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11.-i. Welkoborsky, Renate Bleier, Inge Wissen-Siegert Univ. T-fNO-Klinik Mainz (Direktor: Prof. Dr. W Mann)

Zusammenfassung

Antineoplastic Efficacy and Side-Effects of the Chemotherapy of Large Oro and Hypopharynxcarcinomas — Results of a Prospective Therapystudy with 5-FU/Cisplatin versus 5-FU/Carboplatin

Im Rahmen einer prospektiven Studie wurden 60 Patienten mit fortgeschrittenen Oro- und Hypopharynxkarzinomen einer Induktionschemotherapie unterzogen, wobei 30 Patienten die Zytostatikakombination 5-Fluorouracil-Cisplatin (5-FU/Cis) und 30 Patienten die Zytostatikakombination 5-FU-Carboplatin (5-FU/Carbo) erhielten. Während in beiden

60 patients with advanced carcinomas of the oropharynx and hypopharynx underwent chemotherapy, either

Gruppen vergleichbare Remissionsquoten (komplette und

with 5-FU/Cisplatin (n=30) or with 5-FU/Carboplatin (n=

partielle Remissionen zusammen) erzielt wurden, war die Rate der kompletten Remissionen in der 5-FU/Cis-Gruppe mit 6 Patienten signifikant höher als in der 5-FU/Carbo-Gruppe (1

Patient). 2 Patienten der 5-FU/Cis-Gruppe und 4 Patienten der 5-FU/Carbo-Gruppe entwickelten em progredientes Tumorleiden während der Chemotherapie. Hinsichtlich der nephro- und myelotoxischen Nebenwirkungen ergaben sich statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen: Nephrotoxische Nebenwirkungen traten in der 5-FU/Cis-Gruppe haufiger auf, myelotoxische Nebenwirkungen in der 5-FU/Carbo-Gruppe. Insgesamt wurde die Therapie von den Patienten in der 5-FU/Carbo-Gruppe besser toleriert als in der 5-FU/Cis-Gruppe. So war insbesondere die Rate und Ausprägung von Gewichtsverlust, Ubelkeit und Erbrechen, Alopecie und Mucositis-Stomatitis in der Carboplatingruppe geringer. Hinsichtlich der ototoxischen Nebenwirkungen konnten keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen beiden Gruppen festgestellt werden.

Einleitung Zur Chemotherapie ausgedehnter Platteriepithelkarzinome des Kopf-Hals-Bereiches hat sich die Zylostatika-Kombination 5-Fluorouracil/Cisplatin als am wirksamsten erwiesen. Hiermit lassen sich Remissionsquoten von 50—90% erzielen (1,2,6,10,12,17). Zwischen Remissionsquote und Tumorstadium bestehen deutliche Abhängigkeiten: Bei Tumoren des Stadiums IV beträgt die Rate der kompletten Remissionen unter 20% (2, 12).

Laryngo-Rhino-Otol. 71(1992) 261 266 Georg Thierne Verlag Stuttgart New York

30). The remission-rates (complete and partial remissions) we-

re comparable in both groups. The rate of complete remissions, however, was statistically significant higher in the cisplatinum group (6 patients) than in the carboplatinum group (1 patient). 2 patients of the 5-FU/Cis-group and 4 patients of the 5-FU/Carbo-group developed a progressiv disease during chemotherapy. Statistically significant differences were found in the nephrotoxic and myelotoxic side effects between both therapy groups: nephrotoxic side effects were more frequent in the 5-FU/Cis-group, wheras myelotoxic side effects occured mainly in the 5-FU/Carbo-group. The chemotherapy with 5-FU/Carboplatin was better tolerated by the patienis than in the 5-FU/Cisplatinum-group. In the 5-FU/Carbo-group espe-

cially a lower rate and severity of loss in weight. nausea, vomiting, alopecia and mucositis / stomatitis was observed. No statistically significant differences were found in ototoxic side effects between both groups.

