Med Clin (Barc). 2015;145(11):496–498
www.elsevier.es/medicinaclinica
Artı´culo especial
Equipoise clı´nico y revisiones sistema´ticas de ensayos clı´nicos aleatorizados controlados Clinical equipoise and systematic reviews of randomized controlled trials Ferra´n Catala´-Lo´pez a,b,c,*, Diana Gonza´lez-Bermejo a, Ce´sar de la Fuente Honrubia a y Diego [1_TD$IF]Macı´as Saint-Gerons a a
Divisio´n de Farmacoepidemiologı´a y Farmacovigilancia, Agencia Espan˜ola de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), Madrid, Espan˜a Fundacio´n Instituto de Investigacio´n en Servicios de Salud, Valencia, Espan˜a c Departamento de Medicina, Universidad de Valencia/[2_TD$IF]Centro de Investigacio´n Biome´dica en Red de Salud Mental (CIBERSAM), Valencia, Espan˜a b
´ N D E L A R T I´ C U L O INFORMACIO
Historia del artı´culo: Recibido el 23 de marzo de 2015 Aceptado el 9 de abril de 2015 On-line el 23 de mayo de 2015
Introduccio´n Los ensayos clı´nicos bien realizados y que presentan bajo riesgo de sesgos, ası´ como las revisiones sistema´ticas y metaana´lisis de [4_TD$IF]estos, proporcionan la mejor evidencia cientı´fica sobre el efecto de las intervenciones sanitarias1,2. Una metodologı´a inadecuada puede resultar en resultados y conclusiones incorrectas, generando ineficiencias, impactando negativamente en la salud de las poblaciones y, en definitiva, limitando el valor de la investigacio´n clı´nica3–5. Por ejemplo, se ha estimado que un 85% de la inversio´n en investigacio´n se malgasta debido a que se hacen preguntas erro´neas, se utilizan me´todos inadecuados, o los investigadores informan de manera incompleta sobre los estudios, incluso llegando a veces a su no publicacio´n5. Para poder valorar la validez de un ensayo clı´nico [5_TD$IF]es necesario ˜ o, ejecucio´n y ana´lisis se describan con suficiente que su disen detalle, exactitud y transparencia. Sin embargo, existen numerosos ejemplos en la literatura cientı´fica que ponen de manifiesto c[6_TD$IF]o´mo la informacio´n facilitada en las publicaciones es muchas veces deficiente[7_TD$IF], y que con frecuencia se presentan problemas metodolo´gicos graves4,5. Entre los factores que pueden dificultar que un ensayo clı´nico [8_TD$IF]pueda considerarse va´lido para informar la pra´ctica clı´nica destacan: el planteamiento de preguntas irrelevantes o que ˜ os y me´todos inadeya tienen respuesta, la aplicacio´n de disen cuados ([9_TD$IF]por ejemplo, la seleccio´n incorrecta de la muestra de pacientes, me´todos de asignacio´n aleatoria deficientes, utilizacio´n
* Autor para correspondencia. Correo electro´nico: [email protected] (F. Catala´-Lo´pez). http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2015.04.006 ˜ a, S.L.U. Todos los derechos reservados. 0025-7753/ß 2015 Elsevier Espan
de variables de respuesta imprecisas, eleccio´n de un tratamiento o comparador inadecuado) o la comunicacio´n incompleta de la investigacio´n. Desde una perspectiva de bioe´tica clı´nica, un aspecto impor˜ o y [10_TD$IF]la planificacio´n del ensayo es que tante que afecta al disen existan dudas razonables sobre la eficacia o seguridad de las intervenciones a evaluar. Concretamente, en situaciones en las que es conocido que una intervencio´n es mejor que otra, no serı´a justificable iniciar el estudio por cuanto los pacientes de un grupo estarı´an expuestos a un tratamiento que se conoce que es menos eficaz (o seguro[1_TD$IF]), no cumplie´ndose la situacio´n de equipoise clı´nico6. En este artı´culo se introduce brevemente el concepto de equipoise clı´nico, y[2_TD$IF] se discute su relacio´n con el papel que pueden tener las revisiones sistema´ticas y metaana´lisis en la planificacio´n, ˜ o y la evaluacio´n de un ensayo clı´nico controlado, [12_TD$IF]el disen discutiendo su importancia en investigacio´n clı´nica a trave´s de algunos ejemplos. Concepto de equipoise clı´nico6–12 El conocimiento generado a trave´s de la investigacio´n clı´nica, y en particular a trave´s del ensayo clı´nico aleatorizado y controlado[13_TD$IF], deberı´a servir para reducir las incertidumbres acerca de los efectos relativos de los diferentes tratamientos. En 1963, Sir Austin Bradford Hill escribio´ que para que un ensayo clı´nico fuera aceptable desde el punto de vista bioe´tico deberı´a ser posible poder dar a cada paciente seleccionado cualquiera de los tratamientos evaluados7. En principio, si s[14_TD$IF]e´ que un tratamiento experimental [15_TD$IF](A) es superior a otro (B) el desarrollo del ensayo clı´nico no estarı´a justificado[16_TD$IF], ya que serı´a
F. Catala´-Lo´pez et al. / Med Clin (Barc). 2015;145(11):496–498
obligacio´n del clı´nico dar al paciente el tratamiento A. En cambio, si se plantearan dudas razonables sobre cua´l de los tratamientos es mejor (o peor), ma´s (o menos) seguro, deberı´an proporcionarse a cada paciente las mismas posibilidades de recibir cada uno de los tratamientos. Solamente en este estado de [17_TD$IF]«ignorancia (o incertidumbre[18_TD$IF])» en el que los tratamientos deben resultar indiferentes podrı´a aceptarse la inclusio´n de pacientes en un estudio y [19_TD$IF]la asignacio´n aleatorizada a los diferentes grupos de intervencio´n. En 1987, Freedman6 propuso el concepto de equipoise clı´nico ˜ o y la ejecucio´n de como principio e´tico fundamental para el disen ensayos clı´nicos aleatorizados y controlados. Se darı´a una situacio´n de equipoise clı´nico (indeterminacio´n o equilibrio clı´nico) cuando en la comunidad cientı´fica no [20_TD$IF]exista acuerdo sobre cua´l de las diferentes alternativas u opciones de tratamiento puede