Complications of Infantile Hemangiomas Bernardo Gontijo MD, PhD PII: DOI: Reference:

S0738-081X(14)00036-4 doi: 10.1016/j.clindermatol.2014.02.002 CID 6819

To appear in:

Clinics in Dermatology

Please cite this article as: Gontijo Bernardo, Complications of Infantile Hemangiomas, Clinics in Dermatology (2014), doi: 10.1016/j.clindermatol.2014.02.002

This is a PDF file of an unedited manuscript that has been accepted for publication. As a service to our customers we are providing this early version of the manuscript. The manuscript will undergo copyediting, typesetting, and review of the resulting proof before it is published in its final form. Please note that during the production process errors may be discovered which could affect the content, and all legal disclaimers that apply to the journal pertain.

ACCEPTED MANUSCRIPT

 

 

T

Complications of Infantile Hemangiomas 

RI P

 

SC

Bernardo Gontijo, MD, PhD 

Department of Dermatology, Federal University of Minas Gerais School of Medicine. Belo 

NU

Horizonte, MG, Brazil 

MA

 

ED

Correspondence  Bernardo Gontijo 

PT

Rua Domingos Vieira, 300 suite 505 

AC

Brazil 

CE

30150‐240 Belo Horizonte, MG 

Email: [email protected]  Phone: + 55 31 9972‐4020    Conflict of interest: None     

 

 

ACCEPTED MANUSCRIPT

 

Gontijo B       2 

 

T

Abstract 

RI P

Most infantile hemangiomas have a spontaneous and uneventful involution and,  hence, may be treated expectantly. Others, however, will present some complication along 

SC

their evolution that may require prompt therapeutic interventions. Ulceration is the most  common complication and amblyopia is frequently associated with periocular tumors. 

NU

Airways hemangiomas may be life‐threatening and disfigurement can heavily impact the 

MA

patient’s quality of life. 

ED

  Introduction 

Infantile  hemangioma  (IH)  is  the  most  common  benign  vascular  tumor  of  infancy. 

CE

 

PT

 

With  a  unique  and  dynamic  natural  history,  IH  is  typically  absent  or  present  only  as  a 

AC

precursor  lesion  at  birth.  Virtually  all  hemangiomas  are  detectable  at  the  end  of  the  first  month of life. A rapid proliferation phase ensues and, by the age of 3 months, 80% of tumor  growth has been achieved.1  After the first year of life, an involution phase takes place over  several months or years, resulting in varying degrees of resolution.   

A small but significant subset of IHs present with complications at some point in their 

evolution.  In  a  large  prospective  study  of  1058  children  with  IH,  ulceration  was  the  most  frequent  complication,  observed  in  23.2%  of  the  patients  followed  by  visual  impairment  (6.9%),  airway  obstruction  (1.8%),  auditory  canal  obstruction  (1.1%),  and  cardiac  compromise  (0.4%).  Size,  location,  and  morphology  (segmental)  were  the  most  important 

 

ACCEPTED MANUSCRIPT

 

Gontijo B       3 

predictor factors of complication.2  Recognition  or  prediction  of  such  complications  is  crucial to establish the need for treatment or further investigation and intervention. 

T

 

RI P

Ulceration   

The  pathogenesis  of  ulceration  is  still  unclear  but  is  thought  to  be  the  result  of  1) 

SC

 

NU

ischemia  and  necrosis  stemming  from  trauma  and  friction,  and/or  2)  rapid  tumor  growth  exceeding its oxygenated blood supply. Large size, segmental distribution with a superficial 

MA

component and location (lips, diaper area and neck) (Figure 1) are associated with a greater  risk of ulceration.3,4 Resulting pain can be severe enough to cause sleep disturbance, feeding 

ED

difficulties  (when  occurring  on  the  lip)  and  pain  with  urination  or  defecation  (genital 

 

PT

location).  

Surface  breakage  (erosion  or  ulceration)  of  lesions    facilitates    secondary  bacterial 

CE

infection and often coincides with the late proliferative phase (median age 4 months.)3  Of 

AC

note,  Maguiness  et  al  demonstrated  that  early  white  discoloration  (average  age  of  2.6  months)  of  IH,  along  with  softening  of  the  tumor,  is  highly  predictive  of  impending  ulceration (“early white hemangioma” sign).5 This whitening (Figure 2) is to be differentiated  from the typically centrifugal discoloration that heralds spontaneous or treatment‐induced  involution  of  IH  (Figure  3)  and  usually  begins  after  the  completion  of  tumor  growth  (between the ages of 5 and 10 months).   

