Aeta Neuroehirurgica 33, 301--309 (1976) 9 by Springer-Verlag 1976
Universit/~tsklinik fiir Neurochirurgie (Vorstand: Univ.-Prof. Dr. F. I-Ieppner) und Institut fiir Medizinische Biochernie der Universit~t Graz (Vorstand: Univ.-Prof. Dr. A. Holasek)
Serulnproteinveri~nderungen bei Patienten mit Schiidel-Hirn-Trauma Vergleich zwischen :r und ~2M-Globulinabweiehungen -
-
Von L. A u e r u n d W. Petek Mit 3 Abbildungen
Zusammenfassung Quantitative Bestirnmung der Serum-Proteine einschliM31ich des ~2M-Globulins bei 34 Sch~delhirntraumatikern, graphische Darstellung der Mittelwertverlaufskurven der ers~en 2 Wochen nach dern Trauma. l~ach schweren und sehwersten Verletzungen l~!~t sieh regelrn~I~ig q-2-Anstieg mit Abhiingigkeit vom AusrnaI~ der Gewebsl~sion und prognostischern sehern Aussagewert beobaehten. ~2M-Ver~nderungen korrelieren nieht direkt rnit der ~2-ErhShung, sind niema]s so stark ausgepr~gt wie ]etztere und tendieren eher zu initialer Erniedrigung als zu Verrnehrung. Frogrediente Abnahme in den ersten 3 Tagen kSnnte prognostisehen Weft hinsiehtlich eines friihen letalen Ausgangs haben. GesarnteiweiI~, Albumin, ~- und y-Globulin bleiben ohne deutliche Ver~nderungen, w~hrend ~l-Globulin den Kurvenverlauf des ~2-Globulins in abgesehw~ehter Form naehahrnt. Eventue]le Zusarnrnenh~nge zwisehen Serurnproteasenaktivits und ~2-Globulin-anstieg bei enzymatiseh aktiver Komplexbildung sind nicht dem ~.~M-Globulin zuzusehreiben. Vielmehr deutet dessen Verminderung auf erh6hte Inhibitoraktivit/~t und Erseh6pfung des Inhibitorsysterns hin.
Summary Changes o] Serum Proteins alter Craniocerebral Trauma - - Comparison o] Alpha 2 and Alpha 2 M Quantitive estimations of serum proteins, including Alpha 2;Lr globulin, from 34 patients suffering from craniocerebral trauma have been carried out. The mean value curves over ~ period of two weeks following trauma Acta •eurochirurgica, Vol. 33, ~asc. 3--4
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L. Auer und W. Petek:
are presented graphically. After severe injuries, depending on the size of the cerebral lesions, an increase in Alpha 2 of prognostic significance has been observed. Levels of Alpha 2M do not correlate directly with Alpha 2 globulin, and tend to fall initially. Falls in the first three days after injury may be prognostically significant from the point of view of the prediction of a lethal outcome. There are no significant changes in the levels of total protein, albumin, Beta globulin or Gamma globulin, but Alpha 1 globulin follows the curve of Alpha 2, although to a less marked degree. Correlations between serum protease activities and increases in Alpha 2 due to enzymaritally active complexes are unconnected with Alpha 2M, a decrease in which indicates increased inhibitor activity and exhaustion of the inhibitor system.
Einleitung Je mehr Klarheit wir uns fiber die Funktion der Blutbestan4teile verschaffen, desto interessanter erseheinen uns naturgem~,B 4eren Ver/inderungen in pathologischen Zustgndelt. Dies gilt nicht nur fiir die zellul&ren Elemente, sondern in steigendem Maine auch fiir die SerumeiweiBk6rper. Die Eirffiihrung yon El ektrophorese und immunologischen Methoden erlaubten immer feinere Differenzierung verschiedener Molekiile. Vielen Krankheitsbildera kann man nun ein eharakteristisches Serumeiweigspektrum zuordnen, oder umgekehrt, aus solchen VerSmderungen I~iicksehliisse auf 4ie Erkrankung ziehen. Bisherige Untersuehungen von Serumproteinver/~nderungen nach neuroehirurgischen Operationen stimmen weitgehen4 miteinander iiberein und sollen spater in die Diskussion einbezogen werden. Aus diesen wie aueh aus Beobaehtungen an allgemeinchirurgischen Patienten geht die Beobachtbarkeit eines deutlichen Anstieges der e2-Globuline hervor. Man versuchte, aus solchen Beobachtungen auch prognostische Hinweise zu gewinnen, und wies wiederholt darauf hin, dab Patiemten bei extremer ~2-ErhShung ei~e sehr schleehte Prognose batten, ws solche mit normalen GlobulimWerten auch schwere Krisen iiberstanden. Wir selbst beobaehteten immer wieder eklatant vermehrte Werte bei Patienten mit schwerem Seh/~delhirntrauma. Tierexl0erimentelle