Revue des Maladies Respiratoires (2014) 31, 375—385
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ScienceDirect www.sciencedirect.com
SÉRIE « SOMMEIL » / Coordonnée par M.P. D’Ortho et R. Tamisier
Morbidité cardiovasculaire associée au syndrome d’apnée obstructive du sommeil Cardiovascular morbidity associated with obstructive sleep apnea syndrome M. Destors a,b,c,∗, R. Tamisier a,b,e, J.-P. Baguet d, P. Levy a,b,e, J.-L. Pepin a,b,e a
Laboratoire HP2, université Grenoble Alpes, 38000 Grenoble, France Laboratoire Inserm U1042, 38000 Grenoble, France c Clinique de pneumologie, CHU de Grenoble, 38000 Grenoble, France d Unité d’hypertension artérielle, clinique de cardiologie, CHU de Grenoble, 38000 Grenoble, France e Pôle locomotion, rééducation et physiologie, laboratoire d’explorations fonctionnelles respiratoires et sommeil, clinique de physiologie, CHU de Grenoble, 38000 Grenoble, France b
Rec ¸u le 13 juin 2013 ; accepté le 28 d´ ecembre 2013 Disponible sur Internet le 7 mars 2014
MOTS CLÉS Syndrome d’apnée du sommeil ; Facteur de risque cardiovasculaire ; Dysfonction vasculaire ; Hypoxie ; Hypertension artérielle
∗
Résumé Introduction. — Le syndrome d’apnée obstructive du sommeil (SAOS) est devenu un problème de santé publique majeure, de par sa prévalence élevée mais surtout de sa morbidité, notamment cardiovasculaire. État des connaissances. — L’absence de traitement du SAOS est associée à une augmentation de l’incidence des événements cardiovasculaires létaux (infarctus du myocarde et AVC) (odds ratio : 2,87) et non létaux (infarctus du myocarde, AVC, pontage aorto-coronarien et angioplastie coronarienne) (odds ratio : 3,17). Également, la prévalence de l’hypertension artérielle chez les patients SAOS est considérable, estimée entre 35 à 80 %. Ces complications sont principalement dues à l’hypoxie intermittente, secondaire aux épisodes répétés d’apnées/hypopnées. L’impact du traitement du SAOS par pression positive continue est démontré dans l’HTA si l’observance est supérieure à 4 h mais, concernant la prévention des autres complications, des essais contrôlés sont encore nécessaires.
Auteur correspondant. Laboratoire EFCR, CHU de Grenoble, 38000 Grenoble, France. Adresse e-mail : [email protected] (M. Destors).
0761-8425/$ — see front matter © 2014 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2013.12.003
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M. Destors et al. Conclusion. — Les patients porteurs d’un SAOS présentent un risque cardiovasculaire plus important, indépendamment des autres facteurs de risque cardiovasculaire. Cependant, l’impact du traitement du SAOS est principalement sur la prévention du développement des pathologies cardiovasculaire. Ainsi, le dépistage du SAOS chez les patients cardio-métaboliques et le traitement spécifique des pathologies cardio-métaboliques chez les patients SAOS sont essentiels pour la prise en charge clinique. © 2014 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
KEYWORDS Sleep apnoea syndrome; Cardiovascular risk; Endothelial dysfunction; Hypoxia; Hypertension
Summary Introduction. — The obstructive sleep apnoea syndrome (OSAS) had become a major public health concern in modern society due to its high prevalence but, above all, to its associated morbidity, especially cardiovascular. Background. — Untreated OSAS is associated with an increased incidence of fatal (myocardial infarction and stroke) (odds ratio: 2.87) and non-fatal cardiovascular events (myocardial infarction, stroke, coronary artery bypass surgery and coronary angiography) (odds ratio: 3.17). Moreover, the prevalence of hypertension in patients with OSAS is high, between 35 and 80%. The pathophysiological mechanisms leading to these complications are mainly due to intermittent hypoxia secondary to repeated episodes of apnoea/hypopnoea during sleep. These mechanisms include sympathetic hyperactivation, impairment of vasomotor reactivity, vascular inflammation, oxidative stress and metabolic disorders. In patients with OSAS, the impact of continuous positive pressure is proven in terms of prevention of cardiovascular events although blood pressure reduction is limited. Obviously these effects are proportional to observance. Conclusion. — OSAS does increase the cardiovascular risk, independently of other risk factors. Although the impact of treatment is relatively low in decreasing blood pressure, it seems essentially effective in preventing cardiovascular morbidity. Therefore, OSAS screening, and the association of specific treatments in cardio-metabolic patients and OSAS patients respectively, should be included in clinical strategies. © 2014 SPLF. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Introduction Depuis plusieurs années, il est bien démontré que le syndrome d’apnée du sommeil (SAS) obstructif (SAOS) est devenu un problème reconnu de santé publique, en particulier du fait de sa prévalence élevée et de ses conséquences cardiovasculaires. Il est en effet responsable d’une augmentation du risque cardiovasculaire, notamment pour l’hypertension artérielle (HTA) [1], l’infarctus du myocarde [2], les troubles du rythme cardiaque [3] et l’accident vasculaire cérébral (AVC) [4]. L’étude de Marin et al. en 2005 [5] a confirmé l’augmentation d’incidence des événements cardiovasculaires létaux (infarctus du myocarde et AVC) (odds ratio : 2,87, IC 95 % : 1,17—7,51) et non létaux (infarctus du myocarde, AVC, pontage aorto-coronarien et angioplastie coronarienne) (odds ratio : 3,17, IC 95 % : 1,2—7,51) au cours du SAOS sévère (Fig. 1).
Physiopathologie de l’atteinte cardiovasculaire Le SAOS correspond à la répétition d’épisodes de collapsus complets ou incomplets du pharynx au cours du sommeil. Ces événements respiratoires répétés au cours du sommeil ont quatre conséquences : survenue d’une séquence de désaturation-réoxygénation, la répétition est dénommée hypoxie intermittente, épisode transitoire d’élévation de la capnie, augmentation des efforts respiratoires entraînant un
élargissement des variations des pressions intrathoraciques négatives (inspiration) et positive (expiration), entraînant la survenue d’un microéveil terminant l’événement obstructif par augmentation du tonus des muscles des voies aériennes supérieures et d’une instabilité du sommeil. L’hypoxémie intermittente (HI) semble être le facteur majeur expliquant la mise en jeux des mécanismes impliqués dans la morbidité cardiovasculaire associée au SAOS. En effet, une exposition de deux semaines à une hypoxie intermittente chronique conduit à une augmentation de la pression artérielle chez des sujets sains (Fig. 2) [6]. À partir des stimuli contemporains de chaque événement respiratoire décrits ci-dessus, des mécanismes intermédiaires d’adaptation du système cardiovasculaire ont été mis en évidence dont les principaux sont l’hyperactivation sympathique, la dysfonction vasculaire et l’inflammation vasculaire.
Hyperactivation sympathique Les événements respiratoires nocturnes répétés induisent une désactivation-activation sympatho-vagale cardiovasculaire tout le long de la nuit, bien visualisée sur la polygraphie : hyperstimulation parasympathique durant l’apnée (bradycardie) suivie d’une hyperactivation sympathique en fin d’événement (vasoconstriction périphérique mise en évidence par l’écrasement de l’onde de pouls) et levée de la stimulation vagale (tachycardie) provoquant une augmentation de la pression artérielle (PA), survenant de
SAOS et morbidité cardiovasculaire
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Figure 1. Syndrome d’apnées obstructives du sommeil (SAOS), index d’apnées/hypopnées (IAH), pression positive continue (PPC). Augmentation d’incidence des événements cardiovasculaires létaux (infarctus du myocarde et AVC) au cours du SAOS sévère. D’après Marin et al. [5].
fac ¸on concomitante avec le pic d’hypoxie. Cette variation du tonus sympatho-vagal est également liée à la fragmentation du sommeil induite par la répétition des événements respiratoires. Cette stimulation au cours du sommeil se poursuit durant l’éveil démontrée par une augmentation de l’activité sympathique musculaire en micro-neurographie [7] et des taux de catécholamines urinaires et plasmatiques augmentés chez les patients SAOS, principalement secondaires à l’HI [8] mais également à l’hypoxie nocturne [9]. Plusieurs éléments contribuent à l’élévation de l’activité sympathique : augmentation du tonus au niveau du système nerveux central, probablement par activation du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) et stimulation des récepteurs de l’angiotensine II au niveau du SNC, de l’augmentation de la sensibilité du chémoréflexe périphérique, et par l’absence de contre-régulation par le baroréflexe artériel. La sensibilité de celui-ci étant diminuée par l’hypoxie intermittente [6].
Dysfonction vasculaire Ces sollicitations cardiovasculaires associées à l’hypoxie intermittente induisent une altération de la fonction vasculaire. La dysfonction endothéliale se traduit par une inhibition de la production de NO entraînant une moindre vasodilatation lors de l’augmentation du flux vasculaire [10] et une vasoconstriction augmentée [11]. Elle est corrélée à la gravité du SAOS par la sévérité de l’hypoxémie nocturne (SpO2 moyenne, temps passé à une saturation en oxygène inférieur à 90 %) et de l’index d’apnée/hypopnée (IAH). Ainsi, cette dysfonction endothéliale en régulant le tonus vasculaire coronarien est un facteur de mauvais pronostic dans la survenue des coronaropathies des patients souffrant de SAOS [12]. Par ailleurs, chez l’animal exposé à une hypoxie intermittente l’altération de la fonction endothéliale associe une sensibilité particulière du myocarde à l’ischémie avec une augmentation de la taille de l’infarctus [13].
Figure 2. Hypoxie intermittente chronique (CIH). Une exposition de deux semaines à une hypoxie intermittente chronique conduit à une augmentation de la pression artérielle chez des sujets sains [6]. Bleu : avant exposition ; rouge : après exposition.
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M. Destors et al. Physiopathologie du syndrome d’apnée obstructive du sommeil.
Syndrome d’apnée obstructive du sommeil
Mécanismes intermédiaires
Risque cardiovasculaire
Hypoxie intermittente
Activation sympathique Périphérique : modification de la réactivité vasculaire, catécholamines circulantes Cardiaque : tachycardie, modification variabilité, etc.
Hypertension Insuffisance cardiaque Diastolique Systolique
Fluctuation de la capnie
Dysfonction endothéliale
Pression négative intrathoracique
Stress oxydant vasculaire Inflammation de bas grade
Arythmie cardiaque Bradycardie Bloc atrioventriculaire Fibrillation atriale
Micro éveils
Trouble de la coagulation Désordres métaboliques Résistance insuline Résistance leptine Obésité
Ischémie cardiaque Maladie coronaire Infarctus du myocarde Abaissement du segment ST nocturne Accident vasculaire cérébral
Stress oxydant et inflammation vasculaire Un stress oxydant se développe durant le SAOS, par une production d’espèces réactives de l’oxygène, causant une augmentation du tonus vasoconstricteur (par blocage de la NO synthase, augmentation de l’endothéline et de l’angiotensine II) [14]. Ce stress oxydant a également pour conséquence une inflammation vasculaire et systémique favorisant le développement de l’HTA et de l’athérosclérose [15]. Cette dernière est accélérée chez les patients SAOS, liée à une interaction entre plusieurs mécanismes physiopathologiques : hémodynamique (HTA), hormono-métabolique (insulinorésistance) et immuno-inflammatoire (stress oxydant, hyperagrégabilité plaquettaire et hypercoagulabilité).