Minor  ulcers  may  require  only  local  wound  care  with  petrolatum  gauze,  topical 

antibiotics,  biocclusives  (Figure  4),  barrier  creams  and  recombinant  growth  factor  (becaplermin). 

 

ACCEPTED MANUSCRIPT

 

 

Gontijo B       4 

Topical  preparations  of  benzocaine,  lidocaine  or  lidocaine/prilocaine  eutectic 

mixture  should  be  applied  sparingly  due  to  potential  toxicity.  Methemoglobinemia  can  be 

T

developed  by  benzocaine  and  prilocaine  and  this  risk  may  be  increased  when 

RI P

acetaminophen,  a  methemoglobin  reductase  inhibitor,  is  simultaneously  administered.  Some patients may require oral opiate derivatives (codeine, morphine).6,7  

 

SC

Recent reports have highlighted the role of propranolol in expediting the healing of 

NU

IH ulcerations (Figure 5), which may be partially explained by the rapid reduction of tumor  size.8‐10 Interestingly, this β blocker is also able to induce faster pain relief, most likely due to 

MA

its  vasoconstriction  properties.8  Therefore,  early  administration  of  propranolol  may  be  helpful in preventing ulceration by halting tumor growth.  

ED

In a series of 78 patients treated with pulsed dye laser alone, David et al obtained a 

a 3‐4 week intervals.11  

Bleeding,  even  when  minimal,  is  often  worrisome  for  the  parents.  In  most  cases 

CE

 

PT

91% success rate in healing ulceration after a mean number of 2.0 treatments carried out at 

AC

hemorrhage can be controlled with direct pressure. Life‐threatening bleeding is fortunately  unusual and may represent a surgical emergency.12   In a prospective study of 173 ulcerated  IH, bleeding occurred in 41% of the lesions, but only two cases required blood transfusion.3    Visual impairment     

Periocular IH is notably feared due to its risk of visual impairment. The most common 

complication is amblyopia (“lazy eye”), defined as a visual disturbance, without a detectable  organic lesion of the eye, arising from inadequate bilateral stimulation of the visual cortex of  the  brain.  Refractive  errors  (astigmatism,  myopia),  strabismus,  or  occlusion  of  the  visual   

 

ACCEPTED MANUSCRIPT

Gontijo B       5 

axis, by reducing or suppressing the proper image transmission to the brain, are the leading  causes  of  amblyopia  and  can  all  be  hemangioma‐induced.13  The  incidence  of  amblyopia  in 

T

patients with periocular hemangioma has been reported to be as high as 73%. However, a 

RI P

recent population‐based study has estimated this rate to be 19%.14  

Concerning the location, periocular hemangioma can be palpebral, extraconal and/or 

SC

intraconal.  Extraocular  muscles  (superior,  inferior,  lateral  and  medial  rectus)  appear  in  a 

NU

cone‐shaped  arrangement  in  the  retrobulbar  space.  Lesions  are  considered  extraconal  or  intraconal  when  located  behind  the  bonny  orbit,  and  outside  or  inside  the  muscle  cone, 

MA

respectively.  There  seems  to  be  a  strong  association  between  extraconal  and  extraconal  plus  intraconal  location  and  the  risk  of  amblyopia  and  astigmatism.  Palpebral  lesions  are 

Diagnosis is straightforward and can generally be made on clinical grounds. In some 

PT

 

ED

also able to promote amblyopia and astigmatism in about 30% of patients.15  

cases,  however,  visible  lesions  can  be  clinically  deceiving,  and  apparently  innocent 

CE

presentations  do  not  always  correlate  with  the  amount  of  retrobulbar  involvement.  The 

AC

child  pictured  in  Figure  6  was  referred  for  consultation  because  her  parents  had  noticed  some  prominent  veins  and  a  small  lump  on  her  upper  eyelid,  along  with  difficulty  in  fully  opening her left eye. CT imaging revealed a significant extraconal and intraconal extension  of the vascular tumor.   

