Rheumatologie | Commentary
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Kollagenosen Update 2014 Connective tissue diseases: update 2014
3Systemische Sklerose: Bei Patienten mit systemische Sklerose deuten pathologisch veränderte kardiale Parameter auf ein erhöhtes Herzinfarktrisiko hin. Die Wirksamkeit von Mycophenolat ist noch nicht eindeutig erwiesen; Rituximab beeinflusst hauthistologische Parameter. 3Dermatomyositis / Polymyositis: Ein gezieltes Trainingsprogramm verbesserte muskelphysiologische Daten. Bei therapierefraktären Patienten zeigte sich Rituximab effektiv. 3Systemischer Lupus erythematodes: Mycophenolat ist möglicherweise ähnlich wirksam wie konventionelle Immunsuppressiva. Die autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation hat sich bei aggressiven Verläufen als effizient erwiesen. Retrospektive Analyse zeigte die Wirksamkeit von Rituximab in einem deutschem Kollektiv. Verschiedene neue Biologika (Epratuzumab, Sifalimumab, Belimumab) haben in ersten Studien gute Ergebnisse gezeigt. 3Sjögren-Syndrom: Das Sjögren-Syndrom betrifft zwar vorwiegend, aber nicht ausschließlich die Speicheldrüsen. Daten einer großen spanischen Kohorte bestätigten, dass es sich um eine systemische Autoimmunopathie mit Manifestation an verschiedensten Organen (vornehmlich Gelenke, Haut, Lunge und Nervensystem) handelt.
Systemische Sklerose ▼ Im Prinzip trägt jede chronische Entzündung das Risiko einer vermehrten Atherogenität mit der Folge von Herzinfarkt und Schlaganfällen. Turiel et al. [10] konnten jetzt belegen, dass dies auch für die systemische Sklerose gilt, somit einer Kollagenose mit zumindest in der Peripherie wenig oder gering messbarer Entzündungsaktivität. Sie untersuchten 20 Patienten mit diffuser systemischer Sklerose ohne klinische Zeichen einer koronaren Herzerkrankung (KHK). Die Vergleichsgruppe umfasste 20 alters- und geschlechtsgleiche Kontrollen. In allen Fällen erfolgte eine Stressechokardiographie, die koronare Flussreserve sowie die Intima-MediaDicke der A. carotis wurden ermittelt. Darüber hinaus wurde die Gefäßsteife und das asymmetrische Dimethylarginin (ADMA) als serologischer Parameter einer endothelialen Dysfunktion bestimmt. Die Patienten mit systemischer Sklerose unterschieden sich in praktisch allen messbaren Parametern mit hoher Signifikanz von den Kontrollen – trotz geringer Patientenzahl je Gruppe. Somit muss davon ausgegangen werden, dass auch bei der systemi-
schen Sklerose ein erhöhtes Risiko für Herzinfarkte und Schlaganfälle besteht. Es ist somit auf der Basis sehr guter Registerdaten oder Untersuchungen wie der vorgelegten mittlerweile akzeptiert, dass neben den fünf etablierten KHK-Risikofaktoren zwei weitere bestehen: die langfristige Einnahme nichtsteroidaler Antirheumatika sowie jede chronische Entzündung (dies betrifft z. B. auch die Psoriasis). Der typische Umbau der Haut sowie vor allem auch der Lunge mit konsekutivem Rechtherzhypertonus stellt das größte Mortalitätsrisiko bei systemischer Sklerose dar. Akzeptierte antifibrotisch wirksame Medikamente existieren nicht. Einige retrospektive Untersuchungen deuten an, dass Mycophenolat möglicherweise antifibrotisch wirkt. Panopoulos et al. [5] verglichen den Langzeiteffekt von Mycophenolat und Cyclophosphamid (jeweils n = 10). Beurteilungskriterien waren Lungenfunktionsparameter wie FCV oder TLCO/VA sowie das Dünnschicht-CT der Lunge. Darüber hinaus wurden Daten von sechs Patienten hinzugezogen, die weder Mycophenolat noch Cyclophosphamid erhielten. Die Autoren fanden nach 1 oder 2 Jahren keinen Unterschied zwischen den Gruppen. Entgegen anderen Beobachtungsstudien konnten sie somit (anhand einer eingeschränkten Patientenkohorte) nicht empfehlen, Mycophenolat dem Cyclophosphamid zu bevorzugen. Allerdings ist das Nebenwirkungsrisiko unter Cyclophosphamid höher. Die Pathogenese der systemischen Sklerose ist unklar, eine Beteiligung von Autoantikörpern z. B. gegen endotheliale Strukturen wurde immer wieder postuliert. Sollte dieses Phänomen pathogenetisch relevant sein, könnte auch Rituximab als B-Zell-Antikörper bei der systemischen Sklerose helfen. Smith et al. [9] behandelten 8 Patienten mit früher diffuser kutaner systemischer Sklerose mit jeweils 2 × 1 g an Monat 0 und Monat 6. Neben klinischen Parametern wurde ein Krankheitsaktivität-Score, die Funktion, die Zahl CD19-positiver B-Lymphoyzten im peripheren Blut alle 3 Monate bestimmt sowie an den Monaten 0, 3, 12 und 24 eine Hautbiopsie entnommen. Nach 2 Jahren war der Rodnan-Hautscore als Maß der Hautsklerose von 24,8 ± 3,4 auf 13,6 ± 5,6 gesunken. Auch der Krankheitsaktivitäts-Score war von Median 4,5 auf 0,5 abgefallen. Das Ausmaß der Kollagen-Deposition in der Haut wurde geblindet ausgewertet; der Score nahm von 69,3 ± 22,8 auf 33,1 ± 27,0 ab. Die Therapie wurde gut vertragen. Neumanifestationen der Systemischen Sklerose an inneren Organen wurden nicht registriert. Demnach könnte Rituximab bei der frühen systemischen Sklerose wirksam sein.
