler Therapie herangezogen werden können. Ein Teil der Prostata bleibt unbehandelt. Aus diesem Bereich der Drüse ist eine (normale) PSA-Sekretion zu erwarten. Der PSA-Nadir hängt deshalb nur zum Teil von der Effektivität der Therapie selbst, zum anderen vom Anteil der behandelten Zone am Gesamtvolumen der Drüse ab. Es bleibt auch unklar, ob ein späterer Karzinomnachweis in der unbehandelten Zone als Therapieversagen der fokalen Behandlung oder anderweitig zu werten ist. Das weitere Vorgehen nach einer fokalen Therapie müsste idealerweise dem einer aktiven Überwachung (Active SurveillanceStrategie) entsprechen, allerdings lässt sich ein wesentlicher Eckpunkt dieses Konzeptes nicht ohne weiteres anwenden, nämlich die PSA-Entwicklung. Insofern müssen nach einer fokalen Therapie bis auf weiteres besonders intensive Nachsorgemaßnahmen wie regelmäßige Rebiopsien und Verlaufsbildgebungen erfolgen. Es gab noch nie so viel Evidenz für eine Active Surveillance-Strategie bei Prostatakrebs wie 2014. So zeigte Rider et al. bei 67 437 Patienten mit Prostatakrebs ohne kurative Therapie, dass bei
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Niedrigrisikopatienten über 75 Jahre in 15 Jahren weniger als 10 % der Betroffenen am Prostatakrebs und dafür die massive Mehrheit an kardiovaskulären oder anderen Erkrankungen sterben [13]. Psychisch ist das Angebot einer aktiven Überwachung jedoch offenbar nur eine Notlösung für Männer, deren Diagnose vielleicht besser nicht hätte gestellt werden sollen, denn es entscheiden sich weit weniger Deutsche für dieses Vorgehen als es möglich wäre. Von jeder invasiven Therapie wäre allerdings gegenüber Active Surveillance eine Überlegenheit in mindestens einem Kriterium zu fordern: Entweder eine definitiv verbesserte Prognose oder eine verbesserte Kontrollmöglichkeit des Ergebnisses, um die psychische Belastung zu verringern.
4) Vergütung von Radikaltherapien
Speziell seit Einführung des DRG-Systems im Jahre 2003 gibt es gute wirtschaftliche Gründe, weshalb sich weniger vergütete Behandlungsmethoden wie z. B. Active Surveillance nicht flächendeckend durchsetzen. In den aktuellen Leitlinien [14] wird immerhin darauf hingewiesen, dass die Active SurveillanceStrategie eine zeitaufwendige Behandlung ist, der finanzielle Nachteil für die Kliniken wird jedoch nicht adressiert. Fokale Therapien sind bisher zumindest innerhalb der kassenärztlichen Regelversorgung ebenfalls grenzwertig finanziert.
5) Ist eine Fokale Therapie selbst eine Überbehandlung? Folgt man der Auffassung, dass jedwede aktive Therapie beim wenig symptomatischen Low-Risk-Karzinom eine Überbehandlung darstellt, dann trifft dies auch für eine fokale Behandlung zu. Logische Konsequenz einer solchen Haltung müsste theoretisch die Forderung nach Umbenennung des „Niedrig-RisikoKrebses“, (insbesondere Low Volume, Gleason 3 + 3) in „Krebsvorstufe“ sein [15]. Bislang besteht hierzu jedoch noch kein Konsensus. Die hier aufgelisteten Argumente haben bislang dazu geführt, dass alternative Therapien im Allgemeinen und speziell das Konzept einer fokalen Therapie zwar von an Prostatakrebs Betroffenen stark gesucht („Patient-driven“), jedoch von einer breiten Front der Mediziner abgelehnt wurde.
Was hat sich geändert und welche Faktoren sprechen 2014 FÜR eine fokale Therapie?
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1) Änderung der Einstellung
Die erwähnten Screening-Studien haben bei Betroffenen und auch innerhalb der Ärzteschaft ein gewisses Umdenken in Richtung „Weniger ist mehr“ eingeleitet. Active Surveillance erfährt derzeit bei vielen Patienten und Ärzten noch immer wenig Akzeptanz. Insofern wird v. a. „Patient-driven“ nach neuen Wegen gesucht.
