308
Hörnchen u. a.: Kinder phenylketonurischer Mütter
Deutsche Medizinische Wochenschrift
Kinder phenylketonurischer Mütter* H. Hörnchen, H. W. Stuhlsatz, L. Plagemann, P. Ebene und M. Habedank Abteilung Kinderheilkunde (Vorstand: Ptof. Dt. H. Schönenherg) und Klinisch.Cliemisches Zentrallaboratorium (Leiter: Prof. Dr. Dr. H. Greiling( der Rheinisch.Westfälischen Technischen Hochschule, Aachen
Bei zwei nicht-phenylketonurischen Kindern einer unbehandelten phenylketonurischen Mutter fanden sich Mikrozephalie sowie erhebliche
statomotorische und geistige Retardierung. Die Hirnschädigung der Kinder muß als Folge der mütterlichen Stoffwechselstörung angesehen werden. Da die ersten diätetisch exakt behandelten PhenylketonurieKinder jetzt ins Heirats- und Gebäraiter kommen, gewinnt das Problem der maternalen Phenylketonurie zunehmende Aktualität. Wie aus der Literatur hervorgeht, hatten von 72 gut dokumentierten Fällen mit einem mütterlichen Phenylalaninspiegel über 200 mg/i (1210 p.mol/l) 39 Kinder eine Mikrozephalie, bei 33 war das intrauterine Wachstum retardiert, und bei 25 bestanden Zerebralparese und Krampf leiden. Fast aile waren geistig retardiert. In der gleichen Zeit wurde über drei normale Kinder berichtet, deren Mütter in der Schwangerschaft eine phenylalaninarme Diät eingehalten hatten. Anläßlich der ersten gynäkologischen Untersuchung sollte bei allen Frauen ein Test auf Phenylketonurie vorgenommen werden. Die 1934 von Foiling (17) erstmalig beschriebene und 1937 VOfl Penrose und Quastel (45) SO bezeichnete Phenylketonunie ist mittlerweise biochemisch klar definiert. Ursache ist, die Blockierung des Abbaues von Phenylalanin zu Tyrosin infolge eines genetisch bedingten Enzymdefektes (Abbildung 1): Ein Phenylalaninhydroxylase-Mangel führt zum Anstieg des Phenylala.
Tyrosin
Phenylalanin +
Dihydropteridin.
Reduktase + Pteridin-Cofaktor Phenyl-
brenztraubensäure
ortho-
Phenyl-
Pheny I-
essigsäure
milchsäure
Hydroxyphenylessigsäure
Abb. *
1.
Abbauwege des Phenylalanins.
Professor Dr. H. Schönenberg zum 60. Geburtstag
Children of mothers with phenylketonuria Microcephaly and considerable motor and mental retardation occurred in two non-phenylketonuric children of an untreated mother with phenylketonuria. The cerebral damage of the children must be considered the consequence of the maternal metabolic disorder. Since the first phenylketonuric children who were treated on strict diet are now reaching the age of marriage and pregnancy, the problem of maternal phenylketonuria is becoming topical. Published reports indicate that of 72 well documented cases with a maternal phenylalanine level above 200 mg/I (1210 .Lmol/l) 39 offspring had microcephaly, in 33 intra-uterine growth had been retarded and in 25 there are cerebral palsy and seizures. Almost all had mental retardation. At the same time there have been reports about three normal children whose mothers had kept to a phenylalanine-low diet during their pregnancy.
nin-Spiegels und zur Anhäufung pathologischer Abbauprodukte, die das kindliche Gehirn schädigen. Durch rechtzeitigen Einsatz der von Bickel und Mitarbeitern (5) sowie Woolf und Mitarbeitern (60) empfohlenen Behandlung mit einer phenylalaninarmen Diät wird eine normale geistige Entwicklung von phenylketonurischen Kindern gewährleistet (Ubersichten: 6, 52). Bekanntlich zielt das Guthrie-Testprogramm unter anderem auf die Frühdiagnose der Phenylketonurie ab, um einen vollen Therapieerfolg zu ermöglichen. Die Diätbehandlung wird nach Abschluß der Myelinisierung, etwa im achten Lebensjahr, schrittweise abgebaut, da dann die Stoffwechselstörung ohne Gefahr in Kauf genommen werden kann. Im Falle einer Schwangerschaft bietet jedoch das unreife kindliche Gehirn in utero den mütterlichen Stoffwechseltoxinen einen neuen Angriffspunkt. Somit haben Kinder phenylketonurischer Mütter heute eine ungünstigere Prognose als Kinder, die selbst an einer Phenylketonurie leiden (Tabelle 1). Die bislang mitgeteilten Fälle waren seltene Zufallsentdeckungen. Das Problem der mütterlichen Phenylketonurie wird aber jetzt zunehmend aktuell, da die ersten diätetisch exakt behandelten PhenylketonurieKinder ins Heirats- und Gebäralter kommen. Sie sind von gesunden Frauen nicht zu unterscheiden. Sie halten keine Diät mehr ein. Ihre Vorgeschichte ist dem Geburtshelfer möglicherweise nicht bekannt.