H. Lorenz1 Rheumatologie Rheumatologie | Klinischer Fortschritt
Schlüsselwörter systemische Sklerose Dermatomyositis Lupus erythematodes Sjögren-Syndrom
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Keywords systemic sclerosis dermatomyositis lupus erythematosus Sjögren’s syndrome
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Institut Sektion Rheumatologie, Innere Medizin V, Medizinische Universitätsklinik Heidelberg Bibliografie DOI 10.1055/s-0034-1369824 Dtsch Med Wochenschr 0 2014; 1390 0:711–713 · © Georg Thieme Verlag KG · Stuttgart · New York · ISSN 0012-04721439-4 13 Korrespondenz Prof. Dr. Hanns-Martin Lorenz Sektion Rheumatologie, Innere Medizin V, Medizinische Universitätsklinik Im Neuenheimer Feld 410 69120 Heidelberg eMail hannes.lorenz@ med.uni-heidelberg.de
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Klinische Relevanz Die systemische Sklerose ist ebenso wie alle anderen chronisch-entzündlichen Erkrankungen eine Systemerkrankung mit einer höheren Anzahl von Herzinfarkten und Schlaganfällen. Wichtig ist daher die langfristige Kontrolle der Entzündung. Ein besonderer antifibrotischer Effekt von Mycophenolat konnte nicht in allen (offenen) Studien bestätigt werden. Größere prospektive randomisierte Studien müssen folgen. Dies betrifft auch die Effizenz von Rituximab.
Dermatomyositis / Polymyositis ▼ Es ist unklar, ob man Patienten mit aktiven Myositiden ein Trainingsprogramm empfehlen soll oder nicht, da zur entzündlichen Belastung der Muskulatur dann noch die mechanische Belastung käme. Alemo Munters et al. [2] verglichen in einer randomisierten prospektiven Studie 15 Patienten mit Dermatomyositis/Polymyositis mit 12 alters- und geschlechtsgleichen gesunden Kontrollen. Eine Gruppe unterzog sich einem 12-wöchigen Ausdauertrainingsprogramm (n = 9) und eine Kontrollgruppe (n = 6) blieb ohne Übungsprogramm. Als Messwerte wurde die maximale Sauerstoffaufnahme während Radfahrens, Ausdauer bis zur Erschöpfung, Laktat im M. vastus lateralis sowie die Citratsynthase und β-Hydroxyacyl/CoA-DehydrogenaseAktivität in Muskelbiopsaten erhoben. Alle Untersucher waren bzgl. der Gruppenzuteilung geblindet. Die Patienten in der Übungsgruppe zeigten am Ende eine bessere Belastungszeit sowie bessere Citratsynthase- und β-Hydroxyacyl-Aktivitäten, die Laktatspiegel nahmen ab. In der Kontrollgruppe ergaben sich keine Änderungen. Klinisch verbesserte sich der IMACSScore (International Myositis Assessment and Clinical Studys) in der Übungsgruppe. Die Autoren folgern, dass Patienten mit Polymyositis und Dermatomyositis parallel zu einer immunsuppressiven Therapie einem Übungsprogramm zugeführt werden können oder sogar gezielt sollen. Auch die Dermato- und Polymyositis ist sehr häufig mit einem spezifischen Autoantikörper verbunden. Entsprechend ergab sich auch hier die Frage nach der Wirkung von Rituximab. Hierzu existieren einige Vorarbeiten aus verschiedenen Gruppen. Oddis et al. [4] untersuchten die Sicherheit und Wirksamkeit von Rituximab in einer randomisierten, doppelblinden, placebo-
kontrollierten Studie bei 195 zuvor therapierefraktären Patienten. Die Randomisierung erfolgte auf eine initiale (Woche 0) vs. eine verspätete Rituximab-Therapie (Woche 8). Primärer Endpunkt war die Zeit bis zum Erreichen einer kompletten Remission analog der IMACS-Kriterien, sekundärer Endpunkt die Zeit bis zum Erreichen einer mehr als 20 %igen Verbesserung der Muskelkraft. Nicht überraschend war, dass sich keine Unterschiede zwischen der frühen und der verzögerten Gabe ergaben. 161 Patienten (83 %) erfüllten die Kriterien der IMACS einer klinischen Besserung über die 44 Wochen der Studie. Die Autoren folgern, dass ein um 8 Wochen verzögerter Therapiebeginn irrelevant ist, dass Rituximab jedoch offensichtlich jedoch gut wirkt. Eine placebokontrollierte Studie ist angezeigt.
Klinische Relevanz Patienten mit Dermato-/Polymyositis müssen sich – nach Kontrolle der Entzündung – nicht schonen, sondern können einem gezielten Muskeltrainingsprogramm zugeführt werden. Die Wirksamkeit des Rituximab bei Dermato-/Polymyositis bestätigt sich immer mehr, obgleich großere randomisierte kontrollierte Studien fehlen.
