― 2―
日医大 誌
(2)
―総
第59巻
第1号(1992)
説― Therapeutic
drug
monitoring(TDM)の
長 澤
紘 一1)*・
中 原
臨 床 応 用 保 裕2)**
1)日本医科大学付属 多摩 永山病院 内科 日本医科大学付属多摩永山病院薬剤科 2)
Clinical application
of therapeutic
drug monitoring
(TDM)
Koichi Nagasawe*, Yasuhiro Nakahara2)** 1)Department of InternalMedicine, NipponMedicalSchoolTamaNagayamaHospital 2)Department of PharmacyServices,NipponMedicalSchoolTamaNagayamaHospital が,筆 者 ら の経 験 を 含 め,以 は じめ に (1)薬 体 液 中 の薬 物 濃 度 測 定 を 治 療 に結 び つ け る研 究 が,
下 に 述 べ る.
物 コンプ ライア ソス
い つ 頃 か ら は じ め られ た か は 明 ら か で な い が,1940
患 者 が 医 師 の 指 示 通 りに 薬 物 を 服 用 し て い る場 合, "コ ン プ ラ イ ア ン ス が 良 い"と 表 現 す る .高 血 圧 な ど の
年,ス
慢 性 疾 患 患 老 で1日
ル フ ォ ン ア ミ ドの 血 中 濃 度 と連 鎖 球 菌 感 染 マ ウ
数 回 薬 物 を 服 用 す る人 で は,時
ス の 生 存 率 との 間 に 相 関 が み ら れ た と い うMarsha11
コ ン プ ライ ア ン ス が 不 良 とな る。 そ の た め,徐
ら三 》 の 報 告 が 最 初 で あ る とす る 人 が 多 い。 これ が 薬 物
ど が 開 発 され,服
々
効剤 な
薬 回 数 を 少 な くす る な ど の 試 み が な
体 内 動 態 の 研 究 に つ な が り,現 在 のtherapeuticdrug
さ れ て い る が,薬 物 の 血 中 濃 度 を測 定 す る こ と に よ り,
monitoring(TDM)が
服 薬 状 況 が 確 認 で き,医 師 と し て適 切 な 指 導 が 可 能 と
TDMが
完 成 され た.
日常 臨 床 に お い て 盛 ん に 利 用 さ れ る よ うに
な る.
な っ た 背 景 に は,薬 物 療 法 の 効 率 を高 め るた め,患 者
(2)併 用 薬 の 投 与 量
別 に投与 量 を決 定 す る こ との重要 性 が認 識 され た こ
現 在 あ る 薬 物 で 治 療 中 の 患 老 が,併
発 症 のため 他剤
と,血 中 濃 度 測 定 技 術 の 進 歩 が あ る.す な わ ち,TDM
を 併 用 し な け れ ば な ら な い 時 に は,使
用 中 の 薬 物 の投
とは,薬 物 の 有 効 性 を最 大 限 に発 揮 させ,そ
与 量 を 再 検 討 し な け れ ば な ら な い.例
え ぽ,気
の毒性 を
管支 喘
最 小 限 に抑 え る た め,薬 物 の 血 中 濃 度 を 測 定 し,そ れ
息 治 療 の 目的 で テ オ フ ィ リ ン を 服 用 し て い た 患 者 に
を 臨 床 に応 用 し て い く1手 法 で あ る.
H2拮 抗 薬 を 併 用 す る と,テ 40∼50%上
1。TDMの 現 在,日
臨床応 用
に は,TDMを
常 臨 床 に お い て血 中 濃 度 測 定 が しば しば 行
わ れ て い る薬 物 に は,抗 生 物 質,抗
て ん か ん 薬,抗
整 脈 薬,テ オ フ ィ リン,ジ ゴ キ シ ンが あ る.TDMが 床 の 場 で 当 初 盛 ん に行 わ れ た の は,抗 る.Reynolds3)はTDMを
不 臨
て んかん薬 であ
オ フ ィリンの血 中濃 度 が
昇 し,副 作 用 が起 こ り易 くな る3}.か か る 際 用 いて テ オ フ ィリンの適 切 な投与 量 を
決 定 す る こ とに よ り,副 作 用 の 発 現 を 防 止 で き る. 表1に
テ オ フ ィ リ ソ と相 互 作 用 を 有 す る 薬 物 を 示
す. (3)患
老 の 状 態 に よ る薬 物 投 与 量
用 い,抗 て ん か ん薬 の 多 剤 併
患 者 の 状 態 の 変 化 に 伴 い,薬 物 の体 内 動 態 も変 化 す
用 を 行 っ て いた 患 者 に,個 人 別 に 薬 物 投 与 量 を 設 定 し
る こ とが し られ て い る.妊 娠 に よ り フ ェニ トイ ンの 吸
た と こ ろ,そ の80%以
収 率 が 悪 くな り,て ん か ん 発 作 を 生 じ る こ とや,急
上 が 単 剤 で2ン
ト ロー ル が 可 能
に な った と報 告 した. TDMは
い ろ い ろ な 面 で 薬 物 療 法 に 応 用 され て い る
激
な 血 清 ア ル ブ ミソ の減 少 に よ り薬 物 と ア ル ブ ミ ソの 結 合 率 が 変 化 し,薬 効 に 大 き な 変 化 を も た ら す こ とが し られ て い る41.こ の よ うに,同 一 患 者 に お い て も,刻 一
◎教授
帥 主任薬剤技術員
刻 と 変 化 す る患 者 の 状 態 に よ り薬 効 に も変 化 が み ら
(3) ―3― 表1テ
オ フ ィ リン との 相 互 作 用 が報 告 され て い る薬 物
表2ジ
ち,ジ
ゴ キ シ ン と の相 互 作 用 が 報 告 され てい る薬 物
ゴ キ シ ン の 治 療 域 で あ る0、8∼2.Ong/m1の
血
中濃 度 を 保 つ た め に は,分 布 容 積 を も とに,患 者 の 体 重 な ど か ら負 荷 量(loadingdose)が れ,病
状 の 悪 化 や 副 作 用 の発 現 を み る 場 合 が あ る。 こ
の よ う な不 利 益 を 最 小 限 に と どめ る た め に は,薬 血 中 濃 度 を 測 定 し,投
物の
与量 の調 整 を行 うことが大切 で
あ る.