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Dtsch. med. Wschr. 102 (1977), 308-312 © Georg Thieme Verlag, Stuttgart
Eine eigene tragische Familienbeobachtung erscheint uns geeignet, im deutschen Schrifttum auf dieses noch wenig bekannte Zukunftsproblem aufmerksam zu machen. Tab. 1. Differenzierung von klassischer Phenylkeronurie (PKU) und kindlichem rcMaternal-PKU-Syndromru mütterliche Phenylketonurie
klassische
Phenylketonurie Genetik
homozygot für PKU
heterozygot für PKU
heterozygot für PKU
homozygot für PKU
post partum
in utero
(Kind)
Genetik (Mutter) Beginn der Schädigung
309
Hörnchen u. a.: Kinder phenylketonurischer Miitter
Mißbildungen nein
Bei der Probandin I. Sch., ihrem Bruder und bei den Eltern wurden Serum-Aminosäuren-Chromatographien durchgeführt. Hierzu wurde 0,5 ml Serum unter Zusatz von 0,04 ml einer S mmol/l Norleucin-Lösung als innerem Standard mit 2,96 ml Sulfosalicylsäure (S%ig) enteiweißt und nach Abzentrifugieren des Präzipitates 0,5 ml des Uberstandes ( 0,0714 ml Serum) auf die mit Durrum-Harz DC-6A gefüllte Säule (Dimension: 9 >< 300 mm) des Aminosäurenanalysators LC 4010 (Biotronic) gegeben. Eluiert wurde stufenweise mit den Li-Puffern des Picopuffer-Systems IV, wobei das physiologische Programm des Geräteherstellers (Biotronic) zur Anwendung kam. Dauer der kompletten Aminosäurenanalyse einschließlich Regenerierung des Systems: 327 min. Die Phenylbrenztraubensäure-Ausscheidung im Uno wurde mit dem Phenistix®Teststreifen (Ames) bestimmt. Der Versuch, die Phenylalanin-Abbauprodukte im 24-Stunden-Urin zu bestimmen, scheiterte an mangelnder Kooperation der Mutter.
Tab. 2. Laboratoriumsbefunde bei der Familie Sch. Phenylala-
ja
Geburtsgewicht
normal
«small for dater:
Kopfumfang
normal
Mikrozephalie
Behandlung
phenylalaninarme Diät
phenylalaninarme Diät (ab Konzeption bis zur Geburt) Schwangerschaftsverhütung? therapeutischer Abort?
Mutter Vater
H-W. I.
(13) (
I
2)
(114)
(II 5)
Tyrosin
-
mg/i (pmol/l)
(T) mg/i (pmol/l)
294 (1779,8)
(27,0)
-
9,6 (58,1)
8,9 (49,1)
1,08 (1,18)
11,2 (67,8)
7,4 (40,8)
1,51 (1,66)
12,4 (75,1)
(36,8)
nm
(P)
4,9
6,7
P
T
-
Phenistix
++ +
(j)
1,85 (2,04)
Kasuistik Die zwölfjährige Patientin I. Sch. wurde 1973 erstmalig wegen geistiger Retardation von uns untersucht. Sie war mikrozephal (Kopfumfang 45 cm) und minderwüchsig (Körperlänge 110 cm), statomotorisch und geistig erheblich retardiert (Entwicklungsalter von 8-9 Monaten nach Bühler und Hetzer [10]). Es bestand eine rechtskonvexe Kyphoskoliose. Neurologisch fand sich eine linksbetonte Tetraspastik. EEG: Spike-and-wave-Fokus rechts temporo-parieto-okzipital. Röntgenologisch und elektrokardiographisch ergab sich kein Anhalt für einen Herzfehler. -Die Standard-Laboratoriumswerte, einschließlich der Kreatinin-Clearance, waren normal. Zwei ältere Geschwister der Patientin, beide mikrozephal und retardiert, sind gestorben. Der noch lebende l7jährige Bruder ist mikrozephal, Tetraspastiker, sein Entwicklungsalter liegt bei 4 Monaten (nach Bühler und Hetzer).
Wie aus Tabelle 2 hervorgeht, erfüllt die Mutter der Patientin mit einem Phenylalanin-Spiegel von 294 mg/l (1780 tmol/l) bei normalem Tyrosinspiegel und einer positiven Phenistix-Probe die Kriterien für eine klassische Phenylkeronurie nach Frankenburg und Mitarbeitern (19). Sie ist demnach homozygot für diese Aminosäurenstoffwechselstörung. Der PhenylalaninTyrosinQuotient* nach Perry und Mitarbeitern (47) weist beide Kinder als heterozygot aus. Sie liegen beide oberhalb von 1,2. Als Heterozygote sind sie selbst nicht unter normalen Bedingungen von der Stoffwechselstörung betroffen. Der Vater liegt mit 1,08 im Uberlappungsbereich Normalpersonen Heterozygote. Wir sind uns aber nicht ganz sicher, ob er bei dieser Untersuchung nüchtern war, zumal eine Kontrolle einen P/T-Quotienten von nur 0,44 ergab. Im Phenylalanin-Belastungstest nach Hsia und Mitarbeitern (25) zeigten beide Kinder einen für Heterozygote typischen Phenylalaninanstieg um das Zweifache im Vergleich mit Normalpersonen (Abbildung 3). Die Testperson 1 nahm zum Zeitpunkt der Untersuchung hormonale Kontrazeptiva. Die erhöhten Phenylalaninwerte werden dadurch erklärt (28, 62).
