[Cognitive impairment in multiple sclerosis. State of research and methodological issues].

Fort- und Weiterbildung

Kognitive Beeinträchtigungen bei Multipler Sklerose Stand der Forschung und methodische Gesichtspunkte Cognitive Impairment in Multiple Sclerosis State of Research and Methodological Issues

Y. Lembach, G. Adler Institut für Studien zur Psychischen Gesundheit (ISPG), Mannheim

VNR 2760512014144210688 Bibliografie DOI http://dx.doi.org/ 10.1055/s-0034-1366386 Fortschr Neurol Psychiatr 2014; 82: 280–298 © Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York · ISSN 0720-4299 Erstpublikation Akt Neurol 2013; 40: 174 – 165 Korrespondenzadresse Dr. Yvonne Lembach Institut für Studien zur Psychischen Gesundheit (ISPG) Friedrichsplatz 12 68165 Mannheim [email protected]

Lernziele !

– Häufigkeit, Art und Bedeutung kognitiver Beeinträchtigungen bei MS einordnen können – Zusammenhänge mit Erkrankungsdauer, körperlichen Symptomen, Verlaufstyp und psychologischen Aspekten erfahren – nähere Informationen zu den häufig beeinträchtigten kognitiven Funktionen erwerben – Überblick über den aktuellen Stand der neuropsychologischen Diagnostik bei MS gewinnen; wissen, zu welchem Zweck welche Verfahren eingesetzt werden können und auf welche Probleme geachtet werden sollte – erfahren, wie sich kognitive Defizite in MRTBefunden widerspiegeln können – Informationen zu Behandlungsmöglichkeiten erhalten

Häufigkeit kognitiver Beeinträchtigungen und Zusammenhänge mit dem Krankheitsverlauf !

Erste Berichte zu kognitiven Beeinträchtigungen (KB) bei der Multiplen Sklerose (MS) gab es bereits im 19. Jh. [1], Schweregrad und Tragweite dieser Beeinträchtigungen wurden jedoch erst sehr viel später deutlich [2]. Heute wird davon ausgegangen, dass bis zu 70 % der MS-Patienten KB aufweisen [3, 4]. Allerdings bestehen große Diskrepanzen hinsichtlich der Prävalenzangaben in den einzelnen Studien, die vermutlich nicht nur aus der hohen interindividuellen Variabilität der Symptomatik, sondern auch aus methodischen Problemen, z. B. kleinen, selektiven Stichproben, resultieren. Daher sind die Studienergeb" Tab. 1). nisse meist nur bedingt vergleichbar (● Besonders bedeutsam sind daher die Ergebnisse der wenigen Studien mit großen Stichproben. Patti et al. [5] untersuchten 550 Patienten mit schubförmig remittierender MS (RRMS; Expan-

Lembach Y, Adler G. Kognitive Beeinträchtigungen bei … Fortschr Neurol Psychiatr 2014; 82: 280–298

ded Disability Status Scale: EDSS ≤ 4,0) und fanden bei 20 % KB – bei weniger konservativer Betrachtung zeigten allerdings fast 60 % der Patienten kognitive Auffälligkeiten. In einer weiteren großen Studie mit 461 RRMS-Patienten (EDSS: 2,6 ± 1,39) wurden bei 31 % der Fälle KB ermittelt; die Autoren stuften 15 % der Patienten als leicht, 11 % als moderat und 5 % als schwer beeinträchtigt ein [6]. KB bei MS zeigen sich weniger in der globalen kognitiven Leistungsfähigkeit als vielmehr in spezifischen Domänen. Grundsätzlich kann jede kognitive Funktion beeinträchtigt sein. Besonders häufig sind Verarbeitungsgeschwindigkeit, Lernen und Gedächtnis betroffen, während andere Bereiche, wie „einfache“ Aufmerksamkeit und grundlegende verbale Fähigkeiten, üblicherweise intakt sind; charakteristische neuropsychologische Syndrome wie Aphasie, Amnesie, Apraxie oder Neglekt kommen nur sehr selten vor [3 – 8]. Je nach Studie – und somit je nach zugrunde liegender Stichprobe und verwendeten Methoden – kann die Rangliste der Prävalenzen kognitiver Defizite in den verschiedenen Bereichen variieren.

Bis zu 70 % aller MS-Patienten sind von kognitiven Defiziten betroffen. Diese zeigen sich weniger in der globalen Leistungsfähigkeit als vielmehr in spezifischen Domänen, z. B. in der Verarbeitungsgeschwindigkeit, beim Lernen und Gedächtnis.

KB können schwach ausgeprägt sein, v. a. in frühen Krankheitsphasen, und interindividuell variieren [9]. Es gibt Hinweise dafür, dass über die Hälfte aller MS-Patienten bereits innerhalb der ersten 3 Monate nach Einsetzen der neurologischen Symptome auch die ersten kognitiven Probleme entwickelt [10].

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Im Vergleich zu gesunden Kontrollen schneiden MS-Patienten daher schon in frühen Phasen der Erkrankung in nahezu allen kognitiven Bereichen schlechter ab [11, 12]. Im Gegensatz zu anderen hirnorganischen Erkrankungen wie Demenz sind die Unterschiede aber lediglich moderat ausgeprägt, wie z. B. Prakash et al. [13] in ihrer Metaanalyse zu 57 kontrollierten Studien mit insgesamt 3891 RRMS-Patienten ermittelten. Kognitive Defizite setzen nicht unbedingt ein bestimmtes Maß an neurologischen Beeinträchtigungen voraus und finden sich auch bei Patienten mit klinisch isoliertem Syndrom (CIS): Feuillet et al. [14] stellten bspw. in ihrer Stichprobe mit 40 CISSMS-Patienten („recently diagnosed clinically isolated syndrome suggestive of MS“) bei über 50 % Beeinträchtigungen in einzelnen kognitiven Bereichen fest. Auch in anderen Studien zeigte sich, dass MS-Patienten in frühen Phasen der Erkrankung, ohne körperliche Symptome oder mit CIS häufig von KB betroffen sind [15 – 18]; bei CIS haben KB außerdem einen prognostischen Wert für die Konversion zu MS [19]. Es ist demnach auch wenig überraschend, dass sich Defizite in neuropsychologischen Tests nicht unbedingt in Veränderungen im MRT widerspiegeln, woraus sich schlussfolgern lässt, dass KB ein früher Marker von MS sein könnten, noch bevor

Tab. 1 Wichtige Aspekte der methodischen Güte und Vergleichbarkeit von Studien.

sich Auffälligkeiten durch bildgebende Verfahren feststellen lassen [15]. KB kommen in allen Phasen der Erkrankung vor. Eine populationsbasierte Studie zu KB speziell bei MS im fortgeschrittenen Stadium wurde von Smestad et al. [24] veröffentlicht; die Autoren ermittelten sämtliche Einwohner Oslos, die zwischen 1940 und 1980 an MS erkrankt waren; 84 der insgesamt 123 Patienten konnten neuropsychologisch getestet werden. Es zeigte sich, dass – unter recht konservativer Beurteilung – insgesamt 48 % der Patienten kognitiv beeinträchtigt waren.

KB können schon früh, auch unabhängig von körperlichen Symptomen auftreten und spiegeln sich nicht unbedingt im MRT-Befund wider.

Die Autoren fanden jedoch keinen Zusammenhang zwischen kognitiven Defiziten und der Dauer der Erkrankung, was sich auch mit den Befunden anderer groß angelegter Querschnittsstudien deckt [25]. Allerdings ist der Forschungsstand hierzu nicht eindeutig, so wurde unlängst eine Studie mit beachtlichem Stichprobenumfang publiziert (n = 426), in der ein Zusammenhang zwischen Ge-



1. Stichprobe: – repräsentativ? – ausreichende Fallzahl? 2. Studiendesign: – (adäquat angepasste) Kontrollgruppe? – Längsschnitt: viele Drop-outs? ausreichender Follow-up-Zeitraum? Retesteffekte? – Kontrolle möglicher Drittvariablen (z. B. Medikamentengabe)? – Wahl des richtigen Messzeitpunkts (z. B. Entfernung zum letzten Schub)? 3. neuropsychologische Instrumente: – ausreichende Testgüte (z. B. Objektivität, Reliabilität, Validität, Sensitivität/Spezifität)? – adäquate Normierung (z. B. Alter, Geschlecht, Bildung)? 4. definitorische Festlegungen bspw. – kognitive Beeinträchtigung – Phasen der Erkrankung Während die ersten beiden Punkte generelle methodische Aspekte betreffen, spielen die Punkte 3 und 4 für Studien zu KB bei MS eine besondere Rolle – auf die neuropsychologischen Instrumente und die damit verbundenen Probleme wird daher später noch genauer eingegangen; was die definitorischen Festlegungen betrifft, so finden sich in der Literatur unterschiedliche Angaben zur Frage, ab wann eine Leistung als „beeinträchtigt“ zu bewerten ist. Häufig wird bei der Verwendung von Testbatterien als Cut-off eine gewisse Mindestanzahl von „failed tests“ zugrunde gelegt. Nach Olazarán et al. [20] verfügen solche Cut-offs über eine höhere Diskriminationsfähigkeit bzgl. kognitiv beeinträchtigter MS-Patienten und gesunder Kontrollen als ein standardisierter globaler Wert; ein weiterer Vorteil ist, dass dadurch die Heterogenität der kognitiven Symptome bei MS und eine modulare Perspektive der Gehirnfunktionen berücksichtigt werden. Wie viele „failed tests“ jedoch als Cut-off festgelegt werden sollten – auch in Abhängigkeit der jeweiligen Testbatterie, die möglicherweise mehrere Tests zu ein und derselben kognitiven Leistung enthält – ist unklar. Diese Festlegung ist aber entscheidend für die angegebenen Prävalenzen. Ein weiteres definitorisches Problem besteht in diesem Kontext in der Festlegung, ab wann ein Test als „failed“ bewertet wird – ausgehend von Referenzwerten der jeweiligen Normstichprobe oder Kontrollgruppe werden je nach Studie unterschiedliche Cut-offs zugrunde gelegt, bspw. eine Abweichung um mindestens 1 (z. B. [10]) bzw. mindestens 1,5 Standardabweichungen (z. B. [21]) oder ein Wert unterhalb des 5. Perzentils (z. B. [22]). Vor diesem Hintergrund erklärt sich auch die große Variabilität der Prävalenzangaben zu KB. Ein damit assoziiertes Problem ist die Festlegung des Beeinträchtigungsgrads (leicht, mittel, schwer); so diagnostizieren z. B. Nocentini et al. [6] eine leichte KB bei 2 „failed tests“, Amato et al. [22] hingegen bei 3 – 5, d. h. je nach Studie würde ggf. für ein und dieselbe Person eine andere Zuordnung vorgenommen werden. Achiron und Barak [23] weisen auf ein weiteres Definitionsproblem hin: es wurde bislang kein definitorischer Konsens zur „frühen“ bzw. „Anfangsphase“ von MS gefunden; meist wird die Zeit seit der Diagnose zugrunde gelegt, diese variiert jedoch je nach Studie von einigen Wochen bis hin zu einigen Jahren.

