Klinische Verlaufsuntersuchungen zur prognostischen Bedeutung der immunhistochemischen Östrogenrezeptorbestimmung am Mammakarzinom (ER-lCA®) Th. Beck. C. Fincer; W Hetkd. M. Mitz e, H. Kreienbe rq Univer sitäts -Frauc n khnik Malnz ( Dir.: Prof. Dr. I ~ Ci. Knapstei n t

(, 14 Geweb sp roben von Ma mm a karxinomen der Universität s -Fr a uenkli nik Mai nz wu rden immunhistochemisch au f den Üstrogenrezeptorgehnlt (E B - ICN~) un ters uch t. Vo n 33 4 primären Ma mma karzinomen lagen Verl aufsuntersuchungen und Berechnun gen der Überle be ns wa h rsc he inlich keitc n nach Kaplan -Meier vor. w elc he eine Beurt eilu ng de s progn osti schen Aussagewertes de r Im m un histochem ie er mög liche n. Der Proze ntsatz pos itive r Tum orzellkern e - die Heterogen ität des Tumo rs - erw eist s ich gege n über der Fä rb eint e ns ität al s we se ntlich es pro gnosti sches Krite rium d es IRS. dessen Gren zw e rt bei IHS 1 festzustelle n ist. Im m unh istochem isch Os trogenrezepto r-po s itive Mam ma ka rz inome zeige n un a bhän gig vom Lym p hknotenstatus eine s ign ifika nt bes ser e Kur zzeitp rogn ose als Östr ogenr eze ptor-negative Tum oren . Oie lm mu nhi stoch ernie erwe ist s ich bei d isk repan t bestimmten Mamma karzin omen (J ~H · I CA -po sit i v em a be r biochem isch Ostrogen reze ptor-ne ga tivem Tum or ) in de r Beu rt eilu ng d es hinlogisch en Ver ha ltens a ls übe r lege n. Der EH· ICA s te llt som it e in r eleva ntes prognost isches Kriter ium dar. von welchem in der Zu ku nft - ergä nzt durch den PH-ICA - eine op tima le Auswa hl der Patient en rur di e e ndokr ine Th era pie e rwa rtet we rden kan n.

Einl eitung In den verga nge ne n Jah re n wu rde in de r Mor phologie nach histo ch emischen Färbetechn iken ges uc ht. welch e es er m ög lichen sollte n . den biologischen Ilor mon reze pto rsta tus des Marnrn ak urxinomgeweh es arn histo logischen Präpa ra t na ch zuweis en (Lee 1979. Pert schul: 1978. Klein J979. /Joeck er u. Mitarb . 1984 ). Diese

Gebu rtsh. u. Fraueuh ellk. 50 (l Y90l Y:l5 - Y-lO CIGeorg Thiem u \-{' rlag: Stuttga rt . New Yo rk

Cllnl ca l Felluw- Up St udi es on th e

Pro gnostlc vatue ur lmmunohistuchemi cal Oestrogen

He cepte r Determlnati nn in Ca rcin om u ofth e Br east (EH-ICt\ @)

We investi guted the oes trogen- receptnr cun tent ( EH - I CA~I of 6 14 tlssu e sa m ples ta ke n fr om breast . ca rcin omas Iull nb tain ed from pa tients at the Un iversi tä ts Fra ue nklini k. Mainz FIle;) us ing im m unohist oclw m ica l pruced ures . Sinc e the flndi ngs of fcllow-up studios a s well as es thu utes of s u rviva l pro ba bility ta ccordln g to the procedu re of Kaplan-Mein) fnr 33 4 of'the pr ima ry br east carcino m as we re ava ila hle. u was possible. tu ussess th e pr ognostic val uu of the im m un nhtstochemlca l resul ts. 'l'h e perce rnage of rec epto r-p os itive tu rnnur cel l nuc lei It. e. the het erogen eit y of th e tumn ur -l . as opp osed to th e sta ini ng inten s ity, proved to be the m ost usefu l cr iterion of th e IHS. whn se cut nff level wa s determ ined us being IHS 1. Hega rdle ss of their lym ph nod e sta tus . mamm ary ca rcinoma s w hich were im rnunohis toch e r nically pos itive for es tr oge n rece ptnrs. we ru found to ha ve a s ignifica n tly better s hnrt-te r rn progn os is. tha n breast tum ours w hieh we re negative for s uc h recep tnrs. In th e case 01' ce rt ni n bre ast ca rci nomas ex h ibiting contrad icto ry lind ings Ii. e . EB-ICA pos itive hut bioeh cm ica lly ne gat ive for oes trogen recep tors ). the prosout im m unohis toche m lca l m ethod provided the mos t acc ur ate assoss mc nt of the biologica l behavinu r a nd developrnent of the tum ou r. T herefure . ER- ICA rep rese nts a val uable pro gn ost ie cr ite r ion . which when com plemente d wit h PB-1 CA. s hould Iacilita te a tta in ing optim al selection ofpatients suita ble fo r en docr tue the ra py.