Untersuehungen ~ zeigten bereits sehr kurz naeh sehwerem Seh/idelhirntrauma eime signifikante Zunahme der proteolytisehen Enzymaktivits im Gehirn, woven die neutralen Proteasen am st/~rksten betroffen waren. Diese Ergebnisse legten die I4ee nahe, im Serum naeh Inhibitoren soleher eventuell in die Blutbahn iibertretender Enzyme zu suehen. Das ~2M-Globulin ist ein wiehtiger Serumproteaseninhibitor. Deshalb erschien uns sein quantitativer Vergleieh mit Veranderungen der a2Globuline im allgemeinen interessant. Nach Ganrot und Schersten s finder man beim mannlichen Gesunden ~m Sehnitt 180 mg%, beim weibliehen um 20% hShere Werte, bei
Serumproteinvergnderungen bei Patienten mit Seh/tdel-I-Iirn-Trauma
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Kindern bis zum Zweieinhalbfachen. Adhere et al. ~ gibt als Mittelwert 220 rag% ohne Gesehlechtsdifferenz an. Dieses Glykoproteid mit einem Kohlehydratanteil yon etwa 8% und einem Molekulargewieht yon 900 000 soll eine Vehikelfunktion ftir verschiedene Proteasen und kurze Peptidketten besitzen 6, 2~, darunter fiir Chymotropsin, Plasmin ~s, Thrombin s, ~3 nnd Insulin 4, n, 2~. Mit Trypsin soll es s, ~4 einen esterolytiseh ak~iven Komplex bilden kSnnen, wobei die feststellbare Korrelation zwischen ~2M-Werten und Esterase-Aktivit~t einen quantitativen l~tieksehlul3 auf die Esterase-Aktivit/it erlaubt. Roboz t6 gibt 4em ct2MGlobulin die Funktion eines Proteasen-Inhibitors und Antiplasmins.
Material und Methoden Die Untersuchungen wurden an 34 Patienten, devon 33 m/~nnlichen, durchgefiihrt. Sie bestanden aus, soweit durchffihrbar, t~glicher Bestimmung von Serum-Gesamteiweil3, Serumeiweiftk6rpern aus der Serum-Elektrophorese sowie der quantitativen Bestimmung des u2M-Globulins mit der radialen Immunodiffusionsmethode nach Manzini*. Die Sere der t/~glieh abgenommenen Blutproben wurden auf - - 20 Grad Celsius eingefroren und so his zur Auswertung aufbewahrt. 31 der Patienten hatten ein schweres oder schwerstes Sch~delhirntrauma mit Frakturen, Xontusionsherden, Conquassatio cerebri oder/und intraeraniellen Hfi.matomen erlitten. ]~ei allen liei3en sieh herdfSrmige Ver/~nderungen im EEG naehweisen. Bei den iibrigen 3 Patienten zeigten sieh keine EEG-Yer/~nderungen, lediglieh Frakturlinien am Sch~delrSntgen; den klinisehen Verlauf kennzeiehnete ein Durchgangssyndrom olme neurologische I-terdsymptomatik. Bei einem PatienCen war ein ehronisches SubduraL h/~matom bei entsprechendem I-Ierdbefund im EEG entleert worden. Als Normalwerte dienten die bei Heilmeyer 9 angegebenen Daten: Gesamteiweil3 7,25 g~o • 10~o, Albumin 4,1 g~ zL 15~o, avGlobutin300mg~ ~_ 30~o, ~2-Globulin 450mg% • 30%, ~-Globulin 800rag% • 25%, ,/-Globulin 1,25 g% • 20%. Der a2M-Normalwert wurde mit 240 mg~o • 37% angenommen.
Ergebnisse Aus den relativen Serumelektrophoresewerten wurden mit I-Iilfe der dazugeh6rigen Gesamteiwei~werte die absoluten Mengen errechnet und deren prozentuelle Abweichmlg yore Populationsmittelwert bestimmt. Die drei Patienten mit relativ leichtem Sch/idelhirntrauma ohne herdfSrmige EEG-Ver/inderungen, darunter der Patient mit dem chronischen Subduralh/imatom, zeigten keine wesentlichen Ver/~nderungen des Proteinspektrums. Bei allen iibrigen fend sich ein deutliches, tells extremes Anwachsen der ~2-Globuline. Die prozentuellen Abweiehungen vom Populationsmi~telwert fiir alle Serumeiweil3k6rper dieser P~tienten wurden arithme* M-Partigen Teat mit Immundiffusionsplatten, Behring-Werke, Firma Hoeehst Austria.
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L. Auer und W. Petek:
tisch gemittelt und graphisch dargestellt (Abb. 1): Man sieht deutlich den bis zum 6. Tag steilen Anstieg des u2-Globulins auf mehr als den doppelten Wert (212%), einen l~fickgang auf 165~o am 12. Tag und ein neuerliehes ttochschnellen auf etwa 220O/o am Ende der zweiten Woche. Mit Ausnahme des 7. und 11. Tages blieb das Gesamteiweil im Mittel innerhalb yon -b 5% des Normalwerts. Im Vergleich zu dieser extremen ~2-Vermehrung zeigt das ~2M keine wesentlichen Ver/~nderungen: Initialer Abfall auf mehr als - - 2 0 % , dem ein Anstieg auf etwa %
+100 .... Atb.