Polychemotherapieregime mit Cisplatin weisen

zahlreiche systemische Nebenwirkungen auf, die den AIlgemeinzustand des Palienten beeintrachtigen und zu Dosisreduktionen oder zum Abbruch der Therapie zwingen können. Seit einigen Jahren steht mit dem Carboplatin eine vorn Cisplatin weiterentwickelte Substanz zur Verifigung, die bei vergleichbarer antineoplastischer Wirksamkeit weniger unerwOnschte Nebenwirkungen aufweisen soll (4,5,8, 14).

In der vorliegenden Zusammenstellung wird tiber die Ergebnisse einer prospektiven Therapiestudic mit den Zytostatikakombinationen 5-FU-Cisplatin versus 5-FU-Carboplatin bei Patienten mit ausgedehnten Plattenepithelkarzinomen des Oro- und Hypopharynx berichtet.

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Antineoplastische Wirksamkeit und unerwünschte Nebenwirkungen der Polychemotherapie ausgedehnter Oro- und Hypopharynxkarzinome — Ergebnisse einer prospektiven Therapiestudie mit 5-FU/Cisplatin versus 5-FU/Carboplatin

262 Laiyngo-Rhino-Otol. 71 (1992)

Von 60 Patienten mit fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinomen des Oro- und Hypopharynx, die nicht einer primären operativen Therapie mit nachfolgender Bestrahiung zugefOhrt wurden, wurden jeweils 30 Patienten mit den Zytostatika-Kombinationen 5Fluorouracil-Cisplatin (5-FU /Cis) und 5-Fluorouracil-Carboplatin (5FU-Carbo) behandelt. Die Staging-Untersuchungen umfal3ten eine Panendoskopie zur Tumorausdehnungsbestimmung und Ausschiul3 eines Zweittumors, eine Ultraschalluntersuchung der Hals- und Abdominalorgane, eine Rontgenuntersuchung der Thoraxorgane und gegebenenfalls eine Computertomographie des Halses. Die Fcstlegung des Tumor-

Folgende Kriterien führten zu einer Verlangerung des Zyklu sintervalls bzw. zur Dosisreduktion des Carbopiatins /Cispiatins: —

Absinken der Gesamtleukocyten auf unter 4000/mm3, der Granulo-

cyten auf unter 2000/mm3, der Thrombocyten aufunter 100 000/ mm3 —

Absinken der Creatinin- oder DTPA-Clearance unter die jeweiligen

Normaiwerte.

Abschatzung der Ototoxizität Zur Abschätzung der Ototoxizität wurden folgende Untersuchungen vor Begiim eines jeden Therapiezykius und nach Beendigung der Chemotherapie durchgefUhrt:

stadiums erfolgte klinisch an Hand der seit 1987 geltenden UICCRichtlinien. Pratherapeutisch wurde bei alien Patienten bestimmt: Blutbild cinschlielll ich Differentialblutbild, Blutsenkungsgeschwindigkeit, Elektroiyte, Transaminasen, harnpflichtige Substanzen, Bilirubin und Gesamteiweil3 im Serum. Die Bestimmung der Nierenleistung erfolgte durch die Messung der Kreatinin- und Ganzkdrper-DTPA-Clearance.

—

Tonaudiometrie, Messung des Stapediusreflex und SiSi-Test

—

Ableitung der akustisch evozierten Potentiale (FAEP).

Ausgewertet wurden die Hörverluste in den Frequenzen 250 Hz, 500 Hz, 1000Hz, 2000 Hz, 3000 Hz, 4000 Hz, 6000 Hz und 8000 Hz im Reintonaudiogramm, sowie die Latenzwerlc der Wellen I, III und V und der I-Ill, 111-V und I-V Interpeaklatenzwerte der FAEP.

