Nr. 33, 13. August 1976, 101. Jg.

Freise u. a.: Cholestatischer Ikterus nach Azathioprin

122.3

Cholestatis cher Ikterus nach Azathioprin

Cholestatic jaundice after azathioprine treatment

J. Freise, B. May und E. Schmidt

Severe cholestatic jaundice occurred in two patients receiving prednisolone and azathioprine, one for chronic progressive hepatitis, the other for

Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie (Leiter: Prof. Dr. der Medizinischen Hochschule Hannover

F. W. Schmidt) des Medizinischen

Departments

Bei zwei Patienten, von denen einer wegen einer chronisch aggressiven

Hepatitis, der andere wegen Wegenerscher Granulomatose mit Prednisolon und Azathioprin behandelt wurde, trat ein schwerer cholestatischer Ikterus auf. Im Vordergrund des Krankheitsbildes stand eine reversible Funktiohsstörung der Leber, die sich auf die Eliminationsund Syntheseleistung erstreckte. Demgegenüber waren die Zeichen des Parenchymzelischadens nur mäßig stark ausgeprägt. Nach Absetzen von Azathioprin kam es im Verlauf von 6-8 Wochen zu allmählicher Normalisierung der pathologisch veränderten Parameter. Im Zusammenhang mit den hier geschilderten Krankheitsbildern muß Azathioprin als indirektes, fakultatives Hepatotoxin angesehen werden. Neben Kontrollen des Blutbildes sind bei einer Langzeittherapie mit Azathioprin regelmäßige Überprüfungen der Leberfunktion angezeigt. Azathioprin, in Deutschland unter der Bezeichnung Imurek® in die Therapie eingeführt, wurde erstmals 1956 Von Elion und Mitarbeitern (10) synthetisiert. Seitdem hat es als Immunsuppressivum weltweite Verbreitung gefunden. Außer bei Organtransplantationen (17, 19, 42) und bei Autoimmun- und Kollagenkrankheiten (2, 7, 15; 22, 25, 35) wird über therapeutische Erfolge berichtet bei primär chronischer Polyarthritis (27, 44), bestimmten Formen der chronischen Glomerulonephritis (5), chronisch aggressiver Hepatitis (4, 8, 13, 16, 29, 30, 32), Colitis ulcerosa (20, 33), Morbus Crohn (21, 23), Wegenerscher Granulomatose (12, 34, 36), Lyell-Syndrom (6), Pemphigus vulgaris (39), Myasthenia gravis (28) und bei den Syndromen von Felty, Reiter, Goodpasture, Behçet und Sjögren (37). Aus tierexperimentellen Befunden ist bekannt, daß Azathioprin in vivo einem regen Stoffwechsel unterliegt.

-

Gemeinsam mit Bär und Mitarbeitern (1) konnten wir neben 3% unveränderter Substanz - beim Menschen die Ausscheidung von mindestens fünf Metaboliten im Ham nachweisen. Wichtigstes Abbauprodukt ist nach Elion und Mitarbeitern (10, 11) das 6-Mercaptopurin, dessen intrazellulär gebildetes Ribonucleotid Thioinosinsäure als alleiniger Vermittler der immunsuppressiven Wir. kung gilt. Gemessen an der breiten therapeutischen Anwendung von Azathioprin ist über gravierende Nebenwirkungen, die zum Abbruch der Behandlung zwangen, bei der üblichen Dosierung von 50 bis 200 mg/d nur selten berichtet worden. Neben gastrointestinalen Unverträglich. keitserscheinungen (3, 25) handelt es sich hauptsächlich

Wegener's granulomatosis. Reversible abnormal liver function, involving both elimination and synthesis, was in the foreground clinically. Signs of parenchymal-cell damage were only moderately severe. When azathioprine had been discontinued all previously abnormal values returned to normal within six to eight weeks. Azathioprine is an indirect optional hepatotoxin. If given over long periods there should be regular controls of blood count and livér functions.

um toxische Einwirkungen auf die Erythro-, Thrombound Myelopoese (4, 9, 29, 31, 32, 38). Wir hatten in den letzten Jahren Gelegenheit, zwei Patienten zu beobachten, bei denen es während einer kombinierten Therapie mit Azathioprin und Prednisolon zu einem massiven Ikterus als Ausdruck einer toxischen Leberschädigung mit Cholestase gekommen war.