Verfa hre n ze igte n a llen fa lls di rekte Kor relati onen zu m bioche mischen Rezep tursta tus und ko nnten ke ine Altern ative zu m biochemi schen Ilo rm on bind ungsa ssay (J)CC) biet en . Som it war eine histoln gis cb-h istochem lsch e lteze ptorb esti m m ung im a llgem einen nich t m öglich . Die lm mu n his to ch em isc he Öst m gen reze ptor bestimmung m it mcnu kl onalen An tikörpe rn gegen da s Öst rogen reze ptor- Protei n IEH-ICA®) ste llt dagegen da s erste method isch relevant e Unte rs uch ungsve rfa h re n zu m d ire kte n fein gewe blichen Nac hwe is de s Üstrogen reze ptors in der Morp hologie dar.

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Zusumme nfussung

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Tab. 1 übersiebt der Untersuchungen zur Korrelaten zwischen Irrmcmstoehernieund Biochemie der Östrogenrezeptor-Bestimmung. Ubereinstimmung ER·ICAlOCC

I n

Autoren

Becket at. Charpin et at Cudahyet al. Di Fronzo et a1. Jonatet at. Remmele et at Köhleret al. Neumann et al.

I

1986 1986 1988 1986 1986 1986 1986 1989

Ubereinstimmung

95 115 47 82 97 156 100 101

84.2 % 87.8 % 86.0 % 85,4 % 86.6 % 92.9 % 87.0 % 79.0 %

Tab. 2 AdjuvanteNachbehandlung der Patienten im Anschlußandie Primaroperanon in Abhangigkeit vom Menoceusenstetus. Nodalstatus und immunbstcchermschem Rezeptorbetend. H '"' Hormontherapie zumeist Tamoxifen. C = Chemotherapie nach demCM F· bzw. FNC·Schema. H + C = Kombinationstherapie aus Chemotherapie + tamoxnen. pra·MP

HC NO/ER· (n = 41) NO/ER+

4

4

0

0

0

2 2 38

I n ~991

4 30

0

32178.0 %1

0

56 156.5 %1

o 19

2 16

N+/ER(n =48) N+/ER+

H+C

HC

47 10

2

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18 114.1 %1

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20

30 Monate"

Matertal und t\h ·t ho(h·

keine Therapie

post-MP

H+C

lion q uan titativ bezoge n wird . Aus de r gute n Kor relat ion beide r Testv e rfah ren (etwa 85'Y" de r Fülle übe reinstimme nd ) ka nn au f eine gleichwe r tige prognostisc he Aussagekr aft de r lmmunhistochemie zu näc hs t nur a na log geschlosse n we rde n . da bis he ute klin isch e Ver laufs unters uc hurigen we itge he nd fe hle n . welche d ie pro gnosti sc he Wertigkei t der im mun h lstn ch ern tsc he n Fä r betech ni k bele ge n k ön nen. Darü ber hina us s ind Follo w-u p-Un ter such un gcu erforderlich , u m di e Bedeutung h istologische r Kri tericn der lmmun histoch em lsc he n Fä r be rea ktion IFiirllPInte nsit ät . Pro ze nts a tz po s itive r Tumo rzellen . ll e teroge nlt ät de r Tum nr zellp opula tion l he ra uszu a r bei te n lind d ie Ure nzwertfestlegung der lm m un his tnche rnle durch s ta tistisc he Dat en des Kran kh eit sverlau fs zu eva luie re n . Schlie ßlich e rgibt sic h d ie Frage. wie diskre pante Erge bnisse a us imm un his tochem ts cher und biu ch e rnisch e r Hezr-ptnrtes tu ng klinisch zu be we rte n s ind .

50

60

Abb. 1 Überlebenswahrscheinlichkeit desGesamtkollektivs unterteilt nach ER·ICA·posilivenund-neganven kamnorr oroben.

