Leitthema Nervenarzt DOI 10.1007/s00115-016-0071-7 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2016

R. Kollmar Klinik für Neurologie und Neurogeriatrie mit neurologischer Intensivmedizin, Darmstadt, Deutschland

Critical-illness-Polyneuropathie und -Myopathie als neurologische Komplikationen der Sepsis Im Laufe einer intensivmedizinischen Behandlung kann es zu einer generalisierten Muskelschwäche kommen, die – sofern keine spezifische Ursache über die akut intensivmedizinische Erkrankung und deren Behandlung hinaus erkannt wird – als „intensive care unit acquired weakness (ICUAW)“ bezeichnet wird [1, 2]. Aufgrund einer verbesserten intensivmedizinischen Therapie und damit verbundener erhöhter Überlebensrate kam es in den letzten Jahrzehnten zu einer höheren Inzidenz der ICUAW mit bis zu 65 % [3–6]. Die ICUAW kann aufgeteilt werden in die Critical-illness-Polyneuropathie (CIP) und Critical-illness-Myopathie (CIM). Beide können auch zum gleichen Zeitpunkt auftreten und sind klinisch und elektrophysiologisch nicht immer eindeutig gegeneinander abgrenzbar. Bei einer ICUAW – sowohl bei CIP als auch CIM – können alle Muskelgruppen befallen sein. Für den intensivmedizinischen Aufenthalt besonders schwerwiegend ist dabei die Schwäche der Atemmuskulatur, wodurch das Entwöhnen von der mechanischen Beatmung kompliziert und verlängert wird und somit zu längeren Intensivaufenthalten führt. Reintubationen sind aufgrund einer ICUAW häufig. Die Pathophysiologie der CIP und CIP ist komplex und beinhaltet unterschiedliche Mechanismen, welche die Mikrozirkulation, Metabolismus, elektrische Aktivität, Inflammation und weitere Faktoren beeinflussen, die dann wiederum interagieren und zu einer Muskelschwäche und/oder -atrophie führen.

D Muskelschwäche bei kritisch kranken

Patienten ist kein neues Phänomen.

Bereits 1892 beschrieben Osler und Kollegen das mit schweren Erkrankungen verbundene Krankheitsbild als „rapid loss of flesh“ und Schwäche der Atemmuskulatur, welche bei Patienten mit schwerer Sepsis auftrat und einer katabolen Myopathie sowie einer Erschöpfung des Diaphragmas zugerechnet wurde [7]. Mehr als 50 Jahre später charakterisierten Mertens et al. sog. „Komapolyneuropathien“. Sie mutmaßten, dass diese durch einen zirkulatorischen Schock ausgelöst werden. Damals wurde vermutet, dass es im Rahmen der akuten Erkrankung zu metabolischen und ischämischen Läsionen der peripheren Nerven kommt [3]. Bolton et al. veröffentlichten Anfang der 1980er Jahre eine Reihe von Studien, durch welche die klinischen, morphologischen und elektrophysiologischen Veränderungen bei erworbenen neuromuskulären Erkrankungen charakterisiert wurden. Sie prägten dabei den Begriff der „critical illness polyneuropathy“ (CIP). Dabei stellten sie die Hypothese auf, dass eine CIP ihre Ursache in „toxischen“ Effekten einer Sepsis habe [8–11]. Neben der CIP stellt die sog. „critical illness myopathy“ (CIM) eine mögliche Ursache einer Muskelschwäche im Rahmen kritischer Erkrankungen dar [1, 2, 12–14]. Die Form einer primären Myopathie hat ganz unterschiedliche morphologische Ausprägungen und steht im Zusammenhang mit Sepsis und andere Triggerfaktoren wie Kortikosteroide und Muskelrelaxan-

zien [12–14]. Es ist bisher nicht klar, ob CIP und CIM sich tatsächlich in ihrer Ursache und pathophysiologischen Abläufen unterscheiden oder aber vielmehr unterschiedliche Organmanifestationen ähnlicher pathophysiologischer Mechanismen darstellen. D Die Diagnose kann bei wachen und

kooperativen Patienten zunächst klinisch erfolgen.