resultar ma´s eficaz o segura para los pacientes que participan en el estudio. En otras palabras, [3_TD$IF]existe la misma incertidumbre sobre [4_TD$IF]los efectos[5_TD$IF] de los distintos tratamientos. En principio, se considera que solo serı´a justificable llevar a cabo un nuevo ensayo clı´nico si se cumple la situacio´n de equipoise clı´nico. En otras palabras, para determinar la idoneidad del estudio antes de su inicio, ninguna de las intervenciones evaluadas (tratamiento experimental y control) deberı´a ser superior o inferior respecto a la otra intervencio´n en relacio´n [2_TD$IF]con sus beneficios y/o riesgos. A pesar de que este principio pudiera parecer claro e intuitivo, conviene recordar que la interpretacio´n de la evidencia cientı´fica es [23_TD$IF]en muchas ocasiones compleja, pudiendo estar sujeta a importantes limitaciones, sesgos y a cierto grado de subjetividad por parte de quienes interpretan la informacio´n11. La situacio´n de equipoise clı´nico puede ser diferente para cada pregunta de investigacio´n y dependera´ de la informacio´n [24_TD$IF]de que se disponga sobre las intervenciones evaluadas. Por un lado, se ha argumentado que para que la asignacio´n al azar sea e´ticamente aceptable el clı´nico o investigador deberı´a desconocer totalmente cua´l es el mejor tratamiento para un paciente (perspectiva individual)9. Por otro lado, se ha defendido que el equipoise clı´nico deberı´a reflejar la incertidumbre colectiva de la comunidad me´dica sobre el tratamiento ([9_TD$IF]por ejemplo, reflejada en las guı´as de pra´ctica clı´nica)10, y no tanto la incertidumbre del clı´nico individual. Las [25_TD$IF]2 perspectivas coinciden en que la incertidumbre en cuanto al tratamiento ma´s eficaz es la principal motivacio´n necesaria para que el estudio sea considerado e´ticamente aceptable. Relevancia de la revisio´n sistema´tica y metaana´lisis para ayudar a esclarecer el equipoise clı´nico El equipoise clı´nico no se cumplirı´a cuando [26_TD$IF]exista evidencia sustancial que muestre que un tratamiento presenta una eficacia notablemente superior (o inferior) respecto a otra opcio´n o alternativa. Por tanto, para ayudar a definir esta situacio´n de incertidumbre serı´a necesario disponer de una sı´ntesis de la evidencia cientı´fica rigurosa y completa que sirviera para informar la toma de decisiones, ma´s alla´ de basarse meramente en opiniones de expertos (y/o de los promotores de los estudios[1_TD$IF]), que generalmente son susceptibles a potenciales sesgos. Como una contribucio´n importante de la epidemiologı´a clı´nica, las revisiones sistema´ticas y metaana´lisis de ensayos clı´nicos pueden servir para identificar a´reas donde existe [27_TD$IF]una importante incertidumbre en relacio´n [28_TD$IF]con los efectos entre las intervenciones sanitarias. Atendiendo a la definicio´n del manual Cochrane13, una revisio´n sistema´tica [29_TD$IF]«tiene como objetivo reunir toda la evidencia empı´rica que cumple unos criterios de elegibilidad previamente establecidos, con el fin de responder una pregunta especı´fica de investigacio´n. Utiliza me´todos sistema´ticos y explı´citos, que se eligen con el fin de minimizar sesgos, aportando ası´ resultados ma´s fiables a partir de los cuales se puedan extraer conclusiones y tomar
497
decisiones. Muchas de las revisiones sistema´ticas contienen metaana´lisis, la aplicacio´n de me´todos estadı´sticos para resumir los resultados de estudios independientes. Al combinar la informacio´n de todos los estudios relevantes, el metaana´lisis puede obtener estimaciones ma´s precisas de los efectos sobre la atencio´n sanitaria que las derivadas de los estudios individuales incluidos en una revisio´n. Tambie´n permite investigar la consistencia de la evidencia entre estudios y explorar las diferencias entre estudios[30_TD$IF]». Por lo tanto, las revisiones sistema´ticas y metaana´lisis son herramientas esenciales para generar, resumir, consolidar y dar acceso a la mejor [31_TD$IF]evidencia cientı´fica de manera precisa y fiable en un entorno siempre cambiante en la atencio´n sanitaria. Tambie´n ayudan a proporcionar la justificacio´n e´tica y cientı´fica para cualquier nuevo estudio que se quiera llevar a cabo en poblaciones humanas. En este sentido, las revisiones sistema´ticas y metaana´lisis, cuando se llevan a cabo de forma adecuada y se presentan con el nivel de detalle deseable, pueden servir para ayudar a identificar carencias metodolo´gicas y lagunas en la literatura existente, y deberı´an servir para ayudar a evaluar la necesidad y pertinencia de cualquier nuevo estudio que se quiera llevar a cabo. La idea de utilizar la evidencia acumulada procedente de ˜o revisiones sistema´ticas y [32_TD$IF]metaana´lisis para informar sobre el disen y la realizacio´n de nuevos ensayos clı´nicos no es nueva. Sin embargo, hasta la fecha son escasas las evaluaciones que permiten valorar cu[3_TD$IF]a´l es el papel real que esta´n teniendo las revisiones sistema´ticas y ˜o de nuevos estudios. metaana´lisis en la planificacio´n y [34_TD$IF]el disen Recientemente se publico´ una evaluacio´n realizada sobre los ensayos financiados con cargo a fondos pu´blicos por parte del programa de evaluacio´n de tecnologı´as sanitarias del Reino Unido (en ingle´s, National Institute for Health Research[35_TD$IF]-Health Technology Assessment [36_TD$IF]programme)14. A partir de la cohorte de ensayos clı´nicos financiados en el perı´odo 2006-2008, los autores identificaron que aunque la mayorı´a de [37_TD$IF]los estudios (37; 77%) hacı´a referencia a una revisio´n sistema´tica