Ermittlung des Rein issionsgrades The rap ieschernata Fs kamen alternativ folgende Therapieschemata zur Anwendung:

Der Remissionsgrad wurde nach jedem Therapiezyklus sowie nach Beendigung der Chemotherapie an Hand von klinischen Untersuchungen gemäB WHO-Empfehlung ermittelt. Die Remissionen wurden eingeteilt in:

1. Cisplatingruppe: 100mg Cispiatin/m2 Kdrperoberflache in 500m1 1 Stunde iv. an Tag 1 nach vorhergehender 5%iger Glucoselosung Hydration mit 2000 ml Elektrolytlösung (Jonosteril®) unter Zusatz von 40 mval KC1 (Tag 0).

1000mg 5-Fluorouracil/m2 Körperoberfläche in 2000 ml Elektrolytlösung (Jonosteril®) als Dauerinfusion 24 Stunden an den Tagen 1 —5 (120 Stunden). Zur Eindammung des zytostali kainduzierten Erbrechens wurden vor der Cisplatingabe 24 mg Prednisolon (Fortecortin®) und 125 ml Mannit 10% sowie 20mg Metoclopramid (Paspertin®) i. v. appliziert.

I. Komplette Remission (CR): klinisch kein Anhalt für Tumor. 2. Partiel]e Remission (PR): Reduktion der Tumormasse um mehr als

50%. 3. Keine Anderung der TumorgroBe (NC): Gleichbleibende TumorgrolIe oder Remission von unter 50%. 4. Progredientes Tumorwachstum (PD): Unter der Chemotherapie GröBenzunahme des Tumors und/oder der Metastasen oder Neuauftreten von initial nicht nachweisbaren Metastasen.

Der Nachweis eines progredienten Tumorwachstums fdhrte zu eineni Abbruch der Chemotherapie, ebenfails keine Anderung der TumorgroBe nach 2 Therapiezykien.

Ergebnisse

2. Carboplatingruppe: 400mg Carboplatin (Carbopiat®) /rn2 Körperoberflache in 500 ml 5 %iger Glucoseiosung i. v. Uber 1 Stunde an Tag 1.

1000mg 5-FU/m2 Korperoberfläche in 2000ml Elektrolytlosung (Jonosteril®) iv. als Dauerinfusion an den Tagen 1 —5

(120 Stunden). Auf eine pratherapeutische Hydratation wurde in der Carboplatingruppe verzichtet. Zur Vorbeugung des zytostatikainduzierten Erbrechens wurde analog der Cisplatingruppe verfahren. In beiden Behandiungsgruppen erfolgte die Applikation der Zytostatika einen zentralen Venenkatheter.

Wiederhoiung der Therapiezyklcn jeweils nach 3 -4 Wochen. Angestrebt wurden jeweils 3 Therapiezyklen.

Abschatzung der Myelo-, Nephro- und Hepatotoxizität Die Abschatzung der Toxizität erfolgte klinisch an Hand der WHO-Kriterien (Grad 0—4) sowie durch regelmal3ige Kontrollen des Blutbildes einschliel3lich des Differentialblutbildes Oeweils vor, während und nach einem Therapiezykius), der harnpflichtigen Substanzen, der Serumtransaminasen sowie der Kreatinin- und Ganzkdrper-DTPA-Clearance (jeweils vor den Therapiezykien).

Zwischen 1988 und 1990 wurden an der Universitäts-HNO-Klinik in Mainz insgesamt 60 Patienten mit fortgeschrittenen Oro- und Hypopharynxkarzinomen, die nicht ciner primären operativen Therapie zugefiihrt wurden, zytostatisch mit einer Polychemotherapie aus 5-Flurouracil/Cisplatin

(5-FU/Cis) oder 5-FU-Carboplatin (5-FU/Carbo) behandelt. Die Zuteilung zu den Therapiegruppen erfoigte randomisiert. Die Patientendaten der Behandlungsgruppen sind in Tab. I zusammengefaBt.

Bei alien Patienten bestanden ausgedehnte Primhrtumoren; 51 Patienten wiesen regionäre Lymphknotenmetastasen auf (Tab. 2). Staginguntersuchungen ergaben bei 4 Patienten den Nachweis von Fernmetastasen, bei 3 Patienten im

Bronchialsystem, bei einem Patienten im Os calcaneus des rechten FuBes.