Sollten sich jedoch Zweifel an der Verdachtsdiagnose ergeben bzw. bei atypischer Präsentation sind sicherlich eine neurophysiologische Zusatzdiagnostik sowie ggf. weitere Untersuchungen zur Differenzialdiagnose nötig. Zur Prävention einer CIP und CIM sind eine aggressive, wirksame Therapie der Sepsis, frühe Mobilisierung und Physiotherapie, möglicherweise Vermeiden von Hyperglykämie sowie eine adäquate Ernährung sinnvoll. Patienten mit ICUAW haben ein schlechteres Outcome und verursachen mehr Kosten. Der klinische Verlauf wird kompliziert durch längere und komplikationsbehaftete Intensivaufenthalte sowie eine oft monatelang dauernde Rehabilitationsbehandlung. Dabei ist die Prognose einer isolierten CIM etwas besser als die einer CIP oder kombinierten CIP und CIM. In den letzten Jahren zeigte sich darüber hinaus, dass CIP und CIM wesentliche Kofaktoren für das sog. „postintensive care syndrom“ (PICS) darstellen können [15]. Das PICS ist charakterisiert durch eine verminderte körperliche und seelische Belastbarkeit sowie kogniDer Nervenarzt

Leitthema Infobox 1 Differenzialdiagnose einer ICUAW [1] Das Kürzel „MUSCLES“ weißt auf mögliche Differenzialdiagnosen der CIP und CIM hin: 4 M – Medications: Steroide, neuromuskuläre Blocker (z. B. Pancuronium o. Vecuronium), Zidovudin, Amiodaron 4 U – Undiagnosed neuromuscular disorder: Myasthenie, Syndrom, inflammatorische Myopathie, mitochondriale Myopathie, saure Maltase Defizit 4 S – Spinal cord disease: Ischämie, Kompression, Trauma, Vaskulitis, Demyelinisierung 4 C – Critical illness myopathy, critical illness polyneuropathy 4 L – Loss of muscle mass: kachektische Myopathie, Rhabdomyolyse 4 E – Electrolyte disorders: Hypokaliämie, Hypophosphatämie, Hypermagnesiämie 4 S – Systemic illness: Porphyrie, AIDS, Vaskulitis, paraneoplastische Syndrome, toxische Erkrankungen

tive Einschränkungen, welche die Dauer des Intensivaufenthalts deutlich überschreiten. Im folgenden Übersichtsartikel werden CIP und CIM insbesondere hinsichtlich ihrer klinischen Erscheinungsform sowie diagnostischen und therapeutischen Möglichkeiten diskutiert.

Inzidenz Eine ICUAW – als eine Muskelschwäche aufgrund einer CIM und/oder CIP – stellt ein häufiges klinisches Problem dar. Dabei hängt die Inzidenz in klinischen Beobachtungen sehr von der beobachteten Patientenkohorte (z. B. internistische oder chirurgische Patienten), den Risikofaktoren aus der Behandlung der Grunderkrankungen, den diagnostischen Kriterien und dem Zeitpunkt der Diagnosestellung [16–19] ab. Häufig kommen CIM und CIP auch gleichzeitig vor oder lassen sich nicht gegeneinander abgrenzen, sodass die Koexistenz häufig unter dem Terminus „intensive care unit acquired weakness (ICUAW)“ beschrieben wird [1, 2, 20–22]. Klinische Untersuchungen belegen, dass eine ICUAW bei bis zu 80 % der Intensivpatienten auftritt [20–24]. Bei Patienten mit einer Sepsis, welche zu einer Dysfunktion mehrerer Organsysteme führt, beträgt die Inzidenz einer Der Nervenarzt

CIP und/oder CIM möglicherweise sogar 100 % [24]. Bei Patienten mit „acute respiratory distress syndrome“ (ARDS) beträgt die Rate der ICUAW zwei Drittel [25, 26]. Bei Patienten, die mindestens 4 Tage beatmet wurden, findet sich gemäß klinischer Kriterien eine Inzidenz der CIP und CIM von bis zu 33 %, elektrophysiologisch sogar bis zu 58 % [27–31]. Bei Patienten mit einem Intensivaufenthalt von 7 und mehr Tagen ist eine Inzidenz von bis zu 77 % beschrieben [32–35]. Selbst bei sehr kurzen Intensivaufenthalten von nur 24 h scheint es zu einer ICUAW zu kommen. Eine aktuelle Studie beschreibt hier eine Inzidenz von 11 % [36].