の ジ ゴ キ シ ン を3分
割 し て3∼4時
間 毎 に 静 注 し,心
房 細 動 治 療 の場 合 は0.010∼0.013mg/kgを
静注 すれ
ぽ,目 的 とす る血 中 濃 度 を6時 間 以 内 に 確 保 す る こ と
(4)臓
器 障 害 を 有 す る患 者 の薬 物 投 与 量
薬 物 は 肝 臓 で 代 謝 を うけ る か,も 泄 され る 。 従 っ て,肝 者 で は,副 て,か
算 出 で き る.成
人 の う っ血 性 心 不 全 の 治 療 な ら0.008∼0.010mg/kg
機 能,腎
が で きる.維
し くは 腎 臓 か ら排
機 能 の低 下 してい る患
作 用 の 発 現 頻 度 が 高 く な る.そ
うか と い っ
こで,血
度 を 測 定 す れ ぽ,患
つ 有 効 な薬 用
者 に と っ て 安 全,か
中濃
ク レア チ ニ
用 い,次 式 に よ り求 め る こ
とが で き る. 維 持 投 与 量(1日
量)=初
回投 与 量
×(14十CCr/5)/100CCr=m〃min
か る患 者 に 対 して 投 与 量 を 少 な く しす ぎて も,
薬 物 使 用 の 目的 が 達 成 で き な くな る.そ
持 量(maintenancedose)は
ン・ク リア ラ ンス(CCr)を
こ れ はtotalbodystores(TBS)法 も簡 易 化 さ れ た 式 で あ る.も
三21と いわ れ,最 っ と複 雑 な 計 算 法 もあ る
が,本 式 で 予 測 さ れ た 血 中 濃 度 と実 測 値 の 相 関 が か な
量 を 決 定 す る こ とが で き る.
り高 い こ とを,筆 者 ら も認 め て い る. 2.個
ジ ギ タ リス の 血 中 濃 度 測 定 に際 し,特 に 注 意 を 要 す
々 の 薬 物 とTDM
(1)ジ
る 点 は,採 血 時 間 で あ る.ジ
ゴキ シソ
ジ ギ タ リスの基 礎 的 な臨 床薬 理 につ い ての 記 載 は 200年 以 前 に さ か の ぼ る が,血
中 濃 度 との 関 係 に つ い
て の 研 究 が は じ め ら れ て か ら は,30年
も経 って い な
ジ ゴ キ シ ンは 肝 臓 で は,ほ の95∼98%が7日
とん ど変 化 を うけ ず,そ
以 内 に 尿 中 か ら回 収 され る§}.従 っ
与 量 の 決 定 に あ た り,肝 機 能 は 関 係 な い が ・ 腎
機 能 を 考 慮 し な け れ ば な ら な い.ジ
コキ シンの血 中濃
度 に 影 響 を 及 ぼ す もの と して,腎 機 能 低 下 β》,申状 腺 疾 患 マ),年齢 醐,妊
娠 ゆ な ど が し られ て い る・ また ・ キ ニ
ジ ン鶏 を は じめ 表2に
示 す よ うな 薬 物 は ジ ゴ キ シ ソ と
れ な い.血
中 濃 度 は あ くま で も組 織 内 濃 度 を 反 映 し て
い る こ とが 大 切 で あ り,ジ ギ タ リスの 場 合,血
ジ ゴ キ シ ン の 投 与 量 の 設 定 に はTDMが
とす る.従 以 降,経
っ て,当
中 と心
間 を必要
科 で は 静 注 の場 合,投 与 後4時
口 の場 合,6時
間
間 以 降 に採 血 す る こ と に して
い る. な お,投 与 量 の 補 正 は, 投 与 量=現
在 の 投 与 量 ×(希 望 す る血 中 濃 度/現 在 の
血 中 濃 度)で (2)ア
算 出 で き る.
ミノ グ リコ シ ド系 抗 生 物 質
ア ミ ノ グ リ 灘 シ ド系 抗 生 物 質 は グ ラ ム陽 性 菌,グ
相 互 作 用 を 有 す る こ とが し ら れ て い る・
る.血
間 以 内 の 血 中 濃 度 と臨 床 効 果 と の 相 関 は ほ と ん どみ ら
筋 内 の濃 度 が 平 衡 に達 す る に は 最 低3∼4時
い。
て,投
ギ タ リス 静 注 後3∼4時
利 用 され
中 濃 度 を 指 標 に す る こ とに よ り・ 急 速 飽 和 が か
な り高 い 安 全 性 を も っ て 行 え る よ うに な った ・ す な わ
ラ
ム 陰 性 菌 に わ た って 広 い 抗 菌 ス ペ ク トル を 有 し,殺 菌 的 に 働 く薬 物 で あ る が,副 作 用 と して,聴
力 障 害,腎
障 害 な どが し られ て お り,使 用 に あ た っ て は 注 意 を 要
―
4―
(4)
す る.し か し,毒 性 の 発 現 が 血 中 濃 度 との 関 連 に お い て ほ とん ど解 明 さ れ た こ と か ら,TDMを
用 いる こ と
に よ り,安 全 に 使 用 で ぎ る よ うに な っ た.当
表3ア
ミノグ リ コシ ド系 抗 生物 質 投 与 ガ イ ドラ イ ン
(2)AMK
科に おい
て も,tobramycin(TOB),netilmicin(NTD,ami・ kacin(AMK),isepamicin(ISP),meticillinresistant staphylococcusauτeus(MRSA)に るarbekacin(HBK)な
し ぼ しぼ 用 い ら れ
ど,そ の 使 用 に あ た っ て,TDM
を 利 用 し て い る。 ア ミノ グ リコ シ ド系 抗 生 物 質 は,肝 臓 で は ほ とん ど 代 謝 され ず,腎
臓 か ら主 に排 泄 さ れ る.消 失 半 減 期 は
腎 機 能 に よ って 大 き く左 右 され る が,腎 機 能 が 正 常 な 場 合,2∼3時
間 で あ る.