en la propuesta, menos de la mitad [38_TD$IF](20; 42%) utilizo´ la informacio´n contenida en la revisio´n sistema´tica en el ˜ o o la planificacio´n del nuevo estudio. Las principales a´reas en disen las que las revisiones sistema´ticas se utilizaron fueron la seleccio´n o definicio´n de la variable de resultado que se midio´ en el ensayo ˜ o muestral [40_TD$IF](7; 19%), la duracio´n [39_TD$IF](7 de 37; 19%), el ca´lculo del taman del seguimiento [41_TD$IF](8; 22%) y el enfoque adoptado para describir los acontecimientos adversos [42_TD$IF](9; 24%). Por el contrario, un reducido nu´mero de estudios justifico´ la eleccio´n del comparador a partir de una revisio´n sistema´tica [43_TD$IF](6; 16%). ˜ os 90 la te´cnica de Desde que se introdujera en los an metaana´lisis acumulativo para calcular, de forma retrospectiva, las estimaciones resumen de los efectos de las intervenciones sobre la base de los resultados procedentes de ensayos clı´nicos similares cada vez que un ensayo adicional se incorporaba a la serie de estudios, se ha puesto de claro manifiesto la importancia de este procedimiento como me´todo de evaluacio´n en la investigacio´n sobre la investigacio´n (en ingle´s, research on research). A trave´s de una revisio´n sistema´tica de metaana´lisis acumulativos de ensayos clı´nicos que evaluaron efectos de las intervenciones sanitarias, Clarke et al[4_TD$IF].15 identificaron 50 metaana´lisis acumulativos que ilustraban una variedad de temas y observaron que un nu´mero considerable de metaana´lisis hubiera servido para reducir la incertidumbre (o ayudar a garantizar el equipoise clı´nico) si se hubiera tenido en cuenta esta fuente de conocimiento antes de realizar un nuevo ensayo. Tambie´n identificaron ejemplos en los que la incorporacio´n de resultados procedentes de nuevos ensayos ˜ o muestral no ayuda [46_TD$IF]a resolver clı´nicos con [45_TD$IF]un reducido taman incertidumbres existentes en el conocimiento disponible. Entre los ejemplos identificados destaca la revisio´n sistema´tica y metaana´lisis de Fergusson et al[4_TD$IF].16 sobre el uso de aprotinina en cirugı´a cardı´aca a partir de 64 ensayos clı´nicos aleatorizados controlados con placebo (per[47_TD$IF]ı´odo 1987-2002). En este trabajo16,
498
F. Catala´-Lo´pez et al. / Med Clin (Barc). 2015;145(11):496–498
los autores observaron que los resultados beneficiosos del fa´rmaco antifibrinolı´tico (respecto a placebo) en la reduccio´n de [48_TD$IF]la necesidad de transfusio´n perioperatoria permanecı´a estable en el tiempo a partir del estudio nu´mero 12 (publicado en junio de 1992), [49_TD$IF]evidenciando que un gran nu´mero de ensayos posteriores (incluyendo ma´s de [50_TD$IF]7.600 pacientes adicionales) [51_TD$IF]proporcionaba respuestas a preguntas [52_TD$IF]ya resueltas una de´cada antes. En otra revisio´n sistema´tica y metaana´lisis acumulativo llevado a cabo por Ker el al[53_TD$IF].17, en el que se incluı´an 129 ensayos clı´nicos aleatorizados controlados con placebo u otro comparador (perı´odo considerado [54_TD$IF]1972-2011), se observo´ tambie´n que la reduccio´n de hemorragias y posterior requerimiento de transfusiones asociada al uso de a´cido tranexa´mico durante la cirugı´a se [5_TD$IF]habı´a establecido claramente hacı´a una de´cada. Sin embargo, los efectos del fa´rmaco sobre el riesgo de mortalidad y de acontecimientos tromboembo´licos no se conocı´an en 2011, ya que los estudios publicados hasta la fecha ˜ os como para proporcionar habı´an sido demasiado pequen respuestas concluyentes. En resumen, las revisiones sistema´ticas y metaana´lisis de la evidencia cientı´fica existente pueden ayudar a clı´nicos, pacientes, investigadores y financiadores a tomar decisiones ma´s informadas sobre la pertinencia de llevar a cabo nuevos estudios. Pueden servir ˜ o y la planificacio´n de estudios en los que se para informar el disen garantice el equipoise clı´nico a partir de la informacio´n de investigacio´n existente, ya que nos permiten identificar de manera ma´s temprana intervenciones eficaces en la pra´ctica clı´nica, ayudando a justificar la seleccio´n de comparadores adecuados en los que [56_TD$IF]exista una incertidumbre razonable18. Tambie´n permiten que los resultados de los nuevos estudios se interpreten en el contexto del conocimiento existente. Ya en el documento de elaboracio´n y justificacio´n de la declaracio´n CONSORT (http:// www.consort-statement.org/) se argumentaba que la investigacio´n biome´dica debe basarse en un conocimiento profundo de la literatura [57_TD$IF]especializada, de acuerdo con la declaracio´n de Helsinki. Del mismo modo, la necesidad de un nuevo estudio deberı´a justificarse en la introduccio´n, idealmente, incluyendo una referencia explı´cita a una revisio´n sistema´tica de estudios similares (o una declaracio´n de ausencia de tales estudios, si es el caso). Como se ha puesto de manifiesto en la literatura [58_TD$IF]me´dica, au´n existe un importante margen de mejora en la aplicacio´n de las revisiones sistema´ticas y metaana´lisis para orientar la agenda de investigacio´n clı´nica y la financiacio´n de la misma considerando el conocimiento que ya se sabe. Todo esto ayudarı´a a reducir ineficiencias resultantes de la investigacio´n injustificada, evitar sufrimiento innecesario a pacientes [59_TD$IF]y, en u´ltimo te´rmino, aumentar el valor de la investigacio´n cientı´fica mejorando la salud de la poblacio´n5,19–21. [60_TD$IF]Nota Las opiniones expresadas por los autores en este trabajo no necesariamente reflejan las de las instituciones con las que trabajan[61_TD$IF].