Systemischer Lupus erythematodes ▼ Mycophenolat ist nicht zur Therapie des SLE zugelassen, obwohl klinische Studien gerade bei der Lupus-Nephritis eine gute Wirksamkeit gezeigt hatten. Bei Mittel/Südamerikanern und Afrikanern wirkt es besser im Remissionserhalt als Azathioprin, bei Kaukasiern nicht schlechter. Die Wirkung außerhalb der Niere war Fokus einer offenen prospektiven Studie aus Malaysia [13]. Patienten ohne Nierenbeteiligung erhielten entweder Mycophenolat oder andere Immunsuppressiva. Neben serologischen und klinischen Daten wurde auch die Cortison-Einsparung als Parameter des Ansprechens registriert. Mycophenolat führte zu einer signifikanten Reduktion des SLE-Disease-Aktivity-Index (SLEDAI) nach 16 Wochen. Diese Ergebnisse waren vergleichbar mit Azathioprin. Die Autoren folgern, dass das Mycophenolat einen Stellenwert wahrcheinlich auch außerhalb der Lupus-Nephritis in der Therapie des SLE hat, und fordern weitere Studien. Die Sicherheit und Effizienz nicht biologischer Immunsuppressiva bei SLE ohne Nierenbeteiligung wurde in einem systemati-
schen Review [6] analysiert. Eine Literatursuche ergab 65 Artikel entsprechend zuvor bestimmter Kriterien, darunter nur 11 randomisierte klinische Studien. Cyclophophamid war bei den neuropsychiatrischen Manifestationen wirksam und wies eine erhöhte Nebenwirkungsrate mit Neoplasien und Ovarialinsuffizienz auf. Auch andere Immunsuppressiva (Azathioprin, Methotrexat, Leflunomid, Mycophenolat, Mofetil, Cyclosporin A) erwiesen sich als steroideinsparende Medikamente; die Studien umfassten jedoch nur wenige Patienten. Die Autoren folgern, dass größere kontrollierte Studien dringend notwendig sind. Die autologe Stammzelltransplantation ist häufig die letzte Therapiemöglichkeit bei aggressiven Autoimmunerkrankungen. In einer retrospektive Studie [1] wurden Effizienz und Sicherheit der Stammzelltransplantation bei 28 SLE-Patienten aus 8 Zentren analysiert, davon 17 mit Lupus-Nephritis. Bei einer medianen Nachbeobachtung von 38 Monaten nach Transplantation lag die 5-Jahres-Überlebensrate bei 81 % ± 8 %, die krankheitsfreie Überlebensrate betrug 29 % ± 9 %, die Rezidivrate 56 % ± 11 %, die nicht SLE-bezogene Mortalität 15 % ± 7 %. Die CD34-Selektion war assoziiert mit einer geringeren Rezidivrate in einer univariablen Analyse. Fünf Patienten starben (3 Infektionen, je einmal sekundäre Autoimmunerkrankung bzw. aggressiver Lupusverlauf). Die Daten belegen, dass diese Prozedur in die Hände erfahrener Zentren gehört, dass sie dann aber eine relevante Option bei sehr aggressiven Verläufen darstellt. Die Neuentwicklungen wie therapeutische Antikörper oder Proteasom-Inhibitoren könnten die Stammzelltransplantation nochmals in der therapeutischen Kaskade nach hinten verschieben. Die Therapie mit Biologika bei SLE wird sich in den nächsten Jahren deutlich erweitern. Rituximab ist in zwei placebokontrollierten Studien gescheitert, dennoch wird es häufig angewandt und war zumindest in retrospektiven Analysen sehr gut wirksam. Dies belegt einmal mehr, dass die Durchführung von Lupus-Studien, gerade die Protokollerstellung sehr schwierig ist. Das deutsche GRAID-Register fasst u. a. Patienten mit SLE unter/nach Rituximab-Therapie zusammen. Bei der Publikation lagen Daten von 85 SLE-Patienten vor, die mittlere Nachbeobachtungszeit nach Rituximab betrug knapp 10 Monate [12]. In 37 Fällen (46,8 %) gingen die Lupus-Aktivitätssymptome vollständig zurück, eine partielle Besserung trat in 34,2 % auf. Bei 15 Patienten
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Ein weiterer B-Zell-gerichteter Antikörper ist Epratuzumab, dessen Sicherheit und Effizienz beim SLE aktuell in mehreren großen Studien getestet wird. In der EMBLEMStudie wurden 227 SLE-Patienten mit Epratuzumab in unterschiedlichen Dosierungen oder Placebo behandelt. Alle Dosierungsgruppen sprachen besser an als Placebo. Bei Patienten, die Epratuzumab wöchentlich mit 600 mg oder 2-wöchentlich mit 1200 mg erhielten, erreichte der Unterschied statistische Signifikanz. Bezüglich der Sicherheit ergab sich kein Unterschied zu Placebo. Die B-Zell-Depletion lag bei etwa 50 %. Die Autoren folgern, dass die Therapie mit Epratuzumab sicher und möglicherweise effizient ist; größere Phase-III-Studien laufen und könnten das therapeutische Spektrum bei SLE bereichern. Für alle Kollagenosen gilt, dass Interferon-α eines der aktivitätsanzeigenden Serumzytokine ist. Somit liegt nahe, es durch einen gezielten Antikörper zu neutralisieren, in der Hoffnung, damit auch zentral die Krankheitsaktivität limitieren und bessern zu können. Neben dem Interferon- α-spezifischen Antikörper Rontalizumab ist Sifalimumab ein weiterer Kanditat, der kürzlich in einer Phase-I-Studie getestet wurde [7]. 161 Patienten wurden in 4 Gruppen unterteilt (Dosierung 0,3 mg/kg bis 10 mg/kg alle 14 Tage), im Vergleich dazu wurden 40 Patienten mit Placebo behandelt. Die Verträglichkeit war vergleichbar mit Placebo, die Typ-1-Interferon-Gensignatur konnte reduziert werden, was die biologische Effizienz des Antikörpers belegt. Weitere Studien werden mit Spannung erwartet, denn dieses Prinzip scheint doch bezüglich der Pathogenese sehr zentral zu wirken. Belimumab, ein neutralisierender Antikörper gegen das B-Zell-Wachstumshormon Blys, ist in den USA und in Deutschland bereits zur Therapie des SLE zugelassen. Postmarketing-Daten belegen, dass es offensichtlich gut wirksam ist und sicher verträglich. Die Autoren [3] sammelten Daten aus allen Phase-III-Studien mit insgesamt 267 Patienten, die auch eine Nierenbeteiligung hatten. Eine akut aktive Nephritis war im Prinzip ein Ausschlusskriterium, dennoch waren einzelne Patienten eingeschlossen, die zumindest in der Vergangenheit unter einer Lupus-Nephritis gelitten hatten. Über 52 Wochen wurden die Häu-
figkeit an Nephritis-Schüben, die Nierenremission sowie die Nierenfunktion durch Belimumab positiv beeinflusst; dies betraf vornehmlich eine Reduktion der Proteinurie und einen Abfall der serologischen Aktivitätsparameter. Bei Patienten in der Kombination Belimumab mit Mycophenolat verbesserten sich die Nierenparameter am deutlichsten. Auch wenn es sich um Post-hoc-Analysen handelt, könnte Belimumab möglicherweise auch bei der Lupus-Nephritis – zumindest im Remissionserhalt – positiv wirken.