Dysfonctions métaboliques Les événements respiratoires vont induire une altération du métabolisme lipidique, glucidique et hépatique, indépendamment de l’obésité [16]. L’hyperactivation sympathique induite par l’HI en est la principale cause comme démontré dans les modèles animaux [17]. L’hypoxie intermittente, en induisant une inflammation du tissu graisseux, entraîne une augmentation des chylomicrons et du LDL-cholestérol circulant favorisant ainsi l’athérogenèse [18]. Dans une étude portant sur 470 patients SAOS, il est retrouvé une association significative entre l’IAH et le taux sérique de HDL-C, indépendamment de l’âge, de l’IMC, du diabète et de la prise de traitements hypolipémiants [19]. Également, le SAOS est associé à une fréquence augmentée de l’intolérance au glucose, et du diabète de type 2, indépendamment de l’obésité et de l’âge. Une étude retrouve une prévalence de 50 % et de 30 % respectivement chez les patients SAOS [20]. L’HI en est, une nouvelle fois, la principale cause, en induisant une insulinorésistance [21]. La sévérité de ces complications est d’ailleurs corrélée à l’IAH et à la somnolence diurne [22].
Enfin, le SAOS semble être responsable d’une aggravation du processus des hépatopathies non alcooliques stéatosiques. En effet une étude récente, portant sur les patients obèses et SAOS, retrouve une association entre HI, inflammation systémique et lésions hépatiques fibrotiques et NAFLD (non alcoholic fatty liver disease), indépendamment de l’âge, de l’obésité et de l’insulinorésistance [23]. La NAFLD est dorénavant considérée comme l’un des mécanismes à l’origine de la dysfonction endothéliale dans le SAOS [24]. De plus, le lien entre la NAFLD et les complications cardiovasculaires est maintenant bien établi [25]. Le risque cardiovasculaire est donc augmenté chez les patients porteurs d’un SAOS, avec une survenue plus fréquente des événements cardiovasculaires mortels et non mortels (HTA, insuffisance, arythmie et ischémie cardiaque et AVC) (Tableau 1). La sévérité de l’hypoxémie nocturne est le facteur majeur prédicteur de ces complications. De plus, les patients porteurs d’un SAOS ont fréquemment d’autres facteurs de risque cardiovasculaire associés, tels qu’une surcharge pondérale ou une obésité, en particulier viscérale, devant donc être pris en charge.
SAOS et athérosclérose Le SAOS entraîne une athérosclérose précoce, illustrée par une augmentation de l’épaisseur intima-média et la présence de plaque d’athérosclérose au niveau des artères carotidiennes des patients SAOS, mêmes chez ceux indemnes de tout facteur de risque cardiovasculaire [26]. La sévérité de l’athérosclérose est reliée à la sévérité de l’hypoxémie nocturne. En accord avec ceci, il a été mis en évidence au cours du SAOS une augmentation de l’inflammation systémique avec notamment une augmentation du taux d’adipokines pro-inflammatoires plasmatiques qui sont des marqueurs et participent à l’athérosclérose [27,28].
SAOS et morbidité cardiovasculaire • La morbidité cardiovasculaire liée au SAOS est principalement induite des mécanismes physiopathologiques initiés par l’hypoxémie intermittente. • Les principaux effets cardiovasculaires de l’hypoxémie sont des altérations du système nerveux sympathique (hyperstimulation parasympathique durant l’apnée, avec bradycardie, puis hyperactivation sympathique en fin d’événement, avec tachycardie et augmentation de la pression artérielle), une dysfonction vasculaire (avec tendance à une moindre vasodilatation et à une vasoconstriction) et une inflammation vasculaire (par stress oxydatif). • La dysfonction vasculaire est corrélée à la gravité du SAOS. • Les perturbations métaboliques au cours du SAOS sont lipidiques (élévation de l’HDL-C et de l’IMC) et glucidiques (intolérance au glucose, et diabète de type 2). • Le SAOS est responsable d’atteintes hépatiques stéatosiques, celles-ci étant l’un des mécanismes responsables de la dysfonction endothéliale dans le SAOS.
• Le SAOS est responsable d’atteintes athéromateuses, même en l’absence d’autres facteurs de risque athéromateux, et dont la sévérité est corrélée à la sévérité de l’hypoxémie nocturne.
SAOS et hypertension artérielle (HTA) L’implication du SAOS dans la progression de HTA est bien établie. En effet, de nombreuses études ont montré une incidence et une prévalence de l’HTA plus élevées chez les patients apnéiques, et ceci indépendamment de facteurs habituellement retrouvés favorisant l’HTA tels que les paramètres anthropométriques, la consommation d’alcool et le tabagisme [1]. La prévalence de l’HTA chez les patients SAOS est entre 35 et 80 %. Cette relation est d’autant plus forte chez les patients de moins de 50 ans [29]. L’HTA associée au SAOS a plusieurs caractéristiques. Elle est à prédominance diastolique, avec un profil classiquement non dipper dans 30 % des cas (chute nocturne de la PA inférieure à 10 %) [30]. Pour le diagnostic de l’hypertension artérielle chez les patients SAOS, du fait de ces caractéristiques, la MAPA peut être beaucoup plus informative, en particulier du fait des données nocturnes qu’elle fournit. Par ailleurs, nous avons récemment constaté que le diagnostic par auto-mesure à domicile sous-estime fortement la présence de l’HTA par rapport à la MAPA [31]. Son utilisation est ainsi recommandée en présence d’un SAOS. Par ailleurs, le SAOS a été retrouvé chez 64 % des patients présentant une HTA résistante. L’HTA résistante est définie par une pression artérielle restant supérieure à 140/90 mmHg malgré des règles hygiéno-diététiques et une trithérapie anti-hypertensive bien conduite, à dose adéquate, incluant un diurétique [32]. Le SAS et l’HTA résistante partagent des mécanismes communs et l’un de
379 ces mécanismes important est l’hyperaldostéronisme [33]. Le SAS est donc la cause la plus fréquente d’HTA résistante secondaire devant l’hyperaldostéronisme primaire et la sténose artérielle rénale [34]. • La SAOS est un facteur de risque indépendant d’HTA, surtout chez les patients de moins de 50 ans. • La meilleure méthode diagnostique de l’HTA au cours des SAOS est la MAPA. • Le SAOS est fréquent au cours des HTA réfractaires car ces deux affections partagent des mêmes mécanismes, en particulier l’hyperaldostéronisme, et il est même la première cause d’HTA résistante secondaire.
SAS et insuffisance cardiaque chronique Physiopathologie L’activation sympathique liée au SAOS s’accompagne d’une augmentation transitoire de la postcharge du ventricule gauche (VG), qui, avec l’accélération du pouls, contribue à l’accroissement de la consommation d’O2 du VG. Les épisodes d’hypoxémie liés aux apnées s’accompagnent d’une vasoconstriction artériolaire pulmonaire qui augmente aussi la charge du ventricule droit (VD), et donc sa consommation en O2 . L’augmentation de la consommation en O2 des VD et VG survient alors qu’existe une hypoxémie liée à l’apnée/hypopnée, il en résulte une dysfonction des VD et VG. Enfin, les désaturations en O2 sont suivies de réoxygénations liées à la reprise ventilatoire, réalisant de véritables épisodes répétés équivalents d’ischémie-reperfusion, générant un stress oxydatif lui-même délétère pour le myocarde. Les dépressions intrathoraciques liées aux efforts inspiratoires sont augmentées, augmentant ainsi les dépressions intrapleurales et donc la pression transmurale du VG, responsable d’une augmentation de la postcharge du VG, et de sa consommation en O2 [35] (Fig. 3).
Une association particulière Les études récentes montrent que la prévalence du syndrome d’apnées du sommeil (SAS), obstructif et/ou central, est de 76 % chez ces patients [36]. Le SAS central (plus de 50 % d’événements d’origine central) est très particulier à l’insuffisance cardiaque (IC), à la fois par sa fréquence et par son type. Ainsi, la prévalence du SAS central est de 30 à 50 % dans l’IC, alors qu’elle n’est que de 10 % dans la population générale. Dans la Sleep Heart Health Study [11], il est retrouvé une association forte entre l’IAH et l’IC chronique avec un risque relatif de 1,13 (IC 95 % : 1,02—1,26) pour toute augmentation de l’IAH de 10/h chez les hommes seulement, indépendamment des autres facteurs de risque. Comparativement aux patients avec un IAH < 5, les patients ayant un SAOS sévère définit par un IAH > 30 ont un risque relatif plus élevé de 1,58. Par ailleurs, le SAOS et les SAS central sont des facteurs de mauvais pronostic de l’IC. En effet, dans une cohorte de
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Figure 3. Hypertrophie ventriculaire gauche (HVG), ventricule gauche (VG). Lien entre le syndrome des apnées du sommeil et la dysfonction cardiaque gauche.
88 patients atteints d’IC, la médiane de survie des patients souffrant de SAS central est de 45 mois contre 90 mois pour les patients sans SAS central (hazard ratio 2,14) [37]. Il en est de même pour le SAS obstructif, le taux de mortalité est plus élevé chez les patients IC ayant un SAOS avec un IAH > 15 par rapport à ceux ayant un IAH < 15 (8,7 vs 4,2 décès pour 100 patients-années) [38]. • Le SAOS augmente le travail ventriculaire droit et gauche, avec augmentation de leur consommation d’O2 , et les successions de désaturations en O2 et de réoxygénations liées à la reprise ventilatoire équivalent à des épisodes d’ischémie-reperfusion, avec stress oxydatif. • La prévalence du syndrome d’apnées du sommeil, obstructif et/ou central, est de 76 % dans l’insuffisance cardiaque. • Le risque d’insuffisance cardiaque est corrélé à l’index apnées-hypopnées.
SAOS et coronaropathies Le SAOS est également associé à un risque accru de coronaropathies. En effet, la Sleep Heart and Health Study [11] retrouve un risque relatif d’incidence de maladie coronarienne (infarctus du myocarde, décès par maladie coronarienne ou revascularisation coronarienne) de 1,10 (IC 95 % : 1,00—1,21) par augmentation de 10 de l’IAH uniquement chez les hommes de moins de 70 ans. Cette relation n’est pas retrouvée chez les hommes plus âgés (biais possiblement lié à un décès précoce chez les hommes les plus sévères) ni chez les femmes (biais possiblement liée à une mortalité cardiovasculaire plus tardive chez les femmes).
Comme pour l’insuffisance cardiaque, le SAOS est un facteur indépendant de mauvais pronostic chez les patients coronariens, prédictif de mortalité. Dans une étude prospective concernant des patients ayant subi une angioplastie coronarienne pour un syndrome coronarien aigu, l’incidence des événements cardiaques indésirables (décès d’origine cardiaque, récidive d’infarctus, et revascularisation) est plus élevée chez les patients dont la polygraphie retrouve un SAOS (IAH > 10/h) par rapport aux patients avec un IAH < 10 (HR ajusté 11,6, IC 95 % : 2,2—62,2) [39]. Inversement, une étude récente retrouve une prévalence élevée de SAOS chez les patients présentant un premier épisode de syndrome coronarien aigu (54 %). Ce SAOS n’est retrouvé que chez 21 % des patients 6 mois plus tard [40]. Cette amélioration est principalement liée à la récupération myocardique, comme démontrée par Buchner et al. [41]. Une réévaluation du SAOS est donc souvent nécessaire à distance de tout épisode coronarien aigu, à plus forte raison lors d’une évolution de la fonction cardiaque. • Le SAOS majore le risque de coronaropathies et semble aggraver leur pronostic. • Le SAOS est fréquent au cours d’un premier épisode de syndrome coronarien aigu (54 %) mais son incidence diminue par la suite, parallèlement à la récupération myocardique sous traitement (21 % des patients 6 mois plus tard).
