Actas Urol Esp. 2014;38(3):184---191

Actas Urológicas Españolas www.elsevier.es/actasuro

ARTÍCULO ORIGINAL

Quimioterapia con estramustina en el manejo del cáncer de próstata resistente a la castración: metaanálisis de ensayos controlados aleatorizados C. Zhang, T. Jing, F. Wang, X. Gao, C. Xu e Y. Sun ∗ Department of Urology, Changhai Hospital, Second Military Medical University, Shanghai, China Recibido el 29 de junio de 2013; aceptado el 17 de julio de 2013 Disponible en Internet el 5 de febrero de 2014

PALABRAS CLAVE Cáncer de próstata; Estramustina; Quimioterapia; Metaanálisis

∗

Resumen Objetivo: La estramustina, un agente con efectos tanto hormonales como no hormonales en los hombres, se supone que es eficaz en el tratamiento de cáncer de próstata resistente a la castración. Sin embargo, estudios previos han notificado resultados contradictorios. Hemos llevado a cabo este metaanálisis para evaluar la eficacia y la toxicidad de estramustina adicional a la quimioterapia. Métodos: Se realizaron búsquedas en las bases de datos, incluyendo PubMed, Medline, EMBASE y Cochrane Controlled Trials Register, para identificar los ensayos controlados aleatorizados potencialmente relevantes. Se analizaron la respuesta del antígeno prostático específico (PSA), la supervivencia global y la toxicidad de grado 3 a 4. Resultados: Siete ensayos controlados aleatorizados, un total de 839 pacientes, fueron incluidos. La odds ratio combinada para la respuesta de PSA fue de 3,02 (IC 95% = 1,69-5,39, p = 0,0002); el cociente de riesgos instantáneos agrupado de supervivencia global fue de 0,95 (IC 95% = 0,80-1,14, p = 0,58); la odds ratio combinada para náuseas/vómitos y toxicidad cardiovascular fue de 3,90 (IC 95% = 1,05-14,45, p = 0,04) y 2,22 (IC 95% = 1,15-4,30, p = 0,02). No se detectó ninguna diferencia significativa para neutropenia, anemia, trombocitopenia, diarrea, fatiga o neuropatía (p > 0,05). Conclusiones: Según este metaanálisis la quimioterapia con estramustina adicional aumentaba la tasa de respuesta del PSA. Sin embargo, aumentaba el riesgo de efectos adversos de grado 3 o 4 como náuseas/vómitos y los episodios cardiovasculares, y la supervivencia global no mejoró en los pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración. © 2013 AEU. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.

Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (Y. Sun).

0210-4806/$ – see front matter © 2013 AEU. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. http://dx.doi.org/10.1016/j.acuro.2013.07.010

Quimioterapia con estramustina en cáncer de próstata resistente a la castración

KEYWORDS Prostate cancer; Estramustine; Chemotherapy; Meta-analysis

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Chemotherapy Plus Estramustine for Management of Castration-Resistant Prostate Cancer: Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials Abstract Objective: Estramustine, an agent with both hormonal and non-hormonal effects in men, is supposed to be effective in treating castration-resistant prostate cancer. However, previous studies have reported conflicting results. We conducted this meta-analysis to evaluate the efficacy and toxicity of additional estramustine to chemotherapy. Methods: Data sources including PubMed, Medline, EMBASE, and Cochrane Controlled Trials Register were searched to identify potentially relevant randomized controlled trials. Prostate specific antigen (PSA) response, overall survival, and grade 3 to 4 toxicity were analyzed. Results: Seven randomized controlled trials, a total of 839 patients, were enrolled. The pooled odds ratio for PSA response was 3.02 (95% CI = 1.69-5.39, P = .0002); the pooled hazard ratio for overall survival was .95 (95% CI = .80-1.14, P = .58); the pooled odds ratio for nausea/vomiting and cardiovascular toxicity were 3.90 (95% CI = 1.05-14.45, P = .04) and 2.22 (95% CI = 1.15-4.30, P = .02). No significant difference was detected for neutropenia, anemia, thrombocytopenia, diarrhea, fatigue, or neuropathy (P > .05). Conclusions: According to this meta-analysis, chemotherapy with additional estramustine increased the PSA response rate. However, it increased the risk of grade 3 or 4 adverse effects such as nausea/vomiting and cardiovascular events, and the overall survival was not improved for castration-resistant prostate cancer patients. © 2013 AEU. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.