-
Diskussion
II homozygot, Phenylketonunie, reterdiert heterozygot, etardiert
Re
biochemisch nicht untersucht, retardiert
Abb. 2. Stammbaum der Familie Sch. Die Mutter dieser vier schwachsinnigen, mikrozephalen Kinder Abbildung 2) hat einen Intelligenzquotienten von 62 nach dem Hamburg-Wechsler-Intelligenztest für Erwachsene (58). Eine Schwester der Mutter (I 4) ist ebenfalls retardiert. Der Vater der Patientin (I 2) ist geistig normal. Ein Sohn aus einer früheren Ehe des Vaters ist ein erfolgreicher Handwerker. (I 3 in
Klinisch-chemische Befunde
Im Weltschrifttum finden sich seit 1939, einschlieglich der eigenen Beobachtung, Berichte über 55 phenylketonurische Mütter mit 143 nicht-phenylketonurischen Kindern (1-4, 7-9, 11-16, 18-21, 23, 24, 26, 27, 29-32, 35-40, 42-44, 46, 49-51, 53-57, 59, 61, 63). 72 gut dokumentierte Fälle (1, 7, 8, 11, 16, 19-2 1, 23, 36, 38, 42, 44,49, 53, 55, 59, 63), bei denen der mütterliche Phenylalaninspiegel über 200 mg/i (1210 tmol/l) P/T < 1,00 Normalpersonen, P/T 1,00-1,19 Uberlappungsbereich, PIT Die P/T-Quotienten von 1,00 1,20 Heterozygote. bzw. 1,20 entsprechen auf molarer Basis solchen von 0,91 bzw. 1,09. "h
-
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Nr. 9, 4. Márz 1977, 102. Jg.
310
Hörnchen u. a.: Kinder phenylketonurischer Mütter
Deutsche Medizinische Wochenschrift
Phenylalanin
%
loo
[pmol/l}
mg/I]
loo
80
keine Angaben
lO
Abb. S. Intelligenz-Quotienten/Entwicklungs-Quotienten von nichtphenylketonurischen Kindern phenylketonurischer Mütter (n = 72).
i T.P. 2 T.P.
1
D
o
2
4 Stunden nach
3
Belastu ng
Nüchternwert
Abb. 3. Phenylalaninbelastungstest bei I., H.-W. und drei Testpersonen (T. P. 1-3).
lag, haben wir ausgewertet (Abbildung 4). Als häufigste Symptome finden sich bei den Kindern eine Mikrozephalie in 54,2% und eine intrauterine Wachstumsretardierung in 45,8%. Neurologisch auffällig im Sinne einer Zerebralparese, eines Krampfleidens und deutlicher Hyperreflexie waren 34,7%. Herzfehler sind weitaus häufiger als in der Durchschnittsbevölkerung. Weiterhin wurden Skelettmißbildungen wie Halbwirbel, Skoliose, Rippenanomalien und Klumpfüße beschrieben. Als Augensymptome kommen Ptosis, Nystagmus, Amblyopie und Astigrnatismus vor. Selten fanden sich Ösophagusatresie und Miizagenesie. loo
=
path. Befund
%
=
Normalbefund
«
keine Angaben
50
p U
p.
.
UI
u
.
iUl
=.l
-U.0
-U
U
UI
u
1
U'
u
Mikro- intrauterine zephal je Wachstum reta rd eru ng j
neurologische Auffällig-
kardiale Defekte
Skeletmißbildungen
keiten
Abb. 4. Symptome bei nicht phenylketonurischen Kindern (n phenylketonurischer Mütter.