SAOS et accident vasculaire cérébral Le risque relatif (RR) d’accident vasculaire cérébral (AVC) était dans la Wisconsin Sleep Cohort de 4,33 (IC 95 % : 1,32—14,24 ; p = 0,02) chez l’apnéique. Ce RR était
SAOS et morbidité cardiovasculaire sensiblement le même dans la partie prospective de cette étude montrant que le SAOS pourrait précéder l’AVC et contribuer à sa genèse [42]. Une analyse de la Sleep Heart and Health Study retrouvait également une association positive entre AVC ischémique et SAOS chez les hommes. Les hommes présentant un IAH élevé (> 19/h) présentait un RR à 2,86. Chez les femmes, la survenue d’un AVC n’était pas significativement associée avec les quartiles d’IAH mais le risque était accru pour un IAH > 25 [43]. • Le risque d’AVC ischémique est augmenté au cours des SAOS.
381 métabolique [48]. Il semble que seuls les patients non traités pour l’aspect métabolique et très observant puissent escompter un bénéfice, relativement modéré. En aucun cas le traitement isolé du trouble respiratoire nocturne ne sera suffisant pour contrôler le syndrome métabolique. Cependant, une étude récente rapporte un bénéfice moindre de la réhabilitation en termes de perte de poids et d’amélioration du syndrome métabolique chez les patients SAOS obèses comparés aux patients obèses non SAS [49]. Au total, une prise en charge globale de ces patients est nécessaire, associant hypolipémiant, réhabilitation et perte de poids. La PPC pourrait être proposée durant la période de réhabilitation dans l’objectif d’augmenter ses effets.
Hypertension artérielle systémique
SAOS et troubles du rythme et de la conduction La prévalence des troubles du rythme et de la conduction est élevée chez les patients ayant un SAOS, liée à l’élévation de la PA, la dilatation de l’oreillette gauche, l’hypertonie vagale en réponse aux efforts ventilatoires contre la résistance des VAS et à l’hypoxémie nocturne, résultant en une modification de la contractilité myocardique. Une étude observationnelle retrouve effectivement une prévalence de 4,8 % de fibrillation auriculaire et de 5,3 % de tachycardie ventriculaire chez les patients SAS après ajustement [44]. Et inversement, Gami et al. [45] ont retrouvé une prévalence de SAOS de 49 % chez les patients en FA contre 32 % dans la population cardiologique témoin. Par ailleurs, le SAS expose à un risque de récidive de la FA après ablation plus élevé de 25 % [46]. Également, lors des apnées, une bradycardie sinusale sévère est retrouvée chez 5 à 10 % des patients, une pause sinusale ou un bloc auriculoventriculaire peuvent également survenir. Ainsi dans la population de patients porteurs de pacemaker, la prévalence de SAOS non diagnostiquée est de 59 %. Sachant que ces troubles du rythme et de conduction régressent habituellement après appareillage du SAOS, la question de savoir si un traitement initial du trouble respiratoire nocturne pourrait éviter la pose du pacemaker n’est pas résolu [47]. • Le SAOS majore le risque de troubles du rythme et de la conduction cardiaques et diminue la contractilité myocardique et, au cours des apnées, peut être responsable de bradycardies sinusales sévères, de pause sinusale ou de bloc auriculoventriculaire.
Prise en charge des complications cardiovasculaires du SAOS Syndrome métabolique Différentes études menées récemment retrouvent des résultats divergents sur l’efficacité de la PPC sur le syndrome
De nombreuses études retrouvent un effet bénéfique du traitement du SAOS par appareillage par PPC sur l’HTA [50]. Pedrosa et al. [51] objectivent une baisse de −6,5 ± 3,3 à −4,5 ± 1,9 mmHg chez des patients SAOS avec HTA résistante. Cependant, l’effet est souvent modeste (plutôt −2,5 mmHg), moins important que celui obtenu par les antihypertenseurs [52], et est surtout corrélé à l’observance de la PPC [48] et à la sévérité du SAS. Les critères permettant de prédire une efficacité de la PPC sur l’HTA sont donc une HTA sévère ou résistante, un SAOS sévère et une bonne observance de la PPC (≥ 4,5 h/nuit) [53]. L’étude MOSAIC a démontré que chez les patients SAOS asymptomatiques, la PPC versus un traitement standard est efficace sur la somnolence et la qualité de vie de mais pas sur le risque cardiovasculaire calculé à 5 ans [54].
Insuffisance cardiaque La prise en charge des troubles respiratoires nocturnes chez les patients atteints d’IC s’intègre dans la prise en charge globale transversale de ces patients. Alors que le diagnostic et le traitement du SAOS sont peu différents chez ces patients vis-à-vis des autres patients, la prise en charge du SAS central suppose en premier lieu la prise en charge médicale optimale de l’IC par les traitements ayant démontré leur intérêt. Malgré l’optimisation du traitement, si le SAS central persiste, il requiert alors un traitement spécifique par appareillage nocturne [55]. Aujourd’hui, la ventilation servo-assistée (VSA) nocturne à deux niveaux de pression (dont le niveau de pression inspiratoire est ajusté par un algorithme spécifique à la respiration) est proposée lorsque le SAS est d’origine majoritairement centrale. Dans le SAS central, le bénéfice apporté par ce traitement sur l’amélioration de la fonction ventriculaire gauche a été démontré par de nombreuses études monocentriques et actuellement deux études multicentriques randomisées sont en cours dont l’objectif principal est la mortalité (Serve-HF et Advence-HF) [56]. Une étude récente portant sur 72 patients IC avec SAS, retrouve un bénéfice de la ventilation servo-assistée en termes de réduction du taux de NT-proBNP (−360 ± 569 ng/mL versus +135 ± 625 ng/mL p = 0,010) mais sans amélioration de la fonction cardiaque ou de la qualité de vie à 12 semaines, comparé au groupe témoin (traitement médical optimal) [57].
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Figure 4. Syndrome d’apnée du sommeil (SAS), pression positive continue (PPC), inhibiteurs de la 5-lipoxygénase (Inhibiteurs 5-LO), antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II). Prise en charge globale du patient et des différentes pathologies cardiovasculaires.
Les bénéfices de l’appareillage du SAS central restent donc à confirmer par des études de grande envergure qui sont actuellement en cours (étude SERVE-HF). Concernant la prise en charge des patients avec SAOS, il est probablement prudent de ne pas utiliser de PPC autopiloté, plus pour des raisons d’algorithme des machines que de problème hémodynamique.
Coronaropathies et AVC L’incidence des événements cardiovasculaires mortels (infarctus du myocarde et AVC) et non mortels (infarctus du myocarde, AVC, pontage aorto-coronarien et angioplastie coronarienne) peut être diminuée par le traitement du SAS par pression positive continue chez des patients souffrants de SAOS modéré à sévère, comme suggérée dans des études observationnelles [5,58]. Cependant, une étude prospective récente ne confirme pas ces données [59], en retrouvant une incidence égale chez les patients traités et non traités, sauf pour les patients ayant une observance ≥ 4 h/nuit chez qui l’incidence est plus basse mais de fac ¸on non significative.
• Le traitement des apnées du sommeil par PPC fait baisser la pression artérielle en cas d’HTA résistante. • Chez l’insuffisant cardiaque, la prise en charge du SAS central suppose en premier lieu la prise en charge médicale optimale de l’insuffisance cardiaque, un appareillage nocturne devenant nécessaire en cas d’inefficacité de cette prise en charge. • Quand le SAS a une origine essentiellement centrale, on proposera une ventilation servo-assistée nocturne à deux niveaux de pression. • Dans les SAOS modérés à sévères, le traitement du SAS par pression positive pourrait diminuer l’incidence des accidents cardiovasculaires.
Au total, des essais contrôlés sont encore nécessaires pour évaluer l’impact de la PPC sur la prévention des complications cardiovasculaires du SAOS. Les résultats de deux grands essais randomisés sont particulièrement
SAOS et morbidité cardiovasculaire attendus, tout d’abord l’étude HIPARCO, le plus grand essai randomisé dans l’HTA résistante chez des patients SAOS, comparant traitement médical + PPC versus traitement médical seul, et l’étude SAVE, essai randomisé contrôlé sur l’effet de la PPC sur la prévention secondaire des patients SAOS à haut risque cardiovasculaire [60]. Une prise en charge globale du patient est de toute évidence nécessaire, associant des traitements combinés des différentes pathologies cardiovasculaires (Fig. 4). POINTS ESSENTIELS • Le syndrome d’apnée du sommeil obstructif, est un problème majeur de santé publique, notamment en raison de son incidence négative sur les maladies cardiovasculaires. • La morbidité cardiovasculaire liée au SAOS est principalement induite des mécanismes physiopathologiques initiés par l’hypoxémie intermittente. • Le SAOS a des répercussions multiples : cardiaques, vasculaires, hypertensives, nerveuses végétatives, inflammatoires et métaboliques. • Le traitement des SAOS par appareillage a des effets variables sur ces dysfonctions : modestes sur les atteintes métaboliques, intéressants dans l’HTA, surtout sévère et résistante, utiles en appoint d’un traitement d’une insuffisance cardiaque bien mené mais non satisfaisant et peut-être intéressants dans la prise en charge des coronaropathies. • Ces patients doivent être pris en charge globalement.
Déclaration d’intérêts Au cours des cinq dernières années, M.D. a perc ¸u des financements pour travaux de recherche dans le cadre d’un Master de Recherche, de la part de la Société franc ¸aise en recherche et médecine du sommeil. Au cours des cinq dernières années, R.T. a perc ¸u des financements ou des honoraires pour : • participation à un Congrès scientifique par Agiradom ; • abtention d’un Unrestricted Grant par la fondation Resmed pour un essai SAS et insuffisance cardiaque. J.P.B. : aucun conflit d’intérêt. Au cours des cinq dernières années, J.L.P. a perc ¸u des honoraires ou financements pour : • participation à des congrès (RESMED, PHILIPS, VITALAIRE, AGIRADOM, IPS) ; • communications (IDEM) ; • actions de formations (IDEM) ; • travaux de recherche (Tous, sauf Vitalaire) ; • participation à des groupes d’experts (RESMED—PHILIPS) ; • conseils (TOUS). Au cours des cinq dernières années, J.L.P. a été investigateur principal : TELESAS (IPS), AGIRSASADOM (Agiràdom), OPTISAS (Consortium).