Klinische Relevanz Mycophenolat kann im Off-label-Einsatz bei SLE eingesetzt werden. Biologika bleiben derzeit Patienten mit aggressivem, therapierefraktären Verlauf und erfahrenen Zentren vorbehalten. Ultima ratio ist die autologe hämatologische Stammzelltransplantation.
Sjögren-Syndrom ▼ Ramos-Casals et al. [8] analysierten in einer großen spanischen Kohorte von 921 Patienten mit primärem Sjögren-Syndrom die Inzidenz der gesamtsystemischen Manifestation dieser primären, vermeintlich auf die Speicheldrüsen fokussierten Autoimmunopathie. Nur 8 % der Patienten waren über eine mittlere Nachbeobachtung von 75 Monaten beschwerdefrei. Krankheitsschübe traten bei somit über 90 % der Patienten auf. Am meisten befallen waren Gelenke, Lunge und peripheres Nervensystem. In einer logistischen multivariaten Regressionsanalyse waren eine Kryoglobulinämie, Anämie oder Lymphopenie sowie ein niedriges Komplement C3 Messgrößen mit einer systemischen Ausbreitung des Sjögren-Systems asoziiert. Auch ein Erstmanifestationsalter von weniger als 35 Jahren war ein Risikofaktor für eine systemische Beteiligung.
Klinische Relevanz Bei Patienten mit Morbus Sjögren muss auf eine systemische Ausbreitung (Gelenke, Lunge, peripheres Nervensystem) geachtet werden.
Autorenerklärung: Der Autor erklärt, dass er keine finanziellen Verbindungen mit einer Firma hat, deren Produkt in diesem Artikel eine wichtige Rolle spielt (oder mit einer Firma, die ein Konkurrenzprodukt vertreibt).
Literatur 1 Alchi B, Jayne D, Labopin M et al. Autologous haematopoietic stem cell transplantation for systemic lupus erythematodes. Lupus 2013; 22: 245–253 2 Alemo Munters L, Dastmalchi M, Katz A et al. Improved exercise performance and increased aerobic capacity after endurance training of patients with stable polymyositis and dermatomyositis. Arthritis Res Ther 2013; 15: R83 3 Dooley MA, Houssiau F, Aranow C et al. Effect on belimumab treatment on renal outcomes: results from the phase 3 belimumab clinical trials in patients with SLE. Lupus 2013; 22: 63–72 4 Oddis CV, Reed AM, Aggarwal R et al. Rituximab in the treatment of refractory adult and juvenile dermatomyositis and adult polymyositis. Arthritis Rheum 2013; 65: 314–324 5 Panopoulos ST, Bournia VK et al. Mycophenolat versus cyclophosphamide for progressive interstitial lung disease associated with systemic sclerosis. Lung 2013; 191: 483–489 6 Pego-Reigosa JM, Cobo-Ibáñez T, Calvo-Alén J et al. Efficacy and safety of non-biologic immunsuppressants in the treatment of non-renal systemic lupus erythematodes. Arthritis Car Res 2013; Epub ahead of print 7 Petri M, Wallace DJ, Spindler A et al. Sifalimumab, a human anti-inferferon-α monoclonal antibody, in systemic lupus erythematodes. Arthritis Rheum 2013; 65: 1011–1021 8 Ramos-Casals M, Brito-Zerón P et al. Systemic involvement in primary Sjögren’s syndrome evaluated by the EULAR-SS disease activity index. Rheumatology 2014; 53: 321–331 9 Smith V, Piette Y, van Praet JT et al. Two-year results of an open pilot study of a 2-treatment course with rituximab in patients with early systemic sclerosis with diffuse skin involvement. J Rheumatol 2013; 40: 52–57 10 Turiel M, Gianturco L, Ricci C et al. Silent cardiovascular involvement in patients with diffuse systemic sclerosis. Arthr Care Res 2013; 65: 274–280 11 Wallace DJ, Kalunian K et al. Efficacy and safety of epratuzumab in patients with moderate / severe active systemic lupus erythematodes. Ann Rheum Dis 2014; 73: 183–190 12 Witt M, Grunke M, Proft F et al. Clinical outcomes and safety of rituximab treatment for patients with systemic lupus erythematodes (SLE) – results from a nationwide cohort in Germany (GRAID). Lupus 2013; 22: 1142– 1149 13 Yahya F, Jasmin R, Ng CT et al. Open label randomized controlled trial assessing the efficacy of mycophenolate sodium against other conventional immunosuppressive agents in active systemic lupus erythematodes patients without renal involvement. Int J Rheum Dis 2013; 16: 724–730
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(19 %) blieb der Zustand unverändert. Die Laborparameter besserten sich deutlich; der SLEDAI fiel von 12,2 auf 3,3 Punkte ab, eine durchaus bemerkenswerte Besserung.