=
72)
Die Intelligenzquotienten der Kinder (Abbildung 5) sind niedrig, im Durchschnitt niedriger als die der Mütter. Man könnte annehmen, daß eine direkte Abhängigkeit des Intelligenzquotienten der Kinder vom Phenylalaninspiegel der Mütter bestünde. Nach unserer Auswertung von 55 Fällen mit Angaben der Intelligenzoder Entwicklungs-Quotienten läßt sich keine verwertbare Korrelation zwischen beiden Parametern eruieren. Der Korrelationsquotient betrug 0,253. Eine Abhängigkeit ist damit wesentlich unter 5% unsicher (34). Möglicherweise können Schwankungen des Phenylalaninspiegels und unterschiedliche Intelligenztests für eine Erklärung herangezogen werden. Die Ursache der Schädigung von Kindern phenylketonurischer Mütter ist am ehesten in einer intrauterinen Störung der Myelinisation durch mütterliches Phenylalanin oder seine Abbauprodukte zu sehen. Zahlreiche Theorien sind aufgestellt worden (Ubersicht: 48). Eine endgültige Klärung steht noch aus. Interessant ist in diesem Zusammenhang die Beobachtung von Menkes und Aeberhard (41), die bei einem geistig retardierten Kind einer phenylketonurischen Mutter die gleichen Abweichungen in der Zusammensetzung der Hirnlipide sowie der Myelin-Glykolipide fanden, wie sie bei homozygoter Phenylketonurie vorliegen. Die Konsequenz aus dem vermuteten Schädigungsmechanismus ist eine Senkung des Phenylalaninspiegels während der Schwangerschaft durch diätetische Behandlung. Seit 1968 sind neun sichere Fälle einer Diätbehandlung - im allgemeinen mit Albumaid® oder Lofenalac® - bei Schwangeren beschrieben worden, die an einer klassischen Phenylketonurie litten (1, 8, 13, 14, 18, 24, 26, 27,51). Sechs Versuche waren erfolglos: Fünf Mütter vertrugen die Diät nicht oder gaben sie auf (13, 18, 24, 26, 51), und in einem Fall wurde ein Kind mit atypischen, möglicherweise nicht durch die mütterliche Phenylketonurie erklärbaren Mißbildungen geboren, das 2 Monate nach der Geburt starb (8). In drei Fällen (Tabelle 3) war die Diät erfolgreich, auch wenn sie erst ab Mitte der Schwangerschaft durchgeführt wurde (1, 14, 27). Diese Kinder entwickelten sich im Beobachtungszeitraum normal.
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Hörnchen u. a.: Kinder phenylketonurischer Mütter
Tab. 3. Mütterliche Phenylketonurie, diätetische Behandlung während der Schwangerschaft
Co/felt, R. W.: Unexpected finding from a PKU newborn screening pro. gram. Pediatrics 34 (1964), 889. Cohen, B. E., A. Szeinberg, W. Berman, Y. Aviad, M. Crispin, N. Hirshorn, R. Golan: Mental retardation in a family with phenylketon. una and mild hyperphenylalaninemia. Pediatrics 44 (1969), 655. Farquhar, J. W., M. C. Miller, G. Lindsay: Maternal phenylketon. una. Brit. med. J. 1971/1, 46. Farquhar, J. W.: Ilaby of a phenyl. ketonuric mother. Interferences drawn from a single case. Arch. Dis. Childh.
Allan und
Hyanek et al.
Farquhar
1968(1)
1972 (27)
1974 (14)
Phenylalaninspiegel der Mutter
270 mg/I (1634 .tmoI/l)
320 mg/I (1937 .tmol/l)
200-300 mg/l (1210-1816 imol/l)
IQder
66
112
55
Diät
ab Mitte der Schwangerschaft
ab 8. Schwangerschaftswoche
ab 21. Schwanger. schaftswoche
Fisch, R. O., W. A. Walker, J. A. Anderson: Prenatal and post. natal developmental consequences of maternal phenylketonuria. Pediatrics
3062 g
3000 g
2380 g (Schwangerschaftsdauer?)
37 (1966), 979.
Länge bei der Geburt
48 cm
48 cm
Kopfumfang bei der Geburt
33 cm
33 cm
Entwicklung
mit 9 Monaten DQ 108
mit 21
Mutter
Gewicht bei der
49 (1974), 205.
Geburt
Fisch, R. O., D. Doeden, L. L. Lanky, J. A. Anderson: Maternal phenylketonuria. Amer. J. Dis. Child. 118 (1969), 847.
?
Fölling, A.: Ober Ausscheidung von Phenylbrenztraubensäure in den Ham als Stoffwechselanomalie in Verbindung mit Imbezillität. Hoppe. Seylers Z. physiol. Chem. 227 (1934), 69.
Monaten normal
mit 2a/ia Jahren normal
Diese Ergebnisse erscheinen ermutigend und geben zu der Forderung nach Familienplanung mit Diätbeginn möglichst ab Konzeptionstermin Anlaß. Voraussetzung ist eine Testung aller Frauen im gebärfähigen Alter anläßlich der ersten gynäkologischen Untersuchung mittels Phenistix. Zumindest aber bei bestimmten Indikationen wie Schwachsinn, Mikrozephalie und intrauteriner Wachstumsretardation in der Familienanamnese sollte eine mütterliche Phenylketonurie ausgeschlossen werden. Da in Zukunft die errechnete Zahl der Geburten erfolgreich behandelter phenylketonurischer Mütter etwa identisch mit der Zahl der erwarteten Neugeborenen mit einer Phenylketonurie sein wird, erscheint ein routinemäßiges Screening mittels Phenistix-Test-Streifen, eventuell auch mit dem weitaus empfindlicheren Guthrie-Test gerechtfertigt. Teile dieser Arbeit sind Gegenstand der Dissertation von cand. med. P. Eberle.