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Références [1] Peppard PE, Young T, Palta M, et al. Prospective study of the association between sleep-disordered breathing and hypertension. N Engl J Med 2000;342:1378—84. [2] Peker Y, Carlson J, Hedner J. Increased incidence of coronary artery disease in sleep apnoea: a long-term follow-up. Eur Respir J 2006;28:596—602. [3] Gami AS, Howard DE, Olson EJ, et al. Day-night pattern of sudden death in obstructive sleep apnea. N Engl J Med 2005;352:1206—14. [4] Yaggi HK, Concato J, Kernan WN, et al. Obstructive sleep apnea as a risk factor for stroke and death. N Engl J Med 2005;353:2034—41. [5] Marin JM, Carrizo SJ, Vicente E, et al. Long-term cardiovascular outcomes in men with obstructive sleep apnoea-hypopnoea with or without treatment with continuous positive airway pressure: an observational study. Lancet 2005;365: 1046—53. [6] Tamisier R, Pepin JL, Remy J, et al. 14 nights of intermittent hypoxia elevate daytime blood pressure and sympathetic activity in healthy humans. Eur Respir J 2011;37:119—28. [7] Somers VK, Dyken ME, Clary MP, et al. Sympathetic neural mechanisms in obstructive sleep apnea. J Clin Invest 1995;96:1897—904. [8] Hedner J, Darpo B, Ejnell H, et al. Reduction in sympathetic activity after long-term CPAP treatment in sleep apnoea: cardiovascular implications. Eur Respir J 1995;8:222—9. [9] Gilmartin GS, Lynch M, Tamisier R, et al. Chronic intermittent hypoxia in humans during 28 nights results in blood pressure elevation and increased muscle sympathetic nerve activity. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2010;299:H925—31. [10] Ip MS, Lam B, Chan LY, et al. Circulating nitric oxide is suppressed in obstructive sleep apnea and is reversed by nasal continuous positive airway pressure. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:2166—71. [11] Kraiczi H, Hedner J, Peker Y, et al. Increased vasoconstrictor sensitivity in obstructive sleep apnea. J Appl Physiol 2000;89:493—8. [12] Gottlieb DJ, Yenokyan G, Newman AB, et al. Prospective study of obstructive sleep apnea and incident coronary heart disease and heart failure: the sleep heart health study. Circulation 2010;122:352—60. [13] Joyeux-Faure M, Stanke-Labesque F, Lefebvre B, et al. Chronic intermittent hypoxia increases infarction in the isolated rat heart. J Appl Physiol 2005;98:1691—6. [14] Ramond A, Godin-Ribuot D, Ribuot C, et al. Oxidative stress mediates cardiac infarction aggravation induced by intermittent hypoxia. Fundam Clin Pharmacol 2013;27: 252—61. [15] Arnaud C, Poulain L, Levy P, et al. Inflammation contributes to the atherogenic role of intermittent hypoxia in apolipoproteinE knock out mice. Atherosclerosis 2011;219:425—31. [16] Lam JC, Mak JC, Ip MS. Obesity, obstructive sleep apnoea and metabolic syndrome. Respirology 2012;17:223—36. [17] Li J, Savransky V, Nanayakkara A, et al. Hyperlipidemia and lipid peroxidation are dependent on the severity of chronic intermittent hypoxia. J Appl Physiol 2007;102: 557—63. [18] Drager L, Polotsky V. Lipid metabolism: a new frontier in sleep apnea research. Am J Respir Crit Care Med 2011;184:288—90. [19] Borgel J, Sanner BM, Bittlinsky A, et al. Obstructive sleep apnoea and its therapy influence high-density lipoprotein cholesterol serum levels. Eur Respir J 2006;27:121—7. [20] Meslier N, Gagnadoux F, Giraud P, et al. Impaired glucoseinsulin metabolism in males with obstructive sleep apnoea syndrome. Eur Respir J 2003;22:156—60.
384 [21] Iiyori N, Alonso LC, Li J, et al. Intermittent hypoxia causes insulin resistance in lean mice independent of autonomic activity. Am J Respir Crit Care Med 2007;175:851—7. [22] Barcelo A, Barbe F, de la Pena M, et al. Insulin resistance and daytime sleepiness in patients with sleep apnoea. Thorax 2008;63:946—50. [23] Aron-Wisnewsky J, Minville C, Tordjman J, et al. Chronic intermittent hypoxia is a major trigger for non-alcoholic fatty liver disease in morbid obese. J Hepatol 2012;56:225—33. [24] Minville C, Hilleret MN, Tamisier R, et al. Nonalcoholic fatty liver disease, nocturnal hypoxia and endothelial function in sleep apnea patients. Chest 2014, http://dx.doi.org/10.1378/chest.13-0938 [In press]. [25] Oni ET, Agatston AS, Blaha MJ, et al. A systematic review: burden and severity of subclinical cardiovascular disease among those with nonalcoholic fatty liver; should we care? Atherosclerosis 2013;230:258—67. [26] Baguet JP, Hammer L, Levy P, et al. The severity of oxygen desaturation is predictive of carotid wall thickening and plaque occurrence. Chest 2005;128:3407—12. [27] Testelmans D, Tamisier R, Barone-Rochette G, et al. Profile of circulating cytokines: impact of OSA, obesity and acute cardiovascular events. Cytokine 2013;62:210—6. [28] Minoguchi K, Yokoe T, Tazaki T, et al. Increased carotid intima-media thickness and serum inflammatory markers in obstructive sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med 2005;172:625—30. [29] O’Connor GT, Caffo B, Newman AB, et al. Prospective study of sleep-disordered breathing and hypertension: the Sleep Heart Health Study. Am J Respir Crit Care Med 2009;179: 1159—64. [30] Davies CW, Crosby JH, Mullins RL, et al. Case-control study of 24 hour ambulatory blood pressure in patients with obstructive sleep apnoea and normal matched control subjects. Thorax 2000;55:736—40. [31] Baguet JP, Boutin I, Barone-Rochette G, et al. Hypertension diagnosis in obstructive sleep apnea: self or 24-hour ambulatory blood pressure monitoring? Int J Cardiol 2013;167:2346—721. [32] Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 2013;31:1281—357. [33] Pratt-Ubunama MN, Nishizaka MK, Boedefeld RL, et al. Plasma aldosterone is related to severity of obstructive sleep apnea in subjects with resistant hypertension. Chest 2007;131:453—9. [34] Pedrosa RP, Drager LF, Gonzaga CC, et al. Obstructive sleep apnea: the most common secondary cause of hypertension associated with resistant hypertension. Hypertension 2011;58:811—7. [35] Baguet JP, Barone-Rochette G, Tamisier R, et al. Mechanisms of cardiac dysfunction in obstructive sleep apnea. Nat Rev Cardiol 2012;9:679—88. [36] Oldenburg O, Lamp B, Faber L, et al. Sleep-disordered breathing in patients with symptomatic heart failure: a contemporary study of prevalence in and characteristics of 700 patients. Eur J Heart Fail 2007;9:251—7. [37] Javaheri S, Shukla R, Zeigler H, et al. Central sleep apnea, right ventricular dysfunction, and low diastolic blood pressure are predictors of mortality in systolic heart failure. J Am Coll Cardiol 2007;49:2028—34. [38] Wang H, Parker JD, Newton GE, et al. Influence of obstructive sleep apnea on mortality in patients with heart failure. J Am Coll Cardiol 2007;49:1625—31. [39] Yumino D, Tsurumi Y, Takagi A, et al. Impact of obstructive sleep apnea on clinical and angiographic outcomes following
M. Destors et al.
[40]
[41]
[42]
[43]
[44]
[45]
[46]
[47]
[48]
[49]
[50]
[51]
[52]
[53]
[54]
[55]
[56]
[57]
[58]
percutaneous coronary intervention in patients with acute coronary syndrome. Am J Cardiol 2007;99:26—30. Schiza SE, Simantirakis E, Bouloukaki I, et al. Sleep disordered breathing in patients with acute coronary syndromes. J Clin Sleep Med 2012;8:21—6. Buchner S, Greimel T, Hetzenecker A, et al. Natural course of sleep-disordered breathing after acute myocardial infarction. Eur Respir J 2012;40:1173—9. Arzt M, Young T, Finn L, et al. Association of sleep-disordered breathing and the occurrence of stroke. Am J Respir Crit Care Med 2005;172:1447—51. Redline S, Yenokyan G, Gottlieb DJ, et al. Obstructive sleep apnea-hypopnea and incident stroke: the sleep heart health study. Am J Respir Crit Care Med 2010;182:269—77. Mehra R, Benjamin EJ, Shahar E, et al. Association of nocturnal arrhythmias with sleep-disordered breathing: the Sleep Heart Health Study. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:910—6. Gami AS, Pressman G, Caples SM, et al. Association of atrial fibrillation and obstructive sleep apnea. Circulation 2004;110:364—7. Ng CY, Liu T, Shehata M, et al. Meta-analysis of obstructive sleep apnea as predictor of atrial fibrillation recurrence after catheter ablation. Am J Cardiol 2011;108:47—51. Garrigue S, Pepin JL, Defaye P, et al. High prevalence of sleep apnea syndrome in patients with long-term pacing: the European Multicenter Polysomnographic Study. Circulation 2007;115:1703—9. Hoyos CM, Killick R, Yee BJ, et al. Cardiometabolic changes after continuous positive airway pressure for obstructive sleep apnoea: a randomised sham-controlled study. Thorax 2012;67:1081—9. Borel AL, Leblanc X, Almeras N, et al. Sleep apnoea attenuates the effects of a lifestyle intervention programme in men with visceral obesity. Thorax 2012;67:735—41. Marin JM, Agusti A, Villar I, et al. Association between treated and untreated obstructive sleep apnea and risk of hypertension. JAMA 2012;307:2169—76. Pedrosa RP, Drager LF, Amaro AC, et al. Effects of obstructive sleep apnea treatment on blood pressure in patients with resistant hypertension: a randomized trial. Chest 2013;144:1487—94. Pepin JL, Tamisier R, Barone-Rochette G, et al. Comparison of continuous positive airway pressure and valsartan in hypertensive patients with sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med 2010;182:954—60. Barbe F, Duran-Cantolla J, Capote F, et al. Long-term effect of continuous positive airway pressure in hypertensive patients with sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med 2010;181:718—26. Craig SE, Kohler M, Nicoll D, et al. Continuous positive airway pressure improves sleepiness but not calculated vascular risk in patients with minimally symptomatic obstructive sleep apnoea: the MOSAIC randomised controlled trial. Thorax 2012;67:1090—6. Pepin JL, Chouri-Pontarollo N, Tamisier R, et al. Cheyne-Stokes respiration with central sleep apnoea in chronic heart failure: proposals for a diagnostic and therapeutic strategy. Sleep Med Rev 2006;10:33—47. Philippe C, Stoica-Herman M, Drouot X, et al. Compliance with and effectiveness of adaptive servoventilation versus continuous positive airway pressure in the treatment of Cheyne-Stokes respiration in heart failure over a six month period. Heart 2006;92:337—42. Arzt M, Schroll S, Series F, et al. Auto-servo ventilation in heart failure with sleep apnea — a randomized controlled trial. Eur Respir J 2013;42:1244—54. Buchner NJ, Sanner BM, Borgel J, et al. Continuous positive airway pressure treatment of mild to moderate obstructive sleep
SAOS et morbidité cardiovasculaire apnea reduces cardiovascular risk. Am J Respir Crit Care Med 2007;176:1274—80. [59] Barbe F, Duran-Cantolla J, Sanchez-de-la-Torre M, et al. Effect of continuous positive airway pressure on the incidence of hypertension and cardiovascular events in nonsleepy patients
385 with obstructive sleep apnea: a randomized controlled trial. JAMA 2012;307:2161—8. [60] McEvoy RD, Anderson CS, Antic NA, et al. The sleep apnea cardiovascular endpoints (SAVE) trial: rationale and start-up phase. J Thorac Dis 2010;2:138—43.
Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
SÉRIE « SOMMEIL » / Coordonnée par M.P. D’Ortho et R. Tamisier
Morbidité cardiovasculaire associée au syndrome d’apnée obstructive du sommeil Cardiovascular morbidity associated with obstructive sleep apnea syndrome M. Destors a,b,c,∗, R. Tamisier a,b,e, J.-P. Baguet d, P. Levy a,b,e, J.-L. Pepin a,b,e a
Laboratoire HP2, université Grenoble Alpes, 38000 Grenoble, France Laboratoire Inserm U1042, 38000 Grenoble, France c Clinique de pneumologie, CHU de Grenoble, 38000 Grenoble, France d Unité d’hypertension artérielle, clinique de cardiologie, CHU de Grenoble, 38000 Grenoble, France e Pôle locomotion, rééducation et physiologie, laboratoire d’explorations fonctionnelles respiratoires et sommeil, clinique de physiologie, CHU de Grenoble, 38000 Grenoble, France b
Rec ¸u le 13 juin 2013 ; accepté le 28 d´ ecembre 2013 Disponible sur Internet le 7 mars 2014
MOTS CLÉS Syndrome d’apnée du sommeil ; Facteur de risque cardiovasculaire ; Dysfonction vasculaire ; Hypoxie ; Hypertension artérielle
∗
Résumé Introduction. — Le syndrome d’apnée obstructive du sommeil (SAOS) est devenu un problème de santé publique majeure, de par sa prévalence élevée mais surtout de sa morbidité, notamment cardiovasculaire. État des connaissances. — L’absence de traitement du SAOS est associée à une augmentation de l’incidence des événements cardiovasculaires létaux (infarctus du myocarde et AVC) (odds ratio : 2,87) et non létaux (infarctus du myocarde, AVC, pontage aorto-coronarien et angioplastie coronarienne) (odds ratio : 3,17). Également, la prévalence de l’hypertension artérielle chez les patients SAOS est considérable, estimée entre 35 à 80 %. Ces complications sont principalement dues à l’hypoxie intermittente, secondaire aux épisodes répétés d’apnées/hypopnées. L’impact du traitement du SAOS par pression positive continue est démontré dans l’HTA si l’observance est supérieure à 4 h mais, concernant la prévention des autres complications, des essais contrôlés sont encore nécessaires.
Auteur correspondant. Laboratoire EFCR, CHU de Grenoble, 38000 Grenoble, France. Adresse e-mail : [email protected] (M. Destors).
0761-8425/$ — see front matter © 2014 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. http://dx.doi.org/10.1016/j.rmr.2013.12.003
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M. Destors et al. Conclusion. — Les patients porteurs d’un SAOS présentent un risque cardiovasculaire plus important, indépendamment des autres facteurs de risque cardiovasculaire. Cependant, l’impact du traitement du SAOS est principalement sur la prévention du développement des pathologies cardiovasculaire. Ainsi, le dépistage du SAOS chez les patients cardio-métaboliques et le traitement spécifique des pathologies cardio-métaboliques chez les patients SAOS sont essentiels pour la prise en charge clinique. © 2014 SPLF. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
KEYWORDS Sleep apnoea syndrome; Cardiovascular risk; Endothelial dysfunction; Hypoxia; Hypertension
Summary Introduction. — The obstructive sleep apnoea syndrome (OSAS) had become a major public health concern in modern society due to its high prevalence but, above all, to its associated morbidity, especially cardiovascular. Background. — Untreated OSAS is associated with an increased incidence of fatal (myocardial infarction and stroke) (odds ratio: 2.87) and non-fatal cardiovascular events (myocardial infarction, stroke, coronary artery bypass surgery and coronary angiography) (odds ratio: 3.17). Moreover, the prevalence of hypertension in patients with OSAS is high, between 35 and 80%. The pathophysiological mechanisms leading to these complications are mainly due to intermittent hypoxia secondary to repeated episodes of apnoea/hypopnoea during sleep. These mechanisms include sympathetic hyperactivation, impairment of vasomotor reactivity, vascular inflammation, oxidative stress and metabolic disorders. In patients with OSAS, the impact of continuous positive pressure is proven in terms of prevention of cardiovascular events although blood pressure reduction is limited. Obviously these effects are proportional to observance. Conclusion. — OSAS does increase the cardiovascular risk, independently of other risk factors. Although the impact of treatment is relatively low in decreasing blood pressure, it seems essentially effective in preventing cardiovascular morbidity. Therefore, OSAS screening, and the association of specific treatments in cardio-metabolic patients and OSAS patients respectively, should be included in clinical strategies. © 2014 SPLF. Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Introduction Depuis plusieurs années, il est bien démontré que le syndrome d’apnée du sommeil (SAS) obstructif (SAOS) est devenu un problème reconnu de santé publique, en particulier du fait de sa prévalence élevée et de ses conséquences cardiovasculaires. Il est en effet responsable d’une augmentation du risque cardiovasculaire, notamment pour l’hypertension artérielle (HTA) [1], l’infarctus du myocarde [2], les troubles du rythme cardiaque [3] et l’accident vasculaire cérébral (AVC) [4]. L’étude de Marin et al. en 2005 [5] a confirmé l’augmentation d’incidence des événements cardiovasculaires létaux (infarctus du myocarde et AVC) (odds ratio : 2,87, IC 95 % : 1,17—7,51) et non létaux (infarctus du myocarde, AVC, pontage aorto-coronarien et angioplastie coronarienne) (odds ratio : 3,17, IC 95 % : 1,2—7,51) au cours du SAOS sévère (Fig. 1).
Physiopathologie de l’atteinte cardiovasculaire Le SAOS correspond à la répétition d’épisodes de collapsus complets ou incomplets du pharynx au cours du sommeil. Ces événements respiratoires répétés au cours du sommeil ont quatre conséquences : survenue d’une séquence de désaturation-réoxygénation, la répétition est dénommée hypoxie intermittente, épisode transitoire d’élévation de la capnie, augmentation des efforts respiratoires entraînant un
élargissement des variations des pressions intrathoraciques négatives (inspiration) et positive (expiration), entraînant la survenue d’un microéveil terminant l’événement obstructif par augmentation du tonus des muscles des voies aériennes supérieures et d’une instabilité du sommeil. L’hypoxémie intermittente (HI) semble être le facteur majeur expliquant la mise en jeux des mécanismes impliqués dans la morbidité cardiovasculaire associée au SAOS. En effet, une exposition de deux semaines à une hypoxie intermittente chronique conduit à une augmentation de la pression artérielle chez des sujets sains (Fig. 2) [6]. À partir des stimuli contemporains de chaque événement respiratoire décrits ci-dessus, des mécanismes intermédiaires d’adaptation du système cardiovasculaire ont été mis en évidence dont les principaux sont l’hyperactivation sympathique, la dysfonction vasculaire et l’inflammation vasculaire.
Hyperactivation sympathique Les événements respiratoires nocturnes répétés induisent une désactivation-activation sympatho-vagale cardiovasculaire tout le long de la nuit, bien visualisée sur la polygraphie : hyperstimulation parasympathique durant l’apnée (bradycardie) suivie d’une hyperactivation sympathique en fin d’événement (vasoconstriction périphérique mise en évidence par l’écrasement de l’onde de pouls) et levée de la stimulation vagale (tachycardie) provoquant une augmentation de la pression artérielle (PA), survenant de
SAOS et morbidité cardiovasculaire
377
Figure 1. Syndrome d’apnées obstructives du sommeil (SAOS), index d’apnées/hypopnées (IAH), pression positive continue (PPC). Augmentation d’incidence des événements cardiovasculaires létaux (infarctus du myocarde et AVC) au cours du SAOS sévère. D’après Marin et al. [5].
fac ¸on concomitante avec le pic d’hypoxie. Cette variation du tonus sympatho-vagal est également liée à la fragmentation du sommeil induite par la répétition des événements respiratoires. Cette stimulation au cours du sommeil se poursuit durant l’éveil démontrée par une augmentation de l’activité sympathique musculaire en micro-neurographie [7] et des taux de catécholamines urinaires et plasmatiques augmentés chez les patients SAOS, principalement secondaires à l’HI [8] mais également à l’hypoxie nocturne [9]. Plusieurs éléments contribuent à l’élévation de l’activité sympathique : augmentation du tonus au niveau du système nerveux central, probablement par activation du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) et stimulation des récepteurs de l’angiotensine II au niveau du SNC, de l’augmentation de la sensibilité du chémoréflexe périphérique, et par l’absence de contre-régulation par le baroréflexe artériel. La sensibilité de celui-ci étant diminuée par l’hypoxie intermittente [6].
Dysfonction vasculaire Ces sollicitations cardiovasculaires associées à l’hypoxie intermittente induisent une altération de la fonction vasculaire. La dysfonction endothéliale se traduit par une inhibition de la production de NO entraînant une moindre vasodilatation lors de l’augmentation du flux vasculaire [10] et une vasoconstriction augmentée [11]. Elle est corrélée à la gravité du SAOS par la sévérité de l’hypoxémie nocturne (SpO2 moyenne, temps passé à une saturation en oxygène inférieur à 90 %) et de l’index d’apnée/hypopnée (IAH). Ainsi, cette dysfonction endothéliale en régulant le tonus vasculaire coronarien est un facteur de mauvais pronostic dans la survenue des coronaropathies des patients souffrant de SAOS [12]. Par ailleurs, chez l’animal exposé à une hypoxie intermittente l’altération de la fonction endothéliale associe une sensibilité particulière du myocarde à l’ischémie avec une augmentation de la taille de l’infarctus [13].
Figure 2. Hypoxie intermittente chronique (CIH). Une exposition de deux semaines à une hypoxie intermittente chronique conduit à une augmentation de la pression artérielle chez des sujets sains [6]. Bleu : avant exposition ; rouge : après exposition.
378 Tableau 1
M. Destors et al. Physiopathologie du syndrome d’apnée obstructive du sommeil.
Syndrome d’apnée obstructive du sommeil
Mécanismes intermédiaires
Risque cardiovasculaire
Hypoxie intermittente
Activation sympathique Périphérique : modification de la réactivité vasculaire, catécholamines circulantes Cardiaque : tachycardie, modification variabilité, etc.
Hypertension Insuffisance cardiaque Diastolique Systolique
Fluctuation de la capnie
Dysfonction endothéliale
Pression négative intrathoracique
Stress oxydant vasculaire Inflammation de bas grade
Arythmie cardiaque Bradycardie Bloc atrioventriculaire Fibrillation atriale
Micro éveils
Trouble de la coagulation Désordres métaboliques Résistance insuline Résistance leptine Obésité
Ischémie cardiaque Maladie coronaire Infarctus du myocarde Abaissement du segment ST nocturne Accident vasculaire cérébral
Stress oxydant et inflammation vasculaire Un stress oxydant se développe durant le SAOS, par une production d’espèces réactives de l’oxygène, causant une augmentation du tonus vasoconstricteur (par blocage de la NO synthase, augmentation de l’endothéline et de l’angiotensine II) [14]. Ce stress oxydant a également pour conséquence une inflammation vasculaire et systémique favorisant le développement de l’HTA et de l’athérosclérose [15]. Cette dernière est accélérée chez les patients SAOS, liée à une interaction entre plusieurs mécanismes physiopathologiques : hémodynamique (HTA), hormono-métabolique (insulinorésistance) et immuno-inflammatoire (stress oxydant, hyperagrégabilité plaquettaire et hypercoagulabilité).