~
+ 5 0 84
O~2 2N
0
-30
Abb. I. Verlaufskurven 6ber 14 Tage nach dem Trauma yon Serum-Gesamteiweil] und einzelnen Proteinen. Die einzelnen Werte stellen das arithmetische Mittel der individuellen Abweichungen vom Populationsmittelwert (l~ormalwert) dar, wobei der l~ormalwert jeweils mit 0% Abweichung steht (z. B.: + 100% bedeutet das Doppelte vom Normalwert)
~- 15% am Ende der ersten Woche folgt. Ein s Kurvenverlauf wiederholt sich in der zweiten Woche, an deren Ende dieses Globulin auf 25% fiber der Norm steht. Das gl-Globulin verhs sich etwa parallel zum ~2-Globulin, s sich jedoch nie im selben Ausmal: Mit Ausnahme yore 6. Tag, an dem es auf ~- 45% ansteigt, bewegt es sieh innerhalb des Normbereichs. Albumin und p-Globulin bleiben durchwegs im Normbereich, wobei das Albumin bis zum 10. Tag langsam bis auf - - 1 5 % sinkt. Das y-Globulin schliellich steigt naeh initial leicht subnormalen Werten stetig bis zum Normbereich an und ist in der zweiten Woche gering erhSht. Bei Durchsicht der einzelnen Verlaufskurven f/~llt ebenfalls hs in der ersten Woche die parallele, wenn auch wesentlich geringere ~l-Erh6hung auf. ~2M liegt bei einem Patienten auf 130%, einem anderen auf 57% und einem dritten auf 50% erh6ht, ansonsten bestand keinerlei positive Korrelation mit den ~2-Vers Bei fast der tt/s der Patienten mit ~2M-Abweiehungen lassen sich eher gegenls ~2--~2M-Kurvenformen beobaehten.
Serumproteinver~nderungen bei Patieuteu mit Sch/~del-Hirn-Trauma
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Zwei der Patienten, die am 3. Tag nach dem Unfall starben, zeig~en ein Bild gering steigenden e~-Globulins bei deutlieh absinkendem a2MGlobulin auI - - 60% (Abb. 2). I n drei yon insgesamt vier F~llen kiindigte progredient sinkendes azM sehleehteste Prognose mit letalem Ausgang innerhalb tier ersten Woche an, eine Kurvenverlaufsform, die bei Langzeitiiberlebenden nie zu sehen war. Extreme Verminderung auf unter 50% der Norm lieg sich bei 2 Patienten am Ende der 1. Woche, bei 5 Patienten am 1. oder 2. Tag naeh Gem Trauma beobachten; Anwaeh-
+200
+150,
+I00-
A
~50
_sol~ '
" '~ig~
Abb. 2. u2-Globulin-Verlaufskurve zweier Patienten fiber 2 Wochen: A Schweres Seh/~delhirntrauma mit multiplen Kontusionsherd.en; naeh Koma mit akutem Mittelhirnsyndrom Entwieklung des Vollbildes eines apallisehen Syndroms. B Sch/idelhirntrauma mit Frakgurlinie; einige Tage komatSs, progrediente Besserung naeh Durchlaufen eines kurzen apallischen Stadiums his zur vSlligen Heilung sen der ~-Globuline war nur bei einem Patienten zu beobachten. Regelmfii3ig typiseh verhielt sieh lediglich der Verlauf der e~-Globuline: sein extremer Anstieg auf das Dreifaehe der Norm und dariiber war durehwegs bei Patienten mit ausgedehnter Gehirnzerst6rung zu beobaehten, die entweder innerhalb der ersten zwei Woehen zum Exitus kamen oder danach im Vollbild des apallischen Syndroms (naeh Gerstenbrand) verharrten (Abb. 3). Patienten mit nur gering erh6hten ~2-Globulinen kamen auch naeh sehwerstem und bedrohlichem Mittelhirnsyndrom ohne oder nut mit geringen eerebralen Defekten davon. War das ~2-Globulin normal, war der Patient meist aueh sehon naeh einer Woche klinisch unauff~llig (Abb. 3).
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L. Auer und W. Petok:
Tag g% 1
2
• yon
Alb.