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Tab. 2 Prozentualer Anteil der 3 Gruppen (nicht, leicht und moderat beeinträchtigt) zu Beginn der Untersuchung (T1), nach 4 (T2) und nach 10 Jahren (T3) in der Studie von Amato et al. [22].

kognitive Beeinträchtigung keine

(max. 2 „failed“ Subtests)

leicht

(3 – 5 „failed“ Subtests)

moderat

(über 5 „failed“ Subtests)

T1

T2

T3

74

51

44

8

33

34

18

16

22

dächtnisdefiziten und der Dauer der Erkrankung ermittelt wurde [26]. Dies korrespondiert mit dem Ergebnis einer älteren Übersichtsarbeit von Thornton und Raz [27] sowie einer aktuelleren Metaanalyse von Prakash et al. [13], in der sich die Erkrankungsdauer als Moderatorvariable für Gedächtnisprobleme herausstellte. Die Frage, ob und wie sich kognitive Defizite im Zeitverlauf verändern, kann letztlich nur unter längsschnittlicher Perspektive beantwortet werden. Obgleich inzwischen einige Längsschnittstudien publiziert wurden, gibt es in wesentlichen Punkten noch keine konsistenten Ergebnisse. Ein Grund hierfür ist in spezifischen methodischen " Tab. 1), z. B. werden je Problemen zu sehen (● nach Studie unterschiedliche, oftmals zu kurze Follow-up-Intervalle verwendet, oder es gibt eine hohe Drop-out-Rate, die ggf. zu einer Verzerrung der Ergebnisse führt. Teilweise zeichnet sich hier ein Dilemma ab, da insbesondere Studien, die auf einen langen Beobachtungszeitraum ausgerichtet sind und eine Reihe methodisch sinnvoller Einund Ausschlusskriterien definieren, mit einem hohen Drop-out-Risiko behaftet sind – so verloren z. B. Piras et al. [28] über einen Untersuchungszeitraum von ca. 8,5 Jahren gut ein Drittel ihrer Probanden. Eine Studie, die sich durch ihren langen Follow-upZeitraum hervorhebt, stammt von Amato et al. [22]. Die Autoren untersuchten 45 MS-Patienten mit frühem Krankheitsbeginn im Vergleich zu 65 gematchten, gesunden Kontrollen. Sie verwendeten eine umfangreiche Testbatterie, wobei der Cut-off zur Differenzierung zwischen normaler und pathologischer Leistung in den Subtests jeweils auf das 5. Perzentil der Kontrollgruppenwerte festgelegt wurde. Follow-up-Untersuchungen fanden nach ca. 4 und nach 10 Jahren statt. Es stellte sich heraus, dass im Zeitverlauf früh aufgetretene kognitive Defizite nicht nur bestehen blieben, sondern dass tendenziell neue hinzutraten. Deutlich weniger MS-Patienten als zu Beginn der Studie waren am Ende noch kognitiv unbeeinträchtigt. Amato et al. bildeten nach Schweregrad der KB 3 Gruppen, deren jeweilige Anteile sich " Tab. 2 dargestellt über die Messzeitpunkte wie in● verteilen. Eine weitere Langzeitstudie über 10 Jahre mit einer relativ großen Stichprobe (n = 153) wurde von Schwid et al. [29] veröffentlicht (fortlaufende Glatirameracetat-Open-Label-Studie). Hier blieb die globale kognitive Leistung relativ stabil; in einzelnen kognitiven Bereichen zeigten sich jedoch bei bis zu 49 % der Patienten signifikante Verschlech-


terungen. Die Abnahme der Leistungsfähigkeit war bei Patienten deutlicher, die zu Beginn der Studie über eine relativ hohe kognitive Leistung verfügten. Auch Bergendal et al. [30] ermittelten in einer kleineren Stichprobe (n = 31) eine Verschlechterung bestimmter kognitiver Funktionen über einen Untersuchungszeitraum von 8 Jahren; anders als bei Schwid et al. ging hier eine weitgehend intakte kognitive Leistungsfähigkeit zu Anfang mit einer höheren Chance einher, auch bei der Nachuntersuchung noch vergleichsweise unbeeinträchtigt zu sein – das Ausmaß bestimmter kognitiver Defizite zu Beginn stellte sich sogar als starker Prädiktor zur Langzeitprognose der KB heraus. Ähnliche Ergebnisse wurden bereits in früheren Längsschnittstudien ermittelt [31, 32]. Dass sich im Zeitverlauf eine Verschlechterung in bestimmten kognitiven Bereichen abzeichnet, konnte auch bei mittleren Follow-up-Spannen gezeigt werden (z. B. [33], Follow-up nach 5 Jahren). Es lässt sich zusammenfassen, dass sich KB im Zeitverlauf zwar tendenziell verschlechtern, jedoch meist auf einzelne kognitive Bereiche beschränkt bleiben. Allerdings werden nicht in allen Studien Verschlechterungen gefunden [9, 34], möglicherweise jedoch nur aufgrund zu kurzer Beobachtungszeiträume [35]. Die damit assoziierte Frage, ob KB mit der Schwere körperlicher Symptome in Verbindung stehen, wurde bislang ebenfalls noch nicht abschließend diskutiert. So sprechen einige Studien für einen solchen Zusammenhang (bzgl. Gedächtnis: [13, 27]). Lynch et al. [25] berechneten eine Korrelation zwischen dem EDSS-Score und der globalen kognitiven Leistung von – 0,45, wobei die Höhe des Zusammenhangs in den verschiedenen kognitiven Bereichen variierte. Auch Brissart et al. [26] bestätigen eine Assoziation mit körperlichen Symptomen, ebenso die oben beschriebenen Langzeitstudien von Amato et al. [22], Schwid et al. [29] und Bergendal et al. [30]. Andere Autoren wie Beatty et al. [36] kommen jedoch zu dem Ergebnis, dass kein oder nur ein schwacher Zusammenhang mit der körperlichen Beeinträchtigung besteht. Sicher ist jedoch, dass KB auch unabhängig von körperlichen Problemen auftreten können. Möglicherweise resultieren kognitive Defizite aus Schäden in Gehirnarealen, die nicht zu körperlichen Symptomen führen, sodass kognitive Abbauprozesse ein Indikator für das Fortschreiten der MS auch bei stabilen körperlichen Symptomen sein können [2, 37, 38].

Der Zusammenhang mit der Erkrankungsdauer und mit körperlichen Symptomen ist bislang nicht eindeutig.


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Abhängig von der Verlaufsform der MS können sich kognitive Defizite in unterschiedlicher Art, Häufigkeit und Schwere zeigen [3, 34]. Patienten mit sekundär progredientem Verlauf (SPMS) sind i. d. R. häufiger und schwerwiegender von KB betroffen als Patienten mit primär progredientem (PPMS) oder schubförmigem Verlauf (z. B. [16, 30]). Entsprechend zeigt sich in der Bildgebung bei ihnen meist eine stärker ausgeprägte Atrophie [39]. Auch gibt es Hinweise, dass die KB zunehmen, wenn bei einer bislang schubförmigen Erkrankung der progrediente Verlauf beginnt [37], und dass sie sich im Laufe der Zeit stärker verschlechtern als bei anderen Verlaufsformen [30]. Aber warum ist die SPMS besonders deutlich mit KB assoziiert? Eine Erklärung könnte sein, dass ihr i. d. R. eine längere Erkrankungsdauer vorausgeht, meist während der Phase des schubförmigen Verlaufs, bei dem Läsionen mit zunehmender Erkrankungsdauer kumulieren – mit dem Einsetzen des progredienten Verlaufs kommt schließlich eine kontinuierlich fortschreitende Verschlechterung hinzu; Besonderheiten in den verschiedenen Phasen der Erkrankung könnten hierbei auf unterschiedlichen Pathomechanismen basieren (s. hierzu „Zusammenhang mit bildgebenden Verfahren“, unten). Allerdings finden sich nicht bei allen Patienten mit progredientem Verlauf kognitive Abbauprozesse: Camp et al. [32] untersuchten PPMS-Patienten (n = 99) und fanden über einen Untersuchungszeitraum von 2 Jahren keine auffälligen Veränderungen auf Gruppenebene, in manchen Fällen verbesserten sich die KB sogar. Ein gutes Drittel der Patienten erfuhr jedoch eine Verschlechterung der kognitiven Leistungsfähigkeit. Grundsätzlich besteht in diesem Punkt noch Forschungsbedarf [40]. Eine besondere Verlaufsform stellt die benigne MS dar, bei der auch nach vielen Jahren keine oder nur eine mäßige neurologische Beeinträchtigung besteht [41]. Portaccio et al. [42] ermittelten bei einem Drittel ihrer Probanden mit benigner MS (n = 63; EDSS ≤ 3, Erkrankungsdauer ≥ 15 Jahre) kognitive Defizite, bei einem weiteren Drittel kognitive Auffälligkeiten in einer abgeschwächten Form. Nach 5 Jahren war gut ein Viertel der Fälle zu einer anderen Verlaufsform übergegangen; hierbei stellte sich die kognitive Leistung bei der Erstuntersuchung als stärkster Prädiktor für dieses Konvertieren heraus – 90 % der Patienten, die zu Beginn keine oder nur relativ leichte KB aufwiesen, waren nicht konvertiert. Über den Schweregrad der KB hinaus zeichnen sich aber auch Besonderheiten in den kognitiven Profilen der verschiedenen Verlaufstypen ab. Rogers und Panegyres [34] fassen zusammen, dass PPMS- und SPMS-Patienten vermutlich eher von

Störungen der Aufmerksamkeit, Verarbeitungsgeschwindigkeit und der exekutiven Funktionen betroffen sind, RRMS-Patienten hingegen eher von Gedächtnisproblemen. Dies korrespondiert mit den Befunden einer älteren Metaanalyse: Zakzanis [43] wertete die neuropsychologischen Testergebnisse von 34 Studien mit insgesamt 1845 MS-Patienten aus, die zwischen 1983 und 1997 publiziert worden waren, und kam zu dem Ergebnis, dass progrediente Verläufe eher mit frontal-exekutiven Defiziten, schubförmige eher mit Gedächtnisstörungen einhergehen. Konkrete kognitive Profile lassen sich für MS-Patienten jedoch nicht beschreiben, da eine hohe interindividuelle Variabilität der KB besteht.

KB kommen bei allen Verlaufsformen vor, jedoch in unterschiedlicher Art und Schwere; bei PPMS und SPMS sind häufig Aufmerksamkeit, Verarbeitungsgeschwindigkeit und exekutive Funktionen beeinträchtigt, bei RRMS v. a. das Gedächtnis.

