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ARTICLE IN PRESS La Revue de médecine interne xxx (2015) xxx–xxx
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ScienceDirect www.sciencedirect.com
Communication brève
Maladie de Castleman : désensibilisation rapide après une réaction d’hypersensibilité au rituximab Castleman’s disease: Rapid desensitization for hypersensitivity reaction to rituximab C. Boin a,∗ , S. Lambert a , P. Thomann a , O. Aujoulat a , P. Kieffer b,∗ a b
Service de pharmacie-stérilisation, GHR Mulhouse et Sud-Alsace, 68070 Mulhouse, France Unité de médecine interne, GHR Mulhouse et Sud-Alsace, 20, rue du Dr Laennec, 68070 Mulhouse cedex, France
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Historique de l’article : Disponible sur Internet le xxx Mots clés : Rituximab Anticorps monoclonaux Réaction d’hypersensibilité Désensibilisation
r é s u m é Introduction. – La désensibilisation rapide permet une administration sécurisée d’un médicament et est indiquée en l’absence d’alternatives thérapeutiques. Observations. – Nous rapportons le cas d’un patient âgé de 49 ans ayant présenté une réaction d’hypersensibilité à la suite d’une perfusion de rituximab (375 mg/m2 ) dans le cadre d’un syndrome de Castleman. Après un échappement clinique (splénomégalie, polyadénopathies) au tocilizumab, anakinra et valganciclovir, la réintroduction du rituximab était décidée selon un schéma de désensibilisation rapide. Quatre désensibilisations à dose pleines étaient réalisées avec succès permettant une amélioration clinique immédiate (apyrexie, disparition des sueurs et des adénopathies, régression partielle de la splénomégalie) et biologique (négativation de la charge virale HHV8, normalisation de la neutropénie, de l’anémie et de la thrombopénie). Conclusion. – La désensibilisation rapide est une méthode prometteuse pour la poursuite d’une prise en charge par rituximab après une réaction d’hypersensibilité et devrait être envisagée chez les patients sans alternative thérapeutique acceptable. © 2015 Publie´ par Elsevier Masson SAS pour la Société nationale française de médecine interne (SNFMI).
a b s t r a c t Keywords: Rituximab Monoclonal antibodies Hypersensitivity reaction Desensitization
Introduction. – Rapid desensitization allows secure administration of a drug and is indicated when there is no therapeutic alternative. Case report. – We report a 49-year-old patient who presented with a hypersensitivity reaction following an infusion of rituximab (375 mg/m2 ) in the context of a Castleman’s syndrome. After a clinical flare (splenomegaly, adenopathies) despite treatment with tocilizumab, anakinra and valganciclovir, the reintroduction of rituximab was decided, according to the rapid desensitization protocol. Four full dose desensitizations were successfully performed allowing immediate clinical improvement (apyrexia, loss of sweating and lymphadenopathy, splenomegaly partial regression) and biological (negativation of HHV8 viral load, and disappearance of neutropenia, anemia and thrombocytopenia). Conclusion. – Rapid desensitization is a promising method for the pursuit of rituximab therapy after a hypersensitivity reaction and should be considered in patients with no acceptable therapeutic alternative. © 2015 Published by Elsevier Masson SAS on behalf of the Société nationale française de médecine interne (SNFMI).
1. Introduction ∗ Auteurs correspondants. Adresses e-mail : [email protected] (C. Boin), [email protected] (P. Kieffer).
La perfusion de rituximab peut provoquer une réaction d’hypersensibilité se manifestant par une hypotension transitoire, une toux, un prurit, une éruption cutanée et un bronchospasme.
http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2015.08.011 0248-8663/© 2015 Publie´ par Elsevier Masson SAS pour la Société nationale française de médecine interne (SNFMI).