Klinische Symptome Das Leitsymptom einer ICUAW besteht in einer progressiven Muskelschwäche bei kritisch kranken Patienten [1, 2]. Die CIM und CIP können klinisch nicht klar voneinander unterschieden werden und fallen sehr häufig erstmals dadurch auf, dass Patienten nicht suffizient vom Beatmungsgerät entwöhnt werden können, nachdem die Sedierung abgesetzt wurde. In vielen Fällen müssen Patienten auch aufgrund einer nicht erklärlichen Muskelschwäche und Erschöpfung nach erfolgreicher Extubation wieder intubiert werden. Sofern kein anderer Grund vorhanden ist wie beispielsweise eine Pneumonie sollte an eine CIP oder CIM gedacht werden. Entsprechend führt die Muskelschwäche zu einer Verdopplung der Reintubationsrate [28] und zu einer verlängerten Beatmungs- und Weaningphase mit den entsprechenden Komplikationen wie respiratorassoziierte Pneumonien, ggf. der Notwendigkeit einer Tracheotomie, verlängerten Behandlungszeiten auf der Intensivstation und einer erhöhten Mortalität [1, 2].

sind »nur Muskeleigenreflexe schwach erhältlich oder ausgefallen Bei Patienten mit CIP und CIM fällt klinisch eine schlaffe Lähmung auf, die sowohl die proximalen als auch dista-

len Muskelgruppen betreffen kann. Typischerweise sind die Muskeleigenreflexe ausgefallen. Obwohl auch eine spastische Tetraplegie und eine monomele Schwäche beschrieben sind, sollten diese atypischen Präsentationen einer CIP an der Verdachtsdiagnose Zweifel und weitere differenzialdiagnostische Untersuchungen nach sich ziehen [23, 37]. Im Unterschied zur CIM kann es bei der CIP zu einer herabgesetzten Sensibilität für Schmerz, Temperatur und Vibration kommen. Diese Symptome lassen jedoch während der Intensivbehandlung selten feststellen oder quantifizieren, da die Patienten häufig sediert sind bzw. Symptome einer septischen Enzephalopathie zeigen [38]. In aller Regel ist die mimische Muskulatur von der CIM oder CIP klinisch ausgespart. Wenn Hirnnerven betroffen sind, sollte prinzipiell an der Diagnose einer reinen CIM oder CIP gezweifelt werden (. Infobox 1).

„Small fiber neuropathie“ und autonome Dysfunktion bei Sepsis Bei Patienten mit akuten intensivmedizinischen Krankheitsbildern lassen sich in der Akutphase der Erkrankung in Hautbiopsien Zeichen einer „small fiber neuropathie“ (SFN) finden [39, 40]. Die Schädigung der kleinen, nicht oder nur schwach myelinisierten Nervenfasern ist unter Umständen ursächlich für Missempfindungen, Taubheitsgefühl und neuropathische Schmerzen, die häufig bei Patienten nach Intensivaufenthalten auftreten [39, 41]. Aus den bisher veröffentlichten Daten lässt sich ableiten, dass Patienten mit CIM und CIP auch gehäuft an einer SFN leiden. Ob bei beiden Erkrankungen ähnliche pathophysiologische Mechanismen stattfinden oder ob die SFN sogar eine Form der CIP und CIM darstellt, ist bisher nicht geklärt. Neben der SFN kommt es bei kritisch kranken Intensivpatienten gehäuft zu autonomen Dysfunktionen, welche sowohl periphere als auch zentrale parasympathische und sympathische Nervenfasern betreffen [42–44]. So zeigten sich in einer kleinen Studie, dass von 29 untersuchtenPatientenmitneurologischenErkrankungen einer Intensivstation lediglich 8 Patienten mit einer sepsisassozi-

Zusammenfassung · Abstract ierten Neuropathie oder Enzephalopathie eine abnormale Herzfrequenzvariabilität aufwiesen, wohingegen der „synaptic skin response“ lediglich bei 2 Patienten nachzuweisen war [44]. Wieske und Kollegen konnten im Gegensatz dazu in einer kleinen Beobachtungsstudie zeigen, dass kritisch kranke Patienten häufiger eine abnorme Herzfrequenzvariabilität aufweisen als gesunde altersgematchte Personen. Dabei zeigte sich kein Zusammenhang zwischen CIP und CIM [42]. Somit bleibt es aktuell noch offen, ob autonome Dysfunktionen eine Form der CIP darstellen. Allerdings ist aufgrund der unterschiedlichen Einflussfaktoren im Intensivsetting fraglich, ob mit Techniken wie der Herzfrequenzvariabilität tatsächlich Zusammenhänge zwischen CIP und autonomen Funktionsstörungen festgestellt werden können.