Beeinträchtigung einzelner kognitiver Bereiche bei MS !

Aufmerksamkeit und Verarbeitungsgeschwindigkeit In der Neuropsychologie haben sich mehrdimensionale Modelle der Aufmerksamkeit durchgesetzt, die zwischen selektiver, geteilter und Daueraufmerksamkeit differenzieren [44] – eine allgemeingültige Definition gibt es jedoch nicht. Entsprechend fällt auf, dass die Aufmerksamkeit oftmals mit der Reaktionsgeschwindigkeit gleichgesetzt oder aber mit anderen kognitiven Bereichen, insbesondere der Verarbeitungsgeschwindigkeit, vermischt wird. Auch bzgl. der sog. „(Informations-)Verarbeitungsgeschwindigkeit“ (VG) gibt es keinen definitorischen Grundkonsens – so wird die VG teils über relativ komplexe Aufgaben zu erfassen versucht, teils über einfache Reaktionsaufgaben. Einige Autoren nehmen eine weitere definitorische Differenzierung vor – so sprechen z. B. Denney et al. [45] bei komplexen kognitiven Aufgaben auch vom „kognitiven Tempo“. Die folgenden Ausführungen sind demnach vor dem Hintergrund zu sehen, dass „Aufmerksamkeit“, „(Informations-)Verarbeitungsgeschwindigkeit“ und „kognitives Tempo” bislang keine trennscharfen Konstrukte sind. Hinzu kommt, dass sowohl die Aufmerksamkeit als auch die VG zentrale Funktionen darstellen, die die Leistung in verschiedenen anderen kognitiven Bereichen beeinflussen [46]. Es scheinen diverse Querverbindungen zu existieren, z. B. zwischen Aufmerksamkeit, Arbeitsgedächtnis und VG [3].



Zusammenhänge mit der Verlaufsform der MS

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Unabhängig von diesen konzeptuellen und definitorischen Problemen gilt als gesichert, dass Aufmerksamkeitsstörungen bei MS häufig und auch schon in frühen Phasen der Erkrankung vorkommen – es wurden Studien publiziert, die bei nahezu allen untersuchten MS-Patienten, selbst im Frühstadium der Erkrankung, Aufmerksamkeitsdefizite nachweisen konnten (z. B. [47]); Defizite in der Aufmerksamkeit können daher als sensitiver – möglicherweise sogar sensitivster – Indikator für beginnende KB angesehen werden [4, 48]. Bei MS sind meist komplexe Formen der Aufmerksamkeit gestört (z. B. geteilte Aufmerksamkeit), während die einfache Aufmerksamkeit (z. B. Zahlen wiederholen) meist unbeeinträchtigt ist [3]. Aufmerksamkeitsdefizite können sich in einer reduzierten Geschwindigkeit oder einer mangelnden Genauigkeit bei der Aufgabenbearbeitung widerspiegeln [49]. De Sonneville et al. [50] fanden in ihrer Studie mit 53 MS-Patienten, dass diese um ca. 40 % langsamer waren als die 58 angepassten Kontrollen – SPMS-Patienten waren hierbei am langsamsten, gefolgt von den PPMSPatienten, während die RRMS-Patienten im Vergleich am schnellsten waren; es zeigte sich hierbei auch, dass die Aufmerksamkeitsleistung durch den Grad der körperlichen Beeinträchtigung beeinflusst wird, wobei die Studienlage hierzu insgesamt, wie oben erwähnt, inkonsistent ist. Defizite in der VG zählen ebenfalls zu den wichtigsten kognitiven Symptomen [51] und gelten als „key deficit“ im Rahmen der MS [52], was auch durch die großen Studien der letzten Jahre bestätigt wurde (z. B. [6, 53, 54]). Eine Verlangsamung der VG gehört außerdem zu den frühsten kognitiven Symptomen [55] und ist vermutlich ein starker Prädiktor für die Abnahme der kognitiven Leistungsfähigkeit (z. B. [30, 40]). Hoffmann et al. [55] halten sie für den robustesten und sensitivsten Marker von KB bei MS, weshalb ihr eine besondere Rolle in der Früherkennung zukommen solle. Defizite in der VG können unabhängig von körperlichen Beeinträchtigungen und bei erhaltener globaler kognitiver Leistungsfähigkeit auftreten [14, 17, 56]. Wie bereits erwähnt, weist die VG diverse Querverbindungen zu anderen kognitiven Funktionen auf, so könnten z. B. Probleme im Umgang mit Interferenzen, wie sie mit Stroop-Aufgaben erfasst werden, auf eine reduzierte VG zurückgeführt werden [54, 57]. Besonders betont wurde bereits in frühen Studien auch der potenzielle Zusammenhang mit dem Gedächtnis, im Speziellen dem Arbeitsgedächtnis (z. B. [52, 58, 59]). Bei steigenden Anforderungen an das Arbeitsgedächtnis treten auch die Defizite in der VG stärker hervor, wie sich z. B. in einer Studie von Parmenter et al. [60] mit 22 RRMS-Patienten und 20 gesunden Kontrollen zeigt: die Probanden sollten Aufgaben mit unterschiedlicher Komplexität bearbeiten, die sowohl


die VG als auch das Arbeitsgedächtnis beanspruchen. Die MS-Patienten waren generell langsamer, insbesondere nahm ihre Geschwindigkeit im Vergleich zur Kontrollgruppe jedoch ab, wenn das Arbeitsgedächtnis stärker beansprucht wurde. Gleichzeitig gibt es Hinweise darauf, dass sich die Leistung in Aufgaben zum (Arbeits-)Gedächtnis verbessert, wenn die Zeitressourcen erhöht werden [61, 62]. Wie genau sich die Interaktion von VG und Arbeitsgedächtnis gestaltet, ist unklar und wird kontrovers diskutiert [53]. Plausibel ist jedenfalls, dass VG und Arbeitsgedächtnis im Zusammenspiel die Effizienz der Informationsverarbeitung bestimmen [3] – im Arbeitsgedächtnis können Informationen nur über eine sehr kurze Zeitspanne aufrechterhalten werden, d. h. es ist eine gewisse Geschwindigkeit zu ihrer Verarbeitung nötig. Die VG weist darüber hinaus Zusammenhänge mit weiteren kognitiven Funktionen auf, so benötigen MS-Patienten z. B. mehr Zeit zum Problemlösen [45]. Die VG sollte demnach auch beim Assessment höherer kognitiver Funktionen berücksichtigt werden.

Aufmerksamkeit und VG sind zentrale Funktionen, die andere kognitive Bereiche beeinflussen. Sie gelten als sensitive Indikatoren für beginnende KB, weshalb ihnen im Rahmen der Früherkennung besondere Beachtung geschenkt werden sollte.

Gedächtnis und Lernen Beeinträchtigungen des Gedächtnisses bzw. bestimmter Gedächtnisfunktionen wurden in vielen Studien nachgewiesen; etwa 40 – 60 % der MSPatienten sind betroffen [34]. Reviews der letzten Jahrzehnte kommen zu dem Ergebnis, dass sowohl das Arbeits- als auch das Kurzzeit- und Langzeitgedächtnis beeinträchtigt sein können (z. B. [3, 27, 63]). Besonders häufig weist das explizite, insbesondere das episodische Gedächtnis Defizite auf, während das semantische sowie das implizite Gedächtnis meist unbeeinträchtigt sind [4]. Eine aktuelle Studie ermittelte bei insgesamt zwei Drittel der Patienten mindestens leichte Beeinträchtigungen im verbalen episodischen Gedächtnis [26]. Bereits seit den 80er-/90er-Jahren ist bekannt, dass das Arbeitsgedächtnis recht früh im Krankheitsverlauf und relativ unabhängig sowohl von der Krankheitsdauer als auch von den körperlichen Symptomen in Mitleidenschaft gezogen ist [38]. Weniger im Fokus des Interesses stand bislang das autobiografische Gedächtnis, obwohl auch hier Beeinträchtigungen vorliegen können (z. B. [64]). Kenealy et al. [65] untersuchten 30 MS-Patienten mit schweren neurologischen Beeinträchtigungen, wobei sich 60 % der Patienten schlech-


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ter an Ereignisse aus ihrem persönlichen Leben erinnern konnten als die Normstichprobe. Bereits seit Jahrzehnten gibt es eine kontroverse Diskussion über die Ursache von Gedächtnisproblemen bei MS. Sie könnten einerseits aus der Schwierigkeit beim Abruf gespeicherter Inhalte resultieren, andererseits aus Problemen beim Abspeichern selbst. Das Letztere würde primär ein Problem der Lernfähigkeit bedeuten [3, 66]. Der erste Ansatz basiert auf dem Befund, dass MS-Patienten zwar häufig Schwierigkeiten beim verzögerten freien Abruf, jedoch keine beim verzögerten Wiedererkennen von Informationen haben [67]. Demgegenüber konnte jedoch gezeigt werden, dass Patienten in Gedächtnistests zwar mehr Lerndurchgänge als gesunde Kontrollen benötigen, um sich Inhalte einzuprägen, dann jedoch der freie Abruf ebenso gut funktioniert [68]. Folgestudien weisen in diesem Kontext auch darauf hin, dass die Art des Enkodierens neuer, zu lernender Informationen (z. B. Assoziationen) die spätere Leistung beim freien Erinnern beeinflusst [69]. Vermutlich spielen beide Aspekte – Enkodieren und Abruf – eine Rolle, wenn auch möglicherweise in unterschiedlichen Phasen der Erkrankung [26].

Gedächtnisprobleme gehören zu den häufigsten KB bei MS. Insbesondere das Arbeitsgedächtnis ist oftmals schon relativ früh beeinträchtigt, weshalb es besonders beachtet werden sollte.