Bei 6 Patienten bestand ciii Tumorrezidiv; bei 6 Patienten wurde em simultaner Zweittumor im oberen Aerodigestivtrakt gesichert. Insgesamt befanden sich 20 Patienten im UJCC-Stadium 111 der Erkrankung (9 Patienten der Cisplatingruppe, 11 Patienten der Carboplatingruppe) und 40 Patienten im Stadium IV

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Pafienten und Methodik

H-f Welkoborsky, Renate Bleier, Inge Wissen-Siegert

Nebenwirkungen der Polycheinotherapie bethi Oro- und Ilypopharynxkarzinoin

Laryngo-Rhino-Otol. 71(1992) 263

Cispatin

Carboplatin

Anzahl der Patienten

30

30

Durchschnittsalter

54,3 J. (34—69 J.)

55,25 J. (38—71 i.)

mannl./weibl.

25/5

24/6

Nikotinabusus

26 24

28

In der Patientengruppe, die mit 5-FU-Cisplatin behandelt wurde, muffle die Behandlung bei 8 Patienten nach dem II. Zykius der Behandlung abgebrochen werden: bei 2 Patienten wegen eines progredienten Tumorwachsturns, bei 4 Patienten wegen des Nichtansprechens des Tumors auf die Be-

22

handlung, bei 1 Patienten wurde wegen des rasch sich ver-

74,3 % (60—90 %)

77,4 % (60—90 %)

80 (2,67 je Pat.)

86 (2,86 je Pat.)

schlechternden Allgemeinzustandes auf die Gabe eines III. Behandlungszyklus verzichtet und bei I Patientin zwang eine ausgeprägte Photodermatose auf 5-FU zum Abbruch der Therapie.

C2H5OH-Abusus

Aflgemeinzustand (Karnofsky-Index) Anzahl der Zyklen

Tab. 2 Verteilung der Tumorstadien auf die Behandlungsgruppen. TNM-Stadium

Cisplatin-Gruppe

Carboplatin-Gruppe

T3NOMO

4

4

T3N1MO

5

7

T3N2MO

4

4

13N3M0

1

3

T3N1M1

1

0

T3N2M1

0

1

T4NOMO

1

0

T4N1MO

4

3

14N2M0

7

4

T4N3MO

2

3

T4N3M1

1

1

Gesamt

30

in der Carboplatingruppe wurde in 6 Fallen auf die Gabe eines III. Behandlungszyklus verzichtet: bei 4 Patienten wegen progredienter Tumorerkrankung wdhrend der Che-

motherapie, bei zwei Patienten wegen Nichtansprechens des Tumors bei gleichzcitiger ausgeprägter Myelodepression. Nach Beendigung der Chemotherapie wurden 20 Patienten der Cisplatingruppe einer Bestrahlungsbehandlung zugefiThrt, 2 Patienten einer operativen Therapie; sie lehnten eine anschlieBende Bestrahiung ab. 7 Patienten wurden operiert und ansch]ieBend nachbestrahlt und bei einem Patienten mit einem Tumorrezidiv wurde eine palliative ambulante Chemotherapie mit Methotrexat weitergeffihrt.

In der Carboplatingruppe wurden 8 Patienten operiert und bestrahlt, 2 Patienten mit Tumorrezidiven einer ambulanten, palliativen Chemotherapie mit Methotrexat zugeführt und 20 Patienten ausschlieBlich bestrahit.