Introducción El cáncer de próstata es la segunda neoplasia maligna más común y una causa importante de muertes por cáncer en los hombres1 . Se estima que puede haber más de 240.000 nuevos casos y 28.000 muertes en Estados Unidos en 20122 . Desde que Huggins et al.3 demostraron la dependencia androgénica del cáncer de próstata hace más de 70 a˜ nos, la terapia de privación de andrógenos se ha aplicado cada vez más para el cáncer de próstata metastásico y recurrente, así como en la enfermedad localmente avanzada4,5 . A pesar de que la mejoría sintomática y el control de la enfermedad se pueden conseguir entre el 80 y el 90% de los hombres, todos los pacientes con cáncer de próstata avanzado con el tiempo se convertirán en resistentes a la castración de 18 a 24 meses después de la ablación androgénica primaria6 . Para estos pacientes el pronóstico es negativo y la mediana de esperanza de vida sería de 12 a 18 meses después de que se hacen resistentes a la castración7 . Las opciones de tratamiento para los hombres con cáncer de próstata resistente a la castración (CPRC) son muy limitadas. La quimioterapia ha demostrado mejorar la supervivencia global, la supervivencia libre de progresión y la calidad de vida. La quimioterapia basada en docetaxel y cabazitaxel puede extender la mediana de supervivencia de 2,5 a 3 meses8,9 . Adicionalmente, los agentes citotóxicos se utilizan para aliviar los síntomas y prolongar la supervivencia8 . Sin embargo, el impacto de estos medicamentos es modesto, lo que sugiere la necesidad de una terapia mejorada para el CPRC. La estramustina es una combinación entre mostaza al nitrógeno y 17 ß-estradiol, con efectos tanto hormonales como no hormonales en los hombres. Clínicamente utilizada como fosfato de estramustina, la estramustina reduce los niveles de testosterona sérica e inhibe la dinámica

de los microtúbulos por unión a tubulina y proteínas asociadas a los microtúbulos10 . Después de la absorción desde el tracto gastrointestinal la estramustina se metabolizará en estrona y estradiol, que se distribuyen preferentemente en el tejido de la próstata11 ; de esta manera son capaces de interrumpir selectivamente las células de cáncer de próstata y causar la inhibición de la mitosis a costa del aumento de los efectos secundarios tales como anemia, náuseas/vómitos, fatiga y toxicidad cardiovascular12 . La estramustina se ha utilizado para tratar el CPRC durante muchos a˜ nos con efecto limitado como agente único. Sin embargo, se puede lograr un efecto sinérgico cuando se combina con otros agentes quimioterápicos, especialmente con otros inhibidores de microtúbulos, con el fin de ampliar la supervivencia global del cáncer de próstata. Esta hipótesis fue apoyada en algunos modelos in vitro y ensayos clínicos, mientras que otros no mostraron diferencias significativas13,14 . Por lo tanto, hemos realizado este metaanálisis para evaluar y comparar la eficacia y toxicidad de la estramustina a˜ nadida a la quimioterapia para el tratamiento de CPRC.

Materiales y métodos Recursos de datos Los recursos de datos se limitaron a ensayos controlados aleatorizados prospectivos en los últimos 20 a˜ nos (19932013). Se realizaron búsquedas en PubMed, EMBASE y el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados con los siguientes términos de búsqueda: (1) neoplasias prostáticas; (2) estramustina. Además, las listas de referencias de todos los artículos primarios y revisiones sistemáticas previas se analizaron para obtener información sobre ensayos adicionales. La última búsqueda se realizó el 11 de abril de 2013.