Exekutive Funktionen Unter den sog. „exekutiven Funktionen“ versteht man die kognitiven Prozesse im Zusammenhang mit der Durchführung von Handlungsabläufen, die eine gewisse Zielsetzung, Planung, Organisation, Korrektur oder das Einhalten einer bestimmten Sequenz von Teilschritten ermöglichen; häufig wird auch das Arbeitsgedächtnis (bzw. Aspekte davon) den exekutiven Funktionen zugeordnet (z. B. [70, 71]). Es wird angenommen, dass etwa 15 – 20 % aller MS-Patienten in ihren exekutiven Funktionen eingeschränkt sind [72], wobei im Vergleich der MS-Subtypen die SPMS-Patienten am stärksten betroffen sind [73]. Welche Leistungen genau erfasst werden, wie sie gemessen werden (z. B. global oder spezifisch) und welche Teilfähigkeiten als exekutive Funktionen definiert werden, variiert jedoch zwischen den Studien erheblich, sodass allgemeine Prävalenzangaben kritisch zu betrachten sind [45]. Es kann davon ausgegangen werden, dass die exekutiven Funktionen oft schon im frühen Stadium der Erkrankung beeinträchtigt sind, insbesondere spezifische Leistungen wie zielorientiertes Verhalten [74] und visuokonstruktives Problemlösen [12]. Auch in Bezug auf die Fähig-

keiten zu planen und Probleme zu lösen wurden Beeinträchtigungen bei MS nachgewiesen, jedoch sind die diesbezüglichen Ergebnisse nicht konsistent – möglicherweise spielt hierbei auch die jeweils zur Verfügung stehende Bearbeitungszeit eine Rolle [45]. Wie bereits erwähnt, hängen exekutive Defizite mit der VG zusammen [75], ebenso mit einer reduzierten Lernfähigkeit sowie der Tendenz zu wiederkehrenden Fehlern [3]. Eine kognitive Fähigkeit, die bereits mehrfach im Rahmen der exekutiven Funktionen untersucht wurde, ist die sog. „Fluency“, die z. B. als „lexikalische Wortflüssigkeit“ über das freie Generieren von Wörtern mit einem bestimmten Anfangsbuchstaben innerhalb einer vorgegebenen Zeit erfasst wird. Die Leistung bei Fluency-Aufgaben gilt als Maß für kognitive Flexibilität [71]. Henry und Beatty [76] veröffentlichten eine Übersichtsarbeit zur Fluency bei MS, der 35 Studien mit 3673 Patienten zugrunde liegen. Sie konnten zeigen, dass MS-Patienten, insbesondere bei stärkeren neurologischen Beeinträchtigungen und bei chronisch progredienter MS, essenzielle Probleme bei Fluency-Tests aufweisen; die Autoren schlussfolgern, dass Fluency-Tests zu den sensitivsten Methoden gehören, um KB bei MS zu erfassen. Auch andere Autoren empfehlen Fluency-Tests als Screeningverfahren, so fanden z. B. Connick et al. [77] hinsichtlich der lexikalischen Fluency bei einem Cut-off-Wert von unter 10 generierten Wörtern pro Minute eine Sensitivität von knapp 85 % und eine Spezifität von knapp 86 % zur Erfassung von KB. Eine weitere exekutive Funktion ist die Fähigkeit, Entscheidungen zu treffen, wozu sämtliche kognitiven Prozesse gehören, die die Auswahl einer angemessenen Reaktion aus verschiedenen Handlungsalternativen ermöglichen [71]. Erfasst wird diese Fähigkeit z. B. über Tests, bei denen der Proband Karten mit dem Ziel auswählen soll, so viel Geld wie möglich zu verdienen (z. B. Iowa Gambling Test). Studien zeigen, dass MS-Patienten in dieser Fähigkeit beeinträchtigt sein können, wobei auch hier wieder der erhöhte Bedarf an Zeit zur Informationsaufnahme und zum Lernen eine Rolle spielen könnte [78, 79]. Allerdings finden sich diese Beeinträchtigungen nicht konsistent, zumindest nicht in frühen Phasen der Erkrankung [80]; im Verlauf scheint die Fähigkeit jedoch schlechter zu werden [81].

Die Studienlage zu Störungen der exekutiven Funktionen ist bislang nicht konsistent, u. a. aufgrund uneinheitlicher Operationalisierung. Als Screeningverfahren werden Fluency-Tests empfohlen.


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Sonstige kognitive Bereiche Häufig sind bei MS-Patienten die visuellen bzw. visuospatialen Fähigkeiten beeinträchtigt, etwa bei der Wahrnehmung von Gesichtern und Formen [4]. Die visuospatialen Fähigkeiten scheinen bei allen MS-Typen im Zeitverlauf tendenziell schlechter zu werden [30]. Vleugels et al. [82] fanden bei einem Viertel der von ihnen untersuchten MS-Patienten (n = 49) Beeinträchtigungen in der visuellen Wahrnehmung; die visuelle Fähigkeit korrelierte hierbei zwar signifikant, jedoch nur relativ schwach mit dem kognitiven Status. Die sprachlichen Fertigkeiten sind bei MS-Patienten normalerweise unbeeinträchtigt [83], manchmal treten jedoch Probleme im Satzverständnis auf, die vermutlich auf eine reduzierte VG zurückzuführen sind [84].

Risiko- und protektive Faktoren kognitiver Beeinträchtigungen bei MS !

Nicht alle MS-Patienten sind gleichermaßen von KB betroffen, weshalb sich die Frage nach Risikobzw. protektiven Faktoren stellt. Es wird eine genetische Disposition vermutet, da ein Zusammenhang zwischen dem Apolipoprotein-E-ε4-Allel und KB bei MS aufgezeigt werden konnte [85], allerdings sind die Ergebnisse hierzu nicht konsistent (z. B. [86]). Eventuelle Risikofaktoren für KB, die über die unmittelbar krankheitsassoziierten Variablen wie die genetische Veranlagung oder den Grad der körperlichen Beeinträchtigung hinausgehen, könnten in Depressivität, fortgeschrittenem Alter sowie niedriger Intelligenz und geringer Schulbildung bestehen [37]; v. a. die Gedächtnisleistung und die Lernfähigkeit könnten hierdurch beeinflusst sein [13]. Es konnte gezeigt werden, dass sowohl Patienten, die älter sind als 40 Jahre, als auch Patienten, die über weniger Bildungsjahre verfügen, signifikant häufiger von KB betroffen sind als jüngere bzw. gebildetere Patienten [38]. Im Umkehrschluss knüpfen diese Ergebnisse an das Konzept der kognitiven Reservekapazität an, das z. B. in der Demenzforschung bereits etabliert ist. Hier hat sich die kognitive Leistungsfähigkeit von Personen mit guter Schulbildung und großem Hirnvolumen als robuster gegenüber demenziellen Abbauprozessen erwiesen, da Schädigungen länger kompensiert werden können [87]. Ähnliche Annahmen und empirische Hinweise liegen mittlerweile auch im Hinblick auf KB bei MS vor [88]. In einer Querschnittserhebung untersuchten Sumowski et al. [89] 44 MS-Patienten mit einem Lern-/Gedächtnistest und per MRT; das prämorbide, intellektuelle „Lifetime Enrichment“ der Patienten (und somit ihre kognitive Reserve) wurde mit einem Vokabel-Test geschätzt. Die Ergebnisse lassen sich dahingehend interpretieren, dass eine höhere kognitive Reserve die negativen Effekte einer Hirnatrophie auf Lernen und Gedächtnis ab-


mildert. In einer weiteren Studie kam die Arbeitsgruppe um Sumowski zu dem Schluss, dass die prämorbide Einbindung in geistig fordernde Freizeitaktivitäten – sogar unabhängig von Bildung – mit dem kognitiven Status bei MS zusammenhängt [90]. Benedict et al. [91] untersuchten 91 MS-Patienten im Längsschnitt; ihre kognitive Reserve wurde hierbei u. a. über die Anzahl der Bildungsjahre geschätzt. Es stellte sich heraus, dass sich die Leistung bei Patienten mit über 14 Bildungsjahren nicht signifikant verschlechtert hatte, bei den anderen Patienten hingegen schon. Die Bedeutung dieser Reservekapazität für die kognitive Leistungsfähigkeit bei MS wird auch in Studien mit bildgebenden Verfahren deutlich, in denen ein Zusammenhang zwischen dem intellektuellen Lifetime Enrichment und der zerebralen Effektivität aufgezeigt werden konnte (z. B. [92]). Diese Befunde sind wegweisend, v. a. auch im Hinblick auf proaktive Einflussmöglichkeiten. Ihre Aussagekraft muss jedoch aus methodischen Gründen relativiert werden; so kritisiert Arnett [93] in Bezug auf die erstgenannte Studie von Sumowski et al. [89], dass die kognitive Reservekapazität ausschließlich über einen einzigen Testwert operationalisiert wurde und nicht – wie mittlerweile z. B. in der Demenzforschung üblich – über einen ganzen Cluster von Variablen (z. B. Bildungsjahre, Beruf, geistig fordernde und soziale Aktivitäten); hinzu kommt, dass nur ein einziger Test zur Erfassung der Gedächtnisleistung eingesetzt wurde und die untersuchte Stichprobe ein weit überdurchschnittliches Bildungsniveau aufwies. Generell ist die Interpretierbarkeit der Ergebnisse zu Risiko- bzw. protektiven Faktoren dadurch eingeschränkt, dass manche Instrumente von vorneherein IQ- oder bildungsabhängig sind und meist nur Korrelationen im Querschnitt ohne Kontrolle möglicher Drittvariablen vorliegen.

Möglicherweise schützt eine hohe kognitive Reservekapazität vor kognitiven Defiziten – ein protektiver Faktor, der ggf. zur Prävention und Therapie genutzt werden könnte.

Neuropsychologische Testung !

Kognitive Defizite können das alltägliche und soziale Leben erheblich beeinträchtigen und gehören zu den Symptomen, die den Patienten am meisten einschränken [94]. Gerade deshalb kritisieren viele Autoren, dass eine solide neuropsychologische Diagnostik häufig nicht routinemäßig durchgeführt wird [2, 34, 37]. Ein möglicher Grund hierfür besteht darin, dass eine solche Diagnostik teuer, zeitintensiv und schwierig in der Durchführung und Auswertung


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ist, zumal bislang keine allgemeingültigen Richtlinien zur Erfassung von KB vorliegen [37]. Allerdings ist es oftmals äußerst schwierig, im Gespräch oder in der neurologischen Untersuchung kognitive Defizite zu erkennen. Die Vermutung, dass ein Patient von KB betroffen ist, stimmt meist; die Vermutung hingegen, dass ein Patient nicht von KB betroffen ist, bewahrheitet sich nur in 50 % der Fälle [2, 38, 95]. Eine gründliche neuropsychologische Diagnostik bei MS-Patienten ist daher unerlässlich.