Elektrophysiologische Untersuchungen Durch die klinische Untersuchung alleine lässt sich eine CIP und CIM nicht feststellen. Eine klinische Differenzierung zwischen CIP und CIM ist ebenfalls nicht möglich. Allerdings sind sowohl Diagnosestellung als auch Differenzierung wichtig für epidemiologische Untersuchungen sowie auch zur Prognostizierung des Verlaufs. Elektrophysiologisch konnten bereits innerhalb von 3 Tagen nach Aufnahme bei 50 % der Intensivpatienten Zeichen einer CIP und CIM festgestellt werden. 10 % der Patienten zeigten elektrophysiologisch charakteristische Zeichen einer CIP, 10 % einer CIM, die Kombination aus CIP und CIM kam in 80 % der Fälle vor [1]. Zur elektrophysiologischen Diagnostik gehören Untersuchungen zur Nervenleitgeschwindigkeit (NLG) und Elektromyographie (EMG). Die eingeschränkte Erhältlichkeit der Untersuchungen auf den meisten Intensivstationen sowie die teilweise schmerzvollen Techniken und fehlende Erfahrung führen häufig zum Übersehen der Diagnose einer CIP und CIM und beeinflussen somit natürlich auch die Prognose des Patienten. Bei der CIP handelt es sich um eine primär axonale Neuropathie handelt, sodass es typi-

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Critical-illness-Polyneuropathie und -Myopathie als neurologische Komplikationen der Sepsis Zusammenfassung „Intensive care unit acquired weakness (ICUAW)“ stellt eine häufige und ernste Komplikation einer intensivmedizinischen Behandlung dar. Dabei können die Criticalillness-Polyneuropathie (CIP) und -Myopathie (CIM) unterschieden werden. Leitsymptom ist eine progrediente Tetraparese, die das Weaning erschwert, bereits früh im Krankheitsverlauf auftreten kann und häufig mehrere Monate nach dem Intensivaufenthalt nachzuweisen ist. Die Pathophysiologie ist der ICUAW ist multifaktoriell und komplex.

Mögliche Behandlungsansätze stellen die schnelle und konsequente Behandlung der Multiorgandysfunktion, Kontrolle des Glukosestoffwechsels sowie frühe und intensive Physiotherapie dar. Die Übersichtsarbeit diskutiert Inzidenz, Pathophysiologie, Diagnostik und Prognose der ICUAW. Schlüsselwörter Intensivstation · Critical-illness-Polyneuropathie · Critical-illness-Myopathie · Weaning · Tetraparese

Critical illness polyneuropathy and myopathy as neurological complications of sepsis Abstract Intensive care unit acquired weakness (ICUAW) is a frequent and severe complication of intensive care management. Within ICUAW critical illness polyneuropathy (CIP) and myopathy (CIM) can be differentiated. The major symptom of ICUAW is progressive quadriparesis, which makes weaning from the respirator more difficult, can appear early after admission to an ICU and can often be detected several months after discharge from the ICU. The pathophysiology of ICUAW is multifactorial and complex. Potential

scherweise zu einer reduzierten Amplitude des Muskelaktionspotenzials kommt. Bei einer zusätzlichen CIP kann ebenfalls das sensorische Nervenaktionspotenzial (SNAP) vermindert sein. Die Nervenleitgeschwindigkeit ist normal oder leicht vermindert [1, 2, 45]. Aufgrund von Gewebeödemen bei Intensivpatienten können Messungen der NLGs und der Amplituden des SNAPs artifiziell verändert sein. Sinnvoll ist hier häufig die Messung an den Armen, da hier die Ödeme in aller Regel geringer ausgeprägt sind [46, 47]. D Sowohl bei der CIP als auch bei der

CIM kann u. U. Spontanaktivität nachgewiesen werden.

therapeutic approaches are the early and sufficient therapy of mulitorgan dysfunction, optimal control of glucose levels as well as early and intensive physiotherapy. This review article discusses the data on incidence, pathophysiology, diagnostic approaches and prognosis of ICUAW. Keywords Intensive care unit · Weaning · Critical illness polyneuropathy · Critical illness myopathy · Quadriparesis

Bei Messung der Willküraktivität kann es bei der CIP zu neurogenen Veränderungen (verlängerte Dauer und vergrößerte Amplitude der Potenziale motorischer Einheiten), bei der CIM zu myopathischen Veränderungen (Dauer und reduzierte Amplitude der Potenziale motorischer Einheiten) kommen. Häufig kann auf der Intensivstation aufgrund mangelnder Mitarbeit (septische Enzephalopathie, Sedierung) lediglich die Spontanaktivität beurteilt werden. Trotz möglicher neuro- und elektromyographischer Möglichkeitenwurde die Korrelationdieser Methoden mit der Muskelschwäche und Verlauf nicht in großen Patientenkollektiven untersucht. Leider lässt sich auch häufig durch Neuro- und Myographien eine CIP und Der Nervenarzt