Conflicto de intereses Los autores declaran no tener conflicto de intereses[62_TD$IF].
Bibliografı´a 1. Jovell AJ, Navarro Rubio MD. Evaluacio´n de la evidencia cientı´fica. Med Clin (Barc). 1995;105:740–3. 2. Cobos-Carbo´ A, Augustovski F. Declaracio´n CONSORT 2010: actualizacio´n de la lista de comprobacio´n para informar ensayos clı´nicos aleatorizados de grupos paralelos. Med Clin (Barc). 2011;137:213–5. 3. Moher D, Villanueva E. Mejora de la calidad de los informes de los ensayos aleatorizados: colaboracio´n entre autores, revisores y editores. Med Clin (Barc). 2011;137:211–2. 4. Catala´-Lo´pez F, Hutton B, Moher D. Declaracio´n de transparencia para las publicaciones cientı´ficas. Med Clin (Barc). 2014;142:554–5. 5. Chalmers I, Glasziou P. Avoidable waste in the production and reporting of research evidence. Lancet. 2009;374:86–9. 6. Freedman B. Equipoise and the ethics of clinical research. N Engl J Med. 1987;317:141–5. 7. Hill AB. Medical ethics and controlled trials. BMJ. 1963;1:1043–9. 8. Peto R, Baigent C. Trials: The next 50 years. Large scale randomised evidence of moderate benefits. BMJ. 1998;317:1170–1. 9. Edwards SJ, Lilford RJ, Hewison J. The ethics of randomised controlled trials from the perspectives of patients, the public, and healthcare professionals. BMJ. 1998;317:1209–12. 10. Weijer C, Shapiro SH, Cranley Glass K. For and against: Clinical equipoise and not the uncertainty principle is the moral underpinning of the randomized controlled trial. BMJ. 2000;321:756–8. 11. Miller FG, Joffe S. Equipoise and the dilemma of randomized clinical trials. N Engl J Med. 2011;364:476–80. 12. Dal-Re´ R, Carne´ X, Gracia D. Luces y sombras en la investigacio´n clı´nica. Madrid: Triacastela; Fundacio´ Vı´ctor Grı´fols i Lucas; 2013. [consultado 17 Mar 2015]. Disponible en: http://www.fundaciongrifols.org/portal/es/2/163982/ctnt/ dD10/_/_/92th/05-Luces-y-sombras-en-la-investigaci%C3%B3n-cl%C3%ADnica. html 13. The Cochrane Collaboration. Glosario de te´rminos de la Colaboracio´n Cochrane. Versio´n 4.2.5. Barcelona: The Cochrane Collaboration; 2005. [consultado 17 Mar 2015]. Disponible en: http://es.cochrane.org/sites/es.cochrane.org/ files/uploads/Glosario_Manual_Cochrane_425.pdf 14. Jones AP, Conroy E, Williamson PR, Clarke M, Gamble C. The use of systematic reviews in the planning, design and conduct of randomised trials: A retrospective cohort of NIHR HTA funded trials. BMC Med Res Methodol. 2013; 13:50. 15. Clarke M, Brice A, Chalmers I. Accumulating research: A systematic account of how cumulative meta-analyses would have provided knowledge, improved health, reduced harm and saved resources. PLoS One. 2014;9:e102670. 16. Fergusson D, Glass KC, Hutton B, Shapiro S. Randomized controlled trials of aprotinin in cardiac surgery: Could clinical equipoise have stopped the bleeding. Clin Trials. 2005;2:218–29. 17. Ker K, Edwards P, Perel P, Shakur H, Roberts I. Effect of tranexamic acid on surgical bleeding: Systematic review and cumulative meta-analysis. BMJ. 2012;344:e3054. 18. Mann H, Djulbegovic B. Comparator bias: Why comparisons must address genuine uncertainties. J R Soc Med. 2013;106:30–3. 19. Chalmers I, Bracken MB, Djulbegovic B, Garattini S, Grant J, Gu¨lmezoglu AM, et al. How to increase value and reduce waste when research priorities are set. Lancet. 2014;383:156–65. 20. Ioannidis JP, Greenland S, Hlatky MA, Khoury MJ, Macleod MR, Moher D, et al. Increasing value and reducing waste in research design, conduct, and analysis. Lancet. 2014;383:166–75. 21. Glasziou P, Altman DG, Bossuyt P, Boutron I, Clarke M, Julious S, et al. Reducing waste from incomplete or unusable reports of biomedical research. Lancet. 2014;383:267–76.