本 薬 の 血 中濃 度 に影 響 を与 え る 因 子 と して,前 述 し た 腎 機 能 凋 の ほ か,腹
水 瑚,血 液 透 析 覇,発 熱16》,年
齢17》,妊娠18)などが あ る.ア ミノ グ リコ シ ド系 抗 生 物 質 は,滑
液,腹
水,胸 膜 な ど の 液 体 中 に 最 も多 く分 布 す
る。分 布 容 積 は 人 に よ り差 が あ り,欧 米 人 は 平 均0.22 L/kgで
あ る が,日
本 人 は そ れ よ りも 多 い.こ
のよ う
に,体 液 量 に よ り分 布 容 積 に 変 化 が み られ る た め,脱
初 回投 与 量:体
重kg当
た りの 投 与 量 を 重 症 度 を 考 慮 して
選択 する 投与量
期 待 され る ピ ー ク血 中 濃 度
5。0∼76mg/kg→15∼30μg/魚1
表3ア
ミノグ リコシ ド系抗生物質投与 ガイ ドライγ
(1)TOB,NTL,GM
維 持 投 与 量1初
回 投 与 に よ り得 られ た 濃 度 を 維 持 す るた め
に,患 者 の ク レ ア チ ニ ソ ク リア ラ ン ス(CCr)を
基準に維
持 量 を下 記 の 表 に よ り決定 す る 。投 与 間 隔 は12時
間,24時
間 ご と と し,そ れ ぞ れ の1回
投与量 は 初回投 与量 に対す
る%で 算 出 され た 量 とす る. 表3ア
ミノ グ リコシ ド系 抗 生 物 質投 与 ガ イ ドラ イ ン
(3)ISP
初 回 投 与 量1体 重kg当
た りの 投 与 量 を 重 症 度 を 考 慮 し て
選択す る 投与 量
期 待 され る ピ ー ク血 中 濃 度
5.0∼7.5mg/kg→15∼30μg/m1 維 持投 与 量:初 回 投 与 に よ り得 ら れた 濃 度 を維 持 す るた め に,患 者 の ク レア チ ニ ソ ク リア ラ ン ス(CCτ)を 初 回投 与 量 二体重kg当
た りの投 与 量 を 重 症 度 を 考 慮 し て
基準に維
持 量 と投 与 間隔 を下 記 の よ うに 決 定 す る
選択す る 投与量
水 状 態 で は 分布 容 積 が 小 さ くな り,血 中 濃 度 は予 想 よ
期 待 され る ピ ー ク血 中 濃 度
1.5∼2.Omg/kg→4∼10μg/mJ
り高 値 を 示 し,肝 硬 変 で 腹 水 を 伴 う例 や う っ血 性 心 不
維 持 投 与 量 二初 回投 与 に よ り得 られ た 濃 度 を維 持 す る ため に,患
者 の ク レア チ ニ ン ク リア ラ ン ス(CCr)を
持 量 を 下記 の表 に よ り決 定 す る.投 与 間 隔 は8時 間,24時
間 ご と と し,そ れ ぞ れ の1回
に 対 す る%で 算 出 され た 量 とす る
基 準 に維 間,12時
投 与量 は初 回投 与 量
全 患 者 の よ うに 血 管 外 液 量 が 増 加 す る場 合 は 分 布 容 積 が 大 き くな り,血 中 濃 度 は 低 値 を示 す.中
心 静脈栄 養
を 施 行 して い る場 合 も 分 布 容 積 は大 き く な る19》 .さ
ら
に,併 用 薬 に よ って も 分 布 容 積 が 大 き くな る場 合 が あ
(5) ―5―
る と報 告 さ れ て い る20)。 従 っ て,ア
ア ラ ン ス に与 え る影 響 を考 慮 す る こ とが 基 本 で あ る.
ミノ グ リ コ シ ド系 抗 生 物 質 を 使 用 す る 際
に は ・ 上 記 の こ と を 考 慮 し て,投
与 量 ,投 与 法 を 検 討
テ オ フ ィ リン の 至 適 血 中 濃 度 は10∼20μ9/m1と て い るが,こ
の こ と は 図1に
す る必 要 が あ る ω.個 々 の 患 者 に お い て,状 況 に 最 も適
績 か ら も明 らか で あ る.す な わ ち,10∼20μ9/m1で
した 投 与 量 を 設 定 す るに あ た っ て は,nomogramを
副 作 用 は ほ とん どみ られ ず,22∼35μ9/m1で
用
され
示 すHendelesら32)の
は は消 化
い る こ とが 薦 め られ て い る5).こ れ は,体 重 を 考 慮 して
器 症 状,頭
1回 の 注 射 で 治 療 に必 要 な 血 中 濃 度 が 得 られ る よ うに
以 上 に な る と,期 外 収 縮 を 伴 わ な い心 拍 数 増 加(120/
初 回 負 加 量 を 定 め,CCrを
指 標 と し て 以 後8,12,24
分),さ
時 間 に 排 泄 され る と予 想 され る量 を 維 持 投 与 量 と し て 補 充 す る とい う考 え で あ る。 当 科 で は,表3に うにTOB,NTL,GM用,AMK用,ISP用 nomogramを 一般 に
示すよ の3つ
の
痛,軽
度 の 心 拍 数 増 加 が認 め られ る.そ れ
らに40μ9/m1以
上 で は 心 室 期 外 収 縮 な どの 重
篤 な 副 作 用 が み られ る 。 当 科 で は 表4の
よ うな 投 与 法 を 用 い,患
者毎 に至適
投 与 量 を 決 定 し て い る.
独 自 に 作 成 し,使 用 し て い る .