Pour citer cet article : Boin C, et al. Maladie de Castleman : désensibilisation rapide après une réaction d’hypersensibilité au rituximab. Rev Med Interne (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2015.08.011
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Ces symptômes surviennent dans les 30 à 120 minutes après le début de la perfusion [1,2]. Dans 5 à 10 % des cas, une réaction d’hypersensibilité immédiate est observée [3]. Une désensibilisation rapide permet une administration sécurisée d’un médicament et est indiquée en absence d’alternatives thérapeutiques raisonnables. Nous rapportons le cas d’une réaction d’hypersensibilité à la suite d’une perfusion de rituximab chez un patient présentant un syndrome de Castleman sans alternative thérapeutique pour lequel nous avons effectué une désensibilisation rapide au rituximab. 2. Observation Un homme de 49 ans (75 kg pour 1,75 m ; 1,79 m2 ) était hospitalisé pour la prise en charge d’une maladie de Castleman. Celle-ci était multicentrique, non liée au VIH, avec une forte charge virale HHV8 depuis 2010. Parmi les antécédents du patient, on notait une hépatite C traitée initialement en 1998 par interféron, avec négativation de la charge virale en 2005. Le patient devait recevoir quatre doses de rituximab à 375 mg/m2 en quatre semaines (j1, j8 j15 et j22), soit 640 mg lors de chaque administration. Le 16 mai 2011, la première perfusion était précédée d’une prémédication. Celle-ci consistait en l’injection d’un antihistaminique H1 (5 mg de dexchlorphéniramine), de glucocorticoïdes (120 mg de méthylprednisolone) et d’un antipyrétique (1 g de paracétamol). La perfusion du rituximab était initiée 30 minutes après l’administration de méthylprednisolone, à un débit de 50 mg/h. Après 15 minutes de perfusion, soit une administration de 12,5 mg de rituximab, une réaction d’hypersensibilité liée à la perfusion était apparue, caractérisée par des sibilants, nausées, vomissements, oppression thoracique et vertiges. À la suite de cette réaction, l’équipe médicale décidait de mettre fin au traitement par rituximab. Elle initiait une prise en charge par un antirécepteur de l’interleukine 6 (tocilizumab) de 2011 à 2013, arrêté après 26 cures à la suite d’un échappement clinique, caractérisé par une installation progressive de fièvre, sueurs, altération de l’état général, thrombopénie à 35 000/mm3 , anémie à 7 g/dL, neutropénie à 830/mm3 avec syndrome d’activation macrophagique. Les cliniciens décidaient alors l’introduction d’un autre traitement par une anti-interleukine 1 (anakinra), rapidement arrêté pour cause d’échappement thérapeutique. Enfin, un traitement associant une corticothérapie et du valganciclovir était initié en février 2013, en raison d’une virémie positive à CMV. En janvier 2014, la progression clinique de la maladie de Castleman, comprenant notamment une splénomégalie et des polyadénopathies périphériques, contraignait l’équipe médicale à rediscuter d’un traitement par rituximab. L’équipe pharmaceutique proposait alors aux cliniciens d’effectuer une réintroduction du rituximab en utilisant un protocole de désensibilisation rapide au rituximab.
Le processus de désensibilisation standardisé a été décrit par Castells et al. [4]. Le protocole de désensibilisation au rituximab est présenté dans le Tableau 1. Celui-ci comprenait 12 étapes consécutives, caractérisées par l’administration de trois solutions de concentration croissante en rituximab (chacune de 250 mL de chlorure de sodium 0,9 %). À chaque étape, le débit d’administration du rituximab était multiplié par un facteur 2 ou 2,5. La solution 1 était diluée au centième de la concentration cible finale (étapes 1 à 4), la solution 2 était diluée au dixième de la concentration finale (étapes 5 à 8), et la dose de la solution 3 était calculée en soustrayant la dose cumulée administrée dans les étapes 1 à 8 de la dose cible totale (étapes 9 à 12). Durant les étapes 1 à 11, le débit était augmenté