Forbes, N. P., K. N. F. Shaw, R. Koch, R. W. Coffelt, R. Strauss: Maternal phenylketonuria. Nurs. Outlook 14 (1970), 40. Frankenburg, W. K., B. R. Duncan, R. W. Coffelt, R. Koch, J. G. Coidwell, C. D. Son: Maternal phenylketonuria. Implications for growth and development. J. Pediat. 73 (1968), 560.
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3 I 2.
Hörnchen u. a.: Kinder phenylketonurischer Mütter
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Kinder phenylketonurischer Mütter* H. Hörnchen, H. W. Stuhlsatz, L. Plagemann, P. Ebene und M. Habedank Abteilung Kinderheilkunde (Vorstand: Ptof. Dt. H. Schönenherg) und Klinisch.Cliemisches Zentrallaboratorium (Leiter: Prof. Dr. Dr. H. Greiling( der Rheinisch.Westfälischen Technischen Hochschule, Aachen
Bei zwei nicht-phenylketonurischen Kindern einer unbehandelten phenylketonurischen Mutter fanden sich Mikrozephalie sowie erhebliche
statomotorische und geistige Retardierung. Die Hirnschädigung der Kinder muß als Folge der mütterlichen Stoffwechselstörung angesehen werden. Da die ersten diätetisch exakt behandelten PhenylketonurieKinder jetzt ins Heirats- und Gebäraiter kommen, gewinnt das Problem der maternalen Phenylketonurie zunehmende Aktualität. Wie aus der Literatur hervorgeht, hatten von 72 gut dokumentierten Fällen mit einem mütterlichen Phenylalaninspiegel über 200 mg/i (1210 p.mol/l) 39 Kinder eine Mikrozephalie, bei 33 war das intrauterine Wachstum retardiert, und bei 25 bestanden Zerebralparese und Krampf leiden. Fast aile waren geistig retardiert. In der gleichen Zeit wurde über drei normale Kinder berichtet, deren Mütter in der Schwangerschaft eine phenylalaninarme Diät eingehalten hatten. Anläßlich der ersten gynäkologischen Untersuchung sollte bei allen Frauen ein Test auf Phenylketonurie vorgenommen werden. Die 1934 von Foiling (17) erstmalig beschriebene und 1937 VOfl Penrose und Quastel (45) SO bezeichnete Phenylketonunie ist mittlerweise biochemisch klar definiert. Ursache ist, die Blockierung des Abbaues von Phenylalanin zu Tyrosin infolge eines genetisch bedingten Enzymdefektes (Abbildung 1): Ein Phenylalaninhydroxylase-Mangel führt zum Anstieg des Phenylala.
Tyrosin
Phenylalanin +
Dihydropteridin.
Reduktase + Pteridin-Cofaktor Phenyl-
brenztraubensäure
ortho-
Phenyl-
Pheny I-
essigsäure
milchsäure
Hydroxyphenylessigsäure
Abb. *
1.
Abbauwege des Phenylalanins.
Professor Dr. H. Schönenberg zum 60. Geburtstag
Children of mothers with phenylketonuria Microcephaly and considerable motor and mental retardation occurred in two non-phenylketonuric children of an untreated mother with phenylketonuria. The cerebral damage of the children must be considered the consequence of the maternal metabolic disorder. Since the first phenylketonuric children who were treated on strict diet are now reaching the age of marriage and pregnancy, the problem of maternal phenylketonuria is becoming topical. Published reports indicate that of 72 well documented cases with a maternal phenylalanine level above 200 mg/I (1210 .Lmol/l) 39 offspring had microcephaly, in 33 intra-uterine growth had been retarded and in 25 there are cerebral palsy and seizures. Almost all had mental retardation. At the same time there have been reports about three normal children whose mothers had kept to a phenylalanine-low diet during their pregnancy.
nin-Spiegels und zur Anhäufung pathologischer Abbauprodukte, die das kindliche Gehirn schädigen. Durch rechtzeitigen Einsatz der von Bickel und Mitarbeitern (5) sowie Woolf und Mitarbeitern (60) empfohlenen Behandlung mit einer phenylalaninarmen Diät wird eine normale geistige Entwicklung von phenylketonurischen Kindern gewährleistet (Ubersichten: 6, 52). Bekanntlich zielt das Guthrie-Testprogramm unter anderem auf die Frühdiagnose der Phenylketonurie ab, um einen vollen Therapieerfolg zu ermöglichen. Die Diätbehandlung wird nach Abschluß der Myelinisierung, etwa im achten Lebensjahr, schrittweise abgebaut, da dann die Stoffwechselstörung ohne Gefahr in Kauf genommen werden kann. Im Falle einer Schwangerschaft bietet jedoch das unreife kindliche Gehirn in utero den mütterlichen Stoffwechseltoxinen einen neuen Angriffspunkt. Somit haben Kinder phenylketonurischer Mütter heute eine ungünstigere Prognose als Kinder, die selbst an einer Phenylketonurie leiden (Tabelle 1). Die bislang mitgeteilten Fälle waren seltene Zufallsentdeckungen. Das Problem der mütterlichen Phenylketonurie wird aber jetzt zunehmend aktuell, da die ersten diätetisch exakt behandelten PhenylketonurieKinder ins Heirats- und Gebäralter kommen. Sie sind von gesunden Frauen nicht zu unterscheiden. Sie halten keine Diät mehr ein. Ihre Vorgeschichte ist dem Geburtshelfer möglicherweise nicht bekannt.
