Klin. Wschr. 53, 425-429 (1975) - © by Springer-Verlag 1975

Vergleichende Untersuchungen der biologischen Verffigbarkeit von Digoxin aus Tabletten und L6sung im Langzeitversuch H. Ochs, G . B o d e m , E. H a h n * u n d t t . J . D e n g l e r Medizinische Universit~its-Klinik Bonn-Venusberg (Direktor: Prof. Dr. H.J. Dengler)

Comparison of Digoxin Bioavailability from Tablets and Elixir during Maintenance Therapy. Summary. The bioavailability of digoxin tablets and solution has been studied during maintenance therapy in a cross over study. Each preparation was given over a period of at least 7 days to patients with compensated congestive heart failure. Urine concentrations and plasma levels were analysed for digoxin. There was no significant difference between the two preparations. Determination of steady state serum concentrations and urinary excretion during maintenance therapy as an index of bioavailability are more cumbersome than a single dose study. From a pharmacokinetic point of view however, analyses of steady-state conditions are preferable to a single dose study. In addition, steady state of drug input and output resembles the usual digitalis therapy. Key words:Digoxin, bioavailability, radioimmunoassay. Zusammenfassung. Es wurden Untersuchungen zur biologischen Verffigbarkeit yon zwei Digoxinprfiparaten an einem cardiologischen Krankengut unter steady state Verhfiltnissen durchgeftihrt [Tabletten (Lanicor®) sowie eine L6sung zur oralen Anwendung (Lanicor-Liquidum®)]. Dabeiwurden die Ausscheidung yon Digoxin in den Urin und die Plasmakonzentrationen im Pseudoequilibrium nach repetitiver Gabe der jeweiligen Spezialit/it fiber mindestens 7 Tage verglichen. Ein signifikanter Unterschied in der Bioavailability zwischen der verabreichten L6sung und den Tabletten war nicht zu sichern. Beim Vergleich mit entsprechenden Ergebnissen aus der Literatur muB eine relativ niedrige Bioavailability der verwendeten L6sung und eine gute Bioavailability der Tabletten angenommen werden. Vergleichende Untersuchungen im steady-state sind aufwendiger als bei einmaliger Gabe des Glykosids. Sie entsprechen jedoch eher den therapeutischen Bedingungen und sind aus pharmakokinetischen Grfinden vorzuziehen. Schtiisselw6rter:Digoxin, Biologische Verffigbarkeit, Radioimmunoassay. Praktikable Methoden zur Bestimmung der Konzentrationen yon Herzglykosiden im Plasma oder Urin e r m 6 g l i c h t e n in d e n letzten vier J a h r e n u m f a n g r e i c h e Untersuchungen der Bioavailability von verschiedenen D i g i t i a l i s p r / i p a r a t e n [2, 6, 8, 9 - 1 2 a , b, 13, 15, 17, 18, 20, 211. In vergleichenden Studien wurden h6here Serumspiegel n a c h G a b e v o n Digoxin-L6sungen als n a c h d e r V e r a b r e i c h u n g y o n Digoxin-Tabletten g e f u n d e n , w o bei sich die B e f u n d e m e i s t e n s a u f eine e i n m a l i g gegeb e n e D i g o x i n d o s i s b e z o g e n [8, 11, 20, 21]. U n t e r s u * Tell der Dissertation Hahn, Medizinische Fakult~it der Universit/it Bonn.