,TOB,NTL,GMの
μg/m1,ト
場 合,ピ ー ク 値 で4∼10
鐸 フ 値 で2μg/m1以
AMK,ISPの
下 に な る よ う に,
場 合 に は ピ ー ク値 で15∼30μg/mJ,ト
ロ フ値 で10μg/m1以
下 に な る よ う投 与 す れ ぽ,そ
の
薬 物 の もつ 有 効 性 と安 全 性 が 確 保 で き る と い わ れ て い る21》.また,ア ミ ノ グ リコ シ ド系 抗 生 物 質 がPAE(post antibioticeffect)を 度 がMIC以
有 す る こ とが 最 近 判 明 し,血 中=濃
下 に な って も殺 菌 作 用 が 持 続 す る こ と が
明 らか とな り,本 薬 の 大 量1日1回
投 与 法22)も検 討 さ
れ て い る. 当 科 で は 高 齢 者 に対 す る 投 与 法 も検 討 し,腎 機 能 低 下,聴
力 障 害 を 伴 っ た 高 齢 者 も安 全 に治 療 が 行 え る よ
うに な った. (3)テ
オ フ ィ リン
薬 物 血 中 濃 度 の 測 定 が 盛 ん に 行 わ れ る よ うに な り, テ ナ フ ィ リ ソの 至 適 投 与 量 は 患 者 間 で 差 が み られ る こ とが 分 か っ て き た 。米 国 で は10年 ンの 常 用 量 を 定 め て お らず,患 な け れ ぽ な ら な い. テ オ フ ィ リン は 投 与 量 の90%が な 代 謝 物 は3種
類 で あ る鋤.テ
薬 物 動 態 を示 す.す
な わ ち,テ
図1テ
オ フ ィ リソ血 中 濃度 と副作 用 の関 係
程 前 か らテ オ フィ リ
者 毎 に投 与 量 を 設 定 し
肝 臓 で 代 謝 さ れ,主 オ フ ィ リン は 非 線 型 の オ フ ィ リン の 肝 で の 代
謝 が 飽 和 に 達 す る と,投 与 量 を 僅 か に 増 し た だ け で も 血 中 濃 度 が 予 測 以 上 に 上 昇 す る こ とが あ り,薬 物 を 増 量 す る ± で 注 意 を 要 す る. 血 中 濃 度 は,肝 疾 患 鋤,心 疾 患25),ウ イ ル ス感 染26), 低 酸 素 血 症27),年 齢28),肥 満2蜘),食 よ っ て 影 響 を 受 け る.ま た,表1に
事2蜘),喫
煙鋤に
示 した よ うに テ ォ
フ ィ リ ソは い ろ い ろ な 薬 物 と相 互 作 用 を 有 して い る こ と を 知 って い る必 要 が あ る. テ ナ フ ィ リソ の 投 与 量 設 定 に は さ ま ざ ま な 方 法 が 提 唱 され て い る.何 れ に お い て も・ テ オ フ ィ リン の ク リ
成
表4ア
ミノ フ ィ リン静 注投 与 量 の ガ イ ドラ イ ン
― 6―
(6)
3.当
科 に お け るTDMの
臨床応 用
(1)気 管 支 喘 息 発 作 期 と寛 解 期 に お け る テ オ フ ィ リ ン体 内 動 態 の比 較 薬 物 ク リア ラ ソ ス が 患 者 間 で 異 な る こ と は い うま で も な い が,個
人 に お い て もそ の 時 そ の 時 の病 態 に よ っ
て 異 な る.筆 者 ら は,喘
息 発 作 期 と寛 解 期 とで は,同
一 患 者 に お い て も 図2に 示 す ご と く,ク
リア ラ ン ス に
違 い が あ り,血 中 濃 度 に 大 きな 差 が生 じ,そ の 時 期 に よって 投 与 量 を 変 更 す る 必 要 が あ る こ と を報 告 し た 鋤. (2)Roundthecl◎ck(RTC)療
法 によ るテオ フ ィ
リソ耐 性 化 に対 す るvariableserumconcen・ tration(VSC)療
法
テ オ フ ィ リン を24時 療 法 をRTC療
間有 効 血中濃 度 内 に維 持す る
法 と呼 び 鋤,そ
い る。 しか し,筆 者 らはRTC療
の有 用性 が認 め られ て 法 中,発 作 コ ソ ト ロー
ル の た め に は 至 適 濃 度 以 上 の 血 中 濃 度 を 必 要 とす る患 者 を経 験 し,テ オ フ ィ リソ に対 す る耐 性 化 現 象 と考 え た.そ
こ で,発 作 頻 発 時 間 帯 に の み 血 中 濃 度 を 至 適 濃
図3来
院 時 ピー ク ・フ ロー値 と必 要 と した 治 療 法
度 の 上 限 に 保 ち,他 の 時 間 帯 は 出 来 る だ け 低 値 を 維 持 す る 投 与 法,VSC療
法 を 考 案 した3§》.本法 を 用 い る こ
と に よ り,投 与 量 を 増 加 させ な くて も治 療 成 績 を 向 上 さ せ る こ とが で きた. (3)気
管 支 喘 息 発 作 とtheophyllinetherapeutic
range Therapeuticrangeと 度 を 指 す.筆
は臨床的 に有効 な薬物血 中濃
者 ら は,図3に
ロ 一値 が150L/分
示 す ご と く,ピ ー ク ・フ
以 下 の 気 管 支 喘 息 発 作 で は,い く ら
テ オ フ ィ リン濃 度 を 有 効 域 に 保 っ て も,効 果 が 期 待 で 図4喘
息 発 作 治 療 フ ロ ー ・チ ャ ー ト
きな い こ と を 発 表 した36》.それ ゆ え,筆 者 らは 血 中 濃 度 と ピ ー ク ・フ ロ ー値 を も と に,図4に
示 す気管 支喘息
発 作 治療 の フ ロ ー ・チ ャ ー トを 作 成 し,使 用 し て い る. そ し て,ピ
ー ク ・フ ロー が 低 下 し て い る例 に は,ス
テ
ロ イ ドを 積 極 的 に 使 用 す る よ うに心 が け て い る。 (4)ニ
ュ ー キ ノ ロ ソ剤 の テ オ フ ィ リン 血 中 濃 度 上 昇
作 用 に 対 す る喫 煙 の 影 響 最 近,ニ
ュ ー キ ノ 漆 ン系 抗 菌 薬 と テ オ フ ィ リソ との
相 互 作 用 が 注 目 され,同
時 に 喫 煙 も テ ナ フ ィ リン ・ク
リア ラ ン スに 大 き く影 響 す る こ とが し られ て い る 。 筆 者 らは,cipro-noxacin(CPFX)に 図2喘
息 発 作 期 と寛 解 期 に お け る テ ナ フ ィ リン ・ク リ ア ラ ン スの 比 較
よ る テ オ フ ィ リン
血 中 濃 度 上 昇 率 が 非 喫 煙 者 に 比 し喫 煙 者 で 有 意 に 大 で あ り,両 薬 物 を 併 用 す るに あ た っ て は,喫 煙 の 有 無 を
(7) ―7―
確 認 し,投 与 量 を 決 定 す る 必 要 が あ る と報 告 し た3間
.