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Dtsch. med. Wschr. 102 (1977), 308-312 © Georg Thieme Verlag, Stuttgart
Eine eigene tragische Familienbeobachtung erscheint uns geeignet, im deutschen Schrifttum auf dieses noch wenig bekannte Zukunftsproblem aufmerksam zu machen. Tab. 1. Differenzierung von klassischer Phenylkeronurie (PKU) und kindlichem rcMaternal-PKU-Syndromru mütterliche Phenylketonurie
klassische
Phenylketonurie Genetik
homozygot für PKU
heterozygot für PKU
heterozygot für PKU
homozygot für PKU
post partum
in utero
(Kind)
Genetik (Mutter) Beginn der Schädigung
309
Hörnchen u. a.: Kinder phenylketonurischer Miitter
Mißbildungen nein
Bei der Probandin I. Sch., ihrem Bruder und bei den Eltern wurden Serum-Aminosäuren-Chromatographien durchgeführt. Hierzu wurde 0,5 ml Serum unter Zusatz von 0,04 ml einer S mmol/l Norleucin-Lösung als innerem Standard mit 2,96 ml Sulfosalicylsäure (S%ig) enteiweißt und nach Abzentrifugieren des Präzipitates 0,5 ml des Uberstandes ( 0,0714 ml Serum) auf die mit Durrum-Harz DC-6A gefüllte Säule (Dimension: 9 >< 300 mm) des Aminosäurenanalysators LC 4010 (Biotronic) gegeben. Eluiert wurde stufenweise mit den Li-Puffern des Picopuffer-Systems IV, wobei das physiologische Programm des Geräteherstellers (Biotronic) zur Anwendung kam. Dauer der kompletten Aminosäurenanalyse einschließlich Regenerierung des Systems: 327 min. Die Phenylbrenztraubensäure-Ausscheidung im Uno wurde mit dem Phenistix®Teststreifen (Ames) bestimmt. Der Versuch, die Phenylalanin-Abbauprodukte im 24-Stunden-Urin zu bestimmen, scheiterte an mangelnder Kooperation der Mutter.
Tab. 2. Laboratoriumsbefunde bei der Familie Sch. Phenylala-
ja
Geburtsgewicht
normal
«small for dater:
Kopfumfang
normal
Mikrozephalie
Behandlung
phenylalaninarme Diät
phenylalaninarme Diät (ab Konzeption bis zur Geburt) Schwangerschaftsverhütung? therapeutischer Abort?
Mutter Vater
H-W. I.
(13) (
I
2)
(114)
(II 5)
Tyrosin
-
mg/i (pmol/l)
(T) mg/i (pmol/l)
294 (1779,8)
(27,0)
-
9,6 (58,1)
8,9 (49,1)
1,08 (1,18)
11,2 (67,8)
7,4 (40,8)
1,51 (1,66)
12,4 (75,1)
(36,8)
nm
(P)
4,9
6,7
P
T
-
Phenistix
++ +
(j)
1,85 (2,04)
Kasuistik Die zwölfjährige Patientin I. Sch. wurde 1973 erstmalig wegen geistiger Retardation von uns untersucht. Sie war mikrozephal (Kopfumfang 45 cm) und minderwüchsig (Körperlänge 110 cm), statomotorisch und geistig erheblich retardiert (Entwicklungsalter von 8-9 Monaten nach Bühler und Hetzer [10]). Es bestand eine rechtskonvexe Kyphoskoliose. Neurologisch fand sich eine linksbetonte Tetraspastik. EEG: Spike-and-wave-Fokus rechts temporo-parieto-okzipital. Röntgenologisch und elektrokardiographisch ergab sich kein Anhalt für einen Herzfehler. -Die Standard-Laboratoriumswerte, einschließlich der Kreatinin-Clearance, waren normal. Zwei ältere Geschwister der Patientin, beide mikrozephal und retardiert, sind gestorben. Der noch lebende l7jährige Bruder ist mikrozephal, Tetraspastiker, sein Entwicklungsalter liegt bei 4 Monaten (nach Bühler und Hetzer).