Dysfonctions métaboliques Les événements respiratoires vont induire une altération du métabolisme lipidique, glucidique et hépatique, indépendamment de l’obésité [16]. L’hyperactivation sympathique induite par l’HI en est la principale cause comme démontré dans les modèles animaux [17]. L’hypoxie intermittente, en induisant une inflammation du tissu graisseux, entraîne une augmentation des chylomicrons et du LDL-cholestérol circulant favorisant ainsi l’athérogenèse [18]. Dans une étude portant sur 470 patients SAOS, il est retrouvé une association significative entre l’IAH et le taux sérique de HDL-C, indépendamment de l’âge, de l’IMC, du diabète et de la prise de traitements hypolipémiants [19]. Également, le SAOS est associé à une fréquence augmentée de l’intolérance au glucose, et du diabète de type 2, indépendamment de l’obésité et de l’âge. Une étude retrouve une prévalence de 50 % et de 30 % respectivement chez les patients SAOS [20]. L’HI en est, une nouvelle fois, la principale cause, en induisant une insulinorésistance [21]. La sévérité de ces complications est d’ailleurs corrélée à l’IAH et à la somnolence diurne [22].
Enfin, le SAOS semble être responsable d’une aggravation du processus des hépatopathies non alcooliques stéatosiques. En effet une étude récente, portant sur les patients obèses et SAOS, retrouve une association entre HI, inflammation systémique et lésions hépatiques fibrotiques et NAFLD (non alcoholic fatty liver disease), indépendamment de l’âge, de l’obésité et de l’insulinorésistance [23]. La NAFLD est dorénavant considérée comme l’un des mécanismes à l’origine de la dysfonction endothéliale dans le SAOS [24]. De plus, le lien entre la NAFLD et les complications cardiovasculaires est maintenant bien établi [25]. Le risque cardiovasculaire est donc augmenté chez les patients porteurs d’un SAOS, avec une survenue plus fréquente des événements cardiovasculaires mortels et non mortels (HTA, insuffisance, arythmie et ischémie cardiaque et AVC) (Tableau 1). La sévérité de l’hypoxémie nocturne est le facteur majeur prédicteur de ces complications. De plus, les patients porteurs d’un SAOS ont fréquemment d’autres facteurs de risque cardiovasculaire associés, tels qu’une surcharge pondérale ou une obésité, en particulier viscérale, devant donc être pris en charge.
SAOS et athérosclérose Le SAOS entraîne une athérosclérose précoce, illustrée par une augmentation de l’épaisseur intima-média et la présence de plaque d’athérosclérose au niveau des artères carotidiennes des patients SAOS, mêmes chez ceux indemnes de tout facteur de risque cardiovasculaire [26]. La sévérité de l’athérosclérose est reliée à la sévérité de l’hypoxémie nocturne. En accord avec ceci, il a été mis en évidence au cours du SAOS une augmentation de l’inflammation systémique avec notamment une augmentation du taux d’adipokines pro-inflammatoires plasmatiques qui sont des marqueurs et participent à l’athérosclérose [27,28].
SAOS et morbidité cardiovasculaire • La morbidité cardiovasculaire liée au SAOS est principalement induite des mécanismes physiopathologiques initiés par l’hypoxémie intermittente. • Les principaux effets cardiovasculaires de l’hypoxémie sont des altérations du système nerveux sympathique (hyperstimulation parasympathique durant l’apnée, avec bradycardie, puis hyperactivation sympathique en fin d’événement, avec tachycardie et augmentation de la pression artérielle), une dysfonction vasculaire (avec tendance à une moindre vasodilatation et à une vasoconstriction) et une inflammation vasculaire (par stress oxydatif). • La dysfonction vasculaire est corrélée à la gravité du SAOS. • Les perturbations métaboliques au cours du SAOS sont lipidiques (élévation de l’HDL-C et de l’IMC) et glucidiques (intolérance au glucose, et diabète de type 2). • Le SAOS est responsable d’atteintes hépatiques stéatosiques, celles-ci étant l’un des mécanismes responsables de la dysfonction endothéliale dans le SAOS.
• Le SAOS est responsable d’atteintes athéromateuses, même en l’absence d’autres facteurs de risque athéromateux, et dont la sévérité est corrélée à la sévérité de l’hypoxémie nocturne.
SAOS et hypertension artérielle (HTA) L’implication du SAOS dans la progression de HTA est bien établie. En effet, de nombreuses études ont montré une incidence et une prévalence de l’HTA plus élevées chez les patients apnéiques, et ceci indépendamment de facteurs habituellement retrouvés favorisant l’HTA tels que les paramètres anthropométriques, la consommation d’alcool et le tabagisme [1]. La prévalence de l’HTA chez les patients SAOS est entre 35 et 80 %. Cette relation est d’autant plus forte chez les patients de moins de 50 ans [29]. L’HTA associée au SAOS a plusieurs caractéristiques. Elle est à prédominance diastolique, avec un profil classiquement non dipper dans 30 % des cas (chute nocturne de la PA inférieure à 10 %) [30]. Pour le diagnostic de l’hypertension artérielle chez les patients SAOS, du fait de ces caractéristiques, la MAPA peut être beaucoup plus informative, en particulier du fait des données nocturnes qu’elle fournit. Par ailleurs, nous avons récemment constaté que le diagnostic par auto-mesure à domicile sous-estime fortement la présence de l’HTA par rapport à la MAPA [31]. Son utilisation est ainsi recommandée en présence d’un SAOS. Par ailleurs, le SAOS a été retrouvé chez 64 % des patients présentant une HTA résistante. L’HTA résistante est définie par une pression artérielle restant supérieure à 140/90 mmHg malgré des règles hygiéno-diététiques et une trithérapie anti-hypertensive bien conduite, à dose adéquate, incluant un diurétique [32]. Le SAS et l’HTA résistante partagent des mécanismes communs et l’un de
379 ces mécanismes important est l’hyperaldostéronisme [33]. Le SAS est donc la cause la plus fréquente d’HTA résistante secondaire devant l’hyperaldostéronisme primaire et la sténose artérielle rénale [34]. • La SAOS est un facteur de risque indépendant d’HTA, surtout chez les patients de moins de 50 ans. • La meilleure méthode diagnostique de l’HTA au cours des SAOS est la MAPA. • Le SAOS est fréquent au cours des HTA réfractaires car ces deux affections partagent des mêmes mécanismes, en particulier l’hyperaldostéronisme, et il est même la première cause d’HTA résistante secondaire.
SAS et insuffisance cardiaque chronique Physiopathologie L’activation sympathique liée au SAOS s’accompagne d’une augmentation transitoire de la postcharge du ventricule gauche (VG), qui, avec l’accélération du pouls, contribue à l’accroissement de la consommation d’O2 du VG. Les épisodes d’hypoxémie liés aux apnées s’accompagnent d’une vasoconstriction artériolaire pulmonaire qui augmente aussi la charge du ventricule droit (VD), et donc sa consommation en O2 . L’augmentation de la consommation en O2 des VD et VG survient alors qu’existe une hypoxémie liée à l’apnée/hypopnée, il en résulte une dysfonction des VD et VG. Enfin, les désaturations en O2 sont suivies de réoxygénations liées à la reprise ventilatoire, réalisant de véritables épisodes répétés équivalents d’ischémie-reperfusion, générant un stress oxydatif lui-même délétère pour le myocarde. Les dépressions intrathoraciques liées aux efforts inspiratoires sont augmentées, augmentant ainsi les dépressions intrapleurales et donc la pression transmurale du VG, responsable d’une augmentation de la postcharge du VG, et de sa consommation en O2 [35] (Fig. 3).
Une association particulière Les études récentes montrent que la prévalence du syndrome d’apnées du sommeil (SAS), obstructif et/ou central, est de 76 % chez ces patients [36]. Le SAS central (plus de 50 % d’événements d’origine central) est très particulier à l’insuffisance cardiaque (IC), à la fois par sa fréquence et par son type. Ainsi, la prévalence du SAS central est de 30 à 50 % dans l’IC, alors qu’elle n’est que de 10 % dans la population générale. Dans la Sleep Heart Health Study [11], il est retrouvé une association forte entre l’IAH et l’IC chronique avec un risque relatif de 1,13 (IC 95 % : 1,02—1,26) pour toute augmentation de l’IAH de 10/h chez les hommes seulement, indépendamment des autres facteurs de risque. Comparativement aux patients avec un IAH < 5, les patients ayant un SAOS sévère définit par un IAH > 30 ont un risque relatif plus élevé de 1,58. Par ailleurs, le SAOS et les SAS central sont des facteurs de mauvais pronostic de l’IC. En effet, dans une cohorte de
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Figure 3. Hypertrophie ventriculaire gauche (HVG), ventricule gauche (VG). Lien entre le syndrome des apnées du sommeil et la dysfonction cardiaque gauche.
88 patients atteints d’IC, la médiane de survie des patients souffrant de SAS central est de 45 mois contre 90 mois pour les patients sans SAS central (hazard ratio 2,14) [37]. Il en est de même pour le SAS obstructif, le taux de mortalité est plus élevé chez les patients IC ayant un SAOS avec un IAH > 15 par rapport à ceux ayant un IAH < 15 (8,7 vs 4,2 décès pour 100 patients-années) [38]. • Le SAOS augmente le travail ventriculaire droit et gauche, avec augmentation de leur consommation d’O2 , et les successions de désaturations en O2 et de réoxygénations liées à la reprise ventilatoire équivalent à des épisodes d’ischémie-reperfusion, avec stress oxydatif. • La prévalence du syndrome d’apnées du sommeil, obstructif et/ou central, est de 76 % dans l’insuffisance cardiaque. • Le risque d’insuffisance cardiaque est corrélé à l’index apnées-hypopnées.
SAOS et coronaropathies Le SAOS est également associé à un risque accru de coronaropathies. En effet, la Sleep Heart and Health Study [11] retrouve un risque relatif d’incidence de maladie coronarienne (infarctus du myocarde, décès par maladie coronarienne ou revascularisation coronarienne) de 1,10 (IC 95 % : 1,00—1,21) par augmentation de 10 de l’IAH uniquement chez les hommes de moins de 70 ans. Cette relation n’est pas retrouvée chez les hommes plus âgés (biais possiblement lié à un décès précoce chez les hommes les plus sévères) ni chez les femmes (biais possiblement liée à une mortalité cardiovasculaire plus tardive chez les femmes).
Comme pour l’insuffisance cardiaque, le SAOS est un facteur indépendant de mauvais pronostic chez les patients coronariens, prédictif de mortalité. Dans une étude prospective concernant des patients ayant subi une angioplastie coronarienne pour un syndrome coronarien aigu, l’incidence des événements cardiaques indésirables (décès d’origine cardiaque, récidive d’infarctus, et revascularisation) est plus élevée chez les patients dont la polygraphie retrouve un SAOS (IAH > 10/h) par rapport aux patients avec un IAH < 10 (HR ajusté 11,6, IC 95 % : 2,2—62,2) [39]. Inversement, une étude récente retrouve une prévalence élevée de SAOS chez les patients présentant un premier épisode de syndrome coronarien aigu (54 %). Ce SAOS n’est retrouvé que chez 21 % des patients 6 mois plus tard [40]. Cette amélioration est principalement liée à la récupération myocardique, comme démontrée par Buchner et al. [41]. Une réévaluation du SAOS est donc souvent nécessaire à distance de tout épisode coronarien aigu, à plus forte raison lors d’une évolution de la fonction cardiaque. • Le SAOS majore le risque de coronaropathies et semble aggraver leur pronostic. • Le SAOS est fréquent au cours d’un premier épisode de syndrome coronarien aigu (54 %) mais son incidence diminue par la suite, parallèlement à la récupération myocardique sous traitement (21 % des patients 6 mois plus tard).