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Selección del estudio y evaluación de la calidad Dos revisores (CZ y TJ) evaluaron de forma independiente estudios para su posible elegibilidad en los niveles de título y resumen. Los artículos correspondientes se revisaron entonces en texto completo. Los ensayos se consideraban elegibles si cumplían con los siguientes requisitos: (1) los pacientes fueron diagnosticados patológicamente de adenocarcinoma de próstata; (2) se observaron enfermedades progresivas a pesar de la ablación androgénica; (3) los pacientes fueron asignados al azar a diferentes brazos de tratamiento; (4) se compararon la quimioterapia (grupo de control) y el mismo régimen más estramustina (grupo experimental) y (5) se notificó al menos una de las medidas de resultado. Se evaluó la calidad de cada ensayo incluido mediante puntuación de Jadad en una escala de 0 a 515 . Se evaluaron los siguientes parámetros: método de aleatorización, enmascaramiento y compleción del seguimiento. Los ensayos con una puntuación de 3 o más se consideraron de alta calidad.

Extracción de los datos Dos revisores (CZ y TJ) examinaron de forma independiente los ensayos incluidos y extrajeron los datos con un formulario personalizado. Los datos pertinentes incluyeron: (1) la información básica de los estudios incluyendo el nombre de la revista, la fecha de publicación, el período de inclusión, la ubicación y los autores; (2) características de la población incluyendo la duración del estudio, el método de aleatorización, el número de pacientes, la edad, el estado funcional y el punto del PSA de referencia; (3) los regímenes de quimioterapia del grupo experimental y del grupo control; (4) las variables de resultado incluyendo la respuesta del PSA, la supervivencia global y los efectos secundarios de grado 3 a 4. La respuesta del PSA se definió como una disminución de al menos el 50% del PSA de referencia de acuerdo con el consenso de las guías clínicas del Grupo de Trabajo de PSA16 . Mientras que la supervivencia global y el cociente de riesgo no estaban directamente disponibles en el estudio, el método descrito por Parmar et al.17 se aplicó para interpretar la información de las curvas de supervivencia. Se utilizó una hoja de cálculo creada por Tierney et al.18 para calcular el cociente de riesgo y el error estándar.

C. Zhang et al presentaron los resultados utilizando el modelo de efectos aleatorios. Los análisis de sensibilidad se realizaron mediante el uso de los siguientes subgrupos para evaluar la fiabilidad: (1) cuando I2 es más del 50%, el mayor grupo de ensayos que pasó la prueba de heterogeneidad; (2) ensayos de alta calidad; (3) estudios con fecha de publicación posterior a 2007; y (4) estudios en los que la estramustina se combinó con docetaxel. Los resultados se consideraron estadísticamente significativos cuando p < 0,05. El sesgo de publicación se investigó mediante la búsqueda de la asimetría en el gráfico en embudo.

Resultados Características y calidad de los ensayos El diagrama de flujo de la inclusión del estudio se muestra en la figura 1. De 128 estudios potencialmente relevantes producidos por motores de búsqueda médicos, 7 ensayos controlados aleatorizados prospectivos publicados entre 1999 y 2008 reunieron todos los criterios predefinidos19---25 . Todos estos ensayos se incluyeron en este metaanálisis. El régimen de quimioterapia contenía docetaxel (3 ensayos), epirrubicina (un ensayo), ixabepilona (un ensayo), paclitaxel (un ensayo) y vinblastina (1 ensayo). Se dio una dosis mínima de estramustina de 560 mg al día durante 5 días en los ensayos. Un total de 839 participantes fueron incluidos en este metaanálisis. Las principales características de los ensayos incluidos se describen en la tabla 1. Al inicio del estudio parámetros como la edad, el PSA sérico, la puntuación Gleason y el estado funcional no mostraron diferencias estadísticamente significativas.

128 registros identificados a través de búsquedas en bases de datos

No se identificaron registros adicionales a través de otros recursos

61 registros después de que se eliminasen los duplicados

61 registros evaluados

42 registros excluidos

Análisis estadístico Todos los análisis estadísticos se realizaron con el programa informático Review Manager versión 5.0 (The Cochrane Collaboration, Oxford, Inglaterra), utilizando valores de p de 2 colas y un intervalo de confianza (IC) del 95%. El tiempo hasta los datos de eventos fue analizado por cociente de riesgo (CR) combinado. Los resultados dicotómicos se evaluaron mediante odds ratio (OR) combinada. La heterogeneidad entre los ensayos se analizó mediante la prueba Q con I2 calculado, lo que indica que el porcentaje de variabilidad en efecto se debe a la heterogeneidad y no al azar. Un valor de I2 del 50% o más se considera heterogeneidad significativa. El modelo de efectos fijos se utilizó para combinar los datos. En caso de heterogeneidad significativa se

19 artículos de texto completo evaluados para eligibilidad

12 registros excluidos (comparación equivocada/ resultado utilizable)

7 ensayos incluidos en la síntesis cualitativa

7 ensayos incluidos en la síntesis cualitativa (metaanálisis)

Figura 1

Diagrama de flujo de la inclusión en el estudio.