www.elsevier.es/medicinaclinica
Artı´culo especial
Equipoise clı´nico y revisiones sistema´ticas de ensayos clı´nicos aleatorizados controlados Clinical equipoise and systematic reviews of randomized controlled trials Ferra´n Catala´-Lo´pez a,b,c,*, Diana Gonza´lez-Bermejo a, Ce´sar de la Fuente Honrubia a y Diego [1_TD$IF]Macı´as Saint-Gerons a a
Divisio´n de Farmacoepidemiologı´a y Farmacovigilancia, Agencia Espan˜ola de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), Madrid, Espan˜a Fundacio´n Instituto de Investigacio´n en Servicios de Salud, Valencia, Espan˜a c Departamento de Medicina, Universidad de Valencia/[2_TD$IF]Centro de Investigacio´n Biome´dica en Red de Salud Mental (CIBERSAM), Valencia, Espan˜a b
´ N D E L A R T I´ C U L O INFORMACIO
Historia del artı´culo: Recibido el 23 de marzo de 2015 Aceptado el 9 de abril de 2015 On-line el 23 de mayo de 2015
Introduccio´n Los ensayos clı´nicos bien realizados y que presentan bajo riesgo de sesgos, ası´ como las revisiones sistema´ticas y metaana´lisis de [4_TD$IF]estos, proporcionan la mejor evidencia cientı´fica sobre el efecto de las intervenciones sanitarias1,2. Una metodologı´a inadecuada puede resultar en resultados y conclusiones incorrectas, generando ineficiencias, impactando negativamente en la salud de las poblaciones y, en definitiva, limitando el valor de la investigacio´n clı´nica3–5. Por ejemplo, se ha estimado que un 85% de la inversio´n en investigacio´n se malgasta debido a que se hacen preguntas erro´neas, se utilizan me´todos inadecuados, o los investigadores informan de manera incompleta sobre los estudios, incluso llegando a veces a su no publicacio´n5. Para poder valorar la validez de un ensayo clı´nico [5_TD$IF]es necesario ˜ o, ejecucio´n y ana´lisis se describan con suficiente que su disen detalle, exactitud y transparencia. Sin embargo, existen numerosos ejemplos en la literatura cientı´fica que ponen de manifiesto c[6_TD$IF]o´mo la informacio´n facilitada en las publicaciones es muchas veces deficiente[7_TD$IF], y que con frecuencia se presentan problemas metodolo´gicos graves4,5. Entre los factores que pueden dificultar que un ensayo clı´nico [8_TD$IF]pueda considerarse va´lido para informar la pra´ctica clı´nica destacan: el planteamiento de preguntas irrelevantes o que ˜ os y me´todos inadeya tienen respuesta, la aplicacio´n de disen cuados ([9_TD$IF]por ejemplo, la seleccio´n incorrecta de la muestra de pacientes, me´todos de asignacio´n aleatoria deficientes, utilizacio´n
* Autor para correspondencia. Correo electro´nico: [email protected] (F. Catala´-Lo´pez). http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2015.04.006 ˜ a, S.L.U. Todos los derechos reservados. 0025-7753/ß 2015 Elsevier Espan
de variables de respuesta imprecisas, eleccio´n de un tratamiento o comparador inadecuado) o la comunicacio´n incompleta de la investigacio´n. Desde una perspectiva de bioe´tica clı´nica, un aspecto impor˜ o y [10_TD$IF]la planificacio´n del ensayo es que tante que afecta al disen existan dudas razonables sobre la eficacia o seguridad de las intervenciones a evaluar. Concretamente, en situaciones en las que es conocido que una intervencio´n es mejor que otra, no serı´a justificable iniciar el estudio por cuanto los pacientes de un grupo estarı´an expuestos a un tratamiento que se conoce que es menos eficaz (o seguro[1_TD$IF]), no cumplie´ndose la situacio´n de equipoise clı´nico6. En este artı´culo se introduce brevemente el concepto de equipoise clı´nico, y[2_TD$IF] se discute su relacio´n con el papel que pueden tener las revisiones sistema´ticas y metaana´lisis en la planificacio´n, ˜ o y la evaluacio´n de un ensayo clı´nico controlado, [12_TD$IF]el disen discutiendo su importancia en investigacio´n clı´nica a trave´s de algunos ejemplos. Concepto de equipoise clı´nico6–12 El conocimiento generado a trave´s de la investigacio´n clı´nica, y en particular a trave´s del ensayo clı´nico aleatorizado y controlado[13_TD$IF], deberı´a servir para reducir las incertidumbres acerca de los efectos relativos de los diferentes tratamientos. En 1963, Sir Austin Bradford Hill escribio´ que para que un ensayo clı´nico fuera aceptable desde el punto de vista bioe´tico deberı´a ser posible poder dar a cada paciente seleccionado cualquiera de los tratamientos evaluados7. En principio, si s[14_TD$IF]e´ que un tratamiento experimental [15_TD$IF](A) es superior a otro (B) el desarrollo del ensayo clı´nico no estarı´a justificado[16_TD$IF], ya que serı´a
F. Catala´-Lo´pez et al. / Med Clin (Barc). 2015;145(11):496–498
obligacio´n del clı´nico dar al paciente el tratamiento A. En cambio, si se plantearan dudas razonables sobre cua´l de los tratamientos es mejor (o peor), ma´s (o menos) seguro, deberı´an proporcionarse a cada paciente las mismas posibilidades de recibir cada uno de los tratamientos. Solamente en este estado de [17_TD$IF]«ignorancia (o incertidumbre[18_TD$IF])» en el que los tratamientos deben resultar indiferentes podrı´a aceptarse la inclusio´n de pacientes en un estudio y [19_TD$IF]la asignacio´n aleatorizada a los diferentes grupos de intervencio´n. En 1987, Freedman6 propuso el concepto de equipoise clı´nico ˜ o y la ejecucio´n de como principio e´tico fundamental para el disen ensayos clı´nicos aleatorizados y controlados. Se darı´a una situacio´n de equipoise clı´nico (indeterminacio´n o equilibrio clı´nico) cuando en la comunidad cientı´fica no [20_TD$IF]exista acuerdo sobre cua´l de las diferentes alternativas u opciones de tratamiento puede resultar ma´s eficaz o