Seit der Ve rfügba rkelt de s EB-ICA®im .J a hre 198 5 is t eine Hei he von Pu blika tione n er schienen Ivgl. Tab. 11. d ie übe r e ine a llge me in gute Übe reinsti m m ung zw isc he n d e n Erge bn iss e n der im m un hi stoc he rnis che n ( EH - I CA~ 1 und bioch e m isc hen IDe C) Ös tro ge n rezep torhes tim m ung be r ic hte t ha be n . Die we sen tlic he n Vo rteile de r lmm un histne he rnie bes te he n in de r Una bhä ngi gkei t von de r Ge we bs me nge für da s Unte rs uc hungsverfa hre n u nd der Möglic hke it d ie He teroge n itä t de r Tu morz ellpop ulation im h is tologisc he n Sc h nitt be urteile n zu kön ne n . wä hre nd d ie ll orm onr ezcptork on ze ntrn tt on beim biochem isc he n Verfa hre n (DCC) a u f das Tumorh omogenat bzw, d ie Cytosulfruk-

In de r Ze it vo n Ja nuar 198 5 bis J un i 11)S8 wu rden a n de r lJ FK ~ I a i n z 6 14 Gewebspr oben VOll Mam mak a rz inome n inun unhistoche misch IEH-ICA®1 a uf de n Hor mon rez ep torge halt unte rs uc ht. Es w urde n st e ts u nter Schnettsch nitt-Hed ingungen Kryosta t-Se hn it te a nge fe rtigt. d ie nac h de r Testkit-Besch rei bung de r Firm a Ahhott we ite rve ra rb eite t u nd gefärbt wurd en. Die histologisc he Auswe rtu ng de r Prä para te erfolgte nach de m i mruunre aktiven Score tRennn ele u nd Steq ner 11) 86), Vo n :n 4 Patlentlnne n. die m it ei ne m un ila te ra len Mamm a ka rzinom z ur oper ati ven Pr imä r beha ndl ung ka me n. liege n in 3- bis ümon a ü gun I nte rvallen Tu murna chso rge n nte rs uchu ngen vo r. in denen de r klini sche Unt er suchun gsbefund. d ie Höntgcn dia gnosük IT hora x. Ultrasc ha ll, Abdo men . Knoc he nScan) sowie d ie Tumo r markerve r lä ufe protok ollie r t s ind. Da s Durchschn ittsalt er de r Pati enti nne n beträgt 57 ,3 .lah n - ( Z(, - l) 1 J uhr nl. d ie mi tt ler e Nac h beo bac ht ungsze it um faßt 23.3 Monate. Im Beobachtungszeitraum s ind bis he r 24 Pa tie nti nn en ve rs torbe n. Die ope ra tive Pri mä r beha nd lung best a nd üb erw iege nd in de r Ma m m a-Hadi kulop e ruüon nac h Paley (8 5 'Y.. der Fälle ) m it u nd ohne s im ulta ner Hr ustrekonstr uk tio n Ilixp an de r-Prot hesel bzw. in de r T he ra pie nac h dem QABT-Konzept be i Mam mak arzino men < :{ CITI {65 Fä lle). welc he glwignPlt' h istologisc he Kriterien für d ie b rusterhalte nde The ra pie aufwiesen. Die adj uva nte syst em tsche Nac hbe ha nd lung richtete s ich nach de n la ufend e n ra ndo misle r te n Th era p ies tud ie n . wobei de r Nodalstat us. der bioche m isc he Hezeptor befu nd un d de r Meno pa usenstatus zugru ndeliegen tvgl. Tab. 21. Die histologische n Befun de . d ie Ergeb nisse de r biochem ischen u nd irnr nun histoche misc he n Rezep tortes tu ng s ow ie d ie Pollow-up-Date n s ind mit einem Ir-haseHl -Dntcn ban ksvstem dokum ent ie rt. Die sta tis tisc he l\ USwe rtu ng und die Be rech nung der Überlebens wa h rs ch ein lichkeiten e r folgte mi t SAS u nd ge mä ß Kaplot/- M eier.

Erg eb nlsse Untertollt ma n da s Gesam tkollektiv de r na c hun tersuchte n Pa tien tin nen in E H- IC A ' posi ti v t~ un d -negntive Pällo . lä ßt s ich ei n de utliche r Unte rschied in den

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20

50

60

Morwle

Abb. 2 a + b Überlebensrate nach Kaplan·Meler. Für(3) Farbemteosnat. die negative Fä rbung Ist signifikant unterschieden von denübrigen lntensrtatsgredenschwach- maBig - stark, welche sich untereinander nicht signifikant unterscheiden. b) Prozentsatz positiver Tumorzellen: bei Unterteilung in 3 Prozentgruppenfindet sich einsignifikanter Unterschiedder Überlebensraten von Mammakarzinomen mit unterschiedlichem Prozentsatz positiver Tumorzelten (1- 3).