Quimioterapia con estramustina en cáncer de próstata resistente a la castración Tabla 1

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Características y calidad de los ensayos incluidos Localización

Puntuación Jadad

Pacientes, n Régimen de quimioterapia

Machiels/2008 2004-2006

Bélgica

3

149

Caffo/2008

2002-2005

Italia

3

95

Ersoy/2008

N/A

Turquía

2

47

Eymard/2007

2001-2003

Francia

2

92

Galsky/2005

2001-2003

Estados Unidos 3

92

Berry/2004

1998-1999

Estados Unidos 2

163

Hudes/1999

1993-1995

Estados Unidos 3

201

Autor/a˜ no

Periodo de inclusión

Respuesta del antígeno prostático específico

Supervivencia global La información de supervivencia se extrajo de las curvas de supervivencia de 5 ensayos que incluían 620 casos. El CR agrupado para la supervivencia global no fue estadísticamente significativo (CR = 0,95, IC 95% = 0,80-1,14, p = 0,58) entre la quimioterapia con o sin estramustina (fig. 3A). No se observó heterogeneidad significativa (I2 = 0%, p = 0,96), y se empleó el modelo de efectos fijos. Cuando se tomaron en consideración solo los ensayos publicados después de Experimental

Berry 2004 Caffo 2008 Ersoy 2008 Eymard 2007 Galsky 2005 Hudes 1999 Machiels 2008

Control

Episodios Total Events 37 33 7 32 31 35 52

79 44 23 47 45 87 71

22 18 7 13 21 5 48

35 mg/m2 de docetaxel los días 2 y 9; un ciclo cada 21 días 70 mg/m2 de docetaxel cada 21 días 30 mg/m2 semanales de epirrubicina durante 8 semanas, después una vez al mes de 4 a 6 meses 70 mg/m2 de docetaxel cada 21 días 35 mg/m2 de ixabepilona cada 21 días 100 mg/m2 de paclitaxel en los días 2, 9 y 16, un ciclo cada 28 días 4 mg/m2 de vinblastina semanales durante 6 semanas; un ciclo cada 8 semanas

280 mg 3 veces al día en los días 1 al 5 280 mg 3 veces al día

280 mg 2 veces al día en los días 1 al 5 280 mg 3 veces al día en los días 1 al 5 280 mg 3 veces al día en los días 1 al 3, 8 al 10 y 15 al 17 600 mg al día durante 6 semanas

Total 82 45 24 44 47 94 69

Peso

Toxicidad Los efectos secundarios de grado 3 a 4 incluyendo neutropenia, anemia, trombocitopenia, diarrea, náuseas/vómitos, fatiga, neuropatía y toxicidad cardiovascular se calcularon utilizando la OR agrupada. La OR agrupada para náuseas/vómitos de los 7 ensayos fue 3,90 (IC 95% = 1,0514,45, p = 0,04 [fig. 4A]) indicando que los pacientes en tratamiento con estramustina eran más propensos a tener síntomas gastrointestinales. Se detectó heterogeneidad (I2 = 52%, p = 0,06) y se utilizó el modelo de efectos aleatorios. La OR combinada para toxicidad cardiovascular fue 2,22 (IC 95% = 1,15-4,30, p = 0,02 [fig. 4B]). Excepto las náuseas/vómitos y la toxicidad cardiovascular, las tasas de incidencia de otros efectos secundarios fueron comparables entre los 2 grupos (tabla 2). Cociente de riesgo

Cociente de riesgo

F-M, aleatorio, IC 95%

F-M, aleatorio, IC 95%

16,9% 14,1% 10,8% 14,0% 14,7% 13,2% 16,0%

405 100,0% Total (IC 95%) 396 134 Episodios totales 227 2 2 2 Heterogeneidad: Tau = 0,41; Chi = 18,66, df = 6 (P = 0,005); I = 68% Prueba de efecto global: Z = 3.72 (P = 0,0002)