Ziele und Probleme neuropsychologischer Diagnostik Neuropsychologische Tests können zu verschiedenen Zwecken eingesetzt werden – etwa zur schnellen Einschätzung, ob KB vorliegen, zur differenzierten Status- und Verlaufsdiagnostik oder um Interventionen auf ihre Effektivität hin zu überprüfen. Je nach Zielsetzung können einzelne oder zu Testbatterien zusammengefasste Instrumente zum Einsatz kommen. Um diese Zwecke zu erfüllen, müssen die verwendeten Verfahren über eine ausreichende Testgüte verfügen. Hauptgütekriterien sind Objektivität (in Durchführung, Auswertung und Interpretation), Reliabilität (die Zuverlässigkeit, mit der ein Merkmal gemessen wird) und Validität (das Ausmaß, in dem das Merkmal, das durch den Test erfasst werden soll, tatsächlich erfasst wird). Von besonderer Bedeutung ist auch die Sensitivität des Verfahrens, also die Wahrscheinlichkeit, mit der kognitiv beeinträchtigte Personen als beeinträchtigt identifiziert werden, sowie die Spezifität, also die Wahrscheinlichkeit, mit der unbeeinträchtigte Personen als unbeeinträchtigt identifiziert werden. Außerdem sollte einer Konfundierung der Testleistung durch andere Fähigkeiten vorgebeugt werden. So gehört z. B. der „Rey-Osterrieth Complex Figure Test“ zu den am häufigsten eingesetzten Verfahren bei MS [96], obwohl hier die visuelle Gedächtnisleistung darüber bewertet wird, wie gut eine komplexe Bildvorlage aus der Erinnerung aufgezeichnet werden kann. Um aussagekräftige Ergebnisse zu erhalten, sollte auch der Zeitpunkt der Diagnostik beachtet werden, v. a. die Nähe zum letzten Schub, da sich kognitive Defizite dann (temporär) verschlechtern können [97, 98]. Auch ist die aktuelle Medikamentierung zu berücksichtigen, da z. B. Antidepressiva, Antikonvulsiva, Antispastika und Kortikoide die kognitive Leistungsfähigkeit beeinträchtigen können [8]. Sartori und Edan [38] raten daher dazu, mindestens 8 Wochen nach einem Schub oder der Gabe von Kortikoiden verstreichen zu lassen, bevor die neuropsychologische Diagnostik durchgeführt wird. Auch sollten Fatigue, Depression und Angst als mögliche Einflussfaktoren berücksichtigt werden.

Angesichts der knappen Zeitressourcen im klinischen Alltag wird meist ein schrittweises Vorgehen empfohlen [8, 38, 99], bei dem zunächst ein kurzes Screening und nur bei auffälligem Ergebnis eine differenzierte Untersuchung mit einer Testbatterie durchgeführt wird. Dies setzt allerdings voraus, dass das jeweilige Screeningverfahren sensitiv genug ist, um in aller Kürze eine (Früh-)Erkennung kognitiver Defizite zu gewährleisten. Das ist jedoch bei den üblicherweise verwendeten Screeningverfahren häufig nicht der Fall [20] – der weitverbreitete „Mini-Mental State Examination“ (MMSE) bspw. verfügt nur über eine sehr geringe Sensitivität, sodass KB häufig übersehen werden [100]. Auch wird das Screening bei MS durch die hohe interindividuelle Variabilität der kognitiven Symptomatik erschwert, da sich Screeningverfahren auf die am häufigsten beeinträchtigten kognitiven Bereiche beschränken. Allerdings ist nicht nur das Screening, sondern auch die differenzierte Diagnostik problematisch. Denn obwohl bereits seit den frühen 80er-Jahren neuropsychologische Verfahren bei MS-Patienten eingesetzt werden, konnte sich bislang weder auf internationaler noch auf nationaler Ebene ein Standard durchsetzen. Stattdessen existieren dutzende Verfahren, die unsystematisch zum Einsatz kommen [9]. In einer Übersichtsarbeit hierzu heißt es: „In 26 articles, there was reference of 23 batteries and 74 distinct tests included to evaluated nine cognitive domains“ [96]. Ein ähnliches Bild ergibt sich auch für Deutschland – bei einer Untersuchung in neurologischen Abteilungen stellte sich heraus, dass insgesamt mehr als 30 Verfahren eingesetzt werden, v. a. der PASAT und der bereits erwähnte MMSE (Scherer u. Zettl, nach [8]). Im Gegensatz zu Screenings können Testbatterien zwar ein detailliertes Leistungsprofil liefern, gehen jedoch oft mit einem hohen Zeitaufwand einher; so gibt es Testbatterien, deren Durchführung über 2 Stunden beansprucht – dies ist nicht nur im klinischen Alltag schwer zu realisieren, sondern würde den Patienten überfordern und eine Verzerrung der Ergebnisse provozieren [38]. Ein Kompromiss könnte in kurzen oder mittellangen Testbatterien bestehen [20, 38]. Die meisten Verfahren wurden in den USA konzipiert, während es in Europa kaum eigenständige Entwicklungen gibt [8].

Im Praxisalltag empfiehlt sich ein schrittweises Vorgehen: ein kurzes Screening und nur bei auffälligem Ergebnis der Einsatz einer Testbatterie. Für aussagekräftige Ergebnisse sollten die Verfahren sorgfältig ausgewählt und Einflussfaktoren (z. B. Medikamentierung) berücksichtigt werden.


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Neuropsychologische Instrumente zur Erfassung von KB bei MS Aufgrund der besagten Vielzahl und Heterogenität der Verfahren soll im Folgenden nur eine kleine Auswahl näher behandelt werden, die nach eigener Einschätzung in den hier referenzierten Studien und der klinischen Praxis in Deutschland von Bedeutung ist – etwa der PASAT oder die BRB-N.

privilegierte Stichprobe nur relativ schlechte Testwerte hervorbrachte. Zusammenfassend lässt sich schlussfolgern, dass der PASAT nicht unkritisch eingesetzt werden sollte. Es gibt auch Empfehlungen, ihn z. B. durch den Symbol Digit Modalities Test (SDMT) zu ersetzen [108] (s. hierzu auch [109]). Gow und Deary [110] schlagen vor, Aufmerksamkeit und Konzentration jedoch zukünftig ganz „ohne Zahlen“ zu testen.

Paced Auditory Serial Addition Test (PASAT) Der sog. PASAT wird häufig isoliert oder als Bestandteil von Testbatterien (z. B. BRB-N) eingesetzt und ist die kognitive Komponente der Multiple Sclerosis Functional Composite (MSFC), der Weiterentwicklung der EDSS. Beim PASAT werden Ziffern in einem 3- bzw. 2Sekunden-Rhythmus akustisch dargeboten; die aktuelle Ziffer soll hierbei mit der jeweils vorangegangenen addiert und die Summe des Ziffernpaares genannt werden – die Schwierigkeit liegt darin, die aktuelle Ziffer nicht zu der kürzlich berechneten Summe, sondern tatsächlich nur zur vorangegangenen Ziffer hinzuzuzählen. Insgesamt umfasst der Test 60 Ziffernpaare. Wie bereits aus der Testprozedur abgeleitet werden kann, beansprucht der PASAT eine ganze Reihe kognitiver Funktionen, z. B. anhaltende und geteilte Aufmerksamkeit, Konzentration, Arbeitsgedächtnis und VG [34, 101]. Die Leistung im PASAT wird durch verschiedene Variablen beeinflusst, z. B. Alter, Intelligenz und mathematische Fähigkeiten. Auch muss der Patient bei der Testung in der Lage sein, schnell zu antworten, sodass nicht nur Sprachprobleme einen negativen Einfluss haben können, sondern auch z. B. eine dialektbedingte langsame Sprache [102]. Die Testgüte des PASAT wird – z. B. angesichts einer hohen internen Konsistenz – häufig positiv bewertet [3, 38, 102]. Insgesamt finden sich jedoch recht unterschiedliche Angaben zur Testgüte: bzgl. der Sensitivität variieren die Werte zwischen 28 und 75 %, bzgl. der Spezifität zwischen 65 und 100 % [99, 103 – 105]. Ein Hauptkritikpunkt am PASAT besteht darin, dass er bei den Testpersonen häufig aversive Zustände wie Stress, Angst oder Frustration auslöst, wodurch die Ergebnisse negativ beeinflusst und eine hohe Rate falsch-positiver Testbefunde produziert werden können; ebenso besteht das Risiko, dass Testpersonen den Test abbrechen, verweigern oder nicht mehr zu Follow-up-Untersuchungen erscheinen; auch für die Testleiter ergeben sich dadurch häufig unangenehme Situationen – letztlich entstehen hierdurch erhebliche Praxiseffekte [38, 102, 103, 106]. Besonders bezeichnend ist in diesem Zusammenhang eine aktuelle Studie von Brooks et al. [107], die den PASAT unter optimalen Bedingungen bei 100 Medizinstudenten durchführten und hierbei zu dem Ergebnis kamen, dass selbst diese


Brief Repeatable Battery of Neuropsychological Tests (BRB-N) Die BRB, die eine Expertengruppe bereits vor gut 20 Jahren aus etablierten Einzeltests zusammenstellte, ist die mit Abstand am häufigsten angewandte Testbatterie zur Diagnostik von KB bei MS [111, 112]. Sie steht hier exemplarisch für kurze Screeningbatterien, die zwar keine vollständige neuropsychologische Untersuchung ersetzen können, jedoch ein differenzierteres Leistungsprofil hervorbringen als Einzeltests [2]. Die BRB beansprucht ca. 20 Minuten und umfasst folgende Tests zu den übergeordneten kognitiven Bereichen Gedächtnis, Aufmerksamkeit und exekutive Funktionen: Selective Reminding Test (SRT) – Test für verbales Lernen und Gedächtnis. Dem Probanden werden 12 voneinander unabhängige Wörter vorgelesen, die er sich merken und wiedergeben soll. In den folgenden 5 Durchgängen werden nur noch die Wörter abermals vorgelesen, an die sich der Proband zuvor nicht mehr erinnern konnte. Am Ende der Testbatterie werden die Wörter nochmals abgefragt (Delayed Recall). Der Test zielt also auf Kurz- und Langzeitgedächtniskomponenten ab [113], entsprechend werden bei der Auswertung verschiedene Teilleistungen beachtet. 10 /36-Spatial Recall Test (SPART) – Test für visuospatiales Lernen und Gedächtnis. 10 schwarze Steine werden auf einem weißen, quadratischen Brett mit 36 Feldern nach einem bestimmten Muster angeordnet, das sich der Proband für 10 Sekunden einprägen darf. Danach soll er das Muster aus dem Gedächtnis nachlegen. Es gibt 3 Durchgänge, wie beim SRT erfolgt am Ende nochmals ein Spätabruf (Delayed Recall). Symbol Digit Modalities Test (SDMT) – Test zur VG, anhaltenden Aufmerksamkeit und Konzentration. Beim SDMT gibt es 9 Symbole, denen Ziffern zugeordnet sind. Anhand dieser jederzeit einsehbaren Zuordnung soll der Proband innerhalb von 90 Sekunden möglichst vielen nacheinander dargebotenen Symbolen jeweils die richtige Ziffer zuordnen. Damit beansprucht der SDMT auch visuelles Einprägen, komplexes visuelles Scannen und Reagieren auf grafische Vorlagen [101, 114]. Der SDMT ist schnell und einfach durchzuführen und wird von den Patienten gut angenommen [34]. Er hat auch eine besondere Aussagekraft für die Fahrtauglichkeit bei MS [115].