Kasuistik Fall 1: Bei dem 1936 geborenen Patienten H. B. wurde 1952 die Diagnose einer familiären hämolytischen Anämie gestellt. Drei Monate nach einer 1955 durchgeführten Milzexstirpation trat eine Gelbsucht auf, die, da eine genaue Diagnostik damals nicht erfolgt war, aufgrund des weiteren Verlaufes am ehesten an eine Transfusionshepatitis denken läßt. 1969 wurde in unserer Klinik die Diagnose einer chronisch aggressiven Hepatitis gestellt und bioptisch gesichert. Damalige Befunde: Hbs-Antigen negativ, Bilirubin im Serum 26 tmol/l, GOT 85, GPT 135, GLDH 0,9, ChE. 2138, AP 140 U/I, Bromsulfaleintest: 17°/s Retention nach 45 Minuten, Prothrombin 100°/s. Eine Steroidtherapie, beginnend mit 48 mg Prednisolon und langsamer Dosisreduktion auf eine Erhaltungsdosis von 18 mg, von März 1970 bis November 1970 blieb ohne befriedigenden Erfolg. Nach einer hierauf im November 1970 zusätzlich begonnenen Behandlung mit Azathioprin (150 mg/d) bemerkte der Patient bereits fünf Tage später einen zunehmenden Ikterus, Hautjucken sowie Dunkelfärbung des Urins und helle Stühle. Bei der Klinikaufnahme am 8. 12. 1970 fand sich der apathische Mann in deutlich reduziertem Allgemeinzustand. Geringes Cushingoid, Steroidakne im Bereich des Gesichtes und des Thorax, Ikterus von Haut und Skleren. Leber S cm unter dem Rippenbogen palpabel, druckdolent und konsistenzvermehrt. Zustand nach Milzexstirpation. An Herz und Lungen keine pathologischen Befunde, Blutdruck 145/90 mm Hg, Frequenz 76/min. Nierenlager, Darmgeräusche und rektaler Befund unauffällig. Physiologischer Reflexstatus.

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Dtsch. med. Wschr. 101 (1976), 1223-1226 © Georg Thienie Verlag, Stuttgart

j1m01/I

u/I

Frcise u.

a:

Cholestatischer Ikterus nach Azathioprin

Deutsche Medizinische Wochenschrift

Prednisolon

2000

mg/d

60

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500

Azathioprin 150 mg/d 0°.-

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Bilirubin OPT

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XI.

G

LDH

29. 1971

Abb. 1. Fall 1: Verhalten von Bilirubin und Enzymen im Serum im Verlauf einer toxischen Leberschädigung durch Azathioprin.

Folgende Laboratoriumsbefunde wurden erhoben (Abbildung 1): Hbs-Antigen negativ. Bilirubin im Serum mit 304 iimol/i auf etwa das l8fache erhöht, GOT 57, GPT 55, GLDH 4,0, ChE 866, AP 155, y-GT 79, LDH 133 U/l, Prothrombin auf 45°/o erniedrigt. Nach Absetzen von Azathioprin und Erhöhung der Steroiddosis auf 60 mg Prednisolon pro Tag fiel das Bilirubin im Serum während der nächsten vier Wochen auf 53 tmol/l im Januar 1971 ab. Wie aus der Abbildung 1 weiterhin ersichtlich ist, trat nach Beendigung der Azathioprin-Therapie zunächst ein kurzfristiger Anstieg der Transaminasen, der GLDH sowie der alkalischen Phosphatase (maximal 270 U/l) und der y-GT (maximal 170 U/i) ein. Die Cholinesterase fiel in der ersten Woche auf minimal 487 U/I ab. Auch diese Parameter gingen jedoch dann unter hochdosierter Steroidtherapie langsam auf die Ausgangswerte zurück. Allerdings war die Cholinesterase im Serum auch Mitte Januar 1971 (also sechs Wochen nach Absetzen von Azathioprin) mit 943 U/I noch deutlich erniedrigt. Erst im Laufe der folgenden Monate hatten sämtliche gemessenen Parameter ihre Ausgangswerte wieder erreicht. Wegen der erheblichen und lange anhaltenden Störung der Gerinnungsverhältnisse mußte auf eine Leberbiopsie in diesem Falle verzichtet werden. Fall 2: Bei der 1941 geborenen Patientin E. I. wurde in einer auswärtigen Klinik aufgrund einer Probeexzision aus dem NasenRachen-Raum sowie einschmelzender Lungenrundherde die Diagnose einer Wegenerschen Granulomatose gestellt und sofort eine Therapie mit 200 mg Azathioprin sowie 30 mg Prednyliden (Decortilen®) pro Tag eingeleitet. Hinweise auf eine Lebererkrankung lagen nicht vor. Acht Wochen später wurde die Patientin wegen eines plötzlich aufgetretenen Ikterus in einer anderen Klinik stationär aufgenommen. In Anbetracht der infausten Prognose der Erkrankung und unter dem Verdacht einer Mitbeteiligung der Leber im Rahmen des Grundleidens wurde die immunsuppressive Therapie zunächst unverändert fortgeführt. Wegen einer zwischenzeitlich aufgetretenen diabetischen Stoffwechsellage wurde die Steroidmedikation dann jedoch kurzfristig unterbrochen. Als nunmehr ein Anstieg der Transaminasen registriert wurde, führte man die Corticoidtherapie wiederum in der ursprünglichen Dosierung fort. Am 4. 10. 1974 wurde die Patientin nach viermonatiger Kombinationstherapie mit Prednisolon und Azathioprin in unsere Klinik verlegt.