toutes les 15 minutes, et l’étape 12 était prolongée pour compléter la dose cible. Une prémédication per os était administrée 60 minutes avant le début de l’administration : cétirizine 10 mg, montelukast 10 mg et acide acétylsalicyclique 500 mg. Une prémédication intraveineuse (IV) était effectuée, à savoir, l’administration de méthylprednisolone 120 mg, de paracétamol 1000 mg et de ranitidine 50 mg, à 55, 40 et 20 minutes respectivement avant le début du protocole. La prise de bêtabloquants devait être arrêtée 24 heures avant le protocole, sauf avis contraire de l’allergologue. Un antihistaminique H1 (dexchlorphéniramine 5 mg) et des corticoïdes (méthylprednisolone 120 mg) pouvaient être ajoutés dans certaines situations. En cas de réaction peu sévère isolée (démangeaisons, rougeurs, urticaires, oppression thoracique légère, nausées, douleurs abdominales ou dorsales) avec des signes vitaux normaux, la perfusion était arrêtée. Un traitement par un antihistaminique H1 en intraveineux (dexchlorphéniramine 5 mg) était alors instauré. Le protocole pouvait être repris après disparition des symptômes. En cas de réaction sévère durant la désensibilisation (hypotension, œdème, détresse respiratoire, diminution de la saturation en oxygène), la perfusion était arrêtée. En fonction des symptômes, le traitement suivant était instauré : adrénaline 0,5 mg en intramusculaire, dexchlorphéniramine 5 mg, hydrocortisone 200 mg et méthylprednisolone 120 mg en intraveineux, oxygène au masque 100 % FiO2 , inhalations de salbutamol en cas de bronchospasme. Si le patient avait pris des bêtabloquants, un traitement par glucagon était envisagé (1 à 2 mg en bolus suivi d’une perfusion de 1 à 5 mg/h). Quand le patient était stable, le protocole pouvait être repris selon les instructions du clinicien. Le schéma de traitement de la maladie de Castleman était respecté. Quatre désensibilisations rapides à la dose de 650 mg de rituximab avaient été effectuées dans l’unité de médecine interne. L’administration de dexchlorphéniramine et de méthylprednisolone supplémentaire n’avait pas été nécessaire. Aucun recours à l’adrénaline n’avait été nécessaire. Une infirmière était dédiée à la surveillance du patient tout au long du protocole. Les signes vitaux étaient enregistrés toutes le 15 minutes jusqu’à l’étape 11 et toutes les 30 minutes pendant la dernière étape. Le patient était surveillé
Tableau 1 Protocole de désensibilisation pour une perfusion de rituximab (650 mg). Étape
Poche
1 2 3 4
1
5 6 7 8
2
9 10 11 12
3
Dose (mg) 6,5
Débit (mL/h)
Durée (min)
Volume administré par étape (mL)
Dose administrée par étape (mg)
Dose cumulée (mg)
2 5 10 20
15 15 15 15
0,5 1,25 2,5 5
0,013 0,033 0,065 0,130
0,013 0,046 0,111 0,241
65
5 10 20 40
15 15 15 15
1,25 2,5 5 10
0,325 0,650 1,300 2,600
0,566 1,216 2,516 5,116
644,9
10 20 40 75
15 15 15 186
6,449 12,898 25,795 599,743
11,564 24,462 50,257 650,000
2,5 5 10 232,5
Solution 1 à 0,026 mg/mL ; solution 2 à 0,26 mg/mL ; solution 3 à 2,58 mg/mL.
Pour citer cet article : Boin C, et al. Maladie de Castleman : désensibilisation rapide après une réaction d’hypersensibilité au rituximab. Rev Med Interne (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2015.08.011
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6 heures après la fin du protocole de désensibilisation. Le patient ne restait pas hospitalisé après cette surveillance, cette dernière s’effectuant en hôpital de jour. L’administration de la première cure de rituximab, le 24 avril 2014, a permis une amélioration clinique immédiate du patient, avec un retour à l’apyrexie, une disparition des sueurs, et une reprise normale de l’alimentation. On notait une disparition totale des adénopathies, avec régression partielle de la splénomégalie. Au niveau biologique, on observait une négativation de la charge virale HHV8 et une normalisation de la neutropénie, de l’anémie et de la thrombopénie un mois après l’administration de la dernière perfusion de rituximab.