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Word List Generation (WORD) – Test zur semantischen Wortflüssigkeit. Der Proband soll innerhalb von 90 Sekunden möglichst viele Begriffe einer Kategorie nennen. Beansprucht werden u. a. semantisches Wissen, die Fähigkeiten des Wortabrufs und der Kategorienbildung sowie Exekutivfunktionen [101]. Ein weiterer Test der BRB ist der PASAT (s. o.). Rao et al. [83] geben die Sensitivität der BRB mit 71 %, die Spezifität mit 94 % an, wobei sich der SDMT mehrfach als sensitivster Test der Batterie herausgestellt hat [105, 116, 117]. Portaccio et al. [118] kamen anhand einer Gruppe von 116 RRMS-Patienten zu dem Ergebnis, dass mit nur 3 Tests der BRB – nämlich SRT, PASAT (3 Sekunden) und SDMT – KB bei MS-Patienten mit einer Sensitivität von 94 % und einer Spezifität von 84 % erfasst werden können. Ein Kritikpunkt an der BRB besteht darin, dass die Parallelversionen (A, B) hinsichtlich des Anspruchsniveaus nicht ganz äquivalent sind, wodurch die Ergebnisse bei Follow-up-Testungen verzerrt werden können [112]. Außerdem wurde mehrfach nachgewiesen, dass die Testwerte von Alter, Geschlecht und Bildung abhängig sind (eine differenzierte Übersicht hierzu: s. [101]). Kritisiert wurde auch das Fehlen aktueller Normdaten [112]. Für Deutschland legten Scherer et al. [101] jedoch aktuelle Normdaten vor.

Weitere Verfahren Ein detailliertes individuelles Leistungsprofil setzt die Anwendung einer umfassenden Testbatterie voraus; als Goldstandard gilt in der englischsprachigen Literatur das Minimal Assessment of Cognitive Function in MS (MACFIMS), das 2001 von einer Expertengruppe zusammengestellt wurde [2]. Die Batterie beinhaltet 7 Tests und beansprucht etwa 90 Minuten; sie wurde validiert und erzielte hinsichtlich ihrer Testgüte gute Werte [119, 120]. Trotzdem konnte sie sich nicht als Standard durchsetzen und wird in Forschung und Praxis nur selten verwendet; bevorzugt werden meist einzelne Tests oder kurze Testbatterien, auch wenn diese häufig kein vergleichbar differenziertes Leistungsprofil hervorbringen [2, 96]. Ein bekanntes Verfahren ist der sog. Stroop-Test; er bezieht sich auf den Stroop-Effekt, der bei Interferenzen auftritt und sich z. B. darin zeigt, dass Probanden, die die Farbe dargebotener Wörter benennen sollen, mehr Zeit benötigen, wenn das Wort (z. B. „gelb“) nicht der Farbe entspricht, in der es dargeboten wird (z. B. in rot), d. h. eine Farb-Wort-Interferenz vorliegt. Der Stroop-Test wird bei MS häufig zur Erfassung der VG eingesetzt, wobei auch diskutiert wurde, ob schlechte Werte v. a. auf Defizite in der geteilten Aufmerksamkeit oder den exekutiven Funktionen zurückgehen [54, 57]. In Deutschland wird in verschiedenen klinischen Zusammenhängen zur differenzierten Erfassung der Aufmerksamkeit (z. B. geteilte, selektive und

Daueraufmerksamkeit) häufig die Testbatterie zur Aufmerksamkeitsprüfung (TAP) eingesetzt; diese Batterie ist computergestützt, kommt jedoch mit nur 2 verschiedenen Eingabetasten aus. Von manchen Autoren wird sie auch zur Diagnostik bei MS empfohlen [8]. Allerdings ist anzumerken, dass nicht alle Untertests ausreichend normiert sind [121]. Ein weitverbreitetes Screeningverfahren für kognitive Defizite ist der Uhren(zeichen)test bzw. ClockDrawing-Test (CDT), bei dem der Proband ein Zifferblatt mit Ziffern sowie eine bestimmte Uhrzeit (Zeigerstellung) aufzeichnen soll. Es handelt sich hierbei um eine komplexe Aufgabe, die v. a. höhere kognitive Fähigkeiten beansprucht, z. B. Abstraktionsvermögen und visuospatiale Konstruktion [34], jedoch durch nicht-kognitive Fähigkeiten (z. B. Feinmotorik) konfundiert sein kann. Aus der Demenzforschung ist bekannt, dass der CDT gegenüber leichten Defiziten nicht sensitiv genug ist (z. B. [122]; s. a. Review von Ehreke et al. [123]). Demgegenüber empfehlen Barak et al. [124] den Uhrentest als effizientes Screeninginstrument bei MS und berichten von hohen Sensitivitäts- und Spezifitätswerten. Ebenfalls sehr häufig verwendet, jedoch wie bereits erwähnt bei MS nicht geeignet, ist der MMSE. Als Alternative zum MMSE wird in Deutschland häufig der sog. DemTect verwendet, der jedoch ebenfalls als Demenzscreening entwickelt wurde. Inzwischen gibt es aber auch in Deutschland speziell auf MS-Patienten zugeschnittene Verfahren, z. B. den Faces Symbol Test (FST), ein relativ schnelles Screeningverfahren, das Konzentration, Aufmerksamkeit, VG, Arbeitsgedächtnis und exekutive Funktionen erfasst und für das die Entwickler eine Sensitivität von 84 % sowie eine Spezifität von 85 % angeben [125]. Exekutive Funktionen können durch die allgemeinen neuropsychologischen Verfahren zu KB nicht adäquat erfasst werden [74]; stattdessen sollten spezifische Verfahren verwendet werden, die sich jeweils auf bestimmte exekutive Teilleistungen beziehen, z. B. auf Konzeptbildung, Flexibilität, Planen, Umgang mit Interferenzen und inhibitorische Kontrolle [38]. Mit das bekannteste Verfahren im Rahmen der exekutiven Funktionen ist der sog. Tower of London (TOL); er erfasst z. B. Konzeptbildung, Flexibilität und Planungsfähigkeit [38], hat aber einige methodische Schwächen [45]. Ebenfalls sehr weit verbreitet zur Erfassung u. a. der Planungsund Problemlösefähigkeit ist der Wisconsin Card Sorting Test (WCST), der in der klinischen Neuropsychologie als ein Instrument der Wahl gilt; auch bei MS zeigt er eine gute Validität, wobei schlechte Testwerte möglicherweise primär auf eine bestehende Depression oder Fatigue zurückgehen könnten [126]. Um Entscheidungsverhalten zu erfassen, wird meist der bereits erwähnte IOWA Gambling Test (IGT) eingesetzt (s. hierzu auch [127]).


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Ausblick Die Zukunft der neuropsychologischen Testung liegt wohl in computerbasierten Verfahren, deren Vorteile z. B. in einem hohen Grad der Standardisierung und Genauigkeit (z. B. hinsichtlich der Reaktionszeiterfassung) sowie einer guten Kosteneffizienz liegen [23]. Zur differenzierten Erfassung von KB bei Demenz haben sich computerbasierte Verfahren wie der „Merkfähigkeits- und Aufmerksamkeitstest“ (MAT) [128] bereits bewährt – diese könnten zukünftig auch in der neuropsychologischen Untersuchung von MS-Patienten Anwendung finden. Auch wurden bereits erste Versuche einer internetbasierten Diagnostik speziell für MS-Patienten unternommen [104].

Zur Diagnostik kognitiver Störungen stehen viele neuropsychologische Verfahren zur Verfügung, die jedoch häufig bestimmte Einschränkungen aufweisen. Bei der Wahl des Verfahrens sollte darauf geachtet werden, dass es die interessierende kognitive Funktion unkonfundiert und sensitiv genug erfasst.

Zusammenhang mit bildgebenden Verfahren !

Früher war die MRT der Goldstandard zur Erfassung von KB, denn tatsächlich bestehen stabile, wenn auch nur mäßig starke Korrelationen zwischen KB und konventionellen MRT-Messungen [2, 37]. So konnte gezeigt werden, dass Patienten mit größerer Läsionslast in ihrem kognitiven Funktionsniveau stärker beeinträchtigt sind als Patienten mit geringerer Läsionslast [3]. Mit den routinemäßig verwendeten Techniken lassen sich z. B. Läsionen in der weißen Substanz gut erkennen, deren Verbindung zu KB früher besonders betont wurde [128]. Schäden der grauen Substanz sind hingegen mit konventionellen Methoden nur indirekt und eingeschränkt erfassbar. Neue MRT-Verfahren, insbesondere die (3D)DIR-MRT-Sequenzen (DIR = Double Inversion Recovery), sind sensitiver – sie erhöhen etwa die Detektion intrakortikaler Läsionen im Vergleich zu T2-gewichteten Spin-Echo-Sequenzen um 500 % [129]. Dennoch bleiben die meisten kortikalen Läsionen auch durch DIR-MRT unerkannt, wie histologische Post-mortem-Studien belegen [130]. Befunde aus MRT-Studien sollten daher vor diesem Hintergrund interpretiert werden [129]. Schäden in der grauen Substanz konnten sowohl in Form von Atrophien als auch in Form von Läsionen im zerebralen Kortex sowie in der tiefen grauen Substanz nachgewiesen werden; besonders häufig sind sie im frontalen und temporalen Kortex zu sehen [131]. In einer Studie mit 977 MS-Patienten konnten Roosendaal et al.


[132] zeigen, dass das Volumen der grauen Substanz kognitive Beeinträchtigungen besser erklärt als das Volumen der weißen Substanz. Hierdurch erscheinen auch die KB bei MS in einem anderen Licht. An dieser Stelle ist v. a. der Zusammenhang zwischen KB und kortikalen Läsionen bzw. kortikaler Atrophie zu nennen, auf den bereits mehrfach hingewiesen wurde (z. B. [132 – 135]). Hinsichtlich der Art der KB ließen sich in diesem Kontext z. B. Defizite im verbalen Gedächtnis, der Aufmerksamkeit und der verbalen Fluency aufzeigen [134]. In einer Reihe von Studien wurden auch Zusammenhänge zwischen spezifischen Bereichen des Kortex und einzelnen kognitiven Funktionen beschrieben, wie zwischen einer rechten frontalen Atrophie und Defiziten im visuellen episodischen Gedächtnis [131]. Benedict et al. [39] ermittelten Korrelationen in Höhe von 0,29 – 0,58 zwischen dem neokortikalen Volumen und der Leistung in verschiedenen kognitiven Domänen. Kortikale Läsionen kommen häufig bei MS vor [136], auch schon in frühen Phasen der Erkrankung [133], und finden sich besonders häufig und ausgeprägt bei SPMS-Patienten (z. B. [132, 135, 137]). Es wurde versucht, spezifische kognitive Defizite konkret zu lokalisieren und in der Bildgebung greifbar zu machen, so zeigte sich z. B. hinsichtlich der Lern- und Gedächtnisleistung (freier Abruf), dass diese insbesondere mit dem Volumen der subkortikalen grauen Substanz assoziiert ist, die spezielle Leistung des Wiedererkennens jedoch mit dem Volumen des Hippokampus und der Amygdala [138]. Auf die Bedeutung des Hippokampus bei Gedächtnisdefiziten wurde auch in anderen Studien hingewiesen; hierbei scheint insbesondere die CA1-Region schon relativ früh im schubförmigen Verlauf betroffen zu sein und sich bei SPMS auf andere CA-Regionen auszuweiten [139]. Dass hippokampale Läsionen bei MS-Patienten häufig und z. T. ausgedehnt vorkommen, bestätigen auch immunhistochemische Analysen; so fanden Geurts et al. [140] bei 15 von 19 untersuchten Gehirnen insgesamt 37 Hippokampusläsionen; bei etwa einem Viertel handelte es sich um relativ große, gemischte hippokampale-perihippokampale Läsionen, die über anatomische Grenzen hinausreichten. Auch bezüglich der VG wurden Korrelationen gefunden. So scheint die Abnahme des Gehirnvolumens [141], insbesondere jedoch eine Atrophie des Thalamus, Neokortex und der Basalganglien (hier im Speziellen des Putamen) mit einer Verlangsamung einherzugehen (z. B. [39, 142]). Im Erkrankungsverlauf ergibt sich ein statistischer Zusammenhang zwischen KB und atrophischen Veränderungen [35] und es zeigen sich Besonderheiten in den verschiedenen Phasen der Erkrankung. Längsschnittstudien weisen z. B. darauf hin, dass kortikale Läsionen bzw. Schäden der grauen Substanz im Verlauf der Erkrankung zunehmen, besonders deutlich bei SPMS (z. B.