Conventional  systemic  treatment  with  corticosteroids  and  propranolol  are  the  first 

therapeutic  options.  Intralesional  steroid  injection  is  a  particularly  popular  procedure  among ophthalmologists, but serious side effects (central retinal artery occlusion, increased  intraocular pressure) must be weighed. A 0.5% or 0.1% timolol maleate gel‐forming solution  may represent an interesting choice for superficial lesions that are too small to cause ocular  impairment but are too large from the parents’ viewpoint.16  Surgical removal, or debulking   

ACCEPTED MANUSCRIPT

 

Gontijo B       6 

is recommended in cases of IH that prove unresponsive to medical treatment, that present  circumscribed subcutaneous lesions, or that cause massive orbital deformity.17   Although 

T

small  lesions,  especially  those  on  the  lower  eyelid,  rarely  induce  visual  dysfunctions,  the 

RI P

potential  to  threaten  or  permanently  compromise  vision  warrants  close  and  regular  opththalmological  monitoring  of  virtually  all  IH  of  the  orbit  and  eyelids.  Doppler  US,  a 

SC

commonly  available  and  non‐invasive  exam,  is  usually  the  first  choice  of  imaging  for 

NU

diagnosis. MRI allows more precise determination of tumor size, extent and relationship to  neighboring structures but requires sedation. CT scan provides a superior bony imaging but, 

MA

due to its ionizing radiation and necessity of sedation, is currently less employed.    

ED

Airway obstruction 

 

PT

 

Based  on  the  systematic  analysis  of  photographic  data,  Haggstrom  et  al  proposed 

CE

four  anatomic  patterns  (segments  S1  to  S4)  for  segmental  facial  hemangiomas.  The 

AC

frontotemporal  S1  segment  comprises  the  lateral  forehead,  anterior  temporal  scalp  and  lateral  frontal  scalp.  S2  and  S3  segments  correspond  to  the  maxillary  and  mandibular  prominences,  respectively,  while  the  S4  segment  encompasses  the  medial  frontal  scalp,  nasal bridge, nasal tip, ala and philtrum.18   The  recognition  that  IH  involving  the  so  called  “beard area” (S3 segment: preauricular area, mandible, chin, lower lip and anterior neck) is  a marker for high risk of airway hemangioma is well established in the literature. Bilateral  presentation  and  involvement  of  multiple  regions  of  the  “beard  area”  (Figure  7)  increase  this  risk.19  However,  it  should  be  kept  in  mind  that  airway  hemangiomas  have  been  demonstrated in association with extrafacial IH20, with facial IH outside the S3 segment21 ,  and even in the absence of cutaneous IH.   

ACCEPTED MANUSCRIPT

 

 

Gontijo B       7 

Hoarse  cry,  biphasic  (inspiration  and  expiration)  stridor  and  noisy  breathing  are 

classic  signs  of  subglottic  hemangiomas.  Since  many  of  these  lesions  are,  in  practice, 

T

accidentally  diagnosed  during  bronchoscopy,  respiratory  symptoms  should  prompt 

RI P

otolaryngologic evaluation regardless of the presence of cutaneous IH.21,22    

SC

Disfigurement 

 

NU

 

The  dogma  of  the  non‐interventional  approach  to  IH,  which  reigned  over  many 

MA

decades  in  the  past,  was  undoubtedly  responsible  for  numerous  cases  of  severe  and  permanent  disfigurement  coupled  with  an  enormous  impact  in  these  patients’  quality  of 

ED

life. Knowledge gathered in recent years, together with the availability of novel therapeutic 

PT

modalities,  allow  for  the  proper  management  of  IH  with  reduced,  or  even  suppressed,  unpleasant aesthetic results. Along with ulceration, prevention of disfigurement is the most 

Some  anatomic  areas  are  more  prone  to  disfigurement.  Ulceration  on  the  lip  may 

AC

 

CE

common reason for active treatment.18  

result in permanent distortion and lesions on the nasal tip may cause either the splaying or  the collapse of the alar cartilage (Figure 8). Even small‐sized IH, if sessile or pedunculated,  can  heal  with  significant  fibrofatty  tissue  residuum  (Figure  9).4  The  breast  area  in  girls  is  another site of concern. If the breast bud is included or very close to the IH, or the tumor is  removed by aggressive surgical intervention, permanent breast atrophy may take place.      Other complications   

 

ACCEPTED MANUSCRIPT

 