c h u n g e n i m Z u s t a n d des E i n f u h r - u n d A u s f u h r g l e i c h g e w i c h t e s des g e g e b e n e n A r z n e i m i t t e l s s i n d j e d o c h a u s p h a r m a k o k i n e t i s c h e n G r f i n d e n v o r z u z i e h e n , w e n n sie a u c h v o m A n s a t z her a u f w e n d i g e r sind. D a e i n e T h e r a pie m i t H e r z g l y k o s i d e n o h n e d i e s in der fiberwiegend e n M e h r z a h l der Ffille eine D a u e r b e h a n d l u n g d a r s t e l l t , w a r es a u c h a u s d i e s e m G r u n d e n o t w e n d i g die Bioavailability von Herzglykosiden unter den wahren Therapiebedingungen zu bestimmen. W i r h a b e n d a h e r die b i o l o g i s c h e V e r f f i g b a r k e i t v o n D i g o x i n a u s T a b l e t t e n u n d a u s e i n e r L 6 s u n g zweier in D e u t s c h l a n d weit v e r b r e i t e t e r P r / i p a r a t e n a c h repetifiver V e r a b r e i c h u n g fiberprfift.

Methodik Es wurden zwei Digoxinspezialifftten der Firma Boehringer Mannheim untersucht : 1. Tabletten zu 0,25 mg (Lanicor®). 2. Tropfen [1 ml eines Gemisches aus 40% Glycerin und 60% Aethanol enthalten 0,75 mg Digoxin (Lanicor-Liquidum®)]. ElfPatienten mit einer unter Digoxin kompensierten Herzinsuffizienz (Diagnosen s. Tabelle 1) nahmen nach genauer Aufklfirung fiber Art und Zweck der Untersuchung freiwillig an der Studie teil, die unter stationfiren Bedingungen durchgeffihrt wurde. In allen Ffillen bestanden keine laborchemischen Hinweise auf eine St6rung der Leber- und Nierenfunktion. Medikamente, ffir die eine Interferenz mit der radioimmunologisch vorgenommenen Digoxinbestimmung nachgewiesen ist, wie Spironotactone, Triamteren und Corticosteroide [24], wurden w~hrend der Versuchsdauer nicht verabreicht. Ebenso wurden Arzneimittel, die die Bioavailability yon oral verabreichten Digoxintabletten beeinflussen, wie Propanthelin, Metoclopramid, Neomyzin, Maalox oder Kaopectate, mindestens 14 Tage vor Versuchsbeginn abgesetzt [1, 2, 12c]. In randomisierter Reihenfolge erhielten die Patienten morgens um 8.00 Uhr im cross over ffir wenigstens 33 Tage Digoxintabletten oder -tropfen. Die zur Rekompensation jeweils ben6tigte Digoxindosis yon 0,25, 0,5 oder 0,625 mg t/iglich wurde bei jedem Patienten w~hrend der ganzen Versuchsdauer konstant gehalten. Das Medikament wurde in Anwesenheit eines Arztes eingenommen. Die erste Behandlungsperiode betrug 12 Tage, danach wurde in 7t/igigem Abstand zwischen den beiden Spezialit/iten gewechselt. Im einzelnen wurde nach dem auf Abb. 1 dargestellten Plan vorgegangen. Die verabreichten Tabletten und Tropfen entstammten der jeweils gleichen Charge aus der Krankenhausapotheke [Charge-Nr. 709713 (TAN.) und Charge-Nr. 708878 (Tropfen)]. Um eine gr6Bere Genauigkeit zu erzielen, wurde die Dosis der Digoxinl6sung nicht nach Tropfen gez/ihlt, sondern mit einer 1 ml Pipette abgemessen : 0,83 ml

426

H. Ochs et aL : Untersuchungen zur biologischen Verftigbarkeit yon Digoxin

II,,L

ill

llllllllllllllllllllllllllllll 41

1~4

1~4

12

7

I!

;--; 7

7

I Be.°.d,ungs,ago b jeweilige B e h a n d - | u n g s d a u e r mit e i n e m Pr¶t

Abb. t. Darstellung des Versuchsptanes. Die Tage, an denen Urin gesammelt oder Blut zur Digoxinbestimmung abgenommen wurde, sind durch Pfeite markiert Tabelle 1. Klinische Daten der Versuchspersonen Patient

I.J.B. 2. E.D. 3. E.D. 4. A.K. 5. C.L. 6, J.M. 7. A.R. 8. A.G. 9. M.K. 10. W.T. 11. A.W.