お わ りに 以 上 ・TDMに
つ い て の 概 略 と当 科 に お け る 臨 床 応
用 に つ い て 述 べ た.TDMの
発 展 に よ り多 くの 薬 物 の
体 内 動 態 が 明 らか に さ れ,よ
り安 全,か
物 治 療 が で き る よ うに な った 現 在,多
つ合 理的 な薬
10) 11) 12) 13)
14)
15)
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献
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日医大 誌
(2)
―総
第59巻
第1号(1992)
説― Therapeutic
drug
monitoring(TDM)の
長 澤
紘 一1)*・
中 原
臨 床 応 用 保 裕2)**
1)日本医科大学付属 多摩 永山病院 内科 日本医科大学付属多摩永山病院薬剤科 2)
Clinical application
of therapeutic
drug monitoring
(TDM)
Koichi Nagasawe*, Yasuhiro Nakahara2)** 1)Department of InternalMedicine, NipponMedicalSchoolTamaNagayamaHospital 2)Department of PharmacyServices,NipponMedicalSchoolTamaNagayamaHospital が,筆 者 ら の経 験 を 含 め,以 は じめ に (1)薬 体 液 中 の薬 物 濃 度 測 定 を 治 療 に結 び つ け る研 究 が,
下 に 述 べ る.
物 コンプ ライア ソス
い つ 頃 か ら は じ め られ た か は 明 ら か で な い が,1940
患 者 が 医 師 の 指 示 通 りに 薬 物 を 服 用 し て い る場 合, "コ ン プ ラ イ ア ン ス が 良 い"と 表 現 す る .高 血 圧 な ど の
年,ス
慢 性 疾 患 患 老 で1日
ル フ ォ ン ア ミ ドの 血 中 濃 度 と連 鎖 球 菌 感 染 マ ウ
数 回 薬 物 を 服 用 す る人 で は,時
ス の 生 存 率 との 間 に 相 関 が み ら れ た と い うMarsha11
コ ン プ ライ ア ン ス が 不 良 とな る。 そ の た め,徐
ら三 》 の 報 告 が 最 初 で あ る とす る 人 が 多 い。 これ が 薬 物
ど が 開 発 され,服
々
効剤 な
薬 回 数 を 少 な くす る な ど の 試 み が な
体 内 動 態 の 研 究 に つ な が り,現 在 のtherapeuticdrug
さ れ て い る が,薬 物 の 血 中 濃 度 を測 定 す る こ と に よ り,
monitoring(TDM)が
服 薬 状 況 が 確 認 で き,医 師 と し て適 切 な 指 導 が 可 能 と
TDMが
完 成 され た.
日常 臨 床 に お い て 盛 ん に 利 用 さ れ る よ うに
な る.
な っ た 背 景 に は,薬 物 療 法 の 効 率 を高 め るた め,患 者
(2)併 用 薬 の 投 与 量
別 に投与 量 を決 定 す る こ との重要 性 が認 識 され た こ
現 在 あ る 薬 物 で 治 療 中 の 患 老 が,併
発 症 のため 他剤
と,血 中 濃 度 測 定 技 術 の 進 歩 が あ る.す な わ ち,TDM
を 併 用 し な け れ ば な ら な い 時 に は,使
用 中 の 薬 物 の投
とは,薬 物 の 有 効 性 を最 大 限 に発 揮 させ,そ
与 量 を 再 検 討 し な け れ ば な ら な い.例
え ぽ,気
の毒性 を
管支 喘
最 小 限 に抑 え る た め,薬 物 の 血 中 濃 度 を 測 定 し,そ れ
息 治 療 の 目的 で テ オ フ ィ リ ン を 服 用 し て い た 患 者 に
を 臨 床 に応 用 し て い く1手 法 で あ る.
H2拮 抗 薬 を 併 用 す る と,テ 40∼50%上
1。TDMの 現 在,日
臨床応 用
に は,TDMを
常 臨 床 に お い て血 中 濃 度 測 定 が しば しば 行
わ れ て い る薬 物 に は,抗 生 物 質,抗
て ん か ん 薬,抗
整 脈 薬,テ オ フ ィ リン,ジ ゴ キ シ ンが あ る.TDMが 床 の 場 で 当 初 盛 ん に行 わ れ た の は,抗 る.Reynolds3)はTDMを
不 臨
て んかん薬 であ
オ フ ィリンの血 中濃 度 が
昇 し,副 作 用 が起 こ り易 くな る3}.か か る 際 用 いて テ オ フ ィリンの適 切 な投与 量 を
決 定 す る こ とに よ り,副 作 用 の 発 現 を 防 止 で き る. 表1に
テ オ フ ィ リ ソ と相 互 作 用 を 有 す る 薬 物 を 示
す. (3)患
老 の 状 態 に よ る薬 物 投 与 量
用 い,抗 て ん か ん薬 の 多 剤 併
患 者 の 状 態 の 変 化 に 伴 い,薬 物 の体 内 動 態 も変 化 す
用 を 行 っ て いた 患 者 に,個 人 別 に 薬 物 投 与 量 を 設 定 し
る こ とが し られ て い る.妊 娠 に よ り フ ェニ トイ ンの 吸
た と こ ろ,そ の80%以
収 率 が 悪 くな り,て ん か ん 発 作 を 生 じ る こ とや,急
上 が 単 剤 で2ン
ト ロー ル が 可 能
に な った と報 告 した. TDMは
い ろ い ろ な 面 で 薬 物 療 法 に 応 用 され て い る
激
な 血 清 ア ル ブ ミソ の減 少 に よ り薬 物 と ア ル ブ ミ ソの 結 合 率 が 変 化 し,薬 効 に 大 き な 変 化 を も た ら す こ とが し られ て い る41.こ の よ うに,同 一 患 者 に お い て も,刻 一
◎教授
帥 主任薬剤技術員
刻 と 変 化 す る患 者 の 状 態 に よ り薬 効 に も変 化 が み ら
(3) ―3― 表1テ
オ フ ィ リン との 相 互 作 用 が報 告 され て い る薬 物
表2ジ
ち,ジ
ゴ キ シ ン と の相 互 作 用 が 報 告 され てい る薬 物
ゴ キ シ ン の 治 療 域 で あ る0、8∼2.Ong/m1の
血
中濃 度 を 保 つ た め に は,分 布 容 積 を も とに,患 者 の 体 重 な ど か ら負 荷 量(loadingdose)が れ,病
状 の 悪 化 や 副 作 用 の発 現 を み る 場 合 が あ る。 こ
の よ う な不 利 益 を 最 小 限 に と どめ る た め に は,薬 血 中 濃 度 を 測 定 し,投
物の
与量 の調 整 を行 うことが大切 で
あ る.