segura para los pacientes que participan en el estudio. En otras palabras, [3_TD$IF]existe la misma incertidumbre sobre [4_TD$IF]los efectos[5_TD$IF] de los distintos tratamientos. En principio, se considera que solo serı´a justificable llevar a cabo un nuevo ensayo clı´nico si se cumple la situacio´n de equipoise clı´nico. En otras palabras, para determinar la idoneidad del estudio antes de su inicio, ninguna de las intervenciones evaluadas (tratamiento experimental y control) deberı´a ser superior o inferior respecto a la otra intervencio´n en relacio´n [2_TD$IF]con sus beneficios y/o riesgos. A pesar de que este principio pudiera parecer claro e intuitivo, conviene recordar que la interpretacio´n de la evidencia cientı´fica es [23_TD$IF]en muchas ocasiones compleja, pudiendo estar sujeta a importantes limitaciones, sesgos y a cierto grado de subjetividad por parte de quienes interpretan la informacio´n11. La situacio´n de equipoise clı´nico puede ser diferente para cada pregunta de investigacio´n y dependera´ de la informacio´n [24_TD$IF]de que se disponga sobre las intervenciones evaluadas. Por un lado, se ha argumentado que para que la asignacio´n al azar sea e´ticamente aceptable el clı´nico o investigador deberı´a desconocer totalmente cua´l es el mejor tratamiento para un paciente (perspectiva individual)9. Por otro lado, se ha defendido que el equipoise clı´nico deberı´a reflejar la incertidumbre colectiva de la comunidad me´dica sobre el tratamiento ([9_TD$IF]por ejemplo, reflejada en las guı´as de pra´ctica clı´nica)10, y no tanto la incertidumbre del clı´nico individual. Las [25_TD$IF]2 perspectivas coinciden en que la incertidumbre en cuanto al tratamiento ma´s eficaz es la principal motivacio´n necesaria para que el estudio sea considerado e´ticamente aceptable. Relevancia de la revisio´n sistema´tica y metaana´lisis para ayudar a esclarecer el equipoise clı´nico El equipoise clı´nico no se cumplirı´a cuando [26_TD$IF]exista evidencia sustancial que muestre que un tratamiento presenta una eficacia notablemente superior (o inferior) respecto a otra opcio´n o alternativa. Por tanto, para ayudar a definir esta situacio´n de incertidumbre serı´a necesario disponer de una sı´ntesis de la evidencia cientı´fica rigurosa y completa que sirviera para informar la toma de decisiones, ma´s alla´ de basarse meramente en opiniones de expertos (y/o de los promotores de los estudios[1_TD$IF]), que generalmente son susceptibles a potenciales sesgos. Como una contribucio´n importante de la epidemiologı´a clı´nica, las revisiones sistema´ticas y metaana´lisis de ensayos clı´nicos pueden servir para identificar a´reas donde existe [27_TD$IF]una importante incertidumbre en relacio´n [28_TD$IF]con los efectos entre las intervenciones sanitarias. Atendiendo a la definicio´n del manual Cochrane13, una revisio´n sistema´tica [29_TD$IF]«tiene como objetivo reunir toda la evidencia empı´rica que cumple unos criterios de elegibilidad previamente establecidos, con el fin de responder una pregunta especı´fica de investigacio´n. Utiliza me´todos sistema´ticos y explı´citos, que se eligen con el fin de minimizar sesgos, aportando ası´ resultados ma´s fiables a partir de los cuales se puedan extraer conclusiones y tomar
497
decisiones. Muchas de las revisiones sistema´ticas contienen metaana´lisis, la aplicacio´n de me´todos estadı´sticos para resumir los resultados de estudios independientes. Al combinar la informacio´n de todos los estudios relevantes, el metaana´lisis puede obtener estimaciones ma´s precisas de los efectos sobre la atencio´n sanitaria que las derivadas de los estudios individuales incluidos en una revisio´n. Tambie´n permite investigar la consistencia de la evidencia entre estudios y explorar las diferencias entre estudios[30_TD$IF]». Por lo tanto, las revisiones sistema´ticas y metaana´lisis son herramientas esenciales para generar, resumir, consolidar y dar acceso a la mejor [31_TD$IF]evidencia cientı´fica de manera precisa y fiable en un entorno siempre cambiante en la atencio´n sanitaria. Tambie´n ayudan a proporcionar la justificacio´n e´tica y cientı´fica para cualquier nuevo estudio que se quiera llevar a cabo en poblaciones humanas. En este sentido, las revisiones sistema´ticas y metaana´lisis, cuando se llevan a cabo de forma adecuada y se presentan con el nivel de detalle deseable, pueden servir para ayudar a identificar carencias metodolo´gicas y lagunas en la literatura existente, y deberı´an servir para ayudar a evaluar la necesidad y pertinencia de cualquier nuevo estudio que se quiera llevar a cabo. La idea de utilizar la evidencia acumulada procedente de ˜o revisiones sistema´ticas y [32_TD$IF]metaana´lisis para informar sobre el disen y la realizacio´n de nuevos ensayos clı´nicos no es nueva. Sin embargo, hasta la fecha son escasas las evaluaciones que permiten valorar cu[3_TD$IF]a´l es el papel real que esta´n teniendo las revisiones sistema´ticas y ˜o de nuevos estudios. metaana´lisis en la planificacio´n y [34_TD$IF]el disen Recientemente se publico´ una evaluacio´n realizada sobre los ensayos financiados con cargo a fondos pu´blicos por parte del programa de evaluacio´n de tecnologı´as sanitarias del Reino Unido (en ingle´s, National Institute for Health Research[35_TD$IF]-Health Technology Assessment [36_TD$IF]programme)14. A partir de la cohorte de ensayos clı´nicos financiados en el perı´odo 2006-2008, los autores identificaron que aunque la mayorı´a de [37_TD$IF]los estudios (37; 77%) hacı´a referencia a una revisio´n sistema´tica en la