Überlebe ns raten nachweisen . wo be i ER· ICA·positi ve Mammaka rzin om e e ine n sig nifikan t besse re n Ve rlauf bes itze n (vgl. Abh . 1).

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0.9~

0.82

Bei der Abstu fung des Proze ntsa tzes immunhistoch emisch Üstr ugen reze ptor-positive r Tumor zellen in der Gewebsprobe in drei Gru ppen 10 %. < 50 'y,. und >50 'ru der Tumor zellkern e positiv gefärbt! lassen sich dagegen sta tis tisch sign if ika nte Unte rsc hiede in den Übe rleben sraten bis 40 Mon a te beo bacht en (vgl. Abb . 2 b l: Mit der Zuna hme des Prozentsa tzes positiver Tum orzellen ve rbessert sich die Progn ose des Überleb ens für die prim är beha ndelten Mamm akarzin om- Patien ti nnen. Dies e rgibt sich a uch aus den Übe rlebens raten der Patie ntin ne n der einzelne n Prozen tstu fen der Häufi gkeit a ngefär bte r Tum orzellen (vgl. Tab. 31.

Be i der Berechnung des IRS a us den Punk twe rte n der Fä rheinte nsität und dem Prozentsatz positi ver Tumo rzellen (vgl. Abb. 3 und Tab. :l l ergibt sich die schlochteste Überle be ns rate für die 9 1 Pat ien tinne n mit eine m IH S von O. lm ve rgleich dazu habe n Fä lle mit positivcm lHS eine sig nifika nt besser e Prognose. Alle 21 Pa tien tinn en mit hoch -positivem immu nhistoch cmisch em Fä rbee rgebnis uns 8-12) bleibe n im Beob acht ungszeitra um a m Leben. Die Ve rlaufskurve der Übe rlebenswa hrsc heinlic hkeit der Score -Werte IHS 2-6 s ind nicht signi lika nt unter eina nde r verschied en . Dies gilt a uc h Iilr die Fä lle mit einem IHS vo n 1 (n - 48), welche sich bis zu m 40 . Monat ä hnlich prognostisch gü ns tig verhalte n. sic h dann a be r in ihre m weite re n Verl au f den Östrogenrezeptor-nega tiven Ma mmaka rxinome n uns - 0) an nä he rn .

0.6 J O.S _ 0.4 _ 0.3 J

1: ,, - 9 1 Iogr. .... 2: " _ 141 p * 0 .OOS3

3:,, - 90

O.2J

0.11

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Abb. 3 Überlebensraten nach Kaplan·Meler in Abhangigkelt vom «nrr un. reaktiven Score (IRS).

Tab. 3 Überlebensraten in AbMngigkeit von der immunhistochermschen Färbereakto n total

verstorben

(ni

In)

, Überleben

Prozentsatzpositiver Tumorzellen

0' < 11-50 , 51- 80 ' > 80'

10 '

Farbeetensnat negativ schwach maBlg stark

91 59 82 71 19

14 4 5 1 0

84.6 ' 93.a 93.9 ' 98.H 100.0 '

91 79 134 18

14 4 5

84.6 '

I

94,4 %

91 48 36 60 66 21

14 3 2 3 2 0

84.6 ' 93,7 ,

94.9 ,

96.3 ,

immunreaktiver Score

0 I

2 3.4 6 8-12

94,4 %

95.0 ' 96.9 ' 100.0,

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0.1 ~

Die Bew ertu ng de r immunhis tochemisc he n Fä rhe reaktion nach dem immunreaktiv en Score (lH S) beinha ltet die getre nnte Beurteilun g der mi ttleren Färbeinten sität sowi e des mitt leren prozentuale n Ante ils Rezeptorpositiver Tumorzellen im Gewebsschnitt. \Vic Abb.2a zeigt. unterscheiden sich Rezeptor -negativ-gefärbte Mam mak arzlnome signifika nt von de n Gewe bsproben mit post tive r Färbei ntensität. Es beste ht jed och kein Untersc hied in der Übe rle benswa hrsc he inlichkeit für die Trennun g unterschiedlicher Fär bei nte nsit äten .sc hwac h". "mä ßig" und csta rk'' tvgl. Ta b. 3).