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[135, 143]). Dies könnte möglicherweise daran liegen, dass RRMS und SPMS unterschiedliche pathogene Mechanismen zugrunde liegen, wodurch progrediente Phasen zunehmend durch Schäden in der grauen Substanz dominiert sind [143]. Auch Kutzelnigg et al. [137], die die Gehirne von 50 MS-Patienten post mortem untersucht haben, gehen von unterschiedlichen Mechanismen bei RRMS und SPMS aus. Sie zeigen, dass bei RRMS signifikant mehr aktive Läsionen in der weißen Substanz vorliegen; progrediente Verläufe hingegen sind durch kortikale Demyelinisierung sowie diffuse axonale Schäden der normal erscheinenden weißen Substanz charakterisiert, die vor dem Hintergrund einer inflammatorischen Reaktion im gesamten Gehirn und den Hirnhäuten auftreten. Sie nehmen an, dass im schubförmigen Verlauf inflammatorische Kaskaden zur Bildung von fokalen demyelinisierenden Plaques in der weißen Substanz führen; mit Beginn des progredienten Verlaufs akkumulieren inflammatorische Zellen im gesamten Gehirn – die Entzündung bleibt sozusagen hinter einer intakten bzw. wiederhergestellten Blut-Hirn-Schranke „gefangen“ und geht mit einer progressiven axonalen Schädigung der normal erscheinenden weißen Substanz und einer kortikalen Demyelinisierung einher.

Es zeigen sich Zusammenhänge zwischen dem kognitiven Funktionsniveau und der Läsionslast sowie zwischen spezifischen kognitiven Defiziten und bestimmten Hirnbereichen. Insbesondere Schäden der grauen Substanz und des Kortex spielen bei KB eine wichtige Rolle. Neue MRTTechniken bilden sie sensitiver, jedoch immer noch unvollständig ab.

Zusammenhänge mit den Alltagsfunktionen, der Lebensqualität, Depressionen und Fatigue !

Körperliche Symptome bei MS beeinträchtigen die Lebensqualität der Betroffenen oft deutlich; unabhängig hiervon können sich auch kognitive Probleme negativ auf die Lebensqualität auswirken – in ihrer Kombination sind körperliche und geistige Beeinträchtigungen die wichtigsten Bedingungsfaktoren für Einschränkungen im beruflichen und sozialen Leben [22, 144, 145]. Das Funktionsniveau von MS-Patienten kann durch KB reduziert sein, sodass z. B. Schwierigkeiten bei der Hausarbeit, beim Einkaufen und beim Kochen entstehen [146]. Hierbei können sich bereits leichte KB funktional niederschlagen, v. a. wenn sie persistieren [147]. MS-Patienten mit KB sind außerdem häufiger arbeitslos und seltener in soziale Aktivitäten integriert [34]; unter längsschnittlicher Betrachtung zeigt

sich, dass KB ein bedeutender Prädiktor für Einschränkungen im beruflichen und sozialen Leben bei MS sein können [22]. Sie sind auch für die Fahrtauglichkeit bedeutsam, insbesondere wenn der Patient in Verkehrssituationen kognitiv ausgelastet ist oder visuospatiale Fähigkeiten gefordert sind [35, 115]. Problematisch ist auch, dass KB die Effektivität von Reha-Maßnahmen reduzieren können [148, 149]. KB hängen vermutlich auch mit Depressionen und Fatigue zusammen, die ihrerseits ebenfalls die Lebensqualität und Alltagsfunktionen beeinträchtigen können. Die Lebenszeitprävalenz von Depressionen bei MS liegt bei nahezu 50 % und ist somit nicht nur deutlich höher als in der Allgemeinbevölkerung, sondern auch höher als bei den meisten anderen neurologischen Störungen; es gibt Hinweise, dass mehr als ein Viertel aller MS-Patienten, insbesondere jene mit Depressionen, von Suizidgedanken betroffen sind und eine deutlich erhöhte Suizidrate aufweisen [150, 151]. Depressive Symptome hängen hierbei mit krankheitsbezogenen Veränderungen und Komplikationen sowie einer reduzierten Lebensqualität zusammen; insbesondere, wenn depressive Störungen nicht behandelt werden, können sie weitreichende und langfristige Auswirkungen auf das alltägliche Leben der Betroffenen haben [152]. Depressive Symptome können bereits zu Beginn der Erkrankung, noch vor dem Einsetzen neurologischer Symptome, auftreten [153]. Bei insgesamt inkonsistenter Studienlage spricht einiges dafür, dass auch ein Zusammenhang zwischen Depressionen und KB besteht [63, 152, 154]. Die Art und Richtung dieses Zusammenhangs ist noch unklar. Es gibt jedoch vermutlich keine Kausalbeziehung, sondern es kann am ehesten angenommen werden, dass Depressionen, insbesondere, wenn sie einen bestimmten Schweregrad erreichen, bereits bestehende KB akzentuieren [34]. Längsschnittstudien zeigen, dass ein negativer Affekt bei der Baseline-Erhebung mit einer größeren Abnahme der kognitiven Leistungsfähigkeit im Krankheitsverlauf einhergeht [155]. Betont wird hierbei der Zusammenhang depressiver Symptome mit der VG, dem Arbeitsgedächtnis und den exekutiven Funktionen [156]. Relativ sicher besteht ein Zusammenhang zwischen Depressionen und subjektiven KB; so zeigt eine ganze Reihe von Studien, dass depressive Symptome mit einer Unterschätzung der eigenen kognitiven Leistungsfähigkeit einhergehen [157 – 160]. Dieser Befund deckt sich mit der gut etablierten Depressionstheorie von Beck, wonach Depressive zu negativen Denkstilen und pessimistischen Urteilen neigen [161]. Aus dem Zusammenhang zwischen Depressionen und KB könnte abgeleitet werden, dass die Gabe von Antidepressiva sich positiv auf die kognitive Leistungsfähigkeit von MS-Patienten auswirkt; bislang fehlt hierzu jedoch eine empirische Basis.


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Fatigue, also eine Erschöpfung in geistiger oder körperlicher Hinsicht, kommt bei bis zu 90 % der MSPatienten vor; für die meisten Betroffenen gehört sie zu den schlimmsten Symptomen ihrer Erkrankung [162]. Es ist daher nicht erstaunlich, dass ein Zusammenhang zwischen Fatigue, Depressionen und Lebensqualität besteht [163 – 165]. Ob und wie Fatigue mit KB zusammenhängt, ist noch unklar, auch aufgrund methodischer Probleme wie der uneinheitlichen Operationalisierung von Fatigue [2]. Morrow et al. [166] untersuchten 465 MS-Patienten im Quer- und 69 im Längsschnitt (Follow-up nach durchschnittlich 2,5 Jahren) und konnten keine Korrelation zwischen dem Erschöpfungssyndrom und KB ermitteln. Allerdings gibt es auch Studien, bei denen Fatigue mit KB, insbesondere mit einer Verminderung der VG, assoziiert ist [167, 168]. Wie bei Depressionen geht Fatigue jedoch relativ sicher mit subjektiven KB einher [169, 170]. Interessanterweise scheint es auch einen Zusammenhang mit Persönlichkeitsmerkmalen zu geben, d. h. es besteht möglicherweise eine prämorbide Disposition für Fatigue [171]. Es lässt sich zusammenfassen, dass KB, Depressionen und Fatigue vermutlich zusammenhängen und das Leben von MS-Patienten in vielerlei Hinsicht beeinträchtigen – nicht in allen Studien lässt sich dies jedoch nachweisen (s. z. B. [172, 173]). Es kann aber geschlussfolgert werden, dass bei der Diagnostik von KB sowohl das Vorliegen von Depressionen als auch von Fatigue berücksichtigt werden sollte.

Die Lebensqualität und Funktionsfähigkeit können nicht nur durch körperliche Symptome, sondern auch durch KB, Depressionen und Fatigue deutlich reduziert sein.

Behandlung von KB !

Pharmakotherapie bei KB Grundsätzlich gibt es 2 pharmakotherapeutische Ansätze, von denen MS-Patienten mit KB profitieren können: 1. Disease-modifying drugs (DMD) wie die Interferone: Die Wirksamkeit der DMD im Hinblick auf die kognitive Leistungsfähigkeit wurde bislang nur in wenigen Studien untersucht. Die Ergebnisse werden in den entsprechenden Übersichtsarbeiten [2, 37] dahingehend zusammengefasst, dass Patienten von DMD auch in kognitiver Hinsicht profitieren können, weil dem Fortschreiten zerebraler Läsionen vorgebeugt wird; darüber hinaus gibt es Hinweise, dass bei frühem Therapiebeginn mit IFN-β-1b der kognitive Abbau bei CIS-Patienten im weiteren Krankheitsverlauf abgemildert werden kann.