の ジ ゴ キ シ ン を3分
割 し て3∼4時
間 毎 に 静 注 し,心
房 細 動 治 療 の場 合 は0.010∼0.013mg/kgを
静注 すれ
ぽ,目 的 とす る血 中 濃 度 を6時 間 以 内 に 確 保 す る こ と
(4)臓
器 障 害 を 有 す る患 者 の薬 物 投 与 量
薬 物 は 肝 臓 で 代 謝 を うけ る か,も 泄 され る 。 従 っ て,肝 者 で は,副 て,か
算 出 で き る.成
人 の う っ血 性 心 不 全 の 治 療 な ら0.008∼0.010mg/kg
機 能,腎
が で きる.維
し くは 腎 臓 か ら排
機 能 の低 下 してい る患
作 用 の 発 現 頻 度 が 高 く な る.そ
うか と い っ
こで,血
度 を 測 定 す れ ぽ,患
つ 有 効 な薬 用
者 に と っ て 安 全,か
中濃
ク レア チ ニ
用 い,次 式 に よ り求 め る こ
とが で き る. 維 持 投 与 量(1日
量)=初
回投 与 量
×(14十CCr/5)/100CCr=m〃min
か る患 者 に 対 して 投 与 量 を 少 な く しす ぎて も,
薬 物 使 用 の 目的 が 達 成 で き な くな る.そ
持 量(maintenancedose)は
ン・ク リア ラ ンス(CCr)を
こ れ はtotalbodystores(TBS)法 も簡 易 化 さ れ た 式 で あ る.も
三21と いわ れ,最 っ と複 雑 な 計 算 法 もあ る
が,本 式 で 予 測 さ れ た 血 中 濃 度 と実 測 値 の 相 関 が か な
量 を 決 定 す る こ とが で き る.
り高 い こ とを,筆 者 ら も認 め て い る. 2.個
ジ ギ タ リス の 血 中 濃 度 測 定 に際 し,特 に 注 意 を 要 す
々 の 薬 物 とTDM
(1)ジ
る 点 は,採 血 時 間 で あ る.ジ
ゴキ シソ
ジ ギ タ リスの基 礎 的 な臨 床薬 理 につ い ての 記 載 は 200年 以 前 に さ か の ぼ る が,血
中 濃 度 との 関 係 に つ い
て の 研 究 が は じ め ら れ て か ら は,30年
も経 って い な
ジ ゴ キ シ ンは 肝 臓 で は,ほ の95∼98%が7日
とん ど変 化 を うけ ず,そ
以 内 に 尿 中 か ら回 収 され る§}.従 っ
与 量 の 決 定 に あ た り,肝 機 能 は 関 係 な い が ・ 腎
機 能 を 考 慮 し な け れ ば な ら な い.ジ
コキ シンの血 中濃
度 に 影 響 を 及 ぼ す もの と して,腎 機 能 低 下 β》,申状 腺 疾 患 マ),年齢 醐,妊
娠 ゆ な ど が し られ て い る・ また ・ キ ニ
ジ ン鶏 を は じめ 表2に
示 す よ うな 薬 物 は ジ ゴ キ シ ソ と
れ な い.血
中 濃 度 は あ くま で も組 織 内 濃 度 を 反 映 し て
い る こ とが 大 切 で あ り,ジ ギ タ リスの 場 合,血
ジ ゴ キ シ ン の 投 与 量 の 設 定 に はTDMが
とす る.従 以 降,経
っ て,当
中 と心
間 を必要
科 で は 静 注 の場 合,投 与 後4時
口 の場 合,6時
間
間 以 降 に採 血 す る こ と に して
い る. な お,投 与 量 の 補 正 は, 投 与 量=現
在 の 投 与 量 ×(希 望 す る血 中 濃 度/現 在 の
血 中 濃 度)で (2)ア
算 出 で き る.
ミノ グ リコ シ ド系 抗 生 物 質
ア ミ ノ グ リ 灘 シ ド系 抗 生 物 質 は グ ラ ム陽 性 菌,グ
相 互 作 用 を 有 す る こ とが し ら れ て い る・
る.血
間 以 内 の 血 中 濃 度 と臨 床 効 果 と の 相 関 は ほ と ん どみ ら
筋 内 の濃 度 が 平 衡 に達 す る に は 最 低3∼4時
い。
て,投
ギ タ リス 静 注 後3∼4時
利 用 され
中 濃 度 を 指 標 に す る こ とに よ り・ 急 速 飽 和 が か
な り高 い 安 全 性 を も っ て 行 え る よ うに な った ・ す な わ
ラ
ム 陰 性 菌 に わ た って 広 い 抗 菌 ス ペ ク トル を 有 し,殺 菌 的 に 働 く薬 物 で あ る が,副 作 用 と して,聴
力 障 害,腎
障 害 な どが し られ て お り,使 用 に あ た っ て は 注 意 を 要
―
4―
(4)
す る.し か し,毒 性 の 発 現 が 血 中 濃 度 との 関 連 に お い て ほ とん ど解 明 さ れ た こ と か ら,TDMを
用 いる こ と
に よ り,安 全 に 使 用 で ぎ る よ うに な っ た.当
表3ア
ミノグ リ コシ ド系 抗 生物 質 投 与 ガ イ ドラ イ ン
(2)AMK
科に おい
て も,tobramycin(TOB),netilmicin(NTD,ami・ kacin(AMK),isepamicin(ISP),meticillinresistant staphylococcusauτeus(MRSA)に るarbekacin(HBK)な
し ぼ しぼ 用 い ら れ
ど,そ の 使 用 に あ た っ て,TDM
を 利 用 し て い る。 ア ミノ グ リコ シ ド系 抗 生 物 質 は,肝 臓 で は ほ とん ど 代 謝 され ず,腎
臓 か ら主 に排 泄 さ れ る.消 失 半 減 期 は
腎 機 能 に よ って 大 き く左 右 され る が,腎 機 能 が 正 常 な 場 合,2∼3時
間 で あ る.