Celli/fish. u. Frau euheilk. :W (1'Jl)())

Th. lteck , Co Fiu[f er, H: I1Hkl!l. AI. MitZI!. II. Hosenthul

Lymphknotenstatus/ER- le A 1.0 •

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10 10

20

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30

40

Die nun folgend en Ber ech nungen der Uberlebensfunktion beriicksichtigen den bekannterrnafi en wichtigsten Prognosofakto r .Lymp hknotenstatus": Wie Abb.4 zeigt. ist die Uber lebensrate EH -ICA-positiver Marnmaka rzinome in den ers te n 40 Monaten nach der Primiirth erapie signilikant besscr (p = 0,006) als di ejenige von EHICA-negativcn Turnorproben - unabhangig vorn Lymp hknotenstatus. Der Lyrnphknotenstatus beeinllubt in der beschri eben on Beobachtungszeit dab ei nicht signilika nt die Oberlebensra ten.

50

60

Zei t in Monaten

Abb.4 Oberlebensraten nach Kaplan·Meier in Abhangigkeit vom Lymphknotenstatus und vom ER·ICA·Befund. ER-ICA-positive Mammakarzinome zeigen eine signifikant bessere Oberlebensrate als ER-ICA·negative Mammakarzinome - unabhangig vom Lymphknotenstatus.

Inner ha lb der einzelne n Grupp en des positiven Nodalstatus (N 1- :-i. N > 3) lindet sich jedoch ebe nfalls ein signifikanter Einfl ub des irnrnunhistochemischen Ostrogunr ezept or-Befundes auf die Uberlebenskurven (vgl. Abb. 5 a, b) in der Weise, daB EH-ICA- positive Mamrnak arzinom e im Vergleich zu negativen irnmunhistochemis chen Fiir be re a ktione n ei ne n giinstigeren prognostischen Verlauf aufweisen.

lympt'tknotenstatu llE RICA

n< 3

In Abb. () werd en die Erge bnisse der simultan en irnmunhi stochem ischen und blochemischen Ost ro-

0.8 ~

genrezepto r-Bestimrnu ng zusamrnongefabt: Hierb ui zei-

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gen iiber einstimmend immunhistochemisc h und bioc he misch Ostrogenrezeptor-negative Mamrnakarzinome (3) den schlechtesten verlauf mit einer Oberlebenswa hrscheinlichkeit von nur 55 % nach 44 Monaten. Signilikant bess ere Ergebnisse besitzen die iibereinstirnmend Ostrogenrezeplor-positiven Mamrnakarzinome (2) in der gleichen Nachb eoba chtungszeit. lnte ressa n terweise verhalten sich die in beld en 'les tve r fa h ren diskrepant bestimmten Mamrnakarzinom e lEH-ICA-positiv, blochernischer Ostrogcnrezeptor < 20 frnol/mg Protein) in ihrem Ver lauf am besten. so dall sie in ihr er biologischen Eigenscha l't und gemaB dern irnmunhistochemischen Befund (ER-ICA-positiv) dern Verlauf Rezeptor-positiver Mammakarzinome fol gon.

0.2

0.0

1

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10

20

30

40

50

Zeit In Monat en

b)

Abb. Sa + b Abhiingigkeitder Oberlebenswahrscheinlichkeit nach Kaplan· Meier in den Untergruppen Befall von 1- 3 Lymphknotenin der Axilla und 3 Lymphknoten der Axilla. In beidenUntergruppen findensich signifikante Unterschiede fOr ER·ICA·positive und -negative Mammakarzinome.

Die urngek ehrte Konstellation diskrepante r Ergebnisse aus Immunhistochemie und Biochem ic (EHICA-negativ. blochemischer Ostro genrezeptor 20 frnol/rng Protein) Iand sich nur fur 10 Flille. aus welchen eine Kaptan -Meier-B erechnun g wegen der geringen Fallzahl nicht erfolgen kann . Disku ssion

'Of CS ~ "-'M~n ' 56

0.9 j

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ER-ICA+/E bio+ n '152 2

0.7 ,

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Monale

Abb.6 Oberlebensrate nach Kaplan·Meier in Abhilngigkeit vomObereinstimmenden positiven bzw. negativen Nachweis des Ostrogenrezeptors in Immunhistochemie und Biochemie sowie bei Befunddiskrepanzen(ER·ICA· positiv. ER biochem.) negativ,