Bei der Übernahme wies die schwerkranke und teilnahmslose, untergewichtige Patientin einen schweren Ikterus von Haut und Skieren sowie einen angedeuteten Flapping-Tremor auf. Blutdruck 110/80 mm Hg, Frequenz 120/mm, Körpertemperatur 36,0 oc. Schwerhörigkeit beiderseits, Trommelfelle beiderseits stark tetrahiert. Herz und Lungen auskultatorisch und perkutorisch unauffällig. Eingesunkene, weiche Bauchdecken, Druckschmerz und Abwehrspannung im rechten Oberbauch. Leber 3 cm unter dem rechten Rippenbogen palpabel, leicht konsistenzvermehrt. Muz nicht tastbar. Nierenlager, Darmgeräusche und rektale Untersuchung unauffällig. Physiologischer Reflexstatus. Folgene Laboratoriumsbefunde wurden erhoben (Abbildung 2): Blutbild und Gerinnungsfaktoren mit Ausnahme des auf 52°/o erniedrigten Faktors 2 im Normbereich. Bilirubin im Serum exzessiv mit 618 Iimol/l auf das 37fache der Norm erhöht. Hbs-Antigen negativ. GOT 65, GPT 90, GLDH 3,0, chE 540, AP 198, y-GT 66 und LDH 334 U/i. Gesamtprotein mit 45 g/l erniedrigt. Serumeiektrophorese: Albumin 72°/o, a1-Globulin Se/o, ct-Globulin 8°/o, 3-Globulin 7°/o und 'i'-Globulin 8°/o. Röntgen-Thorax: narbig-streifige Veränderungen in beiden Mittelfeldern, Sonst unauffällig. Röntgen-Nasen-Nebenhöhlen: lateral wandständiger Begleitschatten der rechten Kieferhöhle, Spiegelbildung an der Basis der linken Kieferhöhle. Magen-Darm-Passage, retrograde Cholangio-Pankreatikographie und intravenöses Pyelogramm ohne pathologischen Befund. Laparoskopie und Probebiopsie aus dem rechten Leberlappen: leicht vergrößerte, scharfrandige Leber. Leichte subkapsuläre Fibrose, glatte Oberfläche. Deutliche Cholestase mit grünlicher Verfärbung des gesamten Organs. Gallenblase nicht gestaut. Kein Aszites, keine portale Hypertension. Die histologische Untersuchung der entnommenen Gewebeprobe erbrachte in Übereinstimmung mit dem makroskopischen Aspekt als wesentlichen Befund eine intrahepatische Cholestase. Nach rascher Reduktion der Azathioprin-Dosis auf Null sowie Steigerulig der Prednisolon-Dosierung auf 60 mg/d kam es in den folgenden Tagen zu einer langsamen klinischen Besserung des Krankheitsbildes und zu dem erhofften Abfall des Bilirubins im Serum. Aus der Abbildung 2 ist zu entnehmen, daß in den folgenU/I pmol/I 2000-J-

-..

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Predniaolon

mg/d

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1000

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Azathioprin 200 - 300 mg/d

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G LDH

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8.

30.

VI. VIII.

23.30.7.1421

12

IX.

X.

28 4

1.18.25.2. XI.

XII. 1974

Verhalten von Bilirubin und Enaymen im Serum im Verlauf einer toxischen Leberschädigung durch Azathioprin. Abb. 2. Fall 2:

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I 2.2.4

Nr. 33, 13. August 1976,

101.

Freise u. a.: Cholestatischer Ikterus nach Azathioprin

jg.