Leitthema Tab. 1

Elektrophysiologische Diagnosekriterien einer CIM und CIP. (Mod. nach [1], [2] , [14]) CIM CIP

neCMAP-Amplitude

Reduziert

neCMAP-Dauer

Verlängert

Normal

dmCMAP-Amplitude

Reduziert

Normal

SNAP-Amplitude

Normal

Reduziert

Nervenleitgeschwindigkeit

Normal

Normal oder leicht reduziert

EMG

Pathologische Spontanaktivität mit Fibrillationen und positiven scharfen Wellen möglich

CIM Critical-illness-Myopathie, CIP Critical-illness-Polyneuropathie, CMAP „compound muscle action potential“, dmCMAP CAMP nach direkter Muskelstimulation, EMG Elektromyographie, neCMAP CAMP nach nervaler Reizung, SNAP sensorisches Nervenaktionspotenzial

CIM nicht voneinander unterscheiden. So führen sowohl CIP und CIM zu einer Amplitudenreduktion im „compound muscle action potential“ (CMAP) und Spontanaktivität im EMG. Des Weiteren lässt sich aufgrund häufig fehlender Willküraktivität das EMG nur eingeschränkt beurteilen. Außerdem lassen sich Änderungen von SNAPs aufgrund peripherer Ödem nur ungenügend interpretieren. Durch direkte Muskelstimulation lässt sich eine genauere Differenzierung zwischen CIM und CIP erreichen [48–51]. Dabei kann die Amplitude des muskulären Summenaktionspotenzials („compound muscle action potential“, CMAP) nach nervaler Reizung (neCMAP) oder nach direkter Muskelstimulation (dmCMAP) beurteilt werden. Aus den beiden Amplituden kann dann eine Ratio errechnet werden. Eine neCMAP:dmCMAP-Ratio ≥ 1 legt eine CIM oder einen Normalbefund nahe. Die Unterscheidung zwischen einer CIM und normaler Muskelfunktion kann durch die Interpretation der absoluten Werte der dmCMAP-Amplitude getroffen werden (. Tab. 1). Eine Myopathie führt zu einem Verlust elektrisch aktivierbaren Muskels, welcher dann entsprechend bei direkter Stimulation zu einer Reduktion der Amplitude führt. Bei Patienten mit CIP zeigt sich eine neCMAP:dmCMAP-Ratio von < 1. Patienten mit einer kombinierten CIM und CIP zeigten Ratios von > 0,5. Bei diesen Patienten sind die dmCMAPs reduziert. Die Verminderung der neCMAPs hängt vom Ausmaß der axonalen Schädigung ab.

Der Nervenarzt

Obwohl dieser Ansatz vielversprechend ist, wird die Technik meist nicht in der klinischen Routine benutzt und ist somit in ihrer Anwendbarkeit limitiert.

Histopathologische Befunde Zur sichere Diagnosestellung einer CIM ist die Muskelbiopsie der Goldstandard [1, 2, 14]. Allerdings stellt sie einen invasiven Eingriff dar und erscheint bei der hohen Inzidenz und kausalen Therapie Einzelfällen vorbehalten. Prinzipiell lassen sich histopathologisch drei Formen unterscheiden [1, 2, 14, 52]: 4 „Thick-filament“-Myopathie: Diese stellt die häufigste Form der CIM dar und ist charakterisiert durch selektive Proteolyse und einen Verlust von Myosinfilamenten. 4 Diffuse, nicht nekrotisierende Myopathie: Hier zeigen die Muskelfasern diffuse Kalibervariationen, fettige Degeneration und Fibrosen. Außerdem finden sich „rimmed vacuoles“ und ggf. internalisierte Nuklei. 4 Akute nekrotisierende Myopathie: Dabei finden sich Vakualisierungen von Muskelfasern sowie eine Phagozytose von Myozyten. Bei Patienten mit CIP finden sich typische Zeichen einer axonalen Degeneration sowohl in motorischen als auch sensorischen Nervenfasern, die zu einer neurogenen Schädigung der betroffenen Muskelfasern führen. Dabei sind die teilatrophischen und atrophischen Muskelfasern abgeflacht oder angulär konfiguriert.