Die gute Obere instimmung zwischen immunhi stochemischen und biochemis chen Verfahr en der Ostrogenrezeptor-Bestimmung ist umfassend bestatigt word en (vgl. Tab. 1), wobel in etwa 85 % der Fiille beid e vorfahren zum gleiche n Bestimmungsergebnis komm en . Diese gute Korrelation und die Testmet hodik der lmrnun histochemi c mit monok lona len Antlkorp ern bilden heut e die theoretische Grundlage fiir den gleichwertigen Einsatz die ses Verfa hr ens in der Routinediagnostik. Die Punkt-Bewert ung nach dem IRS (Remmete und Stegner 1986) basiert auf dem Consen susMeeting von 1986 in Mainz, we lches sich a us Arbeitsgruppen von Pathologen und Gyniikologen zusamrnensetzte. Die Beurteilung der Fiirbeintensitiit sowie des Prozent satzes positiver Tumorzellen wurd e dab ei als Mindestvoraussetzu ng zur einheitlichen pormuli erung des ER-ICA-Befun-

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9:~8

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d es f~ stS1.l~h~S1.t . ( l h m~ da\\ dh~ p roS1,nosü sch e i\\l ss a ~c dieser im m un h istoc üom fschen Kr iterien zu nä c hst be ka nnt sei n ko n nte . Aus unseren Ergebni ssen können wir z um indest für de n ..Pr ozents utz posi tive r 'lu morzr-Ilen" - ein Kr ite r ium d e r He teroge nität d e r Tumorzellpopula tio n - ei nen signifika nte n Einfluß a u f die Übe rlebe ns ra te nach der p ri mä re n T hera pie der J\.la m ma ka rz ino m -Er kr an kun g nac hwe ise n . Dies gilt offe n ba r n ich t für die m itt le r e Flirbei ntensi tä t der irnm u nhistochemi schen lte a ktinn . Unte rsc hiede in de n Oberle be ns funktionen la sse n s ic h nu r zwisc hen negnttve r u nd positi ve r Fä r berea ktio n e r mitteln. wobe i di e F är beinte nsi t äte n {s chwa c h - m äßig - st a r kl kein e we ite rführende pro g nos tis ch e Info r ma tio n me hr z u beiu hnlt en sc he ine n. Die Int en si tät e ine r im m unhis tochumisc he n Fftrbe rna ktion ist bek nnn terwelsu meth odisch sc hwer zu sta ndard isiere n . da d ie A ntigen-Antik tlr per- Heaktio n nic ht de n Gesetzen der Stöc hio metr ie un terlie gen lind d ie Qua nt itä t der Färberea ktion vo n a nd e re n Stö rg rüßen wie z. B. der Ra um temperatur. der (iegen färb ung m it Hämatoxttltn. der Cha rge und dem Alter des Fä r bek its u . a. beein flußt werden kann . Fü r d ie Quu ntl fiz teru ng des lmm unhistucheml schen Hezep tnrbefund es na ch de m lB S er schein t so m it der Proze ntsa tz de r pos itive n Tumo rzelle n al s en tsch eiden de Gr öße . lnwlewelt zyto photnm et ris rh e Verfuh ren du rüber h inaus in de r Lage sei n werden . a us de m inuu unhistoch emi sc he n Färbeerge bni s o bje ktivie rte. quan tifizi erte und reproduzi e r bare Aus we rtungen mi t pr og nos üs ch-rul eva nu-m Inh a lt z u lie fe rn IClUlr pi n e t al. 19X6 . Adams et a l. 19 X9. Hidnnnnn et a I. 19WJJ. rnu ß weiteren Unters uchu ngen vorbehalt en bleiben. Fü r d ie Bed eu tu ng des Östrogen rezep tors a ls p ro g no sti s ch er Fa ktor is t in der umfassenden Lit erat ur der bin c hemisc he n Hez opto rbesttmmung a us schließlich d ie qu alita tive Be urte ilun g de s Östro genrezep tors ta tus bea chtet wo rde n IKniglll c t a l. 19 77. ()s!JOnlC e t ul. 190S 1. ttannet N a l. 19 7() . Fish er ot nl. 19SXl. wo bei Im a llge meine n der Gre nzwe rt be i 10 bz w. 20 fm ol/mg Pro te in fes tgese tz t w u rde. Unsere lmm un histuche misc hen Aus wertungen de r Überlebens ra ten nac h de m IHS de ute n a uf einen Gr e nzwe rt VOll IHS '"' 1 hin. da a uch sc hwac h pos itive Tu mo re n in ne r ha lb de r erste n 40 Mon ate ein en slg nlfl ka nt bes se ren Verl