12.25

massiven cholestatischen Ikterus mit nur mäßig ausgeprägten Zeichen der Zelischädigung beziehungsweise Zellpermeabilitätsstörung. Für eine Virushepatitis ergaben sich keine Hinweise. Unterschiede in der Relation von cholestatischer Reaktion zu Parenchymschädigung, die sich im y-GT/GOT-Quotienten ausdrücken, könnten ihre Erklärung darin finden, daß sich das toxische Krankheitsbild im ersten Fall auf dem Boden einer bereits geschädigten Leber entwickelte. Bei diesem Patienten war neben dem cholestatischen Ikterus die erhebDiskussion liche Einschränkung der Synthesefunktion der Leber, die Uber gravierende Leberschäden durch Azathioprin exi- sich in dem starken Abfall des Prothrombinspiegels und stieren im Gegensatz zu 6-Mercaptopurin (9, 24, 29, 30, der Cholinesteraseaktivität im Serum zeigte, besonders 32, 38, 40) nur wenige Mitteilungen, vorwiegend aus auffallend. Auch bei anderen toxischen Leberschädigundem anglo-amerikanischen Schrifttum (25, 30, 41, 45). gen läßt sich dieser rasch und frühzeitig einsetzende erIreland und Mitarbeiter (19) sowie Gault und Mit- hebliche Abfall der ChE-Aktivität im Seäsum immer wiearbeiter (14) glauben aufgrund eigener Untersuchungen der beobachten, zum Beispiel bei der akuten Alkoholeine Lebertoxizität von Azathioprin sogar verneinen zu hepatitis (43). können. Außerdem beobachteten wir bei Patienten, die wegen Tierexperimentell ist die Lebertoxizität von 6-Mer- einer primär chronischen Polyarthritis unter einer Azacaptopurin und Azathioprin an verschiedenen Spezies thioprin-Dauermedikation stehen, daß die y-GT und die belegt worden (18, 42). Für die ursächliche Bedeutung AP bei Kontrollen des Serumenzymmusters in unserer von Azathioprin bei der Entstehung der cholestatischen Klinik oft erhöht waren, teilweise bis zum Fünffachen Leberschäden in den von uns beschriebenen beiden Fäl- des oberen Normwertes. Wenn auch diese Veränderunlen sprechen der enge zeitliche Zusammenhang in Fall 1 gen des Enzymmusters oft nur sehr diskret sind, so dürfsowie der weitere Verlauf bei beiden Patienten nach Ab- ten sie doch am ehesten Ausdruck einer Azathioprinsetzen der Medikation. Warum es nach dem Absetzen Schädigung sein. des Azathioprins zu einem erheblichen, relativ kurzfristiDie von anderen Autoren und in unseren beiden Fälgen Anstieg der 'y-GT und alkalischen Phosphatase ieñ beobachtete unterschiedlich lange Latenzzeit von kommt, läßt sich bisher nur vermuten. Beginn der immunsuppressiven Therapie bis zum AufEs könnte nach dem Wegfall einer Suppression durch treten der ersten Symptome einer Leberschädigung läßt das Azathioprin zu einer jetzt möglichen gesteigerten In- Azathioprin in diesem Zusammenhang in die Klasse der duktion der Synthese von Enzymen kommen. Gleich-. indirekten fakultativen Hepatotoxine einordnen. Inwiezeitig muß jetzt noch die Permeabilität der geschädigten weit derartiger toxischen Reaktionen ursächlich eine Zellen verändert sein, da nur dann ein Anstieg der En- primäre Uberempfindlichkeit bestimmter Patienten in zymaktivitäten im Serum stattfinden kann. Auffällig ist immunologischer Hinsicht oder ein veränderter Arzneider Anstieg besonders bei der y-GT und AP, in geringemittelstoffwechsel zugrunde liegt, kann nur vermutet rem Maß ist er aber auch bei der GPT und GLDH nachwerden. zuweisen. Bei beiden Kranken zeigte sich auf dem HöheDie Nichtvorhersehbarkeit dieser Fälle und die punkt der Erkrankung (Abbildung 3) das Bild eines Schwere der lebertoxischen Reaktion lassen es angezeigt erscheinen, bei einer Langzeittherapie mit Azathioprin neben Kontrollen des Blutbildes auch regelmäßig PrüFall FaU I/I 2 fungen der Leberfunktion vorzunehmen. 7.GTJ Wir danken Prof. Dr. Anschütz, Städtische Kliniken Darmstadt, AP 1

und Prof. Dr. Seusing, Henriettenstift Hannover, für die Oberlassung von Vorbefunden zu FaIl 2.

1000

AP

500

I

GPT 100

7.GT ChE r

GOT

I'T

GOTI

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G LDH

GLDH 10 5

1-H

H

H

Bilirubin:

GOT+GPT/GLDH: '-GT/GOT:

148

168

12

15

27

pmol/l

2.1

Abb. 3. Enzymmuster im Serum bei zwei Patienten mit cholestatischem Ikterus nach Azathioprin-Therapie auf dem Höhepunkt der

Erkrankung.

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Dr. J. Freise, Prof. Dr. Ellen Schmidt Abteilung flit Gastroenterologie und Hepatologie Department Innere Medizin der Medizinischen Hochschule 3000 Hannover 61, Karl-Wiechert-Allee 9

Privatdozent Dr. B. May Medizinische Klinik und Poliklinik der Krankenanstalten Bergmannsheil 4630 Bochum. Hunschejdtstr. 1

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