GeschIecht Alter

f f f f f f f m f f f

Gewicht

Gr6Be

Jahre

(kg)

(cm)

25 35 66 66 42 43 50 50 22 51 71

56 62 68 63 78 60 67 65 50 60 59

163 160 159 166 162 168 t60 165 170 164 164

fiir 0,625 rag, 0,66 ml ffir 0,5 mg, 0,33 ml fiir 0,25 mg Glykosid. Die Konzentrationen yon Digoxin im Plasma 12 Std nach der Tabletteneinnahme und im 24 Std-Urin wurden an den in Abb. 1 angegebenen Tagen bestimmt. Die Messungen der Digoxinkonzentrationen im Serum und Urin erfolgten radioimmunologisch (Digok-Kit) 1 im Doppelansatz. Bei jedem Versuch wurde eine neue Eichkurve im Bereich yon 0,125- 4 ng/ml angefertigt und Standards 2 yon 4 ng/ml und 1,5 ng/ ml mitgemessen. Zur statistischen Auswertung wurde eine Varianzanalyse ffir die dreifache Klassifizierung mit 2a und b Beobachtungen vorgenommen [16], Es wurde eine Irrtums-Wahrscheinlichkeit yon p = 5 % zugelassen. Dabei wurden die Analysen an den drei anfeinanderfolgenden Tagen als MeBwertwiederholungen aufgefal3t und dementsprechend gemittelt.

Ergebnisse Aus Tabelle 1 gehen Alter, Gewicht, Gr6ge, Geschlecht, Kreatinin- und Harnstoffwerte im Serum sowie die Grunderkrankungen der untersuchten Patienten hervor. Tabelle 2a und b zeigt die t/iglich applizierte Digoxindosis (in mg); die Digoxinserumspiegel (ng/ml) und die im Urin ausgeschiedenen Mengen (mg) ergeben sich aus Mittelwerten von Analysen an drei aufeinanderfolgenden Tagen. Die Urinausscheidung in % der 1 Isotopendienst West GmbH, 6079 Sprendlingen. 2 Lederle Diagnostics, American Cyanamid Corp. Pearl River, N.Y. 10965.

Diagnose

Kreatinin im Serum (rag-%)

Harnstoff im Serum (mg-%)

operierter Vorhofseptumdefekt Zustand nach Mitralkommissurotomie Zustand nach Mitralktappenersatz Herzinfarkt Herzinfarkt Coronarsklerose Herzinfarkt Zustand nach Mitralklappenersatz Herzinsuffizienz unktarer Genese Zustand nach Mitralkommissurotomie HelTinfarkt

0.83 0.82 0,97 0,87 1,02 0,85 0,92 t.30 1.02 0,97 0,92

17 18 24 17 I8 19 22 21 19 24 15

gegebenen Dosis bezieht sich auf zwei Mel3perioden zu je drei Tagen. Da eine komptette Urinsammlung fiber so lange Zeitr/iume kaum sicherzustellen ist, wurde die auf 1 g Kreatinin im Urin bezogene Digoxinmenge mittabuliert. F/.ir sieben Patienten, die 0,5 mg Glykosid t/iglich erhielten, sind ~ und S~ angegeben. Dabei wurden die Werte der Patientin A.W. nicht beriicksichtigt, da sie offensichtlich zusfitzlich unkontrolliert Digoxin zu sich nahm. Statistisch konnte kein signifikanter Unterschied in den Serumspiegeln, in der ausgeschiedenen Digoxinmenge im 24 Std-Urin und in dem Quotienten Digoxinausscheidung pro g Kreatinin gefunden werden. Ebenso bestand kein signifikanter Unterschied in den Serumspiegeln und der im 24 Std-Urin eliminierten Digoxinmenge zwischen den Patienten.