propuesta, menos de la mitad [38_TD$IF](20; 42%) utilizo´ la informacio´n contenida en la revisio´n sistema´tica en el ˜ o o la planificacio´n del nuevo estudio. Las principales a´reas en disen las que las revisiones sistema´ticas se utilizaron fueron la seleccio´n o definicio´n de la variable de resultado que se midio´ en el ensayo ˜ o muestral [40_TD$IF](7; 19%), la duracio´n [39_TD$IF](7 de 37; 19%), el ca´lculo del taman del seguimiento [41_TD$IF](8; 22%) y el enfoque adoptado para describir los acontecimientos adversos [42_TD$IF](9; 24%). Por el contrario, un reducido nu´mero de estudios justifico´ la eleccio´n del comparador a partir de una revisio´n sistema´tica [43_TD$IF](6; 16%). ˜ os 90 la te´cnica de Desde que se introdujera en los an metaana´lisis acumulativo para calcular, de forma retrospectiva, las estimaciones resumen de los efectos de las intervenciones sobre la base de los resultados procedentes de ensayos clı´nicos similares cada vez que un ensayo adicional se incorporaba a la serie de estudios, se ha puesto de claro manifiesto la importancia de este procedimiento como me´todo de evaluacio´n en la investigacio´n sobre la investigacio´n (en ingle´s, research on research). A trave´s de una revisio´n sistema´tica de metaana´lisis acumulativos de ensayos clı´nicos que evaluaron efectos de las intervenciones sanitarias, Clarke et al[4_TD$IF].15 identificaron 50 metaana´lisis acumulativos que ilustraban una variedad de temas y observaron que un nu´mero considerable de metaana´lisis hubiera servido para reducir la incertidumbre (o ayudar a garantizar el equipoise clı´nico) si se hubiera tenido en cuenta esta fuente de conocimiento antes de realizar un nuevo ensayo. Tambie´n identificaron ejemplos en los que la incorporacio´n de resultados procedentes de nuevos ensayos ˜ o muestral no ayuda [46_TD$IF]a resolver clı´nicos con [45_TD$IF]un reducido taman incertidumbres existentes en el conocimiento disponible. Entre los ejemplos identificados destaca la revisio´n sistema´tica y metaana´lisis de Fergusson et al[4_TD$IF].16 sobre el uso de aprotinina en cirugı´a cardı´aca a partir de 64 ensayos clı´nicos aleatorizados controlados con placebo (per[47_TD$IF]ı´odo 1987-2002). En este trabajo16,
498
F. Catala´-Lo´pez et al. / Med Clin (Barc). 2015;145(11):496–498
los autores observaron que los resultados beneficiosos del fa´rmaco antifibrinolı´tico (respecto a placebo) en la reduccio´n de [48_TD$IF]la necesidad de transfusio´n perioperatoria permanecı´a estable en el tiempo a partir del estudio nu´mero 12 (publicado en junio de 1992), [49_TD$IF]evidenciando que un gran nu´mero de ensayos posteriores (incluyendo ma´s de [50_TD$IF]7.600 pacientes adicionales) [51_TD$IF]proporcionaba respuestas a preguntas [52_TD$IF]ya resueltas una de´cada antes. En otra revisio´n sistema´tica y metaana´lisis acumulativo llevado a cabo por Ker el al[53_TD$IF].17, en el que se incluı´an 129 ensayos clı´nicos aleatorizados controlados con placebo u otro comparador (perı´odo considerado [54_TD$IF]1972-2011), se observo´ tambie´n que la reduccio´n de hemorragias y posterior requerimiento de transfusiones asociada al uso de a´cido tranexa´mico durante la cirugı´a se [5_TD$IF]habı´a establecido claramente hacı´a una de´cada. Sin embargo, los efectos del fa´rmaco sobre el riesgo de mortalidad y de acontecimientos tromboembo´licos no se conocı´an en 2011, ya que los estudios publicados hasta la fecha ˜ os como para proporcionar habı´an sido demasiado pequen respuestas concluyentes. En resumen, las revisiones sistema´ticas y metaana´lisis de la evidencia cientı´fica existente pueden ayudar a clı´nicos, pacientes, investigadores y financiadores a tomar decisiones ma´s informadas sobre la pertinencia de llevar a cabo nuevos estudios. Pueden servir ˜ o y la planificacio´n de estudios en los que se para informar el disen garantice el equipoise clı´nico a partir de la informacio´n de investigacio´n existente, ya que nos permiten identificar de manera ma´s temprana intervenciones eficaces en la pra´ctica clı´nica, ayudando a justificar la seleccio´n de comparadores adecuados en los que [56_TD$IF]exista una incertidumbre razonable18. Tambie´n permiten que los resultados de los nuevos estudios se interpreten en el contexto del conocimiento existente. Ya en el documento de elaboracio´n y justificacio´n de la declaracio´n CONSORT (http:// www.consort-statement.org/) se argumentaba que la investigacio´n biome´dica debe basarse en un conocimiento profundo de la literatura [57_TD$IF]especializada, de acuerdo con la declaracio´n de Helsinki. Del mismo modo, la necesidad de un nuevo estudio deberı´a justificarse en la introduccio´n, idealmente, incluyendo una referencia explı´cita a una revisio´n sistema´tica de estudios similares (o una declaracio´n de ausencia de tales estudios, si es el caso). Como se ha puesto de manifiesto en la literatura [58_TD$IF]me´dica, au´n existe un importante margen de mejora en la aplicacio´n de las revisiones sistema´ticas y metaana´lisis para orientar la agenda de investigacio´n clı´nica y la financiacio´n de la misma considerando el conocimiento que ya se sabe. Todo esto ayudarı´a a reducir ineficiencias resultantes de la investigacio´n injustificada, evitar sufrimiento innecesario a pacientes [59_TD$IF]y, en u´ltimo te´rmino, aumentar el valor de la investigacio´n cientı´fica mejorando la salud de la poblacio´n5,19–21. [60_TD$IF]Nota Las opiniones expresadas por los autores en este trabajo no necesariamente reflejan las de las instituciones con las que trabajan[61_TD$IF].