al
~2
sum
~
y
4,6
0,327
0,692
0,180
0,874
1,026
+ 12
g%
4,1
• yon
0
• 9 0,320 + 7
+ 54 0,626 + 39
--40 0,110 --63
+ 9 0,728 --9
--18 1,340 + 7
Abb. 3. ct2- und a2M-Werte eines 37jKhrigen Patienten, der zwei Tage naeh schwerem Schgdelhirntrauma mit akutem Subduralhgmatom, Kontusionsherden und primgrer SLammhirnlgsion verstarb
Diskussion
Aus diesen Untersuchungen ergeben sich 3 eindeutige Informationen: 1. Nach schwerem Sch/~delhirntrauma steigt das ~2-Globulin innerhalb der ersten Tage, abhingig vom Ausmal~ der Gewebsl~sion, deutlich an. 2. Das Ausmag der e2-Erh6hung ist yon prognostischem Wert: Anstieg auf mehr als das Zweieinhalbfache der Norm bedeuten meist letalen Ausgang oder schwere Defekgheilung. 3. Ver/~nderungen des ~2M-Globulins korrelieren nicht positiv mit den ~2-Ver/~nderungen: Der initial oft erniedrigte Weft steht in keinem Zusammenhang zu dem AusmaB der Gewebsl/ision. ~M-Absinken innerhalb 4er ersten Tage auf unter - - 50% der Norm kann auf letalen Ausgang deuten. Damit decken sich unsere Ergebnisse mit 4enen von Schuhmacher und Schlumberger ~~ die von gyngkologischen Patienten stammen und eine eindeutige Korrelation zwischen Ausmaf3 an Gewebszerst6rung und ~2-Anstieg darstellen. Diese Autorert beschrieben als Ursache des erh6hten a2-Spiegels eine Vermehrung des ttaptoglobins. Sie lassen sich auch mit den Daten yon Schnxidt et al. vergleichen 17, is, die nach Gehirnoperagionen rasehen ~-Globulin-Anstieg verzeichnen, und dessen prognosgischen Werg beschreiben. Man beobachtege dieselben Verinderungen auch bei leiehgen Ningriffen wie Ventrikulographie und bezeichnege das Bild des langsamen Albumin-Absinkens, des raschen ~-Anstiegs, der allm~hlichen ~-Vermehrung und langsamen y-Vermehrung nach initialer Verminderung als vegetative l~egulation in
Serumproteinvergnderungen bei Patienten mit Seh/idel-Hirn-Trauma
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Antwort auf einen dieneephalen Reizzustand. Ob der Hinweis dieser Autoren auf eine mSgliehe Korrelation zwisehen e-Anstieg und H i m 5dem im Sinne unserer Ansehauung zu verstehen ist 3, ns dem Zusammenhang mit Anstieg proteolytiseher Enzymaktivit/it im Gewebe und Serum naeh traumabedingter Enzyminduktion, weiters, ob eir~ IIaptoglobiI1 in solehen pathologisehen Zust~tnden eine Rolle spielt, werden weitere Untersuehungen zeigen. Uber das ~.2-Globulin lassen sieh in diesem Zusammenhang sehon jetzt zwei Feststellungeit treffen: 1. Sollte ~2M-Globulin eine wiehtige Rolle spielen, worauf die sehleehte Prognose bei dessen Absinken in den ersten Tagen hinweisen k6nnte, so w/ire diese im Sinne einer Proteaseninhibitorfunktion erkl/~rbar, die sieh bei sehweren Krankheitsbildern rasell erseh6pft und damit direkt mit dem letalen Ausgang zusammenh/ingt. 2. Daft die e2M-Spiegel bei nieht letalen Fs stark sehwanke~ kSnnen, h/ingt wohl mit ihrem yon Barret et al. 4 definierten Wirkungsmechanismus zusammen: Jedes ~2M-Molekiil vermag nur ein Proteasenmolektil zu binden, dies allerdings irreversibel. Der neu entstandeue Komplex wird sehr raseh aus der Blutbahn beseitigt und ist gegen grofte Eiweiftmolekiile inaktiv. Ein ~2M-Wert pro Tag spiegelt also nur einen sehr kurzen Zeitraum wider. Ein niedriger Wert allein kann daher kein Signum mall ominis sein. Nur fortsehreitendes Sehwindea zeigt, dab offenbar derart hohe Proteasenaktivit/it stets erneut in die Blutbahn. gesehwemmt wird, daft die neu naehgebildeten Inhibitormolektile nieht ausreiehen. Zusammenfassend 1/iflt sieh aussagen, dal3 naeh sehwerem Seh/idelhirntrauma eharakteristisehe, veto AusmaB der Gewebsl/ision abh/ingige Ver/inderungen des Serumglobulinspektrums beobaehtbar sind, die besonders das ~2-Globulin betreffen, und prognostisehe I~iieksehliisse erlauben, e2M-Globulin zeigt eher die Tendenz zur initalen Verminderung, erlaubt dabei nur selten prognostisehe Aussagen. Anerkennung
Unser Dank gilt Frau Paltauf und Herrn King fiir die labortechnische Durchffihrung, Frau P6schl ffir die phobographisehen Arbeiten und insbesondere der Firma Hoeehst Austria ffir ihre finanzielle Unterstfitzung und Bereitstellung des Labormaterials. Literatur
1. Adham, N. F., Wilding, P., Mehl, J., Haverbaek, B. J., Alpha-2-Macroglobulin levels in human serum. J. Lab. Clin. Med. 71 (1968), 271--282. 2. Auer, L., Wendt, P., Bliimel, G., ttuber, P., Untersuchungen fiber proteolytische Enzymaktivitgt nach experimentellem Seh/idelhirntrauma. Neue Aspekte der Trasy]ol-Therapie 7 (1974), 229--239.