Diskussion Das Problem unterschiedticher Wirksamkeit oral verabreichter Digitalispr/iparate ist nicht neu, denn bereits Withering [23] berichtete, dab die Wirkung der B1/itter des Fingerhutes v o n d e r Jahreszeit und dem Alter der Pflanzen abhfingt. Wghrend hier jedoch, wie ftir zahlreiche alkaloid- bzw. glykosidhaltige Prfiparate bekannt, die unterschiedliche Substanzmenge die

Tabelle 2 a und b. Tfiglich applizierte Digoxindosis, Digoxin-Serumspiegel, Digoxinausscheidung im 24 Std-Urin in rag, in % der gegebenen Dosis sowie berechnet pro 1000mg Kreatinin. Die Werte stellen Mittelwerte yon Analysen an drei aufeinanderfolgenden Tagen dar. Pat. 8 - 1 1 wurden wegen uneinheitlicher Dosis oder unkontrollierter Tabletteneinnahme (A.W.) bei der Mittelwertberechnung nicht beriicksichtigt. Tabelle 2a. Tabletten Patient

tS~gliche Dosis (mg)

Digoxinserumspiegel (ng/ml)

Digoxinausscheidung im 24 h-Urin (mg)

Digoxinausscheidung im 24 h-Urin pro 1000 m g Kreatinin (mg)

Digoxinausscheidung im 24 h-Urin in % der gegebenen Dosis

1. J.B.

0.5

1.16 0.95

0.21 0.14

0.3I 0.I7

36

2. E.D.

0.5

1.42 1.68

0.2 0.22

0.24 0.20

42

3. E.D.

0.5

1.58 1.33

0.33 0.31

1.07 0.40

64

4. A.K.

0.5

1.20 0.55

0.16 0.14

0.21 0.20

30

5. C.L.

0.5

1.20 1.08

0.27 0.23

0.21 0.19

49

6. J.M.

0.5

2.37 1.17

0.23 0.16

0.30 0.20

40

7. A.R.

0.5

1.6 1.34

0.16 0.13

0.21 0.15

29

1.33 0.11

0.20 0.01

0.29 0.06

41 3.72

S~ 8. A.G.

0.25

1.18 1.01

0.04 0.12

0.06 0.15

31

9. M.K.

0.625 0.25

0.15 0.12 0.06 0.t0

0.31 0.31 0.10 0.13

24

10. W.T.

2.21 1.78 0.t3 0.38

11. A.W.

0.5

1.83 2.13

0.62

0.73

125

32

Tabelle 2 b. L6sung 1. J.B.

0.5

1.25 1.31

0.21 0.15

0.31 0.25

33

2. E.D.

0.5

1.4 1.39

0.16 0.28

0.17 0.24

44

3. E.D.

0.5

1.37 0.91

0.26 0.23

0.22 0.24

49

4. A.K.

0.5

1.29 1.01

0.27 0.20

0.32 0.21

48

5. C.L.

0.5

1.60 1.20

0.25 0.25

0.20 0.22

49

6. J.M.

0.5

1.16 1.53

0.I5 0.19

0.19 0.23

34

7. A.R.

0.5

1.83 1.94

0.19 0.19

0.42 0.24

38

1.37 0.07

0.21 0.01

0.24 0.01

42 3.71

1.48 1.21 1.19 1.07

0.16 0.I2 0. i1 0.07

0.12 0.15 0.45 0.26

55

S~ 8. A.G.

0.25

9. M.K.

0.625

10. W.T.

0.25

0.38 0.45

0.09 0.07

0.13 0.11

32

1t . A . W .

0.5

1.98 1.83

0.69 0.25

1.00 0.41

73

29a Ktin.Wschr.53.Jahrg.