Einzelne kleinere Studien weisen auch auf einen möglichen Effekt von Mitoxantron hin [174, 175]. Ein weiterer Wirkstoff, der v. a. bei schweren Formen der RRMS eingesetzt wird, ist Natalizumab. Inzwischen gibt es auch einige Studien, in denen seine Wirksamkeit bei KB untersucht wurde und die zu positiven Ergebnissen kamen. So zeigten sich in einer multizentrischen Studie mit über 360 Patienten, die über 2 Jahre mit Natalizumab behandelt wurden, im PräPost-Vergleich positive Effekte auf psychische und kognitive Funktionen [176]. Die positiven Ergebnisse konnten durch eine weitere Längsschnittstudie über 2 Jahre bestätigt werden – hier verbesserten sich insbesondere Aufmerksamkeit, VG und visuospatiales Gedächtnis [177]. Diese Ergebnisse können gut mit MRTStudien zu Natalizumab in Verbindung gesetzt werden. In einer groß angelegten (n = 942), placebokontrollierten Längsschnittstudie stellten Polman et al. [178] in der Experimentalgruppe eine signifikante Reduktion neuer bzw. sich ausbreitender T2-hyperintenser Läsionen sowie signifikant weniger Gadolinium-anreichernde Läsionen als in der Kontrollgruppe fest. Rinaldi et al. [179] untersuchten 120 RRMS-Patienten, die Natalizumab vs. eine immunmodulatorische Therapie vs. gar keine Behandlung erhielten; es zeigte sich eine signifikante Reduktion der Akkumulation neuer kortikaler Läsionen sowie des Fortschreitens der kortikalen Atrophie in der Natalizumab- im Vergleich zu den anderen Gruppen. Zusammengefasst lassen diese Ergebnisse den Schluss zu, dass durch den Wirkstoff der kognitive Abbau verzögert werden kann. Allerdings muss bei der Behandlung mit Natalizumab das Risiko einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie berücksichtigt werden [180]. 2. Spezifische Medikamente zur Behandlung der KB, v. a. Cholinesterasehemmer: In einigen Studien wurden Cholinesterasehemmer und Memantine eingesetzt, also für die Behandlung der Alzheimerdemenz zugelassene Medikamente. In den meisten Studien wurden zwar positive Effekte auf die kognitive Leistungsfähigkeit bei MS-Patienten gefunden, jedoch werden die Ergebnisse durch methodische Mängel (kleine Stichproben, kurze Untersuchungszeiträume) in ihrer Aussagekraft relativiert [2, 3, 181]. In der bislang größten Studie mit 120 MS-Patienten [182] zum Cholinesterasehemmer Donepezil konnte keine Wirkung nachgewiesen werden (s. hierzu auch [183]).

Nichtmedikamentöse Methoden bei KB Auch die Studienlage zu nichtmedikamentösen Interventionen bei KB ist bislang inkonsistent und schwierig zu interpretieren, u. a. aufgrund der Heterogenität der Maßnahmen und methodischer Probleme (z. B. oft keine adäquate Kon-


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Der kognitive Abbau kann ggf. durch DMD wie Interferone und Natalizumab, evtl. auch durch spezifische Medikamente wie Cholinesterasehemmer abgemildert werden. Darüber hinaus empfehlen sich kognitive Trainingsverfahren.

Um die Auswirkungen von kognitiven Defiziten, Depressionen und Fatigue auf die Lebensqualität abzumildern, können psychotherapeutische Angebote hilfreich sein [185]. Grundsätzlich erscheint es ratsam, diese Maßnahmen individuell, je nach persönlichen Defiziten, Zielen und Möglichkeiten zusammenzustellen. Basis hierfür ist wiederum eine solide Diagnostik.

Zusammenfassung Bis zu 70 % aller MS-Patienten sind von kognitiven Defiziten betroffen. Diese können schon früh, auch unabhängig von körperlichen Symptomen auftreten. Sie kommen bei allen Verlaufsformen, jedoch in unterschiedlicher Häufigkeit, Art und Schwere vor. KB können durch neuropsychologische Instrumente erfasst werden; diese sollten sorgfältig ausgewählt werden. Es ergeben sich diverse Zusammenhänge zwischen KB und MRTBefunden. Der kognitive Abbau kann möglicherweise medikamentös abgemildert werden, zu empfehlen sind darüber hinaus kognitive Trainingsverfahren.

Interessenkonflikt: Die Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht.

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trollgruppe); untersucht wurden meist in die Rehabilitationsbehandlung integrierte Trainingsprogramme zu spezifischen kognitiven Bereichen wie Aufmerksamkeit oder Gedächtnis. Es lassen sich hierbei 2 grundlegende methodische Richtungen unterscheiden: – restaurative Methoden: basieren auf der Annahme, dass das Gehirn über eine gewisse Plastizität verfügt und die kognitive Leistungsfähigkeit durch Trainingsmaßnahmen verbessert werden kann – kompensatorische Methoden: zielen auf den Ausgleich der kognitiven Defizite durch noch unbeeinträchtigte Funktionsbereiche oder durch den Einsatz externer Hilfen (z. B. Notizblock) Trotz insgesamt widersprüchlicher Ergebnisse zeichnet sich ab, dass einige Interventionsansätze durchaus wirksam sein können. Ein aktueller Cochrane-Review zu 14 kontrollierten Studien mit insgesamt 770 MS-Patienten ermittelte positive Effekte von kognitiven Trainingsverfahren auf die Merkspanne sowie das Arbeits- und visuelle Gedächtnis [184]. Es ist anzunehmen, dass insbesondere leicht beeinträchtigte Patienten durch spezielle Aufmerksamkeitstrainings kognitive Defizite verbessern können [2, 3, 63].

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CME-Fragen Kognitive Beeinträchtigungen bei Multipler Sklerose A B C D E

Störung des Langzeitgedächtnisses Beeinträchtigung des Abstraktionsvermögens Reduzierte Verarbeitungsgeschwindigkeit Störung der Sprachfähigkeit Defizite in der räumlichen Orientierung

0 Welche Aussage ist falsch? Kognitive Defizite können… 2 █ A B C D E

… schon früh im Erkrankungsverlauf vorkommen. … bei allen Verlaufsformen vorliegen. … unabhängig von neurologischen Symptomen auftreten. … bei MS-Patienten jeden Alters vorkommen. … zuverlässig im MRT erkannt werden.

0

3 █

Welche Aussage ist richtig?

A

Es besteht ein eindeutiger Zusammenhang zwischen KB und körperlichen Symptomen. Es besteht nur bei SPMS ein eindeutiger Zusammenhang zwischen KB und körperlichen Symptomen. KB können unabhängig von körperlichen Symptomen auftreten. KB treten i. d. R. nur bei PPMS unabhängig von körperlichen Symptomen auf. KB können nicht vor dem Einsetzen körperlicher Symptome auftreten.

B C D E

0 Die Verlaufsformen unterscheiden sich meist in Art und 4 Schwere der KB, nämlich wie folgt: █ A B C D E

bei RRMS sind meist frontal-exekutive Funktionen beeinträchtigt. bei PPMS- und SPMS-Patienten ist meist das Gedächtnis beeinträchtigt. bei RRMS ist meist die Verarbeitungsgeschwindigkeit beeinträchtigt. bei RRMS-Patienten ist meist das Gedächtnis beeinträchtigt es gibt keine nennenswerten Unterschiede zwischen den Verlaufsformen.

0 Welche der genannten kognitiven Funktionen kann beim 5 Screening auf KB am ehesten vernachlässigt werden? █ A B C D E

Arbeitsgedächtnis Aufmerksamkeit sprachliche Fähigkeiten Verarbeitungsgeschwindigkeit Exekutive Funktionen

0 Warum ist die Erfassung exekutiver Funktionen besonders 6 schwierig? █ A B C

D E

Es gibt nicht genügend Tests, um alle Teilleistungen erfassen zu können. Die Testung der exekutiven Funktionen wird von den Patienten als besonders anstrengend empfunden. Die exekutiven Funktionen sind meist nur so geringfügig beeinträchtigt, dass sie nicht sensitiv genug erfasst werden können. Es gibt keine einheitliche Operationalisierung der exekutiven Funktionen. Die exekutiven Funktionen lassen sich besser durch die Beobachtung des Patienten in realen Situationen als durch Tests bewerten.

0 Welcher der folgenden Faktoren zählt nicht zu den 7 Risiko- bzw. protektiven Faktoren für KB? █ A B C D E

genetische Disposition Alter Geschlecht Schulbildung aktives, intellektuell forderndes Leben

0 Welche Aussage zur neuropsychologischen Testung trifft 8 nicht zu? █ A B C D E

Ein wichtiges Auswahlkriterium der Testverfahren sollte die Testgüte sein. Die Testung sollte nicht direkt nach einem Schub durchgeführt werden. Die etablierten Screeningverfahren wie der MMSE sind gut geeignet, um kognitive Defizite zu erfassen. Kognitive Bereiche, die eher selten beeinträchtig sind, werden von Screeningverfahren i. d. R. nicht erfasst. Mit Testbatterien lässt sich die Leistungsfähigkeit differenziert untersuchen.

0 Welche Aussage zu den bildgebenden Verfahren ist falsch? 9 █ A

B C D E

Es gibt einen stabilen moderaten Zusammenhang zwischen kognitiven Beeinträchtigungen und konventionellen MRT-Messungen. Mit den routinemäßig verwendeten Techniken können Schäden in der weißen Substanz gut sichtbar gemacht werden. Schäden der grauen Substanz können zuverlässig mit neueren MRT-Verfahren (z. B. DIR-MRT) erfasst werden. Schäden der grauen Substanz sind besonders häufig im frontalen und temporalen Kortex zu sehen. Unterschiede im Fortschreiten kortikaler Schäden bei RRMS und SPMS könnten durch unterschiedliche pathogene Mechanismen erklärt werden.

0 Welche Intervention bei KB kommt nicht infrage? 10 █ A B C D E

Interferone Antidementiva kognitive Trainingsverfahren Psychotherapie Kortikosteroide



0 Welches der folgenden kognitiven Defizite kommt bei 1 MS am häufigsten vor? █

Using the Folstein Mini Mental State Exam (MMSE) to explore methodological issues in cognitive aging research.

[Pathogenesis of cognitive impairment in multiple sclerosis].

Screening for cognitive impairment in multiple sclerosis. An evaluation of the Mini-Mental State Examination.

Gray matters in multiple sclerosis: cognitive impairment and structural MRI.

Association between smoking and cognitive impairment in multiple sclerosis.

Cognitive impairment and depression in mild multiple sclerosis.

Cognitive impairment in multiple sclerosis: clinical, radiologic and pathologic insights.

[Gray matter lesions and cognitive impairment in multiple sclerosis].

Posterior brain damage and cognitive impairment in pediatric multiple sclerosis.

Effect of Boswellia papyrifera on cognitive impairment in multiple sclerosis.

Cognitive rehabilitation of memory for mild cognitive impairment: a methodological review and model for future research.

Conceptual issues in 'cognitive impairment'.

Benign multiple sclerosis: physical and cognitive impairment follow distinct evolutions.

Psychiatric issues in cognitive impairment.

Methodological issues in diabetes research. Measuring adherence.

Methodological issues in research with correctional populations.

Visual issues in multiple sclerosis.

Methodological and conceptual issues in research on quality of life.

Ethical and methodological issues in research with Sami experiencing disability.

Conceptual and methodological issues in nurse case management research.

Methodological Considerations in Cognitive Training Research.

Memory impairment in multiple sclerosis.

E-cigarettes: methodological and ideological issues and research priorities.

Methodological issues in psychopharmacological research: chlorpromazine--a case in point.