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L. Auer und W. Petek:
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23. Zahnd, G . R . , Seheidegger, J . J . , Role de la macroglobuline 2 M du serum H u m a i n dans la fixation in vitro de l'insuline bovine marquee Iode 131. Itelv. Med. Acta 30 (1963), 506--511. A•sehrift der Verfasser: Dr. L. Auer, Universitfi,tsklinik f~r Neurochirurgie, A-8010 Graz, u n d Dr. W. Petok, I n s t i t u t fiir Medizinisehe Bioehemie der Universit/tt Graz, A-8010 Graz, 0sterreieh.
Universit/~tsklinik fiir Neurochirurgie (Vorstand: Univ.-Prof. Dr. F. I-Ieppner) und Institut fiir Medizinische Biochernie der Universit~t Graz (Vorstand: Univ.-Prof. Dr. A. Holasek)
Serulnproteinveri~nderungen bei Patienten mit Schiidel-Hirn-Trauma Vergleich zwischen :r und ~2M-Globulinabweiehungen -
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Von L. A u e r u n d W. Petek Mit 3 Abbildungen
Zusammenfassung Quantitative Bestirnmung der Serum-Proteine einschliM31ich des ~2M-Globulins bei 34 Sch~delhirntraumatikern, graphische Darstellung der Mittelwertverlaufskurven der ers~en 2 Wochen nach dern Trauma. l~ach schweren und sehwersten Verletzungen l~!~t sieh regelrn~I~ig q-2-Anstieg mit Abhiingigkeit vom AusrnaI~ der Gewebsl~sion und prognostischern sehern Aussagewert beobaehten. ~2M-Ver~nderungen korrelieren nieht direkt rnit der ~2-ErhShung, sind niema]s so stark ausgepr~gt wie ]etztere und tendieren eher zu initialer Erniedrigung als zu Verrnehrung. Frogrediente Abnahme in den ersten 3 Tagen kSnnte prognostisehen Weft hinsiehtlich eines friihen letalen Ausgangs haben. GesarnteiweiI~, Albumin, ~- und y-Globulin bleiben ohne deutliche Ver~nderungen, w~hrend ~l-Globulin den Kurvenverlauf des ~2-Globulins in abgesehw~ehter Form naehahrnt. Eventue]le Zusarnrnenh~nge zwisehen Serurnproteasenaktivits und ~2-Globulin-anstieg bei enzymatiseh aktiver Komplexbildung sind nicht dem ~.~M-Globulin zuzusehreiben. Vielmehr deutet dessen Verminderung auf erh6hte Inhibitoraktivit/~t und Erseh6pfung des Inhibitorsysterns hin.
Summary Changes o] Serum Proteins alter Craniocerebral Trauma - - Comparison o] Alpha 2 and Alpha 2 M Quantitive estimations of serum proteins, including Alpha 2;Lr globulin, from 34 patients suffering from craniocerebral trauma have been carried out. The mean value curves over ~ period of two weeks following trauma Acta •eurochirurgica, Vol. 33, ~asc. 3--4
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are presented graphically. After severe injuries, depending on the size of the cerebral lesions, an increase in Alpha 2 of prognostic significance has been observed. Levels of Alpha 2M do not correlate directly with Alpha 2 globulin, and tend to fall initially. Falls in the first three days after injury may be prognostically significant from the point of view of the prediction of a lethal outcome. There are no significant changes in the levels of total protein, albumin, Beta globulin or Gamma globulin, but Alpha 1 globulin follows the curve of Alpha 2, although to a less marked degree. Correlations between serum protease activities and increases in Alpha 2 due to enzymaritally active complexes are unconnected with Alpha 2M, a decrease in which indicates increased inhibitor activity and exhaustion of the inhibitor system.