2,40 [1,24, 4,64] 4,50 [1,82, 11,14] 1,06 [0,30, 3,71] 5,09 [2,09, 12,41] 2,74 [1,17, 6,44] 11,98 [4,42, 32,49] 1,20 [0,57, 2,50] 3,02 [1,69, 5,39] 0,05

0,2

Mejor control

Figura 2

280 mg 3 veces al día en los días 1 a 5 y 8 a 12

2007, no se observó beneficio de supervivencia (CR = 1,06, IC 95% = 0,77-1,46, p = 0,73 [fig. 3B]).

Los datos de respuesta del PSA estaban disponibles para los 7 ensayos. La OR agrupada para la respuesta del PSA fue de 3,02 (IC 95% = 1,69-5,39, p = 0,0002 [fig. 2]). En comparación con el grupo control, la quimioterapia más estramustina mejoró significativamente la tasa de respuesta del PSA. Se observó heterogeneidad significativa (I2 = 68%, p = 0,005) y se aplicó el modelo de efectos aleatorios.

Estudio o subgrupo

Dosis de estramutina

1

5

20

Mejor estramustina

Comparación de la tasa de respuesta del PSA entre el grupo experimental y el grupo de control.

188

C. Zhang et al

A, Supervivencia global Estudio o subgrupo Berry 2004 Ersoy 2008 Eymard 2007 Hudes 1999 Machiels 2008

Log de cociente SE de riesgo –0,102 0,18 0,033 0,26 –0,114 0,26 –0,086 0,16 0,072 0,21

Cociente de riesgo

Cociente de riesgo

Peso

IV, Fijado, IC 95%

IV, Fijado, IC 95%

25,3% 12,1% 12,1% 32,0% 18,6%

0,90 1,03 0,89 0,92 1,07

Total (IC 95%)

100,0% Heterogeneidad: Chi2 = 0,63, df = 4 (P = 0,96); I2 = 0% Prueba de efecto global: Z = 0,55 (P = 0,58)

[0,63, 1,29] [0,62, 1,72] [0,54, 1,49] [0,67, 1,26] [0,71, 1,62]

0,95 [0,80, 1,14] 0,7 1 1,5 2 0,5 Mejor control Mejor estramustina

B, Supervivencia global de ensayos publicados después de 2007

Cociente de riesgo Log de cociente SE Peso IV, Fijado, IC 95% de riesgo 0,033 0,26 39,5% 1,03 [0,62, 1,72] 0,072 0,21 60,5% 1,07 [0,71, 1,62]

Estudio o subgrupo Ersoy 2008 Machiels 2008

Cociente de riesgo IV, Fijado, IC 95%

100,0% 1,06 [0,77, 1,46] Total (IC 95%) Heterogeneidad: Chi2 = 0,01, df = 1 (P = 0,91); I2 = 0% 0,7 0,5 Prueba de efecto global: Z = 0,35 (P = 0,73) Mejor estramustina

1

1,5 2 Mejor control

Figura 3 Comparación de la supervivencia global entre el grupo experimental y el grupo control. A. Incluyendo todos los ensayos. B. Incluyendo los ensayos publicados después de 2007.

A, Náuseas/vómitos Control Experimental Cociente de riesgo Estudio o subgrupo Episodios Total Episodios Total Peso F-M, aleatorio, IC 95% Berry 2004 Caffo 2008 Ersoy 2008 Eymard 2007 Galsky 2005 Hudes 1999 Machiels 2008

6 2 8 0 0 27 7

79 44 23 47 45 95 75

0 2 0 3 0 7 0

82 45 24 44 47 97 74

12,9% 19,1% 12,7% 12,3% 30,0% 13,0%

Cociente de riesgo F-M, aleatorio, IC 95%

14,59 [0,81, 263,49] 1,02 [0,14, 7,61] 26,87 [1,45, 499,34] 0,12 [0,01, 2,49] No estimable 5,11 [2,10, 12,42] 16,31 [0,91, 291,04]