 

Gontijo B       8 

Huang  et  al  reported  a  case  of  severe  hypothyroidism  in  a  three‐month‐old  infant 

with  massive  hepatic  hemangiomas  and  high  levels  of  type  3  iodothyronine  deiododinase 

T

(D3) activity in the hemangioma tissue. This enzyme catalyzes the conversion of thyroxine to 

RI P

reverse  tri‐iodothyronine  as  well  as  the  conversion  of  tri‐iodothyronine  to  3,3’‐ diiodothyronine, both of which are biologically inactive.23   The authors postulated that the 

SC

degradation  of  the  thyroid  hormone  generated  by  the  intense  enzymatic  activity  of  the 

 

NU

tumor exceeds the infant’s gland capacity to synthesize it.  

Few  cases  of  IH‐induced  hypothyroidism  have  been  published  since  then. 

 

MA

Characteristically,  these  are  associated  with  large  visceral  hemangiomas  (liver,  parotid).24 High output cardiac failure is a life‐threatening complication generally related to high 

ED

flow tumors such as hepatic hemangiomas. Since patients with neonatal hemangiomatosis, 

PT

particularly  those  with  more  than  five  cutaneous  IH,  and  large  segmental  hemangiomas  present a higher risk of visceral hemangiomas, screening imaging with Doppler US should be 

Obstruction of the external auditory canal may lead to otitis and decreased auditory 

AC

 

CE

considered under these circumstances.  

conduction with speech delay.25   

[Structural  anomalies  associated  with  IH  (PHACE,  PELVIS,  and  LUMBAR  syndromes) 

are discussed in the article by Blei and Guarini.]    Conclusions     

Complications  of  IH  vary  widely  in  severity,  ranging  from  pain  of  ulceration  to 

functional  impairment  and  to  life‐threatening  airway  obstruction.  Size,  location  and  morphology  are  important  predictor  factors  of  complication,  as  well  as  early  clinical  signs   

ACCEPTED MANUSCRIPT

 

Gontijo B       9 

such  as  whitening  of  the  hemangioma  heralding  ulceration  and  hoarse  cry  and  biphasic  stridor  indicative  of  airway  tumors.  Recognition  or  prediction  of  complications  is 

 

 

AC

CE

PT

ED

MA

NU

SC

 

RI P

 

T

fundamental to prompt adequate treatment and investigation. 

 

ACCEPTED MANUSCRIPT

 

Gontijo B       10 

References   

T

1. Chang  LC,  Haggstrom  AN,  Drolet  BA  et  al.  Growth  characteristics  of  infantile 

RI P

hemangiomas: implications for management. Pediatrics 2008;122:360‐7.  2. Haggstrom  AN,  Drolet  BA,  Baselga  E  et  al.  Prospective  study  of  infantile 

SC

hemangiomas:  clinical  characteristics  predicting  complications  and  treatment. 

NU

Pediatrics 2006;118:882‐7. 

3. Chamlin  SL,  Haggstrom  AN,  Drolet  BA  et  al.  Multicenter  prospective  study  of 

MA

ulcerated hemangiomas. J Pediatr 2007;151:684‐9. 

Child 2012;97:266‐71 

ED

4. Maguiness SM, Frieden IJ. Management of difficult infantile hemangiomas. Arch Dis 

PT

5. Maguiness  SM,  Hoffman  WY,  McCalmont  TH  et  al.  Early  white  discoloration  of  infantile  hemangioma:  a  sign  of  impending  ulceration.  Arch  Dermatol 

CE

2010;146:1235‐9. 

AC

6.  Yan C. Pain management for ulcerated hemangiomas. Ped Dermatol 2008;25:586‐9.  7. Strand  M,  Smidt  AC.  Pain  management  for  ulcerated  hemangiomas.  Ped  Dermatol  2012;29:124‐6 

 

8. Saint‐Jean  M,  Léauté‐Labrèze  C,  Mazereeuw‐Hautier  J  et  al.  Propranolol  for  treatment of ulcerated infantile hemangiomas. J Am Acad Dermatol 2011;64:827‐32.  9. Hernans DJJ, van Beynum IM, Kool LJS et al. Propranolol, a very promising treatment  for ulceration in infantile hemangiomas: a study of 20 cases with matched historical  controls. J Am Acad Dermatol 2011; 64:833‐8.  10. Hong E, Fischer G. Propranolol for recalcitrant ulcerated hemangioma of infancy. Ped  Dermatol 2012;29:64‐7.   