Einleitung Je mehr Klarheit wir uns fiber die Funktion der Blutbestan4teile verschaffen, desto interessanter erseheinen uns naturgem~,B 4eren Ver/inderungen in pathologischen Zustgndelt. Dies gilt nicht nur fiir die zellul&ren Elemente, sondern in steigendem Maine auch fiir die SerumeiweiBk6rper. Die Eirffiihrung yon El ektrophorese und immunologischen Methoden erlaubten immer feinere Differenzierung verschiedener Molekiile. Vielen Krankheitsbildera kann man nun ein eharakteristisches Serumeiweigspektrum zuordnen, oder umgekehrt, aus solchen VerSmderungen I~iicksehliisse auf 4ie Erkrankung ziehen. Bisherige Untersuehungen von Serumproteinver/~nderungen nach neuroehirurgischen Operationen stimmen weitgehen4 miteinander iiberein und sollen spater in die Diskussion einbezogen werden. Aus diesen wie aueh aus Beobaehtungen an allgemeinchirurgischen Patienten geht die Beobachtbarkeit eines deutlichen Anstieges der e2-Globuline hervor. Man versuchte, aus solchen Beobachtungen auch prognostische Hinweise zu gewinnen, und wies wiederholt darauf hin, dab Patiemten bei extremer ~2-ErhShung ei~e sehr schleehte Prognose batten, ws solche mit normalen GlobulimWerten auch schwere Krisen iiberstanden. Wir selbst beobaehteten immer wieder eklatant vermehrte Werte bei Patienten mit schwerem Seh/~delhirntrauma. Tierexl0erimentelle Untersuehungen ~ zeigten bereits sehr kurz naeh sehwerem Seh/idelhirntrauma eime signifikante Zunahme der proteolytisehen Enzymaktivits im Gehirn, woven die neutralen Proteasen am st/~rksten betroffen waren. Diese Ergebnisse legten die I4ee nahe, im Serum naeh Inhibitoren soleher eventuell in die Blutbahn iibertretender Enzyme zu suehen. Das ~2M-Globulin ist ein wiehtiger Serumproteaseninhibitor. Deshalb erschien uns sein quantitativer Vergleieh mit Veranderungen der a2Globuline im allgemeinen interessant. Nach Ganrot und Schersten s finder man beim mannlichen Gesunden ~m Sehnitt 180 mg%, beim weibliehen um 20% hShere Werte, bei
Serumproteinvergnderungen bei Patienten mit Seh/tdel-I-Iirn-Trauma
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Kindern bis zum Zweieinhalbfachen. Adhere et al. ~ gibt als Mittelwert 220 rag% ohne Gesehlechtsdifferenz an. Dieses Glykoproteid mit einem Kohlehydratanteil yon etwa 8% und einem Molekulargewieht yon 900 000 soll eine Vehikelfunktion ftir verschiedene Proteasen und kurze Peptidketten besitzen 6, 2~, darunter fiir Chymotropsin, Plasmin ~s, Thrombin s, ~3 nnd Insulin 4, n, 2~. Mit Trypsin soll es s, ~4 einen esterolytiseh ak~iven Komplex bilden kSnnen, wobei die feststellbare Korrelation zwischen ~2M-Werten und Esterase-Aktivit~t einen quantitativen l~tieksehlul3 auf die Esterase-Aktivit/it erlaubt. Roboz t6 gibt 4em ct2MGlobulin die Funktion eines Proteasen-Inhibitors und Antiplasmins.
Material und Methoden Die Untersuchungen wurden an 34 Patienten, devon 33 m/~nnlichen, durchgefiihrt. Sie bestanden aus, soweit durchffihrbar, t~glicher Bestimmung von Serum-Gesamteiweil3, Serumeiweiftk6rpern aus der Serum-Elektrophorese sowie der quantitativen Bestimmung des u2M-Globulins mit der radialen Immunodiffusionsmethode nach Manzini*. Die Sere der t/~glieh abgenommenen Blutproben wurden auf - - 20 Grad Celsius eingefroren und so his zur Auswertung aufbewahrt. 31 der Patienten hatten ein schweres oder schwerstes Sch~delhirntrauma mit Frakturen, Xontusionsherden, Conquassatio cerebri oder/und intraeraniellen Hfi.matomen erlitten. ]~ei allen liei3en sieh herdfSrmige Ver/~nderungen im EEG naehweisen. Bei den iibrigen 3 Patienten zeigten sieh keine EEG-Yer/~nderungen, lediglieh Frakturlinien am Sch~delrSntgen; den klinisehen Verlauf kennzeiehnete ein Durchgangssyndrom olme neurologische I-terdsymptomatik. Bei einem PatienCen war ein ehronisches SubduraL h/~matom bei entsprechendem I-Ierdbefund im EEG entleert worden. Als Normalwerte dienten die bei Heilmeyer 9 angegebenen Daten: Gesamteiweil3 7,25 g~o • 10~o, Albumin 4,1 g~ zL 15~o, avGlobutin300mg~ ~_ 30~o, ~2-Globulin 450mg% • 30%, ~-Globulin 800rag% • 25%, ,/-Globulin 1,25 g% • 20%. Der a2M-Normalwert wurde mit 240 mg~o • 37% angenommen.
Ergebnisse Aus den relativen Serumelektrophoresewerten wurden mit I-Iilfe der dazugeh6rigen Gesamteiwei~werte die absoluten Mengen errechnet und deren prozentuelle Abweichmlg yore Populationsmittelwert bestimmt. Die drei Patienten mit relativ leichtem Sch/idelhirntrauma ohne herdfSrmige EEG-Ver/inderungen, darunter der Patient mit dem chronischen Subduralh/imatom, zeigten keine wesentlichen Ver/~nderungen des Proteinspektrums. Bei allen iibrigen fend sich ein deutliches, tells extremes Anwachsen der ~2-Globuline. Die prozentuellen Abweiehungen vom Populationsmi~telwert fiir alle Serumeiweil3k6rper dieser P~tienten wurden arithme* M-Partigen Teat mit Immundiffusionsplatten, Behring-Werke, Firma Hoeehst Austria.