2) Verbesserung der Kernspintomografie (MRT)
Die multiparametrische Kernspintomografie (mp-MRT) der Prostata ermöglicht eine kombinierte Erfassung anatomischer, metabolischer und funktioneller Informationen. Basierend auf dem mp-MRT Befund erreichen gezielte Prostatabiopsien eine hohe diagnostische Treffsicherheit, die über der der konventionellen 12-fach-TRUS-Biopsie liegt [14]. Die Detektion von Tumoren im mp-MRT ist abhängig von Größe und Aggressivität der Läsionen, kleinere Tumoren (speziell Gleason 6) werden tendenziell übersehen [16–19]. Die negative prädiktive Wahrscheinlichkeit für
klinisch signifikante Tumoren liegt bei 90 % [20–22]. Das Verfahren der mp-MRT der Prostata ist inzwischen methodisch so robust, dass es in der Routinediagnostik durchgeführt werden kann. Limitierend war früher eine fehlende Standardisierung, aber mittlerweile setzen sich die Leitlinien der European Society of Urogenital Radiology durch [23], die eine Einstufung der Befunde der mp-MRT der Prostata anhand von 5-Punkte-LikertSkalen empfiehlt (Prostate Imaging, Reporting and Data System: PI-RADS). Jeder suspekten Läsion werden Scores zugeordnet, die zwischen 1 und 5 liegen und die Wahrscheinlichkeit klinisch sig nifikanter PCa vorhersagen: 1 = höchst unwahrscheinlich; 2 = unwahrscheinlich; 3 = keine sichere Zuordnung möglich; 4 = wahrscheinlich; 5 = höchst wahrscheinlich. Zum besseren Verständnis sei hier die Übersichtarbeit von Röthke et al. mit vielen Bildbeispielen empfohlen [24]. Die standardisierte Befundung nach PI-RADS hat zu einer Qualitätsverbesserung bei der MRT-Diagnostik des PCa und einer verringerten Interobservervariabilität geführt [25, 26]. Eine standardisierte 10–12-fach-Bio psie als Basis der initialen Therapieentscheidung ist in den deutschen S3-Leitlinien fest verankert [14]. Insofern müssen Studienkonzepte einer fokalen Therapie weiterhin gleichermaßen Biopsieinformationen und MRT-Ergebnisse verwenden. Z. B. könnte als Einschlusskriterium in einer Studie gefordert sein, dass nur max. 30 % der Biopsiezylinder und max. 30 % des Drüsenvolumens im mpMRT tumorbefallen sein dürfen.
3) Bessere Definition speziell eines geringen Progressionsrisikos
Der Beginn der PREFERE-Studie in Deutschland hat die Active Surveillance-Strategie grundlegend aufgewertet und sie auf gleiche Ebene mit den primär aktiven Standardtherapien radikale Prostatektomie, perkutane Strahlentherapie und Seeds gestellt. Dementsprechend haben sich auch die 2014 novellierten S3-Leitlinien dieser Diktion unmittelbar angepasst und einerseits klarer definiert, welche Kriterien eine langsame Progression versprechen und welche auf der anderen Seite hiervon abzugrenzen sind [14]. Speziell der Umgang mit Gleason-Pattern 4 wurde im Rahmen der PREFERE-Studie klar geregelt. In diesem Fall ist eine frühe Rebiopsie notwendig. Dieses Vorgehen erscheint auch rund um eine Fokale Therapie gut praktikabel. Die Gleason-Klassifikation ist Goldstandard, deren prognostische und prädiktive Aussage vielfach beschrieben ist [27]. Dennoch bleibt sie eine subjektive Beurteilung wie oben ausführlich beschrieben. Zumindest im Rahmen von Studien zur Fokalen Therapie sollte die Klassifizierung nach vorab fest definierten Kriterien durch ausgewiesene Prostatapathologen erfolgen.
4) Bessere Therapie-Technik
Nahezu alle sog. alternativen Techniken, d. h. Operationsstrategien, die Verfahren anwenden, welche nicht als Standard etabliert sind, haben in den letzten Jahren dramatische technische Innovationen erfahren. Der hochintensive fokussierte Ultraschall ist die in Europa am weitesten verbreitete alternative Technik. Aus diesem Grund werden im Folgenden die diesbezüglichen technischen Innovationen beschrieben. Die neueste HIFU-Gerätegeneration hat zahlreiche Anforderungen die von den Behandlern in den letzten Jahren gefordert wurden, nunmehr integriert. Jetzt besteht die Möglichkeit einer ▶ Abb. 1– 4). MRT-TRUS-Bildfusion ( ● Eine weitere Neuerung ist die dynamische Fokussierung des HIFU-Strahls. 16 isozentrische Ringe erzeugen 8 Fokuspunkte mit einem Durchmesser von 1,7 mm und einer Läsionshöhe von Schostak M et al. Krebskontrolle im Fokus –… Akt Urol 2015; 46: 39–44
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Übersicht
Übersicht
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Abb. 1, 2 3D Bildfusion zwischen mpMRT und Live-TRUS bei Focal One®.