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3Systemische Sklerose: Bei Patienten mit systemische Sklerose deuten pathologisch veränderte kardiale Parameter auf ein erhöhtes Herzinfarktrisiko hin. Die Wirksamkeit von Mycophenolat ist noch nicht eindeutig erwiesen; Rituximab beeinflusst hauthistologische Parameter. 3Dermatomyositis / Polymyositis: Ein gezieltes Trainingsprogramm verbesserte muskelphysiologische Daten. Bei therapierefraktären Patienten zeigte sich Rituximab effektiv. 3Systemischer Lupus erythematodes: Mycophenolat ist möglicherweise ähnlich wirksam wie konventionelle Immunsuppressiva. Die autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation hat sich bei aggressiven Verläufen als effizient erwiesen. Retrospektive Analyse zeigte die Wirksamkeit von Rituximab in einem deutschem Kollektiv. Verschiedene neue Biologika (Epratuzumab, Sifalimumab, Belimumab) haben in ersten Studien gute Ergebnisse gezeigt. 3Sjögren-Syndrom: Das Sjögren-Syndrom betrifft zwar vorwiegend, aber nicht ausschließlich die Speicheldrüsen. Daten einer großen spanischen Kohorte bestätigten, dass es sich um eine systemische Autoimmunopathie mit Manifestation an verschiedensten Organen (vornehmlich Gelenke, Haut, Lunge und Nervensystem) handelt.
Systemische Sklerose ▼ Im Prinzip trägt jede chronische Entzündung das Risiko einer vermehrten Atherogenität mit der Folge von Herzinfarkt und Schlaganfällen. Turiel et al. [10] konnten jetzt belegen, dass dies auch für die systemische Sklerose gilt, somit einer Kollagenose mit zumindest in der Peripherie wenig oder gering messbarer Entzündungsaktivität. Sie untersuchten 20 Patienten mit diffuser systemischer Sklerose ohne klinische Zeichen einer koronaren Herzerkrankung (KHK). Die Vergleichsgruppe umfasste 20 alters- und geschlechtsgleiche Kontrollen. In allen Fällen erfolgte eine Stressechokardiographie, die koronare Flussreserve sowie die Intima-MediaDicke der A. carotis wurden ermittelt. Darüber hinaus wurde die Gefäßsteife und das asymmetrische Dimethylarginin (ADMA) als serologischer Parameter einer endothelialen Dysfunktion bestimmt. Die Patienten mit systemischer Sklerose unterschieden sich in praktisch allen messbaren Parametern mit hoher Signifikanz von den Kontrollen – trotz geringer Patientenzahl je Gruppe. Somit muss davon ausgegangen werden, dass auch bei der systemi-
schen Sklerose ein erhöhtes Risiko für Herzinfarkte und Schlaganfälle besteht. Es ist somit auf der Basis sehr guter Registerdaten oder Untersuchungen wie der vorgelegten mittlerweile akzeptiert, dass neben den fünf etablierten KHK-Risikofaktoren zwei weitere bestehen: die langfristige Einnahme nichtsteroidaler Antirheumatika sowie jede chronische Entzündung (dies betrifft z. B. auch die Psoriasis). Der typische Umbau der Haut sowie vor allem auch der Lunge mit konsekutivem Rechtherzhypertonus stellt das größte Mortalitätsrisiko bei systemischer Sklerose dar. Akzeptierte antifibrotisch wirksame Medikamente existieren nicht. Einige retrospektive Untersuchungen deuten an, dass Mycophenolat möglicherweise antifibrotisch wirkt. Panopoulos et al. [5] verglichen den Langzeiteffekt von Mycophenolat und Cyclophosphamid (jeweils n = 10). Beurteilungskriterien waren Lungenfunktionsparameter wie FCV oder TLCO/VA sowie das Dünnschicht-CT der Lunge. Darüber hinaus wurden Daten von sechs Patienten hinzugezogen, die weder Mycophenolat noch Cyclophosphamid erhielten. Die Autoren fanden nach 1 oder 2 Jahren keinen Unterschied zwischen den Gruppen. Entgegen anderen Beobachtungsstudien konnten sie somit (anhand einer eingeschränkten Patientenkohorte) nicht empfehlen, Mycophenolat dem Cyclophosphamid zu bevorzugen. Allerdings ist das Nebenwirkungsrisiko unter Cyclophosphamid höher. Die Pathogenese der systemischen Sklerose ist unklar, eine Beteiligung von Autoantikörpern z. B. gegen endotheliale Strukturen wurde immer wieder postuliert. Sollte dieses Phänomen pathogenetisch relevant sein, könnte auch Rituximab als B-Zell-Antikörper bei der systemischen Sklerose helfen. Smith et al. [9] behandelten 8 Patienten mit früher diffuser kutaner systemischer Sklerose mit jeweils 2 × 1 g an Monat 0 und Monat 6. Neben klinischen Parametern wurde ein Krankheitsaktivität-Score, die Funktion, die Zahl CD19-positiver B-Lymphoyzten im peripheren Blut alle 3 Monate bestimmt sowie an den Monaten 0, 3, 12 und 24 eine Hautbiopsie entnommen. Nach 2 Jahren war der Rodnan-Hautscore als Maß der Hautsklerose von 24,8 ± 3,4 auf 13,6 ± 5,6 gesunken. Auch der Krankheitsaktivitäts-Score war von Median 4,5 auf 0,5 abgefallen. Das Ausmaß der Kollagen-Deposition in der Haut wurde geblindet ausgewertet; der Score nahm von 69,3 ± 22,8 auf 33,1 ± 27,0 ab. Die Therapie wurde gut vertragen. Neumanifestationen der Systemischen Sklerose an inneren Organen wurden nicht registriert. Demnach könnte Rituximab bei der frühen systemischen Sklerose wirksam sein.