本 薬 の 血 中濃 度 に影 響 を与 え る 因 子 と して,前 述 し た 腎 機 能 凋 の ほ か,腹
水 瑚,血 液 透 析 覇,発 熱16》,年
齢17》,妊娠18)などが あ る.ア ミノ グ リコ シ ド系 抗 生 物 質 は,滑
液,腹
水,胸 膜 な ど の 液 体 中 に 最 も多 く分 布 す
る。分 布 容 積 は 人 に よ り差 が あ り,欧 米 人 は 平 均0.22 L/kgで
あ る が,日
本 人 は そ れ よ りも 多 い.こ
のよ う
に,体 液 量 に よ り分 布 容 積 に 変 化 が み られ る た め,脱
初 回投 与 量:体
重kg当
た りの 投 与 量 を 重 症 度 を 考 慮 して
選択 する 投与量
期 待 され る ピ ー ク血 中 濃 度
5。0∼76mg/kg→15∼30μg/魚1
表3ア
ミノグ リコシ ド系抗生物質投与 ガイ ドライγ
(1)TOB,NTL,GM
維 持 投 与 量1初
回 投 与 に よ り得 られ た 濃 度 を 維 持 す るた め
に,患 者 の ク レ ア チ ニ ソ ク リア ラ ン ス(CCr)を
基準に維
持 量 を下 記 の 表 に よ り決定 す る 。投 与 間 隔 は12時
間,24時
間 ご と と し,そ れ ぞ れ の1回
投与量 は 初回投 与量 に対す
る%で 算 出 され た 量 とす る. 表3ア
ミノ グ リコシ ド系 抗 生 物 質投 与 ガ イ ドラ イ ン
(3)ISP
初 回 投 与 量1体 重kg当
た りの 投 与 量 を 重 症 度 を 考 慮 し て
選択す る 投与 量
期 待 され る ピ ー ク血 中 濃 度
5.0∼7.5mg/kg→15∼30μg/m1 維 持投 与 量:初 回 投 与 に よ り得 ら れた 濃 度 を維 持 す るた め に,患 者 の ク レア チ ニ ソ ク リア ラ ン ス(CCτ)を 初 回投 与 量 二体重kg当
た りの投 与 量 を 重 症 度 を 考 慮 し て
基準に維
持 量 と投 与 間隔 を下 記 の よ うに 決 定 す る
選択す る 投与量
水 状 態 で は 分布 容 積 が 小 さ くな り,血 中 濃 度 は予 想 よ
期 待 され る ピ ー ク血 中 濃 度
1.5∼2.Omg/kg→4∼10μg/mJ
り高 値 を 示 し,肝 硬 変 で 腹 水 を 伴 う例 や う っ血 性 心 不
維 持 投 与 量 二初 回投 与 に よ り得 られ た 濃 度 を維 持 す る ため に,患
者 の ク レア チ ニ ン ク リア ラ ン ス(CCr)を
持 量 を 下記 の表 に よ り決 定 す る.投 与 間 隔 は8時 間,24時
間 ご と と し,そ れ ぞ れ の1回
に 対 す る%で 算 出 され た 量 とす る
基 準 に維 間,12時
投 与量 は初 回投 与 量
全 患 者 の よ うに 血 管 外 液 量 が 増 加 す る場 合 は 分 布 容 積 が 大 き くな り,血 中 濃 度 は 低 値 を示 す.中
心 静脈栄 養
を 施 行 して い る場 合 も 分 布 容 積 は大 き く な る19》 .さ
ら
に,併 用 薬 に よ って も 分 布 容 積 が 大 き くな る場 合 が あ
(5) ―5―
る と報 告 さ れ て い る20)。 従 っ て,ア
ア ラ ン ス に与 え る影 響 を考 慮 す る こ とが 基 本 で あ る.
ミノ グ リ コ シ ド系 抗 生 物 質 を 使 用 す る 際
に は ・ 上 記 の こ と を 考 慮 し て,投
与 量 ,投 与 法 を 検 討
テ オ フ ィ リン の 至 適 血 中 濃 度 は10∼20μ9/m1と て い るが,こ
の こ と は 図1に
す る必 要 が あ る ω.個 々 の 患 者 に お い て,状 況 に 最 も適
績 か ら も明 らか で あ る.す な わ ち,10∼20μ9/m1で
した 投 与 量 を 設 定 す るに あ た っ て は,nomogramを
副 作 用 は ほ とん どみ られ ず,22∼35μ9/m1で
用
され
示 すHendelesら32)の
は は消 化
い る こ とが 薦 め られ て い る5).こ れ は,体 重 を 考 慮 して
器 症 状,頭
1回 の 注 射 で 治 療 に必 要 な 血 中 濃 度 が 得 られ る よ うに
以 上 に な る と,期 外 収 縮 を 伴 わ な い心 拍 数 増 加(120/
初 回 負 加 量 を 定 め,CCrを
指 標 と し て 以 後8,12,24
分),さ
時 間 に 排 泄 され る と予 想 され る量 を 維 持 投 与 量 と し て 補 充 す る とい う考 え で あ る。 当 科 で は,表3に うにTOB,NTL,GM用,AMK用,ISP用 nomogramを 一般 に
示すよ の3つ
の
痛,軽
度 の 心 拍 数 増 加 が認 め られ る.そ れ
らに40μ9/m1以
上 で は 心 室 期 外 収 縮 な どの 重
篤 な 副 作 用 が み られ る 。 当 科 で は 表4の
よ うな 投 与 法 を 用 い,患
者毎 に至適
投 与 量 を 決 定 し て い る.
独 自 に 作 成 し,使 用 し て い る .