Risikofaktoren In zahlreichen Studien wurden unterschiedliche mögliche Risikofaktoren für eine CIP und CIM beschrieben. Die ersten Untersuchungen zeigten, dass Sepsis, „systemic inflammatory response syndrome“ (SIRS) und „multiorgan failure“ (MOF) wesentliche Voraussetzungen für das Auftreten einer ICUAW sind. Weitere Risikofaktoren stellen darüber hinaus dar: 4 weibliches Geschlecht [18], 4 Schwere der Erkrankung [22, 53], 4 Dauer der Organdysfunktion [18], 4 Nierenversagen und Nierenersatztherapie [54], 4 Hyperosmolarität [54], 4 parenterale Ernährung [54], 4 niedriges Serumalbumin, 4 längere Intensivaufenthalte [1, 2] und 4 septische Enzephalopathie [54]. Hyperglykämie stellte außerdem einen unabhängigen Risikofaktor dar für elektrophysiologische Veränderungen passend zu CIM und CIP [55] sowie das klinische Korrelat einer CIP und CIM [36]. Ob der längerfristige Einsatz von Medikamenten zur neuromuskulären Blockade sowie Kortikosteroide ebenfalls einen Einfluss auf CIM und CIP zu haben, ist noch nicht vollständig geklärt [1, 2, 56, 57]. Die Identifikation evtl. Risikofaktoren stellt allerdings bereits einen potenziellen therapeutischen oder präventiven Ansatz vor. So scheint die früher Mobilisierung der Patienten durchaus auf CIP und CIM einen positiven Effekt zu haben [58]. Patienten mit früher Mobilisierung hatten darüber hinaus einen verminderten Insulinbedarf. In einer weiteren Studie wurden Intensivpatienten mit akuter Lungenschädigung longitudinal über 24 Monate untersucht [59]. Dabei zeigte sich, dass ein Drittel der Patienten bei Entlassung aus dem Krankenhaus Paresen aufwiesen. Diese verbesserten sich über die die nächsten 12 Monate, waren aber häufig noch nach 24 Monaten nachweisbar. Dabei korrelierte die Dauer der Immobilisierung auf der Intensivstation mit dem Grad der Paresen nach 24 Monaten. Interessanterweise waren in dieser Studie von 2013 Einsatz und Dosierung von

Kortikosteroiden und neuromuskulären Blockern nicht mit den Paresen assoziiert.

Pathophysiologie Die pathophysiologischen Abläufe bei der Entwicklung einer CIP und CIM sind komplex und nicht vollständig geklärt [1, 2]. Eine Reihe von Mechanismen scheint jedoch eine wesentliche Rolle zu spielen. Im Rahmen eines septischen Krankheitsbildes kommt es zu einer Veränderung der Mikrozirkulation in peripheren Nerven. Sehr wahrscheinlich spielt dabei die vermehrte Expression von E-Selectin im Gefäßendothelium eine wesentliche Rolle [60]. Zytokine verändern die Vasoregulation und erhöhen die Permeabilität kleinster Gefäße. Das endoneurale Ödem nimmt zu und induziert eine Hypoxämie und Energiedepletion. In der Folge kommt es durch ein Energiedefizit zu einer axonalen Schädigung des Nerven. Erhöhte Glukoselevel und die passive Aufnahme von Glukose ist mitverantwortlich für einer vermehrte Produktion und Freisetzung freier Radikale. Durch geschädigt Kapillaren und eine erhöhte Permeabilität kommt es zu einem Einstrom neurotoxischer Faktoren in das Endoneurium. Zudem vermittelt eine vermehrte endotheliale Leukozytenadhäsion und Extravasation im Rahmen derSepsis eine lokale Zytokinproduktion, die direkt toxisch auf periphere Nerven wirken kann. Ähnlich komplizierte Abläufe finden bei der CIM statt. Diese sind ebenfalls noch nicht komplett verstanden [61–63]. Die Muskelkontraktion selbst entsteht durch eine komplexe Abfolge zahlreicher zellulärer und subzellulärer Vorgänge [14]. Im Rahmen der Sepsis kommt es zu einer Interaktion und Veränderung dieser komplizierten Mechanismen, die wiederum klinisch zu einer Muskelschwäche führen können. Dabei handelt es sich beispielswiese um metabolische, inflammatorische und bioenergetische Veränderungen [14]. Bereits relativ früh kommt es bei einer CIM zu Muskelatrophien. Diese ist vermittelt durch eine verminderte Synthese von Muskelproteinen. Dieser Verlust

von Muskelprotein, insbesondere von Myosin, wird durch mehrere Faktoren vermittelt [64]: Inflammation, veränderte Mikrozirkulation, Energieverlust, Denervierung und endokrine Faktoren im Rahmen einer Stressreaktion [64–67]. Ein ausführliche Übersicht über die molekularen Mechanismen findet sich bei Friedrich et al. [64]. D Die genaue Rolle von Kortikosteroi-

den und Muskelrelaxanzien in der Pathophysiologie der CIM ist noch nicht verstanden.