304
L. Auer und W. Petek:
tisch gemittelt und graphisch dargestellt (Abb. 1): Man sieht deutlich den bis zum 6. Tag steilen Anstieg des u2-Globulins auf mehr als den doppelten Wert (212%), einen l~fickgang auf 165~o am 12. Tag und ein neuerliehes ttochschnellen auf etwa 220O/o am Ende der zweiten Woche. Mit Ausnahme des 7. und 11. Tages blieb das Gesamteiweil im Mittel innerhalb yon -b 5% des Normalwerts. Im Vergleich zu dieser extremen ~2-Vermehrung zeigt das ~2M keine wesentlichen Ver/~nderungen: Initialer Abfall auf mehr als - - 2 0 % , dem ein Anstieg auf etwa %
+100 .... Atb.
~
+ 5 0 84
O~2 2N
0
-30
Abb. I. Verlaufskurven 6ber 14 Tage nach dem Trauma yon Serum-Gesamteiweil] und einzelnen Proteinen. Die einzelnen Werte stellen das arithmetische Mittel der individuellen Abweichungen vom Populationsmittelwert (l~ormalwert) dar, wobei der l~ormalwert jeweils mit 0% Abweichung steht (z. B.: + 100% bedeutet das Doppelte vom Normalwert)
~- 15% am Ende der ersten Woche folgt. Ein s Kurvenverlauf wiederholt sich in der zweiten Woche, an deren Ende dieses Globulin auf 25% fiber der Norm steht. Das gl-Globulin verhs sich etwa parallel zum ~2-Globulin, s sich jedoch nie im selben Ausmal: Mit Ausnahme yore 6. Tag, an dem es auf ~- 45% ansteigt, bewegt es sieh innerhalb des Normbereichs. Albumin und p-Globulin bleiben durchwegs im Normbereich, wobei das Albumin bis zum 10. Tag langsam bis auf - - 1 5 % sinkt. Das y-Globulin schliellich steigt naeh initial leicht subnormalen Werten stetig bis zum Normbereich an und ist in der zweiten Woche gering erhSht. Bei Durchsicht der einzelnen Verlaufskurven f/~llt ebenfalls hs in der ersten Woche die parallele, wenn auch wesentlich geringere ~l-Erh6hung auf. ~2M liegt bei einem Patienten auf 130%, einem anderen auf 57% und einem dritten auf 50% erh6ht, ansonsten bestand keinerlei positive Korrelation mit den ~2-Vers Bei fast der tt/s der Patienten mit ~2M-Abweiehungen lassen sich eher gegenls ~2--~2M-Kurvenformen beobaehten.
Serumproteinver~nderungen bei Patieuteu mit Sch/~del-Hirn-Trauma
305
Zwei der Patienten, die am 3. Tag nach dem Unfall starben, zeig~en ein Bild gering steigenden e~-Globulins bei deutlieh absinkendem a2MGlobulin auI - - 60% (Abb. 2). I n drei yon insgesamt vier F~llen kiindigte progredient sinkendes azM sehleehteste Prognose mit letalem Ausgang innerhalb tier ersten Woche an, eine Kurvenverlaufsform, die bei Langzeitiiberlebenden nie zu sehen war. Extreme Verminderung auf unter 50% der Norm lieg sich bei 2 Patienten am Ende der 1. Woche, bei 5 Patienten am 1. oder 2. Tag naeh Gem Trauma beobachten; Anwaeh-
+200
+150,
+I00-
A
~50
_sol~ '
" '~ig~
Abb. 2. u2-Globulin-Verlaufskurve zweier Patienten fiber 2 Wochen: A Schweres Seh/~delhirntrauma mit multiplen Kontusionsherd.en; naeh Koma mit akutem Mittelhirnsyndrom Entwieklung des Vollbildes eines apallisehen Syndroms. B Sch/idelhirntrauma mit Frakgurlinie; einige Tage komatSs, progrediente Besserung naeh Durchlaufen eines kurzen apallischen Stadiums his zur vSlligen Heilung sen der ~-Globuline war nur bei einem Patienten zu beobachten. Regelmfii3ig typiseh verhielt sieh lediglich der Verlauf der e~-Globuline: sein extremer Anstieg auf das Dreifaehe der Norm und dariiber war durehwegs bei Patienten mit ausgedehnter Gehirnzerst6rung zu beobaehten, die entweder innerhalb der ersten zwei Woehen zum Exitus kamen oder danach im Vollbild des apallischen Syndroms (naeh Gerstenbrand) verharrten (Abb. 3). Patienten mit nur gering erh6hten ~2-Globulinen kamen auch naeh sehwerstem und bedrohlichem Mittelhirnsyndrom ohne oder nut mit geringen eerebralen Defekten davon. War das ~2-Globulin normal, war der Patient meist aueh sehon naeh einer Woche klinisch unauff~llig (Abb. 3).