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Abb. 3, 4 Focus-Unterschiede zwischen Ablatherm (links) und Focal One® (rechts) (mit freundlicher Genehmigung von EDAP-TMS).
Studie
Akronym
Leitung
Koordination
Status
fokale HIFU Focal One® HIFU Photodyn. Therapie fokale IRE fokale LDR-Brachy
HEMI (AUO AP 68/11) PRO FOCUS AT-REGISTRY.DE Tookad PCM 301 HEMI-Nano NN
Ganzer Schostak Schostak & Blana Emberton Liehr Machtens
Uni Leipzig Uni Magdeburg Uni Magdeburg STEBA Uni Magdeburg Bergisch Gladbach
offen in Vorbereitung offen geschlossen in Vorbereitung in Vorbereitung
jeweils 5 mm. Sie ermöglichen somit eine maximale Behandlungstiefe von 40 mm (A-P Distanz). Jeder Fokuspunkt kann bei jeder Auslösung einzeln angesteuert werden, sodass die Therapiezone keiner fixen Länge unterliegt und jeder beliebige Teilbereich der Prostata behandelt werden kann. Eine weitere wesentliche Neuerung besteht in der Möglichkeit, intraoperative Kontrolluntersuchungen durchführen zu können, um den Effekt der Therapie zu überprüfen: Dopplersonografie und Kontrastmittelsonografie. So wird eine sofortige Nachbehandlung eventuell nicht genügend therapierter Areale möglich. Die Anwenderfreundlichkeit dieses Systems durch das roboterisierte und computerunterstützte Behandlungsprinzip mit automatischer Korrektur von kleineren anatomischen Variationen wie z. B. Rektumwandbewegungen im Sinne eines Autopilots macht diese Therapie auch für wenig erfahrene Behandler gut anwendbar.
5) Mehr und bessere Studien
Studien zur fokalen Therapie zwischen 2007 und 2012 sind methodisch in vielen Punkten in Frage zu stellen. In den meisten Fällen handelte es sich um monozentrische, retrospektive Beobachtungen verschiedener Techniken unter uneinheitlichen Kriterien und mit geringen Patientenzahlen. Das Evidenzlevel dieser Studien liegt in der großen Mehrheit bei Level 4, in den
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Tab. 1 Studien unter Kooperation bzw. Führung des Arbeitskreises für Fokale Therapie und Mikrotherapie der Akademie der DGU e.V.
neuesten Serien aus der Gruppe um M. Emberton auch bis Level 3 [28]. Eine internationale, interdisziplinär besetzte Konsensusgruppe hat sich jüngst mit der Standardisierung klinisch-prospektiver Studien zur Fokalen Therapie beschäftigt. Eine entsprechende Publikation wird Mindestanforderungen an zukünftige Studien definieren, die in Zukunft ein gutes Evidenzlevel und eine bessere Vergleichbarkeit gewährleisten [29]. Speziell die Aktivitäten des Arbeitskreises für Fokale und Mikrotherapie der Akademie der DGU mit Initiierung einer AUOStudie (AUO AP 68/11; HEMI) und Generierung von weiteren Studienprotokollen zur fokalen Therapie mit verschiedenen Techniken haben in Deutschland eine breite Evidenzwelle angeschoben, die in den nächsten Jahren sicher wissenschaftlich ▶ Tab. 1). hochkarätige Ergebnisse produzieren wird ( ● In Europa und der übrigen Welt gibt es sehr starke Trends in gleicher Richtung. Ein besonderes Forschungszentrum stellt die Arbeitsgruppe um Mark Emberton in London dar, welche fokale Therapie über die unterschiedlichsten Applikationswege in unterschiedlichsten Konzepten durchführt und dies rege publiziert [30–33]. Ein zweiter Forschungsschwerpunkt liegt in Lyon rund um Albert Gelet, wobei sich diese Arbeitsgruppe ausschließlich auf Forschung rund um den hochintensiven fokussierten Ultraschall und dessen Weiterentwicklung kümmert [34, 35].