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Schlüsselwörter systemische Sklerose Dermatomyositis Lupus erythematodes Sjögren-Syndrom
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Keywords systemic sclerosis dermatomyositis lupus erythematosus Sjögren’s syndrome
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Institut Sektion Rheumatologie, Innere Medizin V, Medizinische Universitätsklinik Heidelberg Bibliografie DOI 10.1055/s-0034-1369824 Dtsch Med Wochenschr 0 2014; 1390 0:711–713 · © Georg Thieme Verlag KG · Stuttgart · New York · ISSN 0012-04721439-4 13 Korrespondenz Prof. Dr. Hanns-Martin Lorenz Sektion Rheumatologie, Innere Medizin V, Medizinische Universitätsklinik Im Neuenheimer Feld 410 69120 Heidelberg eMail hannes.lorenz@ med.uni-heidelberg.de
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Klinische Relevanz Die systemische Sklerose ist ebenso wie alle anderen chronisch-entzündlichen Erkrankungen eine Systemerkrankung mit einer höheren Anzahl von Herzinfarkten und Schlaganfällen. Wichtig ist daher die langfristige Kontrolle der Entzündung. Ein besonderer antifibrotischer Effekt von Mycophenolat konnte nicht in allen (offenen) Studien bestätigt werden. Größere prospektive randomisierte Studien müssen folgen. Dies betrifft auch die Effizenz von Rituximab.
Dermatomyositis / Polymyositis ▼ Es ist unklar, ob man Patienten mit aktiven Myositiden ein Trainingsprogramm empfehlen soll oder nicht, da zur entzündlichen Belastung der Muskulatur dann noch die mechanische Belastung käme. Alemo Munters et al. [2] verglichen in einer randomisierten prospektiven Studie 15 Patienten mit Dermatomyositis/Polymyositis mit 12 alters- und geschlechtsgleichen gesunden Kontrollen. Eine Gruppe unterzog sich einem 12-wöchigen Ausdauertrainingsprogramm (n = 9) und eine Kontrollgruppe (n = 6) blieb ohne Übungsprogramm. Als Messwerte wurde die maximale Sauerstoffaufnahme während Radfahrens, Ausdauer bis zur Erschöpfung, Laktat im M. vastus lateralis sowie die Citratsynthase und β-Hydroxyacyl/CoA-DehydrogenaseAktivität in Muskelbiopsaten erhoben. Alle Untersucher waren bzgl. der Gruppenzuteilung geblindet. Die Patienten in der Übungsgruppe zeigten am Ende eine bessere Belastungszeit sowie bessere Citratsynthase- und β-Hydroxyacyl-Aktivitäten, die Laktatspiegel nahmen ab. In der Kontrollgruppe ergaben sich keine Änderungen. Klinisch verbesserte sich der IMACSScore (International Myositis Assessment and Clinical Studys) in der Übungsgruppe. Die Autoren folgern, dass Patienten mit Polymyositis und Dermatomyositis parallel zu einer immunsuppressiven Therapie einem Übungsprogramm zugeführt werden können oder sogar gezielt sollen. Auch die Dermato- und Polymyositis ist sehr häufig mit einem spezifischen Autoantikörper verbunden. Entsprechend ergab sich auch hier die Frage nach der Wirkung von Rituximab. Hierzu existieren einige Vorarbeiten aus verschiedenen Gruppen. Oddis et al. [4] untersuchten die Sicherheit und Wirksamkeit von Rituximab in einer randomisierten, doppelblinden, placebo-
kontrollierten Studie bei 195 zuvor therapierefraktären Patienten. Die Randomisierung erfolgte auf eine initiale (Woche 0) vs. eine verspätete Rituximab-Therapie (Woche 8). Primärer Endpunkt war die Zeit bis zum Erreichen einer kompletten Remission analog der IMACS-Kriterien, sekundärer Endpunkt die Zeit bis zum Erreichen einer mehr als 20 %igen Verbesserung der Muskelkraft. Nicht überraschend war, dass sich keine Unterschiede zwischen der frühen und der verzögerten Gabe ergaben. 161 Patienten (83 %) erfüllten die Kriterien der IMACS einer klinischen Besserung über die 44 Wochen der Studie. Die Autoren folgern, dass ein um 8 Wochen verzögerter Therapiebeginn irrelevant ist, dass Rituximab jedoch offensichtlich jedoch gut wirkt. Eine placebokontrollierte Studie ist angezeigt.
Klinische Relevanz Patienten mit Dermato-/Polymyositis müssen sich – nach Kontrolle der Entzündung – nicht schonen, sondern können einem gezielten Muskeltrainingsprogramm zugeführt werden. Die Wirksamkeit des Rituximab bei Dermato-/Polymyositis bestätigt sich immer mehr, obgleich großere randomisierte kontrollierte Studien fehlen.