15

Tabelle 3. Digoxin-Ausscheidung in den Harn in % der gegebenen Dosis anderer Autoren Autoren

Applikationsform

Dosierung

intraven6s

einmalig

oral Kapset

Huffman Azarnoff Dengter Bodem Wirth

Tabletten

57% 70%

L6sung

53% 49,8%

Markus Burkhalter

+

9 Tage

+

6 Tage

61%

Greenblatt Duhme Koch-Weser Gilfrich Bodem Chidsey

76%

41%

75%

46%

Doherty Perkins

80%

Doherty Perkins

Hauptursache der nicht einheitlichen Wirkung war, zeigen umfangreiche Untersuchungen mit verschiedenen Digoxinspezialitfiten in den letzten Jahren, dab zwar die angegebene Menge an Glykosid in dem jeweiligen Pr/iparat vorhanden sein kann, dennoch aber erhebliche Unterschiede in der biologischen Verftigbarkeit m6glich sind [6, 12a]. In den meisten Studien f/illt eine h6here biologische Verf/jgbarkeit yon Digoxin aus L6sungen als aus Tabletten auf [8, 11, 19, 2t]. Methodisch stehen zwei Verfahren zur Bestimmung der Bioavailability zur Verf/jgung. Einmal k6nnen in adfiquaten zeitlichen Abst~inden nach der Einnahme des Medikamentes Digoxinblutspiegel bestimmt werden, die die Konstruktion einer Konzentrations-Zeit-Kurve und deren Integration erm6glichen. Nach dem Vorgehen von Dost [5] liefert der Vergleich der derart ermittelten Flfichen eine Magzahl der Bioavailability. Ein Nachteil dieses Vorgehens ist, dab die Analysemethoden nicht empfindlich genug sind, um nach Erreichen des Pseudoequilibriums noch fiber eine gentigend lange Zeit Blutspiegel zu bestimmen. Gerade diese aber sind ffir die Extrapolation der Kurve nach t = oo zur Ermittlung der Gesamtfl/iche erforderlich. Die zweite Methode beruht auf der Bestimmung der kumulativen Ausscheidung von Digoxin im Urin, die allerdings ein exaktes Sammeln des Harns voraussetzt. Greenblatt et al. [8] konnten nach einmaliger Applikation von Digoxin zeigen, dab die Bioavailability exakter mit Hilfe der Ausscheidung in den 24 StdUrin zu berechnen ist als aus der Flfiche unter der Blutspiegelkurve fiber 8 Std.

repetitiv

49%

+ +

24 Std 6 Tage

+

46%

Kumulative Urinausscheidung, die auf Digoxin anatysiert wurde

24 Std

+

7 Tage

+

10 Tage

Die unserer Studie zugrundeliegende Versuchsanordnung ist zwar aufwendiger, scheint aber deshalb besonders geeignet f/jr Untersuchungen der Bioavailability yon Digoxin, weil Blutspiegel und Urinausscheidung von Digoxin nach repetitiver Gabe des jeweiligen Prfiparates gemessen werden. Die Untersuchungen gingen unter Berticksichtigung des kinetischen Verhaltens von Digoxin davon aus, dab sich bei Patienten ohne wesentliche Einschr~inkung der Nierenfunktion bei einer t~iglichen Gabe einer konstanten Dosis des Herzglykosids nach 8 - 10 Tagen ein Gleichgewicht zwischen der enteralen Aufnahme und der Elimination von Digoxin eingesteltt haben mug. Die nach dieser Zeit konstante Ausscheidung von Digoxin in den Urin und die nicht stark variierenden Blutspiegel bestgtigen diese theoretischen (Jberlegungen. Nach Umsetzen auf eine gleiche Dosis eines zweiten Prfiparates mit einer unterschiedlichen biologischen Verftigbarkeit wtirde dieses Einfuhr-Ausfuhrgleichgewicht gest6rt werden. Unsere Ergebnisse zeigen jedoch, dab f/Jr die geprfiften Chargen yon Lanicor®-Tabletten und Lanicor®-Liquidum Unterschiede in der 24 Std-Ausscheidung von Digoxin im Urin oder in den Digoxin-Plasmaspiegeln varianzanalytisch nicht zu sichern waren. In Tabelle 3 sind die Ergebnisse der Literatur beziiglich der Digoxin-Ausscheidung in den Urin unter Angabe der Autoren, die das Glykosid in verschiedenen Zubereitungen und Apptikationsformen verabreichten, angeffihrt. Nach der intraven6sen Gabe des Glykosids werden 5 7 - 8 0 % der verabreichten Dosis