Ihrer Diskussion kommt aber Bedeutung zu, da zumindest die Dosis der angewandten Substanzen in der Therapie der Sepsis begrenzt werden [68, 69]. Im experimentellen Ansatz zeigt sich, dass eine myopathische Schädigung durch spezifische Kortikosteroidrezeptorantagonisten vermindert werden kann [70]. Möglicherweise wird Muskelschwäche beim Einsatz nichtdepolarisierender Muskelrelaxanzien über eine Hochregulierung juveniler Acetlycholinrezeptoren vermittelt [71]. Darüber hinaus erhöhen Muskelrelaxanzien die Empfindlichkeit von Muskelzellen für katabole Kortikosteroide [64].

Präventive und therapeutische Aspekte Die wesentliche Therapie der CIM und CIP besteht in der schnellen und wirksamen Therapie der Sepsis. Aus experimentellen und deskriptiven Studien zur Pathophysiologie ergeben sich mehrere Ansätze, welche die Inzidenz und den Schweregrad der CIP und CIM beeinflussen könnten. Dazu gehören spezielle Ernährung, Nahrungsergänzung, antioxidative Therapien und Testosteronderivate [1]. Allerdings konnte bisher durch keinen dieser therapeutischen Ansätze eine signifikante Besserung der Muskelkraft erreicht werden. Einen sinnvollen möglichen Ansatz könnte die Insulintherapie darstellen. Eine intensivierte Insulintherapie, durch die normoglykäme Werte erreicht werden sollten, verminderte im Vergleich zur Gruppe, bei der Hyperglyämie toleriert wurde, die elektrophysiologischen

Zeichen einer CIP und CIM und verkürzte die intensivmedizinische Aufenthaltsdauer bei internistischen und chirurgischen Patienten [72, 73]. Subanalysen dieser Studien zeigten, dass sich die Inzidenz einer CIM und CIP von 49 % auf 25 % bei chirurgischen Patienten verringerte, bei den internistischen Patienten von 51 % auf 39 %. Darüber hinaus verringerte sich die Rate der Patienten, die über zwei Wochen beatmet werden mussten. Allerdings ist bisher noch nicht klar, welches Management tatsächlich bei der Insulintherapie angewandt werden soll. So zeigte sich, dass eine intensivierte Insulintherapie aufgrund einer erhöhten Rate von Hypoglykämien nicht ausreichend sicher ist. In einer multizentrischen Studie war die Mortalität der Patienten, die mit strikter Normoglykämie behandelt wurden, signifikant erhöht [74]. Entsprechend sollten weitere klinische Studien das optimale Blutglukosemanagement untersuchen [75].

Sedierungslevel sind »möglichst niedrig zu wählen Die frühe und effektive Mobilisierung von Intensivpatienten stellt ein weiteres wesentliches Ziel therapeutischer Interventionen dar. Entsprechend ist es sinnvoll, Sedierungslevel möglichst niedrig zu wählen [76]. In einer Reihe kleinerer Studien konnte gezeigt werden, dass die frühe Mobilisierung und Muskeltraining den funktionellen Status und Lebensqualität verbesserte [77, 78]. Bisher ist allerdings nicht klar, welche physiotherapeutischen Strategien möglichst erfolgreich zur Verbesserung des Outcomes sind. Außerdem bestehen signifikante Unterschiede in Akzeptanz und Intensität physiotherapeutischer Therapien auf Intensivstationen, nicht zuletzt, da es sich hierbei um personalintensive Maßnahmen handelt. Möglicherweise wäre es sinnvoll, Hochrisikogruppen für CIM und CIP zu definieren und besonders intensiv physiotherapeutisch zu behandeln. Besonders schwierig ist allerdings die Mobilisierung von Patienten, die so tief sediert sind, dass aktive physiotherapeutische Maßnahmen nicht möglich sind. Der Nervenarzt