,TOB,NTL,GMの
μg/m1,ト
場 合,ピ ー ク 値 で4∼10
鐸 フ 値 で2μg/m1以
AMK,ISPの
下 に な る よ う に,
場 合 に は ピ ー ク値 で15∼30μg/mJ,ト
ロ フ値 で10μg/m1以
下 に な る よ う投 与 す れ ぽ,そ
の
薬 物 の もつ 有 効 性 と安 全 性 が 確 保 で き る と い わ れ て い る21》.また,ア ミ ノ グ リコ シ ド系 抗 生 物 質 がPAE(post antibioticeffect)を 度 がMIC以
有 す る こ とが 最 近 判 明 し,血 中=濃
下 に な って も殺 菌 作 用 が 持 続 す る こ と が
明 らか とな り,本 薬 の 大 量1日1回
投 与 法22)も検 討 さ
れ て い る. 当 科 で は 高 齢 者 に対 す る 投 与 法 も検 討 し,腎 機 能 低 下,聴
力 障 害 を 伴 っ た 高 齢 者 も安 全 に治 療 が 行 え る よ
うに な った. (3)テ
オ フ ィ リン
薬 物 血 中 濃 度 の 測 定 が 盛 ん に 行 わ れ る よ うに な り, テ ナ フ ィ リ ソの 至 適 投 与 量 は 患 者 間 で 差 が み られ る こ とが 分 か っ て き た 。米 国 で は10年 ンの 常 用 量 を 定 め て お らず,患 な け れ ぽ な ら な い. テ オ フ ィ リン は 投 与 量 の90%が な 代 謝 物 は3種
類 で あ る鋤.テ
薬 物 動 態 を示 す.す
な わ ち,テ
図1テ
オ フ ィ リソ血 中 濃度 と副作 用 の関 係
程 前 か らテ オ フィ リ
者 毎 に投 与 量 を 設 定 し
肝 臓 で 代 謝 さ れ,主 オ フ ィ リン は 非 線 型 の オ フ ィ リン の 肝 で の 代
謝 が 飽 和 に 達 す る と,投 与 量 を 僅 か に 増 し た だ け で も 血 中 濃 度 が 予 測 以 上 に 上 昇 す る こ とが あ り,薬 物 を 増 量 す る ± で 注 意 を 要 す る. 血 中 濃 度 は,肝 疾 患 鋤,心 疾 患25),ウ イ ル ス感 染26), 低 酸 素 血 症27),年 齢28),肥 満2蜘),食 よ っ て 影 響 を 受 け る.ま た,表1に
事2蜘),喫
煙鋤に
示 した よ うに テ ォ
フ ィ リ ソは い ろ い ろ な 薬 物 と相 互 作 用 を 有 して い る こ と を 知 って い る必 要 が あ る. テ ナ フ ィ リソ の 投 与 量 設 定 に は さ ま ざ ま な 方 法 が 提 唱 され て い る.何 れ に お い て も・ テ オ フ ィ リン の ク リ
成
表4ア
ミノ フ ィ リン静 注投 与 量 の ガ イ ドラ イ ン
― 6―
(6)
3.当
科 に お け るTDMの
臨床応 用
(1)気 管 支 喘 息 発 作 期 と寛 解 期 に お け る テ オ フ ィ リ ン体 内 動 態 の比 較 薬 物 ク リア ラ ソ ス が 患 者 間 で 異 な る こ と は い うま で も な い が,個
人 に お い て もそ の 時 そ の 時 の病 態 に よ っ
て 異 な る.筆 者 ら は,喘
息 発 作 期 と寛 解 期 とで は,同
一 患 者 に お い て も 図2に 示 す ご と く,ク
リア ラ ン ス に
違 い が あ り,血 中 濃 度 に 大 きな 差 が生 じ,そ の 時 期 に よって 投 与 量 を 変 更 す る 必 要 が あ る こ と を報 告 し た 鋤. (2)Roundthecl◎ck(RTC)療
法 によ るテオ フ ィ
リソ耐 性 化 に対 す るvariableserumconcen・ tration(VSC)療
法
テ オ フ ィ リン を24時 療 法 をRTC療
間有 効 血中濃 度 内 に維 持す る
法 と呼 び 鋤,そ
い る。 しか し,筆 者 らはRTC療
の有 用性 が認 め られ て 法 中,発 作 コ ソ ト ロー
ル の た め に は 至 適 濃 度 以 上 の 血 中 濃 度 を 必 要 とす る患 者 を経 験 し,テ オ フ ィ リソ に対 す る耐 性 化 現 象 と考 え た.そ
こ で,発 作 頻 発 時 間 帯 に の み 血 中 濃 度 を 至 適 濃
図3来
院 時 ピー ク ・フ ロー値 と必 要 と した 治 療 法
度 の 上 限 に 保 ち,他 の 時 間 帯 は 出 来 る だ け 低 値 を 維 持 す る 投 与 法,VSC療
法 を 考 案 した3§》.本法 を 用 い る こ
と に よ り,投 与 量 を 増 加 させ な くて も治 療 成 績 を 向 上 さ せ る こ とが で きた. (3)気
管 支 喘 息 発 作 とtheophyllinetherapeutic
range Therapeuticrangeと 度 を 指 す.筆
は臨床的 に有効 な薬物血 中濃
者 ら は,図3に
ロ 一値 が150L/分
示 す ご と く,ピ ー ク ・フ
以 下 の 気 管 支 喘 息 発 作 で は,い く ら
テ オ フ ィ リン濃 度 を 有 効 域 に 保 っ て も,効 果 が 期 待 で 図4喘
息 発 作 治 療 フ ロ ー ・チ ャ ー ト
きな い こ と を 発 表 した36》.それ ゆ え,筆 者 らは 血 中 濃 度 と ピ ー ク ・フ ロ ー値 を も と に,図4に
示 す気管 支喘息
発 作 治療 の フ ロ ー ・チ ャ ー トを 作 成 し,使 用 し て い る. そ し て,ピ
ー ク ・フ ロー が 低 下 し て い る例 に は,ス
テ
ロ イ ドを 積 極 的 に 使 用 す る よ うに心 が け て い る。 (4)ニ
ュ ー キ ノ ロ ソ剤 の テ オ フ ィ リン 血 中 濃 度 上 昇
作 用 に 対 す る喫 煙 の 影 響 最 近,ニ
ュ ー キ ノ 漆 ン系 抗 菌 薬 と テ オ フ ィ リソ との
相 互 作 用 が 注 目 され,同
時 に 喫 煙 も テ ナ フ ィ リン ・ク
リア ラ ン スに 大 き く影 響 す る こ とが し られ て い る 。 筆 者 らは,cipro-noxacin(CPFX)に 図2喘
息 発 作 期 と寛 解 期 に お け る テ ナ フ ィ リン ・ク リ ア ラ ン スの 比 較
よ る テ オ フ ィ リン
血 中 濃 度 上 昇 率 が 非 喫 煙 者 に 比 し喫 煙 者 で 有 意 に 大 で あ り,両 薬 物 を 併 用 す るに あ た っ て は,喫 煙 の 有 無 を
(7) ―7―
確 認 し,投 与 量 を 決 定 す る 必 要 が あ る と報 告 し た3間
.
お わ りに 以 上 ・TDMに
つ い て の 概 略 と当 科 に お け る 臨 床 応
用 に つ い て 述 べ た.TDMの
発 展 に よ り多 くの 薬 物 の
体 内 動 態 が 明 らか に さ れ,よ
り安 全,か
物 治 療 が で き る よ うに な った 現 在,多
つ合 理的 な薬
10) 11) 12) 13)
14)
15)
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