3. Discussion Environ un quart des patients traités par des agents cytotoxiques ou des anticorps monoclonaux (AcM) présentent une réaction d’hypersensibilité, dont la moitié sont modérées à sévères [4,5]. L’étiologie exacte des réactions liées à la perfusion d’AcM demeure incertaine. Il a été montré que le taux sérique de tryptase mesuré au moment de la réaction d’hypersensibilité est essentiel pour comprendre le mécanisme et la sévérité de la réaction. Au cours d’une réaction d’hypersensibilité, le taux sérique de tryptase peut augmenter de 2 à 5 fois la normale, indiquant une dégranulation au niveau systémique des mastocytes par un mécanisme IgE- et non IgE-dépendant [6]. Les tests cutanés sont utilisés pour évaluer la participation des IgE dans la réaction [7]. Une fois qu’un patient a présenté une réaction d’hypersensibilité, la réexposition des patients au médicament allergène, médié ou non par les IgE, peut conduire à la libération systémique soudaine de médiateurs inflammatoires par les mastocytes ou les basophiles, induisant une nouvelle réaction et, dans les cas graves une réaction anaphylactique [8]. Lors d’une désensibilisation rapide, la réactivité des mastocytes est diminuée, protégeant ainsi les patients contre les réactions d’hypersensibilité pendant la perfusion et les quelques heures suivantes ; la tolérance étant temporaire [9]. Que la réaction soit IgE- ou non IgE-dépendante, les symptômes et l’élévation du taux sérique de tryptase sont similaires, ce qui indique que les mastocytes ou les basophiles sont les cibles cellulaires de ces réactions [10]. Les modèles de désensibilisation expérimentaux montrent que ces cellules sont rendues hyporéactives à l’antigène mais pas aux autres stimuli d’activation [11,12]. Les mécanismes proposés pour cette absence de réaction comprennent la modification de la stœchiométrie de la liaison IgE-antigène, l’internalisation des récepteurs de haute affinité des IgE (FcRI) rendant impossible la liaison de l’IgE à la cellule et l’altération de certaines voies de signalisation cellulaire [13]. La désensibilisation vise donc à induire une tolérance clinique aux antigènes pour lesquelles les patients ont précédemment présenté une réaction d’hypersensibilité modérée à sévère. Une prémédication à base d’antihistaminiques, de paracétamol, ou de corticostéroïdes est une pratique courante pour éviter les réactions liées à la perfusion d’AcM [14]. Malgré l’absence de confirmation par les tests cutanés d’un mécanisme à médiation IgE-dépendant, le patient a rec¸u une désensibilisation rapide de fac¸on empirique, car la nature des réactions observées lors de la première administration indiquait une hypersensibilité immédiate. La première série de désensibilisation rapide après une réaction d’hypersensibilité au rituximab a été rapportée par Castells et al. [4]. Cette équipe a démontré qu’une désensibilisation rapide, processus impliquant une augmentation progressive du débit et de la concentration conduisant à une administration sur plusieurs heures, pouvait être utilisée pour des réactions d’hypersensibilité immédiate IgE- ou non IgE-dépendants [4,15].
3
Plusieurs désensibilisations rapides ont été effectuées avec succès au centre hospitalier de Mulhouse selon le protocole de l’équipe de Castells, notamment au brentuximab et au paclitaxel [16,17]. Plusieurs autres cas de désensibilisation rapide au rituximab ont été décrits dans la littérature. Brennan et al. ont présenté une série de 14 patients ayant eu une réaction d’hypersensibilité au cours de leur perfusion de rituximab. Comme dans le cas que nous rapportons, 11 des 14 patients ont présenté une réaction d’hypersensibilité dès la première exposition et n’avaient aucune exposition connue à tout autre AcM [13]. La majorité des manifestations apparaissent lors de la première ou de la seconde perfusion [18,19]. Dans 10 à 30 % des cas, la réaction aux AcM apparaît après la première perfusion [19]. L’équipe de Brennan retrouvait 36 % de réactions légères sur les 55 désensibilisations au rituximab [13]. Ils observaient 25 % de réactions cutanées, 10 % de fièvre/frissons et 10 % d’effet neurologique ou musculaire. Aucun effet indésirable grave ou de choc anaphylactique n’était observé. Aucune réanimation n’était nécessaire. Ces effets ont été retrouvés entre l’étape 8 et 12 du protocole de désensibilisation, avec une majorité de réactions à l’étape 12. Approximativement 92 % de la dose totale était administrée lors de cette dernière étape. Un cas d’hypertension lors de la première désensibilisation traité avec de l’amlodipine 10 mg sans récidive lors des désensibilisations suivantes a été rapporté [20]. Hormis ces réactions mineures, Brennan et al. ne rapportent pas de réactions d’hypersensibilité ultérieures à de nouvelles perfusions de rituximab [13]. La tolérance clinique étant temporaire, une désensibilisation devait être effectuée lors de chaque administration puisque certains patients continuent de présenter des réactions lors des désensibilisations successives, suggérant une hypersensibilité médicamenteuse persistante. Cependant, Brennan et al. précisent que pour un patient, après plusieurs désensibilisations sans incident, le rituximab a ensuite été tolérée par perfusion standard sans réaction. Une désensibilisation à chaque administration pourrait ne pas être nécessaire chez tous les patients. La demi-vie relativement longue du rituximab pourrait permettre l’entretien d’un état de désensibilisation et des désensibilisations répétées pourraient donner lieu à l’induction d’une tolérance à long terme [13]. Au vu du nombre croissant de thérapies ciblées disponible sur le marché et de leurs proportions à provoquer des réactions d’hypersensibilité, la désensibilisation rapide est susceptible d’être plus fréquemment utilisée. Nous recommandons néanmoins que cette technique de réintroduction de traitements majeurs, s’effectue au seul bénéfice de patients en impasse thérapeutique totale. En effet les succès cliniques, systématiques dans notre expérience [16,17] et quasi systématiques dans la littérature [2,4,13], s’obtiennent au prix d’une mobilisation de ressources peu compatible avec une généralisation de ce procédé.