H. Ochs et al. : Untersuchungen zur biotogischen Verftigbarkeit yon Digoxin

innerhalb der angegebenen Zeiten in den Urin eliminiert [3, 4 a und b, 7, 8, 11, 14]. Bei den Untersuchungen mit radioaktivem Digoxin mul3 jedoch berficksichtigt werden, dab meistens die ausgeschiedene Radioaktivit~it gemessen wurde, die nur mit einem Fehler von etwa 1 0 - t 5 % der eliminierten Digoxinmenge entspricht [3]. Nach der oralen Gabe schwanken die in der Literatur angegebenen Werte fiber die kumulative Ausscheidung zwischen 38 und 61%. Nur Huffman und Azarnoff fanden keine Unterschiede in der Urinausscheidung nach oraler und intraven6ser Gabe yon Digoxin [11]. Hierzu mul3 allerdings bemerkt werden, dab die von diesen Autoren angegebene Ausscheidung yon 57% nach i.v. Gabe niedriger liegt als bei allen anderen Untersuchern. Steiness u.Mitarb. [19] fanden eine gleiche Biovailability von Digoxin aus Tabletten und L6sung, wobei allerdings nur die Fl~iche unter der Blutspiegelkurve bis zu 4 Std nach der Einnahme gemessen wurde, so dab ein Vergleich mit unseren Ergebnissen nicht m6glich ist und das Verfahren selbst sehr kritisch beurteilt werden mul3. Alle fibrigen Untersucher berichteten fiber eine niedrigere Bioavailability yon Digoxin aus Tabletten als aus L6sungen. Inwieweit ein Zusammenhang zwischen der Absorption von Digoxin und dem Alkoholgehalt der verabreichten L6sung besteht, ist unklar, da nur in wenigen Studien exakte Angaben fiber die Zusammensetzung der L6sung gemacht wurden. Die in dieser Studie gemessene Urinausscheidung von Digoxin nach der Gabe yon Lanicor®-Tabletten tag jedoch in einer Gr613enordnung, die ffir Lanoxin® ,,neu" bestimmt wurde [6]. Literatur 1. Bazzano, G., Bazzano, G.S. : Effect of bile-acid binding resins on cardiac glycoside plasma levels. Circulation 44, tI, 138 (1971 ) 2. Binnion, P.F., McDermott, M. : Bioavailability ofdigoxin. Lancet 1972 II, 592 3. Dengler, H.J., Bodem, G., Wirth, K. : Pharmakokinetische Untersuchungen mit 3H-Digoxin und 3H-Lanatosid beim Menschen. Arzneimittelforsch. (Drug Res.) 23, 64-74 (1973) 4a Doherty, J.E., Perkins, W.H.: Studies with tritiated digoxin in human subjects after intravenous administration. Amer. Heart J. 63, 528-536 (1962) 4b Doherty, J.E., Perkins, W.H,, Mitchell, G.K. : Tritiated digoxin studies in human subjects. Arch. intern. Med. 108, 531 (1961) 5. Dost, F.H. : Grundlagen der Pharmakokinetik. Stuttgart : Georg Thieme Verlag 1968 6. Fach, D., Teinen, A., Bjerkelund, C.J. : Comparative study of the absorption, plasma levels, and urinary excretion of the ,,new!' and the ,,old" Lanoxin. Brit. med. J. 1973 I, 695-697

429

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