306
L. Auer und W. Petok:
Tag g% 1
2
• yon
Alb.
al
~2
sum
~
y
4,6
0,327
0,692
0,180
0,874
1,026
+ 12
g%
4,1
• yon
0
• 9 0,320 + 7
+ 54 0,626 + 39
--40 0,110 --63
+ 9 0,728 --9
--18 1,340 + 7
Abb. 3. ct2- und a2M-Werte eines 37jKhrigen Patienten, der zwei Tage naeh schwerem Schgdelhirntrauma mit akutem Subduralhgmatom, Kontusionsherden und primgrer SLammhirnlgsion verstarb
Diskussion
Aus diesen Untersuchungen ergeben sich 3 eindeutige Informationen: 1. Nach schwerem Sch/~delhirntrauma steigt das ~2-Globulin innerhalb der ersten Tage, abhingig vom Ausmal~ der Gewebsl~sion, deutlich an. 2. Das Ausmag der e2-Erh6hung ist yon prognostischem Wert: Anstieg auf mehr als das Zweieinhalbfache der Norm bedeuten meist letalen Ausgang oder schwere Defekgheilung. 3. Ver/~nderungen des ~2M-Globulins korrelieren nicht positiv mit den ~2-Ver/~nderungen: Der initial oft erniedrigte Weft steht in keinem Zusammenhang zu dem AusmaB der Gewebsl/ision. ~M-Absinken innerhalb 4er ersten Tage auf unter - - 50% der Norm kann auf letalen Ausgang deuten. Damit decken sich unsere Ergebnisse mit 4enen von Schuhmacher und Schlumberger ~~ die von gyngkologischen Patienten stammen und eine eindeutige Korrelation zwischen Ausmaf3 an Gewebszerst6rung und ~2-Anstieg darstellen. Diese Autorert beschrieben als Ursache des erh6hten a2-Spiegels eine Vermehrung des ttaptoglobins. Sie lassen sich auch mit den Daten yon Schnxidt et al. vergleichen 17, is, die nach Gehirnoperagionen rasehen ~-Globulin-Anstieg verzeichnen, und dessen prognosgischen Werg beschreiben. Man beobachtege dieselben Verinderungen auch bei leiehgen Ningriffen wie Ventrikulographie und bezeichnege das Bild des langsamen Albumin-Absinkens, des raschen ~-Anstiegs, der allm~hlichen ~-Vermehrung und langsamen y-Vermehrung nach initialer Verminderung als vegetative l~egulation in
Serumproteinvergnderungen bei Patienten mit Seh/idel-Hirn-Trauma
307
Antwort auf einen dieneephalen Reizzustand. Ob der Hinweis dieser Autoren auf eine mSgliehe Korrelation zwisehen e-Anstieg und H i m 5dem im Sinne unserer Ansehauung zu verstehen ist 3, ns dem Zusammenhang mit Anstieg proteolytiseher Enzymaktivit/it im Gewebe und Serum naeh traumabedingter Enzyminduktion, weiters, ob eir~ IIaptoglobiI1 in solehen pathologisehen Zust~tnden eine Rolle spielt, werden weitere Untersuehungen zeigen. Uber das ~.2-Globulin lassen sieh in diesem Zusammenhang sehon jetzt zwei Feststellungeit treffen: 1. Sollte ~2M-Globulin eine wiehtige Rolle spielen, worauf die sehleehte Prognose bei dessen Absinken in den ersten Tagen hinweisen k6nnte, so w/ire diese im Sinne einer Proteaseninhibitorfunktion erkl/~rbar, die sieh bei sehweren Krankheitsbildern rasell erseh6pft und damit direkt mit dem letalen Ausgang zusammenh/ingt. 2. Daft die e2M-Spiegel bei nieht letalen Fs stark sehwanke~ kSnnen, h/ingt wohl mit ihrem yon Barret et al. 4 definierten Wirkungsmechanismus zusammen: Jedes ~2M-Molekiil vermag nur ein Proteasenmolektil zu binden, dies allerdings irreversibel. Der neu entstandeue Komplex wird sehr raseh aus der Blutbahn beseitigt und ist gegen grofte Eiweiftmolekiile inaktiv. Ein ~2M-Wert pro Tag spiegelt also nur einen sehr kurzen Zeitraum wider. Ein niedriger Wert allein kann daher kein Signum mall ominis sein. Nur fortsehreitendes Sehwindea zeigt, dab offenbar derart hohe Proteasenaktivit/it stets erneut in die Blutbahn. gesehwemmt wird, daft die neu naehgebildeten Inhibitormolektile nieht ausreiehen. Zusammenfassend 1/iflt sieh aussagen, dal3 naeh sehwerem Seh/idelhirntrauma eharakteristisehe, veto AusmaB der Gewebsl/ision abh/ingige Ver/inderungen des Serumglobulinspektrums beobaehtbar sind, die besonders das ~2-Globulin betreffen, und prognostisehe I~iieksehliisse erlauben, e2M-Globulin zeigt eher die Tendenz zur initalen Verminderung, erlaubt dabei nur selten prognostisehe Aussagen. Anerkennung
Unser Dank gilt Frau Paltauf und Herrn King fiir die labortechnische Durchffihrung, Frau P6schl ffir die phobographisehen Arbeiten und insbesondere der Firma Hoeehst Austria ffir ihre finanzielle Unterstfitzung und Bereitstellung des Labormaterials. Literatur
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