4. Conclusion Les quatre désensibilisations effectuées chez ce patient ont été un succès. La désensibilisation rapide est une méthode prometteuse pour la poursuite d’une prise en charge par rituximab après une réaction d’hypersensibilité et ne devrait être envisagée que chez les patients sans alternative thérapeutique acceptable.
Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
Pour citer cet article : Boin C, et al. Maladie de Castleman : désensibilisation rapide après une réaction d’hypersensibilité au rituximab. Rev Med Interne (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2015.08.011
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Pour citer cet article : Boin C, et al. Maladie de Castleman : désensibilisation rapide après une réaction d’hypersensibilité au rituximab. Rev Med Interne (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2015.08.011
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1. Introduction ∗ Auteurs correspondants. Adresses e-mail : [email protected] (C. Boin), [email protected] (P. Kieffer).
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Pour citer cet article : Boin C, et al. Maladie de Castleman : désensibilisation rapide après une réaction d’hypersensibilité au rituximab. Rev Med Interne (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2015.08.011
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Ces symptômes surviennent dans les 30 à 120 minutes après le début de la perfusion [1,2]. Dans 5 à 10 % des cas, une réaction d’hypersensibilité immédiate est observée [3]. Une désensibilisation rapide permet une administration sécurisée d’un médicament et est indiquée en absence d’alternatives thérapeutiques raisonnables. Nous rapportons le cas d’une réaction d’hypersensibilité à la suite d’une perfusion de rituximab chez un patient présentant un syndrome de Castleman sans alternative thérapeutique pour lequel nous avons effectué une désensibilisation rapide au rituximab. 2. Observation Un homme de 49 ans (75 kg pour 1,75 m ; 1,79 m2 ) était hospitalisé pour la prise en charge d’une maladie de Castleman. Celle-ci était multicentrique, non liée au VIH, avec une forte charge virale HHV8 depuis 2010. Parmi les antécédents du patient, on notait une hépatite C traitée initialement en 1998 par interféron, avec négativation de la charge virale en 2005. Le patient devait recevoir quatre doses de rituximab à 375 mg/m2 en quatre semaines (j1, j8 j15 et j22), soit 640 mg lors de chaque administration. Le 16 mai 2011, la première perfusion était précédée d’une prémédication. Celle-ci consistait en l’injection d’un antihistaminique H1 (5 mg de dexchlorphéniramine), de glucocorticoïdes (120 mg de méthylprednisolone) et d’un antipyrétique (1 g de paracétamol). La perfusion du rituximab était initiée 30 minutes après l’administration de méthylprednisolone, à un débit de 50 mg/h. Après 15 minutes de perfusion, soit une administration de 12,5 mg de rituximab, une réaction d’hypersensibilité liée à la perfusion était apparue, caractérisée par des sibilants, nausées, vomissements, oppression thoracique et vertiges. À la suite de cette réaction, l’équipe médicale décidait de mettre fin au traitement par rituximab. Elle initiait une prise en charge par un antirécepteur de l’interleukine 6 (tocilizumab) de 2011 à 2013, arrêté après 26 cures à la suite d’un échappement clinique, caractérisé par une installation progressive de fièvre, sueurs, altération de l’état général, thrombopénie à 35 000/mm3 , anémie à 7 g/dL, neutropénie à 830/mm3 avec syndrome d’activation macrophagique. Les cliniciens décidaient alors l’introduction d’un autre traitement par une anti-interleukine 1 (anakinra), rapidement arrêté pour cause d’échappement thérapeutique. Enfin, un traitement associant une corticothérapie et du valganciclovir était initié en février 2013, en raison d’une virémie positive à CMV. En janvier 2014, la progression clinique de la maladie de Castleman, comprenant notamment une splénomégalie et des polyadénopathies périphériques, contraignait l’équipe médicale à rediscuter d’un traitement par rituximab. L’équipe pharmaceutique proposait alors aux cliniciens d’effectuer une réintroduction du rituximab en utilisant un protocole de désensibilisation rapide au rituximab.
