最 近 の 話 題 日薬理誌 145，164（2015）

膵臓ランゲルハンス島における d 細胞から b 細胞への変換 坂本　謙司

糖尿病の薬物治療は，低血糖発作などの副作用を誘

今回観察された d 細胞から b 細胞への変換には，

発することがあるうえに，一生継続する必要がある．

フォークヘッド転写因子 FOXO1 の活性低下が必要で

患者の QOL を改善し，かつ糖尿病を完治させるため

あった．実際，FOXO1 の d 細胞における発現は，幼若

の治療法として，非自己由来の膵島移植や，iPS 細胞

期には低く，成獣では増加しており，今回観察された

などの自己由来の細胞から分化させた b 細胞の移植に

年齢依存的な d 細胞から b 細胞への変換が幼若期のみ

加えて，膵臓ランゲルハンス島を構成する b 細胞以外

で認められたことと矛盾しない．また，成獣（2 ヵ月

の細胞を b 細胞に変換することが試みられている．実

齢）RIP-DTR マウスにジフテリア毒素を投与して b 細

際に，成獣マウスにおいて，b 細胞を特異的に消失さ

胞を死滅させ，その 1 ヵ月後から 1 週間にわたって

せると，グルカゴンを産生する a 細胞の一部が b 細胞

FOXO1 阻害薬である AS1842856 を投与したところ，

に変換されるとの報告がある（1, 2）．

ジフテリア毒素投与後 2 ヵ月の時点において，d 細胞

本稿では，幼若期の b 細胞特異的にジフテリア毒素

か ら b 細 胞 へ の 変 換 が 認 め ら れ た．こ の 結 果 は，

受容体を発現させたトランスジェニックマウス（RIP-

FOXO1 の低活性と d 細胞から b 細胞への変換との関

DTR マウス）において，d 細胞から b 細胞への変換が

係をさらに強く示唆しており，加えて，成人の糖尿病

起きることを示した最新の報告を紹介する（2）．2 週

患者に薬物を投与することによって，d 細胞から b 細

齢の RIP-DTR マウスにジフテリア毒素を投与して b 細

胞への変換を誘発できる可能性を示している（2）．

胞を死滅させ，その後 2.5 ヵ月間にわたりインスリン

本稿で紹介した知見は，これまでに知られていな

を投与した．ジフテリア毒素投与後 4 ヵ月の時点にお

かった a 細胞や d 細胞の役割を明らかにしたものであ

けるこれらのマウスの血糖値は，インスリンの投与が

る．ソマトスタチン陽性の細胞は，胃，小腸，および

終了しているにもかかわらず，正常範囲に回復してい

視床下部などにも存在しており，これらの細胞も d 細

た．この時点において膵臓ランゲルハンス島にはイン

胞と同様の性質を示す可能性がある．また，実際にⅠ

スリン陽性の細胞がおよそ 23％含まれていた．幼若

型糖尿病を罹患している子供（3）や，膵臓摘出を受け

期マウスにおけるインスリン産生細胞の回復は，成獣

た子供（4）において b 細胞の再生が認められたとの報

において認められる a 細胞由来のインスリン産生細胞

告や，Ⅰ型（5）あるいはⅡ型（6）糖尿病患者において

の回復と比べて速やかであり，また回復する細胞数も

グルカゴンとインスリンの両者に陽性の細胞が検出さ

多かった．さらに，これらのマウスをジフテリア毒素

れるとの報告がある．膵臓ランゲルハンス島を構成し

投与 15 ヵ月後まで観察したところ，グルコース耐性

ている他の細胞種から b 細胞の変換のメカニズムをさ

ならびにインスリン耐性は正常のまま推移した．再出

らに詳細に明らかにできれば，他の細胞種から b 細胞

現したインスリン産生細胞がソマトスタチン遺伝子を

への変換を促進することによって糖尿病を治療すると

持っていたことや，b 細胞および d 細胞特異的にジフ

いう，血糖降下薬を用いない新たな糖尿病治療法の開

テリア毒素受容体を発現させたトランスジェニックマ

発につながるものと期待される．

ウスではこのような現象は認められなかったことから， 幼若期マウスにおいて観察されたインスリン陽性の細

著者の利益相反：開示すべき利益相反はない．

胞の由来は d 細胞であることが示された．ジフテリア

文

毒素投与 1.5 ヵ月後において，ほぼ半数の d 細胞がソ マトスタチン遺伝子の活性を失い，b 細胞様の細胞に 変換されていた．成獣マウスにおいてはこのような現 象は認められなかったことから，この変換現象は年齢 依存的であり，加えて a 細胞からの変換の場合とは異

献

1）Thorel F, et al. Nature. 2010;464:1149-1154. 2）Chera S, et al. Nature. 2014;514:503-507. 3）Karges B, et al. Diabetes Care. 2004;27:1207-1208. 4）Desgraz R, et al. Trends Endocrinol Metab. 2011;22:34-43. 5）Butler AE, et al. Diabetes. 2013;62:2595-2604. 6）Yoneda S, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98:2053-2061.

なり細胞増殖を伴っていた（2）． キーワード：糖尿病，b 細胞，d 細胞 北里大学 薬学部 分子薬理学教室（〒108-8641 東京都港区白金 5 丁目 9-1） E-mail: [email protected] 原稿受領日：2014 年 12 月 23 日，依頼原稿 Title: Conversion of pancreatic d-cells into b-cells Author: Kenji Sakamoto