Total (IC 95%) 408 413 100,0% 3,90 [1,05, 14,45] 12 50 Episodios totales Heterogeneidad: Tau2 = 1,28; Chi2 = 10,50, df = 5 (P = 0,06); I2 = 52% 0,001 0,1 1 10 1.000 Prueba de efecto global: Z = 2,04 (P = 0,04) Mejor control Mejor estramustina

B, Episodios cardiovasculares Control Experimental Cociente de riesgo Estudio o subgrupo Episodios Total Episodios Total Peso F-M, aleatorio, IC 95% Berry 2004 Caffo 2008 Ersoy 2008 Galsky 2005 Hudes 1999 Machiels 2008

3 1 2 4 5 13

79 44 23 45 95 75

3 1 0 0 3 6

Cociente de riesgo F-M, aleatorio, IC 95%

1,04 [0,20, 5,31] 82 22,7% 45 7,7% 1,02 [0,06, 16,89] 24 3,5% 5,70 [0,26, 125,36] 47 3,5% 10,30 [0,54, 197,07] 1,74 [0,40, 7,50] 97 22,5% 74 40,0% 2,38 [0,85, 6,63]

369 100,0% Total (IC 95%) 361 28 13 Episodios totales 2 2 Heterogeneidad: Chi = 2,65, df = 5 (P = 0,75); I = 0% Prueba de efecto global: Z = 2,37 (P = 0,02)

2,22 [1,15, 4,30] 0,01 0,1 1 Mejor estramustina

10 100 Mejor control

Figura 4 Comparación de toxicidades entre el grupo experimental y el grupo control. A. Náuseas/vómitos. B. Episodios cardiovasculares.

Análisis de sensibilidad y sesgo de publicación Los análisis de sensibilidad de respuesta del PSA, supervivencia global y toxicidad, dieron como resultado el logro de resultados similares o sin cambios (resultados no mostrados). Se seleccionó una estrategia de búsqueda amplia para minimizar el sesgo de publicación potencial. Los gráficos en embudo, adoptados para todas las comparaciones, no indicaron sesgo de publicación (resultados no mostrados).

Discusión La estramustina se ha probado en varios ensayos controlados aleatorizados y se ha descrito en las guías clínicas. Sin embargo, en ausencia de datos suficientes, el uso de estramustina es todavía controvertido26 . Este metaanálisis

comparó la eficacia y la toxicidad de la quimioterapia con o sin estramustina. Varios estudios han puesto de manifiesto la relación entre la evolución de los pacientes y la tasa de respuesta del PSA27,28 , que indica que la tasa de respuesta del PSA puede servir como punto final alternativo. Se ha informado de que una mejor respuesta del PSA puede estar acompa˜ nada de síntomas aliviados, mayor calidad de vida y mejor supervivencia29 . Petrylak et al.30 encontraron que la mediana de supervivencia de pacientes con cáncer de próstata avanzado, con un descenso del PSA mayor del 30%, era significativamente prolongada (p < 0,001). Los 7 ensayos incluidos en este metaanálisis describieron la tasa de respuesta del PSA19---25 . Nuestro análisis sugirió que la quimioterapia con estramustina se asociaba con una mejor tasa de respuesta del PSA (OR = 3,02, IC 95% = 1,69-5,39, p = 0,0002), que estaba en consistencia con los ensayos individuales.

Quimioterapia con estramustina en cáncer de próstata resistente a la castración Tabla 2

189

Metaanálisis de toxicidad de grado 3 a 4

Efecto secundario

Neutropenia Anemia Trombocitopenia Diarrea Fatiga Neuropatía

Ensayos, n

7 6 6 5 6 5

Pacientes, n

Eventos, n

Heterogeneidad

EMP

Ctrl

EMP

Ctrl

I2

Valor de P

408 313 313 268 385 341

413 316 316 269 389 344

43 13 2 9 26 23

62 16 4 2 31 26

0% 46% 0% 0% 44% 0%

0,52 0,12 0,43 0,69 0,11 0,73

OR (IC 95%) valor P

OR (IC 95%) valor P

0,98 0,81 0,66 3,52 0,85 0,90

0,94 0,58 0,53 0,06 0,56 0,73

(0,63, (0,39, (0,19, (0,95, (0,50, (0,50,

1,53) 1,70) 2,38) 13,03) 1,46) 1,62)

Ctrl: grupo de quimioterapia sola; EMP: grupo de quimioterapia más estramustina.