Wie aus Tabelle 2 hervorgeht, erfüllt die Mutter der Patientin mit einem Phenylalanin-Spiegel von 294 mg/l (1780 tmol/l) bei normalem Tyrosinspiegel und einer positiven Phenistix-Probe die Kriterien für eine klassische Phenylkeronurie nach Frankenburg und Mitarbeitern (19). Sie ist demnach homozygot für diese Aminosäurenstoffwechselstörung. Der PhenylalaninTyrosinQuotient* nach Perry und Mitarbeitern (47) weist beide Kinder als heterozygot aus. Sie liegen beide oberhalb von 1,2. Als Heterozygote sind sie selbst nicht unter normalen Bedingungen von der Stoffwechselstörung betroffen. Der Vater liegt mit 1,08 im Uberlappungsbereich Normalpersonen Heterozygote. Wir sind uns aber nicht ganz sicher, ob er bei dieser Untersuchung nüchtern war, zumal eine Kontrolle einen P/T-Quotienten von nur 0,44 ergab. Im Phenylalanin-Belastungstest nach Hsia und Mitarbeitern (25) zeigten beide Kinder einen für Heterozygote typischen Phenylalaninanstieg um das Zweifache im Vergleich mit Normalpersonen (Abbildung 3). Die Testperson 1 nahm zum Zeitpunkt der Untersuchung hormonale Kontrazeptiva. Die erhöhten Phenylalaninwerte werden dadurch erklärt (28, 62).
-
Diskussion
II homozygot, Phenylketonunie, reterdiert heterozygot, etardiert
Re
biochemisch nicht untersucht, retardiert
Abb. 2. Stammbaum der Familie Sch. Die Mutter dieser vier schwachsinnigen, mikrozephalen Kinder Abbildung 2) hat einen Intelligenzquotienten von 62 nach dem Hamburg-Wechsler-Intelligenztest für Erwachsene (58). Eine Schwester der Mutter (I 4) ist ebenfalls retardiert. Der Vater der Patientin (I 2) ist geistig normal. Ein Sohn aus einer früheren Ehe des Vaters ist ein erfolgreicher Handwerker. (I 3 in
Klinisch-chemische Befunde
Im Weltschrifttum finden sich seit 1939, einschlieglich der eigenen Beobachtung, Berichte über 55 phenylketonurische Mütter mit 143 nicht-phenylketonurischen Kindern (1-4, 7-9, 11-16, 18-21, 23, 24, 26, 27, 29-32, 35-40, 42-44, 46, 49-51, 53-57, 59, 61, 63). 72 gut dokumentierte Fälle (1, 7, 8, 11, 16, 19-2 1, 23, 36, 38, 42, 44,49, 53, 55, 59, 63), bei denen der mütterliche Phenylalaninspiegel über 200 mg/i (1210 tmol/l) P/T < 1,00 Normalpersonen, P/T 1,00-1,19 Uberlappungsbereich, PIT Die P/T-Quotienten von 1,00 1,20 Heterozygote. bzw. 1,20 entsprechen auf molarer Basis solchen von 0,91 bzw. 1,09. "h
-
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Nr. 9, 4. Márz 1977, 102. Jg.
310
Hörnchen u. a.: Kinder phenylketonurischer Mütter
Deutsche Medizinische Wochenschrift
Phenylalanin
%
loo
[pmol/l}
mg/I]
loo
80
keine Angaben
lO
Abb. S. Intelligenz-Quotienten/Entwicklungs-Quotienten von nichtphenylketonurischen Kindern phenylketonurischer Mütter (n = 72).
i T.P. 2 T.P.
1
D
o
2
4 Stunden nach
3
Belastu ng
Nüchternwert
Abb. 3. Phenylalaninbelastungstest bei I., H.-W. und drei Testpersonen (T. P. 1-3).
lag, haben wir ausgewertet (Abbildung 4). Als häufigste Symptome finden sich bei den Kindern eine Mikrozephalie in 54,2% und eine intrauterine Wachstumsretardierung in 45,8%. Neurologisch auffällig im Sinne einer Zerebralparese, eines Krampfleidens und deutlicher Hyperreflexie waren 34,7%. Herzfehler sind weitaus häufiger als in der Durchschnittsbevölkerung. Weiterhin wurden Skelettmißbildungen wie Halbwirbel, Skoliose, Rippenanomalien und Klumpfüße beschrieben. Als Augensymptome kommen Ptosis, Nystagmus, Amblyopie und Astigrnatismus vor. Selten fanden sich Ösophagusatresie und Miizagenesie. loo
=
path. Befund
%
=
Normalbefund
«
keine Angaben
50
p U
p.
.
UI
u
.
iUl
=.l
-U.0
-U
U
UI
u
1
U'
u
Mikro- intrauterine zephal je Wachstum reta rd eru ng j
neurologische Auffällig-
kardiale Defekte
Skeletmißbildungen
keiten
Abb. 4. Symptome bei nicht phenylketonurischen Kindern (n phenylketonurischer Mütter.