 

ACCEPTED MANUSCRIPT

Gontijo B       11 

11. David  LR,  Malek  MM,  Argenta  LC.  Efficacy  of  pulsed  dye  laser  therapy  for  the  treatment  of  ulcerated  hemangiomas:  a  review  of  78  patients.  Br  J  Plast  Surg 

T

2003;56:317‐27. 

RI P

12. Connely EA, Viera M, Price C et al. Segmental hemangioma of infancy complicated by  life‐threatening arterial bleed. Ped Dermatol 2009;26:469‐72. 

SC

13. Ceisler  EJ,  Santos  L,  Blei  F.  Periocular  hemangiomas:  what  every  physician  should 

NU

know. Ped Dermatol 2004;21:1‐9. 

14. Alniemi ST, Griepentrog GJ, Diehl N, et al. Rate of amblyopia in  periocular infantile 

MA

hemangiomas. Arch Ophthalmol 2012;130:943‐4.  15. Dubois J, Milot J, Jaeger BI, et al. Orbit and eyelid hemangiomas: is there relationship 

ED

between location and ocular problems? J Am Acad Dermatol 2006;55:614‐9. 

PT

16. Chakkittakandiyil A, Phillips R, Frieden IJ.  Timolol maleate 0.5% or 0,1% gel‐forming  solution  for  infantile  hemangiomas:  a  retrospective,  multicenter,  cohort  study.  Ped 

CE

Dermatol 2012;29:28‐31. 

AC

17. Ni  N,  Guo  S,  Langer  P.  Current  concepts  in  the  management  of  periocular  infantile  (capillary) hemangioma. Curr Opin Ophthalmol 2011;22:419‐25.  18. Haggstrom  AN,  Lamer  EJ,  Schneider  RC  et  al.  Patterns  of  infantile  hemangiomas:   new  clues  to  hemangioma  pathogenesis  and  embryonic  facial  development.  Pediatrics 2006;117:698‐703.  19. Orlow  SJ,  Isakoff  MS,  Blei  F.  Increased  risk  of  symptomatic  hemangiomas  of  the  airway  is  association  with  cutaneous  hemangiomas  in  beard  distribution.  J  Pediatr  1997;131:643‐6.  20. Sherrington  CA,  Sim  DKY,  Freezer  NJ  et  al.  Subglottic  hemangioma.  Arch  Dis  Child  1997;76:458‐9.   

ACCEPTED MANUSCRIPT

 

Gontijo B       12 

21. Suh  K,  Rosbe  KW,  Meyer  AK  et  al.  Extensive  airway  hemangiomas  in  two  patients  without beard hemangiomas. Ped Dermatol 2011;28:347‐8. 

T

22.  Léauté‐Labrèze  C,  Prey  S,  Ezzedine  K.  infantile  hemangioma:  Part  II.  Risks, 

RI P

complications and treatment. J Eur Acad Dermatol Venereol 2011;25:1254‐60  23. Huang  SA,  Tu  HM,  Harney,  JW  et  al.  Severe  hypothyroidism  caused  by  type  3 

SC

iodothyronine deidodinase in infantile hemangiomas. N Engl J Med 2000;313:185‐9. 

NU

24. Vigone  MC,  Cortinovis  F,  Rabbiosi  S  et  al.  Difficult  treatment  of  consumptive  hypothyroidism  in  a  child  with  massive  parotid  hemangioma.  J  Pediatr  Endocr  Met 

MA

2012;25:153‐5. 

25. Barrio  VR,  Drolet  BA.  Treatment  of  hemangiomas  of  infancy.  Dermatol  Ther 

ED

2005;18:151‐9. 