A pesar del hecho de que la respuesta del PSA puede ser importante para evaluar el pronóstico, la supervivencia global es el punto final más crítico para los pacientes con CPRC porque su supervivencia es relativamente corta y fácil de observar. La estramustina tiene efectos hormonales y no hormonales. Sus efectos hormonales pueden ser especialmente beneficiosos para los pacientes con privación de andrógenos incompleta. Por desgracia, no hemos podido detectar un beneficio de supervivencia de estramustina en este metaanálisis. Se extrajeron los datos de supervivencia de las curvas de supervivencia de 5 ensayos con 620 casos de ambos grupos19,22---25 . El CR agrupado para la supervivencia global fue de 0,95 (IC 95% = 0,80-1,14, p = 0,58). En comparación con el grupo control la quimioterapia con estramustina no mostró ventajas. Una de las razones puede ser que el efecto de la estramustina, que es un tratamiento de segunda línea, era limitado. Además, en los ensayos incluidos la estramustina se utilizó junto con otros agentes que pueden ser capaces de prolongar la supervivencia global. El docetaxel es un agente de quimioterapia estándar para el tratamiento de cáncer de próstata. Puede extender la mediana de supervivencia y diluir el beneficio de supervivencia de la estramustina. Otra razón puede ser que la mayoría de los estudios incluidos en este metaanálisis eran ensayos de fase ii, que no estanados para detectar la peque˜ na diferencia de la ban dise˜ supervivencia global. Aunque los ensayos controlados aleatorizados de fase iii bien dise˜ nados de gran escala son útiles para abordar mejor esta cuestión, es poco probable que se incluya la estramustina en ensayos futuros debido a su eficacia incierta, efectos secundarios y la aparición de una variedad de nuevos fármacos y agentes tales como abiraterona y enzalutamida. Los metaanálisis están dise˜ nados para resolver este tipo de problemas. Nuestro metaanálisis tiene un mayor poder estadístico en comparación con cada ensayo individual, haciendo sus resultados más fiables. Una cuestión importante en contra de a˜ nadir estramustina a la quimioterapia es que puede causar toxicidad adicional. En este metaanálisis se evaluaron los posibles efectos secundarios incluyendo neutropenia, anemia, trombocitopenia, diarrea, náuseas/vómitos, fatiga, neuropatía y toxicidad cardiovascular. En el grupo experimental más pacientes experimentaron náuseas/vómitos (OR = 3,90, IC 95% = 1,05-14,45, p = 0,04) y se observó una tendencia hacia más diarrea (OR = 3,52, 95% IC = 0,95-13,03, p = 0,06), lo que indica que la estramustina estaba relacionada con episodios gastrointestinales. Además, la estramustina también

puede causar más episodios cardiovasculares (OR = 2,22, IC 95% = 1,15-4,30, p = 0,02). Se observaron efectos secundarios mayores cuando la estramustina se combinó con docetaxel, incluyendo síntomas gastrointestinales y eventos cardiovasculares20,23,24 . Se ha informado de que la estramustina se asocia con un aumento de episodios cardiovasculares. En el estudio SWOG 99-1631 el 14,2% de los pacientes tratados por estramustina combinada con docetaxel tuvo efectos secundarios cardiovasculares de grado 3 o 4. Fue mucho más alta que en el otro grupo de mitoxantrona y prednisona (p = 0,001). En nuestro metaanálisis 6 estudios proporcionaron información relevante19---23,25 . Aunque en algunos ensayos la anticoagulación profiláctica se administró para neutralizar el efecto adverso de la estramustina, la tasa de incidencia de eventos cardiovasculares de grupo experimental era todavía del 7,8% (28/361). Era más alta que en el grupo control (p = 0,02) y requería prevención sistemática26 . A excepción de las náuseas/vómitos y la toxicidad cardiovascular, la estramustina pareció ser tolerada en ambos brazos. En 2007 Fizazi et al.32 publicaron un metaanálisis para ver si la estramustina era útil para el tratamiento de CPRC. Era un análisis de datos de pacientes individuales y sugería que la estramustina podría mejorar la tasa de respuesta del PSA, así como la supervivencia global de los pacientes con CPRC. Tres nuevos ensayos se publicaron a partir de entonces y se extrajo información de supervivencia de 2 ensayos. En el ensayo con 149 pacientes23 se observó una supervivencia similar entre los grupos, mientras que en el otro ensayo con 47 pacientes19 se detectó una mejor supervivencia en el grupo experimental. Cuando se tuvieron en cuenta solo los ensayos publicados después de 2007 no se observó ningún beneficio de supervivencia (fig. 3B), lo que indica que la diferencia de la supervivencia detectada por Fizazi et al. puede ser neutralizada por los nuevos estudios. Con respecto a los efectos secundarios solo se tomaron en cuenta los episodios de neutropenia y tromboembólicos en el análisis de Fizazi32 . También prestamos más atención a otros efectos secundarios importantes y observamos un mayor riesgo de náuseas/vómitos y episodios cardiovasculares. Otro metaanálisis se centró en los efectos de la estramustina a˜ nadida a la quimioterapia basada en docetaxel33 . Sin embargo, uno de los ensayos realizados por Hahn et al.34 no se suponía que se incluiría. El grupo experimental del estudio Hahn consistió en docetaxel y estramustina. En lugar de docetaxel solo también se utilizó vinorelbina en el grupo de control. Por lo tanto, las conclusiones del análisis pueden no ser precisas y deben ser interpretadas con cautela. Hasta ahora solo se han