Systemischer Lupus erythematodes ▼ Mycophenolat ist nicht zur Therapie des SLE zugelassen, obwohl klinische Studien gerade bei der Lupus-Nephritis eine gute Wirksamkeit gezeigt hatten. Bei Mittel/Südamerikanern und Afrikanern wirkt es besser im Remissionserhalt als Azathioprin, bei Kaukasiern nicht schlechter. Die Wirkung außerhalb der Niere war Fokus einer offenen prospektiven Studie aus Malaysia [13]. Patienten ohne Nierenbeteiligung erhielten entweder Mycophenolat oder andere Immunsuppressiva. Neben serologischen und klinischen Daten wurde auch die Cortison-Einsparung als Parameter des Ansprechens registriert. Mycophenolat führte zu einer signifikanten Reduktion des SLE-Disease-Aktivity-Index (SLEDAI) nach 16 Wochen. Diese Ergebnisse waren vergleichbar mit Azathioprin. Die Autoren folgern, dass das Mycophenolat einen Stellenwert wahrcheinlich auch außerhalb der Lupus-Nephritis in der Therapie des SLE hat, und fordern weitere Studien. Die Sicherheit und Effizienz nicht biologischer Immunsuppressiva bei SLE ohne Nierenbeteiligung wurde in einem systemati-
schen Review [6] analysiert. Eine Literatursuche ergab 65 Artikel entsprechend zuvor bestimmter Kriterien, darunter nur 11 randomisierte klinische Studien. Cyclophophamid war bei den neuropsychiatrischen Manifestationen wirksam und wies eine erhöhte Nebenwirkungsrate mit Neoplasien und Ovarialinsuffizienz auf. Auch andere Immunsuppressiva (Azathioprin, Methotrexat, Leflunomid, Mycophenolat, Mofetil, Cyclosporin A) erwiesen sich als steroideinsparende Medikamente; die Studien umfassten jedoch nur wenige Patienten. Die Autoren folgern, dass größere kontrollierte Studien dringend notwendig sind. Die autologe Stammzelltransplantation ist häufig die letzte Therapiemöglichkeit bei aggressiven Autoimmunerkrankungen. In einer retrospektive Studie [1] wurden Effizienz und Sicherheit der Stammzelltransplantation bei 28 SLE-Patienten aus 8 Zentren analysiert, davon 17 mit Lupus-Nephritis. Bei einer medianen Nachbeobachtung von 38 Monaten nach Transplantation lag die 5-Jahres-Überlebensrate bei 81 % ± 8 %, die krankheitsfreie Überlebensrate betrug 29 % ± 9 %, die Rezidivrate 56 % ± 11 %, die nicht SLE-bezogene Mortalität 15 % ± 7 %. Die CD34-Selektion war assoziiert mit einer geringeren Rezidivrate in einer univariablen Analyse. Fünf Patienten starben (3 Infektionen, je einmal sekundäre Autoimmunerkrankung bzw. aggressiver Lupusverlauf). Die Daten belegen, dass diese Prozedur in die Hände erfahrener Zentren gehört, dass sie dann aber eine relevante Option bei sehr aggressiven Verläufen darstellt. Die Neuentwicklungen wie therapeutische Antikörper oder Proteasom-Inhibitoren könnten die Stammzelltransplantation nochmals in der therapeutischen Kaskade nach hinten verschieben. Die Therapie mit Biologika bei SLE wird sich in den nächsten Jahren deutlich erweitern. Rituximab ist in zwei placebokontrollierten Studien gescheitert, dennoch wird es häufig angewandt und war zumindest in retrospektiven Analysen sehr gut wirksam. Dies belegt einmal mehr, dass die Durchführung von Lupus-Studien, gerade die Protokollerstellung sehr schwierig ist. Das deutsche GRAID-Register fasst u. a. Patienten mit SLE unter/nach Rituximab-Therapie zusammen. Bei der Publikation lagen Daten von 85 SLE-Patienten vor, die mittlere Nachbeobachtungszeit nach Rituximab betrug knapp 10 Monate [12]. In 37 Fällen (46,8 %) gingen die Lupus-Aktivitätssymptome vollständig zurück, eine partielle Besserung trat in 34,2 % auf. Bei 15 Patienten
Dtsch Med Wochenschr 2014; 139: 711–713 · H. Lorenz, Kollagenosen
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Rheumatologie | Commentary
Ein weiterer B-Zell-gerichteter Antikörper ist Epratuzumab, dessen Sicherheit und Effizienz beim SLE aktuell in mehreren großen Studien getestet wird. In der EMBLEMStudie wurden 227 SLE-Patienten mit Epratuzumab in unterschiedlichen Dosierungen oder Placebo behandelt. Alle Dosierungsgruppen sprachen besser an als Placebo. Bei Patienten, die Epratuzumab wöchentlich mit 600 mg oder 2-wöchentlich mit 1200 mg erhielten, erreichte der Unterschied statistische Signifikanz. Bezüglich der Sicherheit ergab sich kein Unterschied zu Placebo. Die B-Zell-Depletion lag bei etwa 50 %. Die Autoren folgern, dass die Therapie mit Epratuzumab sicher und möglicherweise effizient ist; größere Phase-III-Studien laufen und könnten das therapeutische Spektrum bei SLE bereichern. Für alle Kollagenosen gilt, dass Interferon-α eines der aktivitätsanzeigenden Serumzytokine ist. Somit liegt nahe, es durch einen gezielten Antikörper zu neutralisieren, in der Hoffnung, damit auch zentral die Krankheitsaktivität limitieren und bessern zu können. Neben dem Interferon- α-spezifischen Antikörper Rontalizumab ist Sifalimumab ein weiterer Kanditat, der kürzlich in einer Phase-I-Studie getestet wurde [7]. 161 Patienten wurden in 4 Gruppen unterteilt (Dosierung 0,3 mg/kg bis 10 mg/kg alle 14 Tage), im Vergleich dazu wurden 40 Patienten mit Placebo behandelt. Die Verträglichkeit war vergleichbar mit Placebo, die Typ-1-Interferon-Gensignatur konnte reduziert werden, was die biologische Effizienz des Antikörpers belegt. Weitere Studien werden mit Spannung erwartet, denn dieses Prinzip scheint doch bezüglich der Pathogenese sehr zentral zu wirken. Belimumab, ein neutralisierender Antikörper gegen das B-Zell-Wachstumshormon Blys, ist in den USA und in Deutschland bereits zur Therapie des SLE zugelassen. Postmarketing-Daten belegen, dass es offensichtlich gut wirksam ist und sicher verträglich. Die Autoren [3] sammelten Daten aus allen Phase-III-Studien mit insgesamt 267 Patienten, die auch eine Nierenbeteiligung hatten. Eine akut aktive Nephritis war im Prinzip ein Ausschlusskriterium, dennoch waren einzelne Patienten eingeschlossen, die zumindest in der Vergangenheit unter einer Lupus-Nephritis gelitten hatten. Über 52 Wochen wurden die Häu-
figkeit an Nephritis-Schüben, die Nierenremission sowie die Nierenfunktion durch Belimumab positiv beeinflusst; dies betraf vornehmlich eine Reduktion der Proteinurie und einen Abfall der serologischen Aktivitätsparameter. Bei Patienten in der Kombination Belimumab mit Mycophenolat verbesserten sich die Nierenparameter am deutlichsten. Auch wenn es sich um Post-hoc-Analysen handelt, könnte Belimumab möglicherweise auch bei der Lupus-Nephritis – zumindest im Remissionserhalt – positiv wirken.