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Als Zwischenfazit kann geschlossen werden, dass die Aktive Überwachung bei Prostatakrebspatienten mit Niedrigstem Risiko (Low Volume, Low-Risk) in Zukunft sehr wahrscheinlich dominierend in den Vordergrund treten wird. Eine fokale Therapie ist nach Ansicht der Autoren besonders für das niedrige oder frühe intermediäre Risiko geeignet. Demgegenüber ist sie bei Hochrisikokarzinomen in Anbetracht der hohen Wahrscheinlichkeit einer isochronen Lymphknotenmetastasierung und/ oder systemischen Ausbreitung äußerst kritisch zu sehen, sodass hier die radikale Prostatektomie mit Lymphadenektomie oder eine perkutane Strahlentherapie bzw. multimodale Therapien Standard bleiben werden. Wenn eine Ganzdrüsentherapie mit einer Wahrscheinlichkeit von über 50 % mit einer Übertherapie einhergeht, sollte an die Möglichkeit einer fokalen Therapie gedacht werden. Selbst wenn die Erkrankung durch eine solche fokale Therapie nicht im gleichen Maße eradiziert würde wie durch eine radikale Therapie, könnte man dennoch allerhöchstwahrscheinlich eine sehr gute lokale Kontrolle erreichen und erhielte auf der anderen Seite viel Lebensqualität. Zur Gewährleistung der Vergleichbarkeit mit Standardtherapien ist eine Qualitätskontrolle der fokalen Behandlung unter Einsatz aller in Prostatakrebszentren üblichen Lebensqualitätsscores (IIEF, IPSS, ICS, RTOG usw.) bzw. eine Therapie im Rahmen von Studien essentiell.
Wo geht der Weg hin – Fokale Therapie auch bei Rezidiv?
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Die Autoren denken, dass sich die Behandlung beim lokalisierten Niedrigrisikoprostatakrebs aus o. g. Gründen in den nächsten Jahren immer mehr vom Konzept der vollständigen Eradikation des Tumors unter Inkaufnahme von Nebenwirkungen hin zu einer äquieffektiven lokalen Tumorkontrolle mit möglichst maximalem Erhalt der Lebensqualität verschieben wird. Außerdem wird die mpMRT wahrscheinlich dazu beitragen, dass die Indikationen zur Prostatastanzbiopsie neu definiert werden, sodass insgesamt weniger Niedrigrisikotumoren detektiert werden. Im erweiterten Sinn trifft dieses Ziel der Kontrolle statt Eradikation auch für das biochemische Rezidiv nach perkutaner Radiotherapie zu. Im Gegensatz zu einem typischen Patienten, welcher sich einer radikalen Prostatektomie unterzieht, ist der Betroffene hier bei der primären Therapie eher um 70 Jahre alt und im Moment des Rezidivs folglich eher Mitte 70. Allein aus Gründen der reduzierten Lebenserwartung ist das biochemische Rezidiv in den meisten Fällen wahrscheinlich prognostisch nicht bedeutsam. Das Dilemma einer inadäquaten Überbehandlung auf der einen Seite und ausgeprägten Nebenwirkungen auf der anderen Seite, ist deshalb hier besonders ausgeprägt. Eine palliative Hormontherapie bremst die biochemische Progression, beeinflusst jedoch nicht das Überleben [36]. Nebenwirkungen, wie bspw. Hitzewallungen usw., sind jedoch nahezu sicher. Auch lokale Therapien in der Rezidivsituation gelten als mit höheren Nebenwirkungen belastet als in der primären Behandlungssituation. In einer systematischen Übersicht, welche die Effektivität und Risiken von verschiedenen Salvage-Therapien nach perkutaner Radiotherapie (sRPX, sHIFU, sKryo, sBrachytherapie) vergleicht, zeigten Parekh et al. eine annähernd gleiche 5-Jahresrate nach allen Therapien zwischen 52 und 56 % bezüglich der Freiheit von weiteren Salvage-Maßnahmen. Die Rate an posttherapeutischen