SAOS et accident vasculaire cérébral Le risque relatif (RR) d’accident vasculaire cérébral (AVC) était dans la Wisconsin Sleep Cohort de 4,33 (IC 95 % : 1,32—14,24 ; p = 0,02) chez l’apnéique. Ce RR était
SAOS et morbidité cardiovasculaire sensiblement le même dans la partie prospective de cette étude montrant que le SAOS pourrait précéder l’AVC et contribuer à sa genèse [42]. Une analyse de la Sleep Heart and Health Study retrouvait également une association positive entre AVC ischémique et SAOS chez les hommes. Les hommes présentant un IAH élevé (> 19/h) présentait un RR à 2,86. Chez les femmes, la survenue d’un AVC n’était pas significativement associée avec les quartiles d’IAH mais le risque était accru pour un IAH > 25 [43]. • Le risque d’AVC ischémique est augmenté au cours des SAOS.
381 métabolique [48]. Il semble que seuls les patients non traités pour l’aspect métabolique et très observant puissent escompter un bénéfice, relativement modéré. En aucun cas le traitement isolé du trouble respiratoire nocturne ne sera suffisant pour contrôler le syndrome métabolique. Cependant, une étude récente rapporte un bénéfice moindre de la réhabilitation en termes de perte de poids et d’amélioration du syndrome métabolique chez les patients SAOS obèses comparés aux patients obèses non SAS [49]. Au total, une prise en charge globale de ces patients est nécessaire, associant hypolipémiant, réhabilitation et perte de poids. La PPC pourrait être proposée durant la période de réhabilitation dans l’objectif d’augmenter ses effets.
Hypertension artérielle systémique
SAOS et troubles du rythme et de la conduction La prévalence des troubles du rythme et de la conduction est élevée chez les patients ayant un SAOS, liée à l’élévation de la PA, la dilatation de l’oreillette gauche, l’hypertonie vagale en réponse aux efforts ventilatoires contre la résistance des VAS et à l’hypoxémie nocturne, résultant en une modification de la contractilité myocardique. Une étude observationnelle retrouve effectivement une prévalence de 4,8 % de fibrillation auriculaire et de 5,3 % de tachycardie ventriculaire chez les patients SAS après ajustement [44]. Et inversement, Gami et al. [45] ont retrouvé une prévalence de SAOS de 49 % chez les patients en FA contre 32 % dans la population cardiologique témoin. Par ailleurs, le SAS expose à un risque de récidive de la FA après ablation plus élevé de 25 % [46]. Également, lors des apnées, une bradycardie sinusale sévère est retrouvée chez 5 à 10 % des patients, une pause sinusale ou un bloc auriculoventriculaire peuvent également survenir. Ainsi dans la population de patients porteurs de pacemaker, la prévalence de SAOS non diagnostiquée est de 59 %. Sachant que ces troubles du rythme et de conduction régressent habituellement après appareillage du SAOS, la question de savoir si un traitement initial du trouble respiratoire nocturne pourrait éviter la pose du pacemaker n’est pas résolu [47]. • Le SAOS majore le risque de troubles du rythme et de la conduction cardiaques et diminue la contractilité myocardique et, au cours des apnées, peut être responsable de bradycardies sinusales sévères, de pause sinusale ou de bloc auriculoventriculaire.
Prise en charge des complications cardiovasculaires du SAOS Syndrome métabolique Différentes études menées récemment retrouvent des résultats divergents sur l’efficacité de la PPC sur le syndrome
De nombreuses études retrouvent un effet bénéfique du traitement du SAOS par appareillage par PPC sur l’HTA [50]. Pedrosa et al. [51] objectivent une baisse de −6,5 ± 3,3 à −4,5 ± 1,9 mmHg chez des patients SAOS avec HTA résistante. Cependant, l’effet est souvent modeste (plutôt −2,5 mmHg), moins important que celui obtenu par les antihypertenseurs [52], et est surtout corrélé à l’observance de la PPC [48] et à la sévérité du SAS. Les critères permettant de prédire une efficacité de la PPC sur l’HTA sont donc une HTA sévère ou résistante, un SAOS sévère et une bonne observance de la PPC (≥ 4,5 h/nuit) [53]. L’étude MOSAIC a démontré que chez les patients SAOS asymptomatiques, la PPC versus un traitement standard est efficace sur la somnolence et la qualité de vie de mais pas sur le risque cardiovasculaire calculé à 5 ans [54].
Insuffisance cardiaque La prise en charge des troubles respiratoires nocturnes chez les patients atteints d’IC s’intègre dans la prise en charge globale transversale de ces patients. Alors que le diagnostic et le traitement du SAOS sont peu différents chez ces patients vis-à-vis des autres patients, la prise en charge du SAS central suppose en premier lieu la prise en charge médicale optimale de l’IC par les traitements ayant démontré leur intérêt. Malgré l’optimisation du traitement, si le SAS central persiste, il requiert alors un traitement spécifique par appareillage nocturne [55]. Aujourd’hui, la ventilation servo-assistée (VSA) nocturne à deux niveaux de pression (dont le niveau de pression inspiratoire est ajusté par un algorithme spécifique à la respiration) est proposée lorsque le SAS est d’origine majoritairement centrale. Dans le SAS central, le bénéfice apporté par ce traitement sur l’amélioration de la fonction ventriculaire gauche a été démontré par de nombreuses études monocentriques et actuellement deux études multicentriques randomisées sont en cours dont l’objectif principal est la mortalité (Serve-HF et Advence-HF) [56]. Une étude récente portant sur 72 patients IC avec SAS, retrouve un bénéfice de la ventilation servo-assistée en termes de réduction du taux de NT-proBNP (−360 ± 569 ng/mL versus +135 ± 625 ng/mL p = 0,010) mais sans amélioration de la fonction cardiaque ou de la qualité de vie à 12 semaines, comparé au groupe témoin (traitement médical optimal) [57].
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Figure 4. Syndrome d’apnée du sommeil (SAS), pression positive continue (PPC), inhibiteurs de la 5-lipoxygénase (Inhibiteurs 5-LO), antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II). Prise en charge globale du patient et des différentes pathologies cardiovasculaires.
Les bénéfices de l’appareillage du SAS central restent donc à confirmer par des études de grande envergure qui sont actuellement en cours (étude SERVE-HF). Concernant la prise en charge des patients avec SAOS, il est probablement prudent de ne pas utiliser de PPC autopiloté, plus pour des raisons d’algorithme des machines que de problème hémodynamique.
Coronaropathies et AVC L’incidence des événements cardiovasculaires mortels (infarctus du myocarde et AVC) et non mortels (infarctus du myocarde, AVC, pontage aorto-coronarien et angioplastie coronarienne) peut être diminuée par le traitement du SAS par pression positive continue chez des patients souffrants de SAOS modéré à sévère, comme suggérée dans des études observationnelles [5,58]. Cependant, une étude prospective récente ne confirme pas ces données [59], en retrouvant une incidence égale chez les patients traités et non traités, sauf pour les patients ayant une observance ≥ 4 h/nuit chez qui l’incidence est plus basse mais de fac ¸on non significative.
• Le traitement des apnées du sommeil par PPC fait baisser la pression artérielle en cas d’HTA résistante. • Chez l’insuffisant cardiaque, la prise en charge du SAS central suppose en premier lieu la prise en charge médicale optimale de l’insuffisance cardiaque, un appareillage nocturne devenant nécessaire en cas d’inefficacité de cette prise en charge. • Quand le SAS a une origine essentiellement centrale, on proposera une ventilation servo-assistée nocturne à deux niveaux de pression. • Dans les SAOS modérés à sévères, le traitement du SAS par pression positive pourrait diminuer l’incidence des accidents cardiovasculaires.
Au total, des essais contrôlés sont encore nécessaires pour évaluer l’impact de la PPC sur la prévention des complications cardiovasculaires du SAOS. Les résultats de deux grands essais randomisés sont particulièrement
SAOS et morbidité cardiovasculaire attendus, tout d’abord l’étude HIPARCO, le plus grand essai randomisé dans l’HTA résistante chez des patients SAOS, comparant traitement médical + PPC versus traitement médical seul, et l’étude SAVE, essai randomisé contrôlé sur l’effet de la PPC sur la prévention secondaire des patients SAOS à haut risque cardiovasculaire [60]. Une prise en charge globale du patient est de toute évidence nécessaire, associant des traitements combinés des différentes pathologies cardiovasculaires (Fig. 4). POINTS ESSENTIELS • Le syndrome d’apnée du sommeil obstructif, est un problème majeur de santé publique, notamment en raison de son incidence négative sur les maladies cardiovasculaires. • La morbidité cardiovasculaire liée au SAOS est principalement induite des mécanismes physiopathologiques initiés par l’hypoxémie intermittente. • Le SAOS a des répercussions multiples : cardiaques, vasculaires, hypertensives, nerveuses végétatives, inflammatoires et métaboliques. • Le traitement des SAOS par appareillage a des effets variables sur ces dysfonctions : modestes sur les atteintes métaboliques, intéressants dans l’HTA, surtout sévère et résistante, utiles en appoint d’un traitement d’une insuffisance cardiaque bien mené mais non satisfaisant et peut-être intéressants dans la prise en charge des coronaropathies. • Ces patients doivent être pris en charge globalement.
Déclaration d’intérêts Au cours des cinq dernières années, M.D. a perc ¸u des financements pour travaux de recherche dans le cadre d’un Master de Recherche, de la part de la Société franc ¸aise en recherche et médecine du sommeil. Au cours des cinq dernières années, R.T. a perc ¸u des financements ou des honoraires pour : • participation à un Congrès scientifique par Agiradom ; • abtention d’un Unrestricted Grant par la fondation Resmed pour un essai SAS et insuffisance cardiaque. J.P.B. : aucun conflit d’intérêt. Au cours des cinq dernières années, J.L.P. a perc ¸u des honoraires ou financements pour : • participation à des congrès (RESMED, PHILIPS, VITALAIRE, AGIRADOM, IPS) ; • communications (IDEM) ; • actions de formations (IDEM) ; • travaux de recherche (Tous, sauf Vitalaire) ; • participation à des groupes d’experts (RESMED—PHILIPS) ; • conseils (TOUS). Au cours des cinq dernières années, J.L.P. a été investigateur principal : TELESAS (IPS), AGIRSASADOM (Agiràdom), OPTISAS (Consortium).