Leitthema Hier könnte eine direkte elektrische Muskelstimulation prinzipiell ein therapeutischer Ansatz sein. Neben Insulin- und Physiotherapie könnte die Ernährung der Intensivpatienten eine wichtige Rolle in der Vermeidung und Behandlung einer CIM und CIP spielen. Dabei ist die Rolle der parenteralen Ernährung nicht klar. In einer kürzlich veröffentlichten Arbeit wurden 63 Intensivpatienten mittels seriellem Ultraschall an definierten Muskeln an Tag 1, 3, 7 und 10 nach Aufnahme untersucht [79]. Darüber hinaus wurden histopathologische Untersuchungen und Proteinanalysen durchgeführt. Dabei zeigte sich eine signifikante Muskelatrophie an Tag 10, welche bei Patienten mit Multiorgandysfunktion signifikant größer war als bei Patienten mit der alleinigen Dysfunktion eines Organs. Bei 54 % der Patienten kam es zu einer Muskelfasernekrose. Die Proteinsynthese war bereits an Tag 1 vermindert im Vergleich zu Probanden, die lediglich fasteten. Entsprechend schien eine erhöhte Proteinzufuhr in der ersten Woche sogar negativ zu sein. Darüber hinaus konnte durch Vermeiden parenteraler Ernährung in der ersten Woche der ICU-Behandlung im Vergleich mit früher enteraler Ernährung die Inzidenz von Muskelschwäche verhindert werden [80]. Die Autoren erklären diesen Effekt über eine „verbesserte autophage Qualitätskontrolle der Muskelfasern, während Marker der Muskelatrophie nicht beeinflusst werden. Somit scheint die frühe katabole Phase der kritischen Erkrankung nicht durch artifizielle Ernährung abgewendet werden.“ [2]. Entsprechend könnten die sog. autophagen Mechanismen, welche die Qualität und Funktion der Muskeln bestimmen, ein Ziel zukünftiger Forschung sein. Trotz unklarer Daten sollten Muskelrelaxantien und Kortikosteroide nur sparsam eingesetzt werden, obwohl kleine Dosen von Steroiden (< 250 mg/Tag) sehr wahrscheinlich keine CIM induzieren [14].

Prognose CIM und CIP haben beide entscheidenden Einfluss auf die Prognose von Intensivpatienten. Sie verlängern den Der Nervenarzt

Intensivaufenthalt, die Dauer der mechanischen Ventilation und erhöhen die Mortalität [1, 2]. Dabei sind besonders entscheidend die Schwäche der Atemmuskulatur, der Schluckmuskulatur und entsprechend entstehende sekundäre Aspirationspneumonien. Bisher ist nicht eindeutig geklärt, ob sich CIP- und CIMPatienten in ihrer Prognose unterscheiden. Die italienische Multicenterstudie CRIMYNE (CRitical Illness MYopathy and/or Neuropathy) wies darauf hin, dass die CIM eine besser Prognose aufweist [82]. Allerdings war die Anzahl der untersuchten Patienten zu gering für signifikante Aussagen. Die Rolle der autonomen Dysfunktion ist bisher noch nicht ausreichend untersucht. Je nach Ausprägung der CIM und CIP dauert die Genesung Wochen bis Monate. Von besonders schwer betroffenen Patienten bleiben bis zu einem Drittel schwer betroffen [81]. Zwei klinische Studien beschreiben, dass Patienten nach einem ARDS und Intensivtherapie sogar bis zu 5 Jahre nach der Erkrankung betroffen sind [83, 84]. Andere Studien beschreiben ebenfalls persistierende physische Behinderungen [85–87]. Obwohl die Muskelschwäche das klinische Kardinalsymptom der CIM und CIP darstellt, bestehen bei den Patienten teils erhebliche Probleme mit neuropathischen Schmerzen, Gang- und Gleichgewicht sowie der Kognition [1, 2].

Fazit für die Praxis 4 Eine durch CIM und CIP erworbene

Muskelschwäche stellt eine wesentliche Komplikation der intensivmedizinischen Therapie dar. Sie verlängert und verkompliziert den intensivmedizinischen Aufenthalt und hat zum Teil erhebliche Langzeitfolgen für den Patienten. 4 Bereits im frühen Stadium der Intensivtherapie lassen sich elektrophysiologische Veränderungen und klinisch eine Schwäche bis hin zur hochgradigen Tetraparese mit ausgefallenen Muskeleigenreflexen nachweisen. 4 Aufgrund der komplexen Pathophysiologie konnte – außer der Behandlung der Sepsis an sich –

bisher noch kein Faktor eindeutig identifiziert werden, durch den CIP und CIM behandelt oder verhindert werden können. 4 Klinische Studien weisen darauf hin, dass optimale Blutglukosesteuerung, frühere Mobilisierung der Patienten und das Ernährungsmanagement Ansätze zur Therapie und Prognoseverbesserung bieten.

Korrespondenzadresse Prof. Dr. R. Kollmar Klinik für Neurologie und Neurogeriatrie mit neurologischer Intensivmedizin Grafenstrasse 9, 64289 Darmstadt, Deutschland [email protected]

Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt. R. Kollmar gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren.

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