Blasenhalssklerosen bzw. einer Inkontinenz lag hingegen bei 26,1 % und 49,7 % nach einer Salvage-Radikaloperation und nur bei 17,2 % und 36,9 % nach einer Salvage-HIFU. Einschränkend muss jedoch gesagt werden, dass wesentlich weniger Patienten mit sHIFU als Patienten mit sRPX in diesen systematischen Vergleich eingegangen sind [37]. Trotz des Missverhältnisses zwischen hoher Nebenwirkungswahrscheinlichkeit und möglicher prognostischer Unbedeutsamkeit darf die erhebliche psychische Belastung des Betroffenen nicht unterschätzt werden. Aus diesem Grund werden Pa tienten über alle Altersgruppen, auch wenn die klinische Notwendigkeit tatsächlich fehlt, eher behandelt, die meisten mit einer reinen palliativen Hormonentzugstherapie [38]. Eine fokale Therapie beim gesicherten, isoliert lokalen Rezidiv könnte hier einen Ausweg bedeuten, allerdings sind die Bedingungen bezüglich einer adäquaten Diagnostik noch strenger zu sehen. Wie auch bei der primären Therapie sind die Aussichten einer Salvage-Therapie umso besser, je niedriger das PSA zum Zeitpunkt der sekundären Therapie-Entscheidung liegt [39]. Die Wahrscheinlichkeit, dass im biochemischen Rezidiv mithilfe einer Standard-Schichtbildgebung wie z. B. Computertomografie oder Kernspintomografie die tatsächliche Lokalisation der Tumorzellen dargestellt werden kann, ist im Niedrig-PSA-Bereich gering und steigt erst mit zunehmender PSA-Höhe [40]. Die Sensitivität eines PSMA-PET/CT’s ist zwar hoch, allerdings genügt die Auflösung nicht, eine präzise Zuordnung der Positronenaktivität auf das genaue Areal innerhalb der Drüse zuzuordnen [41]. Insofern ist hier noch viel Forschungsarbeit zu leisten. Erste Ergebnisse zur PSMA-PET/MRT sind erfolgversprechend [42].
Fazit
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Im Spannungsfeld zwischen möglicher Übertherapie auf der einen Seite und dem Gefühl der Unterbehandlung auf der anderen Seite suchen Karzinombetroffene nach alternativen Therapien und ganz besonders nach einer Behandlung nur des Tumors selbst, einer sog. fokalen Therapie. Eine bessere Diagnostik, insbesondere im Bereich der Bildgebung, und die Entwicklung von immer weiter entwickelten Techniken haben in den letzten Jahren dazu geführt, dass eine fokale Therapie bei Prostatakrebs mehr Akzeptanz gewinnt. Die derzeit laufenden Studien werden in den nächsten Jahren zu mehr Evidenz führen, sodass bei entsprechend genauer Stratifizierung ein solches Therapiekonzept für einen Teil der Patienten möglicherweise in Zukunft breite Akzeptanz findet. Die fokale Therapie ist a priori immer dann besonders aussichtsreich, wenn eine hohe Wahrscheinlichkeit einer Überbehandlung durch andere Therapien besteht und die psychische Belastung einer Nichtbehandlung vom Betroffenen nicht akzeptiert wird. Das gilt für den Prostatakrebs mit niedrigem und frühem intermediärem Risiko und auch für das biochemische Rezidiv nach primärer Therapie. Nach Ansicht der Autoren wird sich die Behandlung beim lokalisierten Prostatakrebs in den nächsten Jahren langsam vom Konzept der generellen und vollständigen Eradikation des Tumors unter Inkaufnahme von Nebenwirkungen hin zur effektiven lokalen Tumorkontrolle mit möglichst maximalem Erhalt der Lebensqualität in ausgewählten Fällen verschieben.
Interessenkonflikt: Der korrespondierende Autor und PD Dr. Blana sind klinische Berater der Firma EOAP-TMS. Alle übrigen Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen. Schostak M et al. Krebskontrolle im Fokus –… Akt Urol 2015; 46: 39–44
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Übersicht
Übersicht Institute 1 Klinik für Urologie und Kinderurologie, Universitätsklinikum Magdeburg 2 MVZ Hanse Histologikum, Schwerpunkt Uropathologie, Hamburg 3 Urologische Klinik und Poliklinik, Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg 4 Klinik für Urologie und Kinderurologie, Klinikum Fürth 5 Urologische Klinik und Poliklinik der Universität Leipzig 6 Urologische Praxis Dr. Henkel & Dr. Kahmann, Berlin 7 Klinik für Urologie, Theresienkrankenhaus Mannheim 8 Klinik für Urologie, Marienkrankenhaus Bergisch-Gladbach 9 Urologische Klinik und Poliklinik, Ludwig-Maximilians-Universität, Klinikum Großhadern, München 10 Martini-Klinik am UKE GmbH, Hamburg 11 Urologische Gemeinschaftspraxis, Sinsheim 12 Klinik für Urologie und Kinderurologie, Krankenhaus Nordwest, Frankfurt/Main 13 Abteilung für Radiologie des Deutschen Krebsforschungszentrums Heidelberg
Literatur
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