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Références [1] Peppard PE, Young T, Palta M, et al. Prospective study of the association between sleep-disordered breathing and hypertension. N Engl J Med 2000;342:1378—84. [2] Peker Y, Carlson J, Hedner J. Increased incidence of coronary artery disease in sleep apnoea: a long-term follow-up. Eur Respir J 2006;28:596—602. [3] Gami AS, Howard DE, Olson EJ, et al. Day-night pattern of sudden death in obstructive sleep apnea. N Engl J Med 2005;352:1206—14. [4] Yaggi HK, Concato J, Kernan WN, et al. Obstructive sleep apnea as a risk factor for stroke and death. N Engl J Med 2005;353:2034—41. [5] Marin JM, Carrizo SJ, Vicente E, et al. Long-term cardiovascular outcomes in men with obstructive sleep apnoea-hypopnoea with or without treatment with continuous positive airway pressure: an observational study. Lancet 2005;365: 1046—53. [6] Tamisier R, Pepin JL, Remy J, et al. 14 nights of intermittent hypoxia elevate daytime blood pressure and sympathetic activity in healthy humans. Eur Respir J 2011;37:119—28. [7] Somers VK, Dyken ME, Clary MP, et al. Sympathetic neural mechanisms in obstructive sleep apnea. J Clin Invest 1995;96:1897—904. [8] Hedner J, Darpo B, Ejnell H, et al. Reduction in sympathetic activity after long-term CPAP treatment in sleep apnoea: cardiovascular implications. Eur Respir J 1995;8:222—9. [9] Gilmartin GS, Lynch M, Tamisier R, et al. Chronic intermittent hypoxia in humans during 28 nights results in blood pressure elevation and increased muscle sympathetic nerve activity. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2010;299:H925—31. [10] Ip MS, Lam B, Chan LY, et al. Circulating nitric oxide is suppressed in obstructive sleep apnea and is reversed by nasal continuous positive airway pressure. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:2166—71. [11] Kraiczi H, Hedner J, Peker Y, et al. Increased vasoconstrictor sensitivity in obstructive sleep apnea. J Appl Physiol 2000;89:493—8. [12] Gottlieb DJ, Yenokyan G, Newman AB, et al. Prospective study of obstructive sleep apnea and incident coronary heart disease and heart failure: the sleep heart health study. Circulation 2010;122:352—60. [13] Joyeux-Faure M, Stanke-Labesque F, Lefebvre B, et al. Chronic intermittent hypoxia increases infarction in the isolated rat heart. J Appl Physiol 2005;98:1691—6. [14] Ramond A, Godin-Ribuot D, Ribuot C, et al. Oxidative stress mediates cardiac infarction aggravation induced by intermittent hypoxia. Fundam Clin Pharmacol 2013;27: 252—61. [15] Arnaud C, Poulain L, Levy P, et al. Inflammation contributes to the atherogenic role of intermittent hypoxia in apolipoproteinE knock out mice. Atherosclerosis 2011;219:425—31. [16] Lam JC, Mak JC, Ip MS. Obesity, obstructive sleep apnoea and metabolic syndrome. Respirology 2012;17:223—36. [17] Li J, Savransky V, Nanayakkara A, et al. Hyperlipidemia and lipid peroxidation are dependent on the severity of chronic intermittent hypoxia. J Appl Physiol 2007;102: 557—63. [18] Drager L, Polotsky V. Lipid metabolism: a new frontier in sleep apnea research. Am J Respir Crit Care Med 2011;184:288—90. [19] Borgel J, Sanner BM, Bittlinsky A, et al. Obstructive sleep apnoea and its therapy influence high-density lipoprotein cholesterol serum levels. Eur Respir J 2006;27:121—7. [20] Meslier N, Gagnadoux F, Giraud P, et al. Impaired glucoseinsulin metabolism in males with obstructive sleep apnoea syndrome. Eur Respir J 2003;22:156—60.
384 [21] Iiyori N, Alonso LC, Li J, et al. Intermittent hypoxia causes insulin resistance in lean mice independent of autonomic activity. Am J Respir Crit Care Med 2007;175:851—7. [22] Barcelo A, Barbe F, de la Pena M, et al. Insulin resistance and daytime sleepiness in patients with sleep apnoea. Thorax 2008;63:946—50. [23] Aron-Wisnewsky J, Minville C, Tordjman J, et al. Chronic intermittent hypoxia is a major trigger for non-alcoholic fatty liver disease in morbid obese. J Hepatol 2012;56:225—33. [24] Minville C, Hilleret MN, Tamisier R, et al. Nonalcoholic fatty liver disease, nocturnal hypoxia and endothelial function in sleep apnea patients. Chest 2014, http://dx.doi.org/10.1378/chest.13-0938 [In press]. [25] Oni ET, Agatston AS, Blaha MJ, et al. A systematic review: burden and severity of subclinical cardiovascular disease among those with nonalcoholic fatty liver; should we care? Atherosclerosis 2013;230:258—67. [26] Baguet JP, Hammer L, Levy P, et al. The severity of oxygen desaturation is predictive of carotid wall thickening and plaque occurrence. Chest 2005;128:3407—12. [27] Testelmans D, Tamisier R, Barone-Rochette G, et al. Profile of circulating cytokines: impact of OSA, obesity and acute cardiovascular events. Cytokine 2013;62:210—6. [28] Minoguchi K, Yokoe T, Tazaki T, et al. Increased carotid intima-media thickness and serum inflammatory markers in obstructive sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med 2005;172:625—30. [29] O’Connor GT, Caffo B, Newman AB, et al. Prospective study of sleep-disordered breathing and hypertension: the Sleep Heart Health Study. Am J Respir Crit Care Med 2009;179: 1159—64. [30] Davies CW, Crosby JH, Mullins RL, et al. Case-control study of 24 hour ambulatory blood pressure in patients with obstructive sleep apnoea and normal matched control subjects. Thorax 2000;55:736—40. [31] Baguet JP, Boutin I, Barone-Rochette G, et al. Hypertension diagnosis in obstructive sleep apnea: self or 24-hour ambulatory blood pressure monitoring? Int J Cardiol 2013;167:2346—721. [32] Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 2013;31:1281—357. [33] Pratt-Ubunama MN, Nishizaka MK, Boedefeld RL, et al. Plasma aldosterone is related to severity of obstructive sleep apnea in subjects with resistant hypertension. Chest 2007;131:453—9. [34] Pedrosa RP, Drager LF, Gonzaga CC, et al. Obstructive sleep apnea: the most common secondary cause of hypertension associated with resistant hypertension. Hypertension 2011;58:811—7. [35] Baguet JP, Barone-Rochette G, Tamisier R, et al. Mechanisms of cardiac dysfunction in obstructive sleep apnea. Nat Rev Cardiol 2012;9:679—88. [36] Oldenburg O, Lamp B, Faber L, et al. Sleep-disordered breathing in patients with symptomatic heart failure: a contemporary study of prevalence in and characteristics of 700 patients. Eur J Heart Fail 2007;9:251—7. [37] Javaheri S, Shukla R, Zeigler H, et al. Central sleep apnea, right ventricular dysfunction, and low diastolic blood pressure are predictors of mortality in systolic heart failure. J Am Coll Cardiol 2007;49:2028—34. [38] Wang H, Parker JD, Newton GE, et al. Influence of obstructive sleep apnea on mortality in patients with heart failure. J Am Coll Cardiol 2007;49:1625—31. [39] Yumino D, Tsurumi Y, Takagi A, et al. Impact of obstructive sleep apnea on clinical and angiographic outcomes following
M. Destors et al.
[40]
[41]
[42]
[43]
[44]
[45]
[46]
[47]
[48]
[49]
[50]
[51]
[52]
[53]
[54]
[55]
[56]
[57]
[58]
percutaneous coronary intervention in patients with acute coronary syndrome. Am J Cardiol 2007;99:26—30. Schiza SE, Simantirakis E, Bouloukaki I, et al. Sleep disordered breathing in patients with acute coronary syndromes. J Clin Sleep Med 2012;8:21—6. Buchner S, Greimel T, Hetzenecker A, et al. Natural course of sleep-disordered breathing after acute myocardial infarction. Eur Respir J 2012;40:1173—9. Arzt M, Young T, Finn L, et al. Association of sleep-disordered breathing and the occurrence of stroke. Am J Respir Crit Care Med 2005;172:1447—51. Redline S, Yenokyan G, Gottlieb DJ, et al. Obstructive sleep apnea-hypopnea and incident stroke: the sleep heart health study. Am J Respir Crit Care Med 2010;182:269—77. Mehra R, Benjamin EJ, Shahar E, et al. Association of nocturnal arrhythmias with sleep-disordered breathing: the Sleep Heart Health Study. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:910—6. Gami AS, Pressman G, Caples SM, et al. Association of atrial fibrillation and obstructive sleep apnea. Circulation 2004;110:364—7. Ng CY, Liu T, Shehata M, et al. Meta-analysis of obstructive sleep apnea as predictor of atrial fibrillation recurrence after catheter ablation. Am J Cardiol 2011;108:47—51. Garrigue S, Pepin JL, Defaye P, et al. High prevalence of sleep apnea syndrome in patients with long-term pacing: the European Multicenter Polysomnographic Study. Circulation 2007;115:1703—9. Hoyos CM, Killick R, Yee BJ, et al. Cardiometabolic changes after continuous positive airway pressure for obstructive sleep apnoea: a randomised sham-controlled study. Thorax 2012;67:1081—9. Borel AL, Leblanc X, Almeras N, et al. Sleep apnoea attenuates the effects of a lifestyle intervention programme in men with visceral obesity. Thorax 2012;67:735—41. Marin JM, Agusti A, Villar I, et al. Association between treated and untreated obstructive sleep apnea and risk of hypertension. JAMA 2012;307:2169—76. Pedrosa RP, Drager LF, Amaro AC, et al. Effects of obstructive sleep apnea treatment on blood pressure in patients with resistant hypertension: a randomized trial. Chest 2013;144:1487—94. Pepin JL, Tamisier R, Barone-Rochette G, et al. Comparison of continuous positive airway pressure and valsartan in hypertensive patients with sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med 2010;182:954—60. Barbe F, Duran-Cantolla J, Capote F, et al. Long-term effect of continuous positive airway pressure in hypertensive patients with sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med 2010;181:718—26. Craig SE, Kohler M, Nicoll D, et al. Continuous positive airway pressure improves sleepiness but not calculated vascular risk in patients with minimally symptomatic obstructive sleep apnoea: the MOSAIC randomised controlled trial. Thorax 2012;67:1090—6. Pepin JL, Chouri-Pontarollo N, Tamisier R, et al. Cheyne-Stokes respiration with central sleep apnoea in chronic heart failure: proposals for a diagnostic and therapeutic strategy. Sleep Med Rev 2006;10:33—47. Philippe C, Stoica-Herman M, Drouot X, et al. Compliance with and effectiveness of adaptive servoventilation versus continuous positive airway pressure in the treatment of Cheyne-Stokes respiration in heart failure over a six month period. Heart 2006;92:337—42. Arzt M, Schroll S, Series F, et al. Auto-servo ventilation in heart failure with sleep apnea — a randomized controlled trial. Eur Respir J 2013;42:1244—54. Buchner NJ, Sanner BM, Borgel J, et al. Continuous positive airway pressure treatment of mild to moderate obstructive sleep
SAOS et morbidité cardiovasculaire apnea reduces cardiovascular risk. Am J Respir Crit Care Med 2007;176:1274—80. [59] Barbe F, Duran-Cantolla J, Sanchez-de-la-Torre M, et al. Effect of continuous positive airway pressure on the incidence of hypertension and cardiovascular events in nonsleepy patients
385 with obstructive sleep apnea: a randomized controlled trial. JAMA 2012;307:2161—8. [60] McEvoy RD, Anderson CS, Antic NA, et al. The sleep apnea cardiovascular endpoints (SAVE) trial: rationale and start-up phase. J Thorac Dis 2010;2:138—43.
