Med Clin (Barc). 2014;143(Supl 3):19-22 ISSN: 0025-7753
MEDICINA CLINICA
www.elsevier.es/medicinaclinica Incluida en: Science Citation Index • Journal Citation Reports • Index Medicus/MEDLINE • Current Contents/Clinical Medicine • Índice Médico Español • Excerpta Medica/EMBASE • PascaI • SCOPUS
Volumen 143 – Extraordinario 3 – Diciembre 2014
Esclerosis múltiple Editor invitado: Alfredo Rodríguez Antigüedad
Introducción A. Rodríguez Antigüedad
Tratamientos orales en esclerosis múltiple 1
Descripción actual de la esclerosis múltiple J. Río y X. Montalbán
3
J.E. Meca-Lallana, R. Hernández-Clares y E. Carreón-Guarnizo
Esclerosis múltiple: impacto socioeconómico y en la calidad de vida de los pacientes G. Izquierdo Ayuso
B. Casanova Estruch
30
Situaciones especiales en la esclerosis múltiple 7
Comorbilidad en esclerosis múltiple y su abordaje asistencial
M. Mendibe Bilbao
35
Tratamiento sintomático y del brote de esclerosis múltiple 13
J.M. Prieto González
19
O. Fernández
Tratamiento actual de la esclerosis múltiple J.A. García Merino
23
Anticuerpos monoclonales para el tratamiento de la esclerosis múltiple V. Galán Sánchez-Seco, I. Casanova Peño y R. Arroyo González
www.elsevier.es/medicinaclinica
39
Retos futuros de la esclerosis múltiple 44
Tratamiento actual de la esclerosis múltiple J. Antonio García Merino Unidad de Neuroinmunología, Servicio de Neurología, Hospital Universitario Puerta de Hierro, Majadahonda, Madrid, España
RESUMEN
Palabras clave: Esclerosis múltiple Tratamiento Brotes Resonancia magnética Progresión
Desde la introducción del interferón beta 1b para el tratamiento de la esclerosis múltiple, el número de medicamentos disponibles para esta enfermedad ha ido aumentando progresivamente. En la actualidad, en España se dispone de 11 medicamentos aprobados, cuyas indicaciones dependen de determinadas características clínicas. En el presente artículo se revisan dichas indicaciones y se hace mención, asimismo, de otros medicamentos sin aprobación oficial, pero de los que hay experiencia en esclerosis múltiple. © 2014 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
Current therapy of multiple sclerosis ABSTRACT
Keywords: Multiple sclerosis Treatment Flares Magnetic resonance imaging Progression
Since the introduction of interferon beta 1 b for the treatment of multiple sclerosis, there has been a progressive increase in the number of drugs available for this disease. Currently, 11 drugs have been approved in Spain, and their indications depend on specific clinical characteristics. The present article reviews these indications and also discusses other medications without official approval that have also been used in multiple sclerosis. © 2014 Elsevier España, S.L. All rights reserved.
Introducción En la actualidad se distinguen 3 áreas diferenciadas en el tratamiento de esta enfermedad. Una se refiere a la modificación del curso evolutivo de la esclerosis múltiple (EM), otra está destinada al tratamiento de los brotes y la tercera está constituida por el tratamiento de los síntomas. Este artículo solamente tratará de la primera de estas áreas terapéuticas, ya que las 2 últimas se abordan en un artículo posterior. Es bien sabido que el cambio fundamental en la terapéutica de la EM ocurrió hace poco más de 20 años, cuando un ensayo clínico demostró que el interferón beta (IFNB) era capaz de reducir la frecuencia de las recaídas, al tiempo que disminuía claramente la actividad medida en resonancia magnética (RM). Pronto siguieron apareciendo otros estudios que demostraban, asimismo, la eficacia de otras preparaciones de IFNB. El primer medicamento que se aprobó fue el IFNB 1b (Betaferón®), seguido poco después del IFNB 1a intramuscular (Avonex®) y del IFNB 1a subcutáneo (Rebif®). El siguiente fármaco aprobado fue el acetato de glatirámero (AG) (Copaxone®). Los IFNB y el AG han constituido la herramienta fundamental para tratar a pacientes con EM recidivante remitente (EMRR) hasta el momento actual. Más adelante se han ido aprobando nuevos medicamentos para
Correo electrónico: [email protected] 0025/7753$ - see front matter © 2014 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados
tratar aspectos de la EM no controlados por los fármacos anteriores, como la mitoxantrona (Novantrone®), el natalizumab (Tysabri®) y el fingolimod (Gilenya®). En el último año se han aprobado 3 nuevos fármacos, aún no comercializados en España: teriflunomida (Aubagio@), alemtuzumab (Lemtrada®) y dimetilfumarato (Tecfidera®). En las líneas que siguen se resumen las indicaciones de uso de cada uno de estos medicamentos de acuerdo con la forma clínica de EM. En la tabla 1 se resumen las indicaciones, dosis y vías de administración de cada uno de los medicamentos. Esclerosis múltiple recidivante-remitente Todos los medicamentos aprobados para esta indicación cuentan con recomendación de clase A basada en ensayos de tipo I, lo que ha conducido a su aprobación por la Agencia Europea del Medicamento (EMA). Además de los anteriores, en España está autorizada la azatioprina (Imurel®), que no cuenta