Conflicto de intereses Los autores declaran no tener conflicto de intereses[62_TD$IF].
Bibliografı´a 1. Jovell AJ, Navarro Rubio MD. Evaluacio´n de la evidencia cientı´fica. Med Clin (Barc). 1995;105:740–3. 2. Cobos-Carbo´ A, Augustovski F. Declaracio´n CONSORT 2010: actualizacio´n de la lista de comprobacio´n para informar ensayos clı´nicos aleatorizados de grupos paralelos. Med Clin (Barc). 2011;137:213–5. 3. Moher D, Villanueva E. Mejora de la calidad de los informes de los ensayos aleatorizados: colaboracio´n entre autores, revisores y editores. Med Clin (Barc). 2011;137:211–2. 4. Catala´-Lo´pez F, Hutton B, Moher D. Declaracio´n de transparencia para las publicaciones cientı´ficas. Med Clin (Barc). 2014;142:554–5. 5. Chalmers I, Glasziou P. Avoidable waste in the production and reporting of research evidence. Lancet. 2009;374:86–9. 6. Freedman B. Equipoise and the ethics of clinical research. N Engl J Med. 1987;317:141–5. 7. Hill AB. Medical ethics and controlled trials. BMJ. 1963;1:1043–9. 8. Peto R, Baigent C. Trials: The next 50 years. Large scale randomised evidence of moderate benefits. BMJ. 1998;317:1170–1. 9. Edwards SJ, Lilford RJ, Hewison J. The ethics of randomised controlled trials from the perspectives of patients, the public, and healthcare professionals. BMJ. 1998;317:1209–12. 10. Weijer C, Shapiro SH, Cranley Glass K. For and against: Clinical equipoise and not the uncertainty principle is the moral underpinning of the randomized controlled trial. BMJ. 2000;321:756–8. 11. Miller FG, Joffe S. Equipoise and the dilemma of randomized clinical trials. N Engl J Med. 2011;364:476–80. 12. Dal-Re´ R, Carne´ X, Gracia D. Luces y sombras en la investigacio´n clı´nica. Madrid: Triacastela; Fundacio´ Vı´ctor Grı´fols i Lucas; 2013. [consultado 17 Mar 2015]. Disponible en: http://www.fundaciongrifols.org/portal/es/2/163982/ctnt/ dD10/_/_/92th/05-Luces-y-sombras-en-la-investigaci%C3%B3n-cl%C3%ADnica. html 13. The Cochrane Collaboration. Glosario de te´rminos de la Colaboracio´n Cochrane. Versio´n 4.2.5. Barcelona: The Cochrane Collaboration; 2005. [consultado 17 Mar 2015]. Disponible en: http://es.cochrane.org/sites/es.cochrane.org/ files/uploads/Glosario_Manual_Cochrane_425.pdf 14. Jones AP, Conroy E, Williamson PR, Clarke M, Gamble C. The use of systematic reviews in the planning, design and conduct of randomised trials: A retrospective cohort of NIHR HTA funded trials. BMC Med Res Methodol. 2013; 13:50. 15. Clarke M, Brice A, Chalmers I. Accumulating research: A systematic account of how cumulative meta-analyses would have provided knowledge, improved health, reduced harm and saved resources. PLoS One. 2014;9:e102670. 16. Fergusson D, Glass KC, Hutton B, Shapiro S. Randomized controlled trials of aprotinin in cardiac surgery: Could clinical equipoise have stopped the bleeding. Clin Trials. 2005;2:218–29. 17. Ker K, Edwards P, Perel P, Shakur H, Roberts I. Effect of tranexamic acid on surgical bleeding: Systematic review and cumulative meta-analysis. BMJ. 2012;344:e3054. 18. Mann H, Djulbegovic B. Comparator bias: Why comparisons must address genuine uncertainties. J R Soc Med. 2013;106:30–3. 19. Chalmers I, Bracken MB, Djulbegovic B, Garattini S, Grant J, Gu¨lmezoglu AM, et al. How to increase value and reduce waste when research priorities are set. Lancet. 2014;383:156–65. 20. Ioannidis JP, Greenland S, Hlatky MA, Khoury MJ, Macleod MR, Moher D, et al. Increasing value and reducing waste in research design, conduct, and analysis. Lancet. 2014;383:166–75. 21. Glasziou P, Altman DG, Bossuyt P, Boutron I, Clarke M, Julious S, et al. Reducing waste from incomplete or unusable reports of biomedical research. Lancet. 2014;383:267–76.