Klinische Relevanz Mycophenolat kann im Off-label-Einsatz bei SLE eingesetzt werden. Biologika bleiben derzeit Patienten mit aggressivem, therapierefraktären Verlauf und erfahrenen Zentren vorbehalten. Ultima ratio ist die autologe hämatologische Stammzelltransplantation.
Sjögren-Syndrom ▼ Ramos-Casals et al. [8] analysierten in einer großen spanischen Kohorte von 921 Patienten mit primärem Sjögren-Syndrom die Inzidenz der gesamtsystemischen Manifestation dieser primären, vermeintlich auf die Speicheldrüsen fokussierten Autoimmunopathie. Nur 8 % der Patienten waren über eine mittlere Nachbeobachtung von 75 Monaten beschwerdefrei. Krankheitsschübe traten bei somit über 90 % der Patienten auf. Am meisten befallen waren Gelenke, Lunge und peripheres Nervensystem. In einer logistischen multivariaten Regressionsanalyse waren eine Kryoglobulinämie, Anämie oder Lymphopenie sowie ein niedriges Komplement C3 Messgrößen mit einer systemischen Ausbreitung des Sjögren-Systems asoziiert. Auch ein Erstmanifestationsalter von weniger als 35 Jahren war ein Risikofaktor für eine systemische Beteiligung.
Klinische Relevanz Bei Patienten mit Morbus Sjögren muss auf eine systemische Ausbreitung (Gelenke, Lunge, peripheres Nervensystem) geachtet werden.
Autorenerklärung: Der Autor erklärt, dass er keine finanziellen Verbindungen mit einer Firma hat, deren Produkt in diesem Artikel eine wichtige Rolle spielt (oder mit einer Firma, die ein Konkurrenzprodukt vertreibt).
Literatur 1 Alchi B, Jayne D, Labopin M et al. Autologous haematopoietic stem cell transplantation for systemic lupus erythematodes. Lupus 2013; 22: 245–253 2 Alemo Munters L, Dastmalchi M, Katz A et al. Improved exercise performance and increased aerobic capacity after endurance training of patients with stable polymyositis and dermatomyositis. Arthritis Res Ther 2013; 15: R83 3 Dooley MA, Houssiau F, Aranow C et al. Effect on belimumab treatment on renal outcomes: results from the phase 3 belimumab clinical trials in patients with SLE. Lupus 2013; 22: 63–72 4 Oddis CV, Reed AM, Aggarwal R et al. Rituximab in the treatment of refractory adult and juvenile dermatomyositis and adult polymyositis. Arthritis Rheum 2013; 65: 314–324 5 Panopoulos ST, Bournia VK et al. Mycophenolat versus cyclophosphamide for progressive interstitial lung disease associated with systemic sclerosis. Lung 2013; 191: 483–489 6 Pego-Reigosa JM, Cobo-Ibáñez T, Calvo-Alén J et al. Efficacy and safety of non-biologic immunsuppressants in the treatment of non-renal systemic lupus erythematodes. Arthritis Car Res 2013; Epub ahead of print 7 Petri M, Wallace DJ, Spindler A et al. Sifalimumab, a human anti-inferferon-α monoclonal antibody, in systemic lupus erythematodes. Arthritis Rheum 2013; 65: 1011–1021 8 Ramos-Casals M, Brito-Zerón P et al. Systemic involvement in primary Sjögren’s syndrome evaluated by the EULAR-SS disease activity index. Rheumatology 2014; 53: 321–331 9 Smith V, Piette Y, van Praet JT et al. Two-year results of an open pilot study of a 2-treatment course with rituximab in patients with early systemic sclerosis with diffuse skin involvement. J Rheumatol 2013; 40: 52–57 10 Turiel M, Gianturco L, Ricci C et al. Silent cardiovascular involvement in patients with diffuse systemic sclerosis. Arthr Care Res 2013; 65: 274–280 11 Wallace DJ, Kalunian K et al. Efficacy and safety of epratuzumab in patients with moderate / severe active systemic lupus erythematodes. Ann Rheum Dis 2014; 73: 183–190 12 Witt M, Grunke M, Proft F et al. Clinical outcomes and safety of rituximab treatment for patients with systemic lupus erythematodes (SLE) – results from a nationwide cohort in Germany (GRAID). Lupus 2013; 22: 1142– 1149 13 Yahya F, Jasmin R, Ng CT et al. Open label randomized controlled trial assessing the efficacy of mycophenolate sodium against other conventional immunosuppressive agents in active systemic lupus erythematodes patients without renal involvement. Int J Rheum Dis 2013; 16: 724–730
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Prof. Dr. Hanns-Martin Lorenz Sektion Rheumatologie, Innere Medizin V, Medizinische Universitätsklinik Heidelberg
Dtsch Med Wochenschr 2014; 139: 711–713 · H. Lorenz, Kollagenosen
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(19 %) blieb der Zustand unverändert. Die Laborparameter besserten sich deutlich; der SLEDAI fiel von 12,2 auf 3,3 Punkte ab, eine durchaus bemerkenswerte Besserung.
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