Toxizität der Chemotherapiekombinationen 30

Histologisch wurden 43 Tumoren als mäl3ig differenziert, 12 Tumoren als gering differenziert und 5 Tumoren als gut his mal3ig differenziert beschrieben. Antineoplastische Wirksamkeit der Zytostatikakombinationen ________ Nach Abschlufi der Chemotherapie fand sich bei 6 Patienten der Cisplatingruppe eine komplette Tumorremission. Bei 4 von ihnen wurde das ehemalige Tumorareal biopsiert. In 3 Fallen konnten auch histologisch keine Tumorformationen mehr nachgewiesen werden, bei einem Patienten ergab die Biopsie schwergradig dysplastische Veränderungen,

wobei karzinomatöse Veränderungen nicht ausgeschlossen wer-

den konnten. Bei 14 Patienten fanden sich partielle Tumorremissionen, so daB sich insgesamt eine Remissionsquote von 66,6% ergab. In der Carboplatingruppe fand sich bei einem Patienten klinisch eine komplette Tumorremission, bei 18 Patienten eine partielle Remission, so daB sich eine Remissionsquote von 63,6% ergab. Bei 2 Patienten der Cisplatingruppe und bei 4 Patienten der Carboplatingruppe entwickelte sich eine progrediente Tumorerkrankung während der Chemoth erapie.

Als häufigste systemische Nebenwirkungen wurden die Alopecie, Ubelkeit mit Erbrechen und die MucoStomatitis im Verlauf der Therapie beobachtet. Sie traten bei allen Patienten in der Cisplatingruppe und bei der Bberwiegenden Anzahl der Patienten in der Carboplatingruppe auf hier allerdings haufig nicht so ausgeprägt (Tab. 3u.4). Tab. 3 Ubersicht Uber die Myelo- und Nephrotoxizitat der Chemotherapieregime. Parameter

Cisplatingruppe

Carboplatingruppe

8240±2810 6380±3240

8190±1855

Thrombocyten (pro mm3) vor Therapie nach Therapie

282720±86770 238730±88580

313910±138009 226565± 97200

Hamoglobin (g %) vor Therapie nach Therapie

14,24±1,15

13,79±1,48 11,21±1,51

Leo kocyten (pro mm3)

vor Therapie nach Therapie

11,9

5360± 1596

Kreatinin-Clearance (mi/mm) vor Therapie 82,15±24,64 nach Therapie 67,63±21,16

89,79±25,0 79,05±24,2

DTPA-Clearance (mi/mm) vor Therapie nach Therapie

79,6±16,1 71,3±18,9

85,68±25,4 60,2

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Anzahl der Behandlungszyklen und Folgetherapie

Tab. 1 Patientendaten der Behandlungsgruppen.

11.-i Welkoborsky, Renate Bleler, loge Wissen-Siegert

264 Laryngo-Rhino-Otol. 71(1992)

Tab. 4 UnerwUnschte Nebenwirkungen Carbopiatingruppe

0

1

2

3

4

0

Aigemeinzust. Gewicht

10

12

7

1

0

6

15

8

1

Ubeikeit/Erbr.

0

9

19

Alopecie Diarrhoe

0

7

24

(nach WHO Grad 0—4) bei alien Therapiezykien.

1

2

3

4

13

9

8

0

0

0

12

15

3

0

0

2

0

4

10

16

0

0

15

8

0

3

8

17

2

0

4

2

0

0

25

5

0

0

0

0

7

15

8

0

0

12

18

0

0

periphere Neuropathie

27

3

0

0

0

24

6

0

0

0

Hautverander.

6 6

0

0

0

25

5

0

0

0

Hamogiobin

24 22

2

0

0

15

10

5

0

0

Leukocyten

21

7

2

0

0

19

8

3

0

0

Granulocyten

21

8

1

0

0

18

10

2

0

0

Thrombocyten

28

2

0

0

0

25

2

2

1

0

Stomatitis/Mucositis

Myelotoxische Nebenwirkungen wurden in der

Carboplatingruppe häufiger beobachtet als in der Cisplatin-

dB 10

gruppe: bei 3 Patienten waren sie so ausgeprägt, daB eine Bluttransfusion notwendig wurde.

Cisplatin erwies sich im Vergleich zu Carboplatin als starker nephrotoxisch, erkennbar an cinern durchscimittlichen Absinken der Kreatinin-Clearance urn 15 mi/mm

bzw. der DTPA-Clearance urn 25m1/rnin. Diese hohere Nephrotoxizität war statistisch signifikant (p