PT

 

 

AC

 

CE

 

 

ACCEPTED MANUSCRIPT

Gontijo B       13 

MA

NU

SC

RI P

T

 

ED PT

 

AC

CE

   

 

       

 

ACCEPTED MANUSCRIPT

 

Gontijo B       14 

  Risk factor

Workup

Treatment

Bacterial culture 

Softening  

Size, 

Early 

segmental 

blanching 

distribution, 

NU

s, 

MA

surgery  Oral 

exophthalmos location 

ophthalmologic 

Propranolor 

,incomplete 

evaluations, 

PT

or 

opening 

of 

CE

closing 

US,  intralesional 

MRI 

AC

corticosteroid , 

topical 

timolol, laser 

the eyes  cry  Location 

Laryngoscopy 

Oral 

Airway 

Hoarse 

obstruction 

Biphasic 

(“beard 

Propanolol, 

stridor,  

area”) 

oral 

Noisy 

corticosteroid

breathing 

, laser 

Desfigurement   

Size, 

MRI  may  be  used  Oral 

location 

to  assess  breast  Propanolol, 

(nasal 

 

laser, 

Regular 

ED

impairment 

Size, 

oral 

corticosteroid

area) 

Strabismus, 

care, 

oral 

neck,  diaper 

Visual 

Local  wound 

propranolol, 

SC

location (lip, 

T

Ulceration 

Signs

RI P

Complication 

tip,  bud involvement 

oral 

ACCEPTED MANUSCRIPT

 

Gontijo B       15 

breast)

corticosteroid , 

Hypothyroidis

May  be  oligo Large 

m 

or 

RI P

T

surgery  Thyroid  US,  TSH,    fT4,  US  for  visceral 

SC

visceral 

.  In  severe  a 

sleepiness, 

look, 

ED

dull 

MA

cases, 

hemangioma 

NU

asymptomatic hemangiom

puffy 

face, 

PT

muscle  atony  thick 

CE

and 

tongue 

AC

Cardiac failure 

Liver 

Chest 

tachypnea, 

hemangiom

echocardiography, 

shortness  of  a, 

 

large  US 

breath, 

segmental 

cyanosis 

hemangiom a 

 

ray,   

Tachycardia, 

for 

X 

visceral 

hemangioma 

laser, 

ACCEPTED MANUSCRIPT

Gontijo B       3 

CE

PT

ED

MA

NU

SC

RI P

T

 

AC

  Fig. 1   Ulcerated IH of the lip.     

 

 

ACCEPTED MANUSCRIPT

Gontijo B       2 

NU

SC

RI P

T

 

AC

 

CE

PT

ED

MA

Fig. 2   Whitening and ulceration in a 4‐month‐old child.                       

 

 

ACCEPTED MANUSCRIPT

 

Gontijo B       2 

ED

MA

NU

SC

RI P

T

     

 

AC

CE

PT

  Fig. 3   Treatment‐induced  atrophy  and  discoloration.  Blanching  progresses  radially  and centrifugally.                            

 

 

ACCEPTED MANUSCRIPT

 

Gontijo B       3 

    B

MA

NU

SC

RI P

T

A 

   

AC

CE

PT

ED

Fig. 4  A, Ulceration. B, After 3 weeks of treatment with biocclusive dressing.                A  B    

     

 

 

 

ACCEPTED MANUSCRIPT

 

Gontijo B       1 

 

RI P

T

         

B

MA

NU

SC

A 

AC

CE

PT

ED

  Fig. 5  A, Large ulcerated IH of the parotid region. B, After 4 weeks of treatment with  oral propranolol (3mg/kg/day)                     

 

ACCEPTED MANUSCRIPT

 

Gontijo B       1 

  A

SC

RI P

T

B

MA

NU

        Fig. 6  A, Visible vessels, discrete elevation of  the upper eyelid and false ptosis. B,  Contrast CT shows significant retrobulbar involvement.       

ED

   

PT

   

                                 

AC

CE

 

ACCEPTED MANUSCRIPT

 

Gontijo B       1 

 

PT

ED

MA

NU

SC

RI P

T

     

AC

CE

Fig. 7  Bilateral IH overlying all regions of the “beard area”. This child, however, did  not develop airway hemangioma.                                 

 

ACCEPTED MANUSCRIPT

 

Gontijo B       1 

MA

NU

SC

RI P

T

 

PT

ED

  Fig. 8  Drooping of the nasal tip secondary to cartilage impairment.   

     

 

AC

 

CE

 

 

 

ACCEPTED MANUSCRIPT

 

Gontijo B       1 

  .   

MA

NU

SC

RI P

T

 

 

 

ED

Fig. 9  A,  IH  of  the  forehead.  B,  Conservative  approach  resulting  in  fibrofatty  residuum.   

PT

 

 

AC

CE