=
72)
Die Intelligenzquotienten der Kinder (Abbildung 5) sind niedrig, im Durchschnitt niedriger als die der Mütter. Man könnte annehmen, daß eine direkte Abhängigkeit des Intelligenzquotienten der Kinder vom Phenylalaninspiegel der Mütter bestünde. Nach unserer Auswertung von 55 Fällen mit Angaben der Intelligenzoder Entwicklungs-Quotienten läßt sich keine verwertbare Korrelation zwischen beiden Parametern eruieren. Der Korrelationsquotient betrug 0,253. Eine Abhängigkeit ist damit wesentlich unter 5% unsicher (34). Möglicherweise können Schwankungen des Phenylalaninspiegels und unterschiedliche Intelligenztests für eine Erklärung herangezogen werden. Die Ursache der Schädigung von Kindern phenylketonurischer Mütter ist am ehesten in einer intrauterinen Störung der Myelinisation durch mütterliches Phenylalanin oder seine Abbauprodukte zu sehen. Zahlreiche Theorien sind aufgestellt worden (Ubersicht: 48). Eine endgültige Klärung steht noch aus. Interessant ist in diesem Zusammenhang die Beobachtung von Menkes und Aeberhard (41), die bei einem geistig retardierten Kind einer phenylketonurischen Mutter die gleichen Abweichungen in der Zusammensetzung der Hirnlipide sowie der Myelin-Glykolipide fanden, wie sie bei homozygoter Phenylketonurie vorliegen. Die Konsequenz aus dem vermuteten Schädigungsmechanismus ist eine Senkung des Phenylalaninspiegels während der Schwangerschaft durch diätetische Behandlung. Seit 1968 sind neun sichere Fälle einer Diätbehandlung - im allgemeinen mit Albumaid® oder Lofenalac® - bei Schwangeren beschrieben worden, die an einer klassischen Phenylketonurie litten (1, 8, 13, 14, 18, 24, 26, 27,51). Sechs Versuche waren erfolglos: Fünf Mütter vertrugen die Diät nicht oder gaben sie auf (13, 18, 24, 26, 51), und in einem Fall wurde ein Kind mit atypischen, möglicherweise nicht durch die mütterliche Phenylketonurie erklärbaren Mißbildungen geboren, das 2 Monate nach der Geburt starb (8). In drei Fällen (Tabelle 3) war die Diät erfolgreich, auch wenn sie erst ab Mitte der Schwangerschaft durchgeführt wurde (1, 14, 27). Diese Kinder entwickelten sich im Beobachtungszeitraum normal.
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50
Hörnchen u. a.: Kinder phenylketonurischer Mütter
Tab. 3. Mütterliche Phenylketonurie, diätetische Behandlung während der Schwangerschaft
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Allan und
Hyanek et al.
Farquhar
1968(1)
1972 (27)
1974 (14)
Phenylalaninspiegel der Mutter
270 mg/I (1634 .tmoI/l)
320 mg/I (1937 .tmol/l)
200-300 mg/l (1210-1816 imol/l)
IQder
66
112
55
Diät
ab Mitte der Schwangerschaft
ab 8. Schwangerschaftswoche
ab 21. Schwanger. schaftswoche
Fisch, R. O., W. A. Walker, J. A. Anderson: Prenatal and post. natal developmental consequences of maternal phenylketonuria. Pediatrics
3062 g
3000 g
2380 g (Schwangerschaftsdauer?)
37 (1966), 979.
Länge bei der Geburt
48 cm
48 cm
Kopfumfang bei der Geburt
33 cm
33 cm
Entwicklung
mit 9 Monaten DQ 108
mit 21
Mutter
Gewicht bei der
49 (1974), 205.
Geburt
Fisch, R. O., D. Doeden, L. L. Lanky, J. A. Anderson: Maternal phenylketonuria. Amer. J. Dis. Child. 118 (1969), 847.
?
Fölling, A.: Ober Ausscheidung von Phenylbrenztraubensäure in den Ham als Stoffwechselanomalie in Verbindung mit Imbezillität. Hoppe. Seylers Z. physiol. Chem. 227 (1934), 69.
Monaten normal
mit 2a/ia Jahren normal
Diese Ergebnisse erscheinen ermutigend und geben zu der Forderung nach Familienplanung mit Diätbeginn möglichst ab Konzeptionstermin Anlaß. Voraussetzung ist eine Testung aller Frauen im gebärfähigen Alter anläßlich der ersten gynäkologischen Untersuchung mittels Phenistix. Zumindest aber bei bestimmten Indikationen wie Schwachsinn, Mikrozephalie und intrauteriner Wachstumsretardation in der Familienanamnese sollte eine mütterliche Phenylketonurie ausgeschlossen werden. Da in Zukunft die errechnete Zahl der Geburten erfolgreich behandelter phenylketonurischer Mütter etwa identisch mit der Zahl der erwarteten Neugeborenen mit einer Phenylketonurie sein wird, erscheint ein routinemäßiges Screening mittels Phenistix-Test-Streifen, eventuell auch mit dem weitaus empfindlicheren Guthrie-Test gerechtfertigt. Teile dieser Arbeit sind Gegenstand der Dissertation von cand. med. P. Eberle.
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3 I 2.