190 publicado 3 ensayos controlados aleatorizados que incluían 336 pacientes tratados con quimioterapia basada en docetaxel. Se necesitan más ensayos y casos para proporcionar mayor fuerza. Por lo tanto, nuestro análisis consistió en una variedad de regímenes de quimioterapia para incluir más patentes. Hay varias limitaciones posibles que deben tenerse en cuenta al interpretar estos resultados. En primer lugar se inscribieron un total de 7 ensayos con 839 pacientes. La población de pacientes puede no ser lo suficientemente grande y se necesitan ensayos y pacientes adicionales para una conclusión definitiva. Sin embargo, debido a la incierta eficacia y a los efectos secundarios de la estramustina y la aparición de una variedad de agentes más nuevos, el número de ensayos futuros puede ser limitado. Este metaanálisis proporciona evidencia más poderosa que cualquier ensayo individual solo. Por otra parte, un número relativamente peque˜ no de pacientes podría proporcionar gran importancia clínica, ya que el CPRC es la etapa final del cáncer de próstata. En segundo lugar, este metaanálisis se restringió a los estudios publicados. Aunque los gráficos en embudo no mostraron sesgo notable, puede haber estudios en curso y no publicados en el momento de la redacción de este manuscrito. En tercer lugar, varios regímenes de quimioterapia y dosis de estramustina se aplicaron en diferentes estudios. Por lo tanto, se realizó un análisis de sensibilidad con los estudios en los que la estramustina se combinaba con docetaxel, la quimioterapia estándar. El resultado mostró que la estramustina no mejoraba la supervivencia global de los pacientes con CPRC en combinación con fármacos citotóxicos eficaces. En cuarto lugar, opciones de tratamiento más eficaces para CPRC están o estarán disponibles en el futuro próximo y el uso de estramustina puede ser reemplazado. En un artículo publicado recientemente la abiraterona mostró una tendencia a mejorar la supervivencia global en pacientes con CPRC metastásico35 . Sin embargo, en algunos países como China el acceso a estos nuevos medicamentos puede ser difícil y demasiado caro. En la última edición de las guías clínicas chinas sobre cáncer de próstata la estramustina sigue siendo un tratamiento de segunda línea contra el CPRC36 . Nuestro metaanálisis puede ser beneficioso para urólogos en China y otros países en desarrollo. En conclusión, aunque la quimioterapia más estramustina puede aumentar la tasa de respuesta del PSA, esta incrementa el riesgo de efectos adversos de grado 3 o 4 tales como náuseas/vómitos y episodios cardiovasculares. Además, no se detectó ningún beneficio significativo en la supervivencia global. De acuerdo con la evidencia actual, la estramustina no desempe˜ nó ningún papel en la combinación con fármacos citotóxicos eficaces tales como el docetaxel.

Conflicto de intereses Los autores indican que no hay apoyo financiero o conflictos financieros de intereses.

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