Le processus de désensibilisation standardisé a été décrit par Castells et al. [4]. Le protocole de désensibilisation au rituximab est présenté dans le Tableau 1. Celui-ci comprenait 12 étapes consécutives, caractérisées par l’administration de trois solutions de concentration croissante en rituximab (chacune de 250 mL de chlorure de sodium 0,9 %). À chaque étape, le débit d’administration du rituximab était multiplié par un facteur 2 ou 2,5. La solution 1 était diluée au centième de la concentration cible finale (étapes 1 à 4), la solution 2 était diluée au dixième de la concentration finale (étapes 5 à 8), et la dose de la solution 3 était calculée en soustrayant la dose cumulée administrée dans les étapes 1 à 8 de la dose cible totale (étapes 9 à 12). Durant les étapes 1 à 11, le débit était augmenté toutes les 15 minutes, et l’étape 12 était prolongée pour compléter la dose cible. Une prémédication per os était administrée 60 minutes avant le début de l’administration : cétirizine 10 mg, montelukast 10 mg et acide acétylsalicyclique 500 mg. Une prémédication intraveineuse (IV) était effectuée, à savoir, l’administration de méthylprednisolone 120 mg, de paracétamol 1000 mg et de ranitidine 50 mg, à 55, 40 et 20 minutes respectivement avant le début du protocole. La prise de bêtabloquants devait être arrêtée 24 heures avant le protocole, sauf avis contraire de l’allergologue. Un antihistaminique H1 (dexchlorphéniramine 5 mg) et des corticoïdes (méthylprednisolone 120 mg) pouvaient être ajoutés dans certaines situations. En cas de réaction peu sévère isolée (démangeaisons, rougeurs, urticaires, oppression thoracique légère, nausées, douleurs abdominales ou dorsales) avec des signes vitaux normaux, la perfusion était arrêtée. Un traitement par un antihistaminique H1 en intraveineux (dexchlorphéniramine 5 mg) était alors instauré. Le protocole pouvait être repris après disparition des symptômes. En cas de réaction sévère durant la désensibilisation (hypotension, œdème, détresse respiratoire, diminution de la saturation en oxygène), la perfusion était arrêtée. En fonction des symptômes, le traitement suivant était instauré : adrénaline 0,5 mg en intramusculaire, dexchlorphéniramine 5 mg, hydrocortisone 200 mg et méthylprednisolone 120 mg en intraveineux, oxygène au masque 100 % FiO2 , inhalations de salbutamol en cas de bronchospasme. Si le patient avait pris des bêtabloquants, un traitement par glucagon était envisagé (1 à 2 mg en bolus suivi d’une perfusion de 1 à 5 mg/h). Quand le patient était stable, le protocole pouvait être repris selon les instructions du clinicien. Le schéma de traitement de la maladie de Castleman était respecté. Quatre désensibilisations rapides à la dose de 650 mg de rituximab avaient été effectuées dans l’unité de médecine interne. L’administration de dexchlorphéniramine et de méthylprednisolone supplémentaire n’avait pas été nécessaire. Aucun recours à l’adrénaline n’avait été nécessaire. Une infirmière était dédiée à la surveillance du patient tout au long du protocole. Les signes vitaux étaient enregistrés toutes le 15 minutes jusqu’à l’étape 11 et toutes les 30 minutes pendant la dernière étape. Le patient était surveillé
Tableau 1 Protocole de désensibilisation pour une perfusion de rituximab (650 mg). Étape
Poche
1 2 3 4
1
5 6 7 8
2
9 10 11 12
3
Dose (mg) 6,5
Débit (mL/h)
Durée (min)
Volume administré par étape (mL)
Dose administrée par étape (mg)
Dose cumulée (mg)
2 5 10 20
15 15 15 15
0,5 1,25 2,5 5
0,013 0,033 0,065 0,130
0,013 0,046 0,111 0,241
65
5 10 20 40
15 15 15 15
1,25 2,5 5 10
0,325 0,650 1,300 2,600
0,566 1,216 2,516 5,116
644,9
10 20 40 75
15 15 15 186
6,449 12,898 25,795 599,743
11,564 24,462 50,257 650,000
2,5 5 10 232,5
Solution 1 à 0,026 mg/mL ; solution 2 à 0,26 mg/mL ; solution 3 à 2,58 mg/mL.
Pour citer cet article : Boin C, et al. Maladie de Castleman : désensibilisation rapide après une réaction d’hypersensibilité au rituximab. Rev Med Interne (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2015.08.011
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6 heures après la fin du protocole de désensibilisation. Le patient ne restait pas hospitalisé après cette surveillance, cette dernière s’effectuant en hôpital de jour. L’administration de la première cure de rituximab, le 24 avril 2014, a permis une amélioration clinique immédiate du patient, avec un retour à l’apyrexie, une disparition des sueurs, et une reprise normale de l’alimentation. On notait une disparition totale des adénopathies, avec régression partielle de la splénomégalie. Au niveau biologique, on observait une négativation de la charge virale HHV8 et une normalisation de la neutropénie, de l’anémie et de la thrombopénie un mois après l’administration de la dernière perfusion de rituximab.
3. Discussion Environ un quart des patients traités par des agents cytotoxiques ou des anticorps monoclonaux (AcM) présentent une réaction d’hypersensibilité, dont la moitié sont modérées à sévères [4,5]. L’étiologie exacte des réactions liées à la perfusion d’AcM demeure incertaine. Il a été montré que le taux sérique de tryptase mesuré au moment de la réaction d’hypersensibilité est essentiel pour comprendre le mécanisme et la sévérité de la réaction. Au cours d’une réaction d’hypersensibilité, le taux sérique de tryptase peut augmenter de 2 à 5 fois la normale, indiquant une dégranulation au niveau systémique des mastocytes par un mécanisme IgE- et non IgE-dépendant [6]. Les tests cutanés sont utilisés pour évaluer la participation des IgE dans la réaction [7]. Une fois qu’un patient a présenté une réaction d’hypersensibilité, la réexposition des patients au médicament allergène, médié ou non par les IgE, peut conduire à la libération systémique soudaine de médiateurs inflammatoires par les mastocytes ou les basophiles, induisant une nouvelle réaction et, dans les cas graves une réaction anaphylactique [8]. Lors d’une désensibilisation rapide, la réactivité des mastocytes est diminuée, protégeant ainsi les patients contre les réactions d’hypersensibilité pendant la perfusion et les quelques heures suivantes ; la tolérance étant temporaire [9]. Que la réaction soit IgE- ou non IgE-dépendante, les symptômes et l’élévation du taux sérique de tryptase sont similaires, ce qui indique que les mastocytes ou les basophiles sont les cibles cellulaires de ces réactions [10]. Les modèles de désensibilisation expérimentaux montrent que ces cellules sont rendues hyporéactives à l’antigène mais pas aux autres stimuli d’activation [11,12]. Les mécanismes proposés pour cette absence de réaction comprennent la modification de la stœchiométrie de la liaison IgE-antigène, l’internalisation des récepteurs de haute affinité des IgE (FcRI) rendant impossible la liaison de l’IgE à la cellule et l’altération de certaines voies de signalisation cellulaire [13]. La désensibilisation vise donc à induire une tolérance clinique aux antigènes pour lesquelles les patients ont précédemment présenté une réaction d’hypersensibilité modérée à sévère. Une prémédication à base d’antihistaminiques, de paracétamol, ou de corticostéroïdes est une pratique courante pour éviter les réactions liées à la perfusion d’AcM [14]. Malgré l’absence de confirmation par les tests cutanés d’un mécanisme à médiation IgE-dépendant, le patient a rec¸u une désensibilisation rapide de fac¸on empirique, car la nature des réactions observées lors de la première administration indiquait une hypersensibilité immédiate. La première série de désensibilisation rapide après une réaction d’hypersensibilité au rituximab a été rapportée par Castells et al. [4]. Cette équipe a démontré qu’une désensibilisation rapide, processus impliquant une augmentation progressive du débit et de la concentration conduisant à une administration sur plusieurs heures, pouvait être utilisée pour des réactions d’hypersensibilité immédiate IgE- ou non IgE-dépendants [4,15].
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Plusieurs désensibilisations rapides ont été effectuées avec succès au centre hospitalier de Mulhouse selon le protocole de l’équipe de Castells, notamment au brentuximab et au paclitaxel [16,17]. Plusieurs autres cas de désensibilisation rapide au rituximab ont été décrits dans la littérature. Brennan et al. ont présenté une série de 14 patients ayant eu une réaction d’hypersensibilité au cours de leur perfusion de rituximab. Comme dans le cas que nous rapportons, 11 des 14 patients ont présenté une réaction d’hypersensibilité dès la première exposition et n’avaient aucune exposition connue à tout autre AcM [13]. La majorité des manifestations apparaissent lors de la première ou de la seconde perfusion [18,19]. Dans 10 à 30 % des cas, la réaction aux AcM apparaît après la première perfusion [19]. L’équipe de Brennan retrouvait 36 % de réactions légères sur les 55 désensibilisations au rituximab [13]. Ils observaient 25 % de réactions cutanées, 10 % de fièvre/frissons et 10 % d’effet neurologique ou musculaire. Aucun effet indésirable grave ou de choc anaphylactique n’était observé. Aucune réanimation n’était nécessaire. Ces effets ont été retrouvés entre l’étape 8 et 12 du protocole de désensibilisation, avec une majorité de réactions à l’étape 12. Approximativement 92 % de la dose totale était administrée lors de cette dernière étape. Un cas d’hypertension lors de la première désensibilisation traité avec de l’amlodipine 10 mg sans récidive lors des désensibilisations suivantes a été rapporté [20]. Hormis ces réactions mineures, Brennan et al. ne rapportent pas de réactions d’hypersensibilité ultérieures à de nouvelles perfusions de rituximab [13]. La tolérance clinique étant temporaire, une désensibilisation devait être effectuée lors de chaque administration puisque certains patients continuent de présenter des réactions lors des désensibilisations successives, suggérant une hypersensibilité médicamenteuse persistante. Cependant, Brennan et al. précisent que pour un patient, après plusieurs désensibilisations sans incident, le rituximab a ensuite été tolérée par perfusion standard sans réaction. Une désensibilisation à chaque administration pourrait ne pas être nécessaire chez tous les patients. La demi-vie relativement longue du rituximab pourrait permettre l’entretien d’un état de désensibilisation et des désensibilisations répétées pourraient donner lieu à l’induction d’une tolérance à long terme [13]. Au vu du nombre croissant de thérapies ciblées disponible sur le marché et de leurs proportions à provoquer des réactions d’hypersensibilité, la désensibilisation rapide est susceptible d’être plus fréquemment utilisée. Nous recommandons néanmoins que cette technique de réintroduction de traitements majeurs, s’effectue au seul bénéfice de patients en impasse thérapeutique totale. En effet les succès cliniques, systématiques dans notre expérience [16,17] et quasi systématiques dans la littérature [2,4,13], s’obtiennent au prix d’une mobilisation de ressources peu compatible avec une généralisation de ce procédé.
4. Conclusion Les quatre désensibilisations effectuées chez ce patient ont été un succès. La désensibilisation rapide est une méthode prometteuse pour la poursuite d’une prise en charge par rituximab après une réaction d’hypersensibilité et ne devrait être envisagée que chez les patients sans alternative thérapeutique acceptable.
Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
Pour citer cet article : Boin C, et al. Maladie de Castleman : désensibilisation rapide après une réaction d’hypersensibilité au rituximab. Rev Med Interne (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2015.08.011
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Pour citer cet article : Boin C, et al. Maladie de Castleman : désensibilisation rapide après une réaction d’hypersensibilité au rituximab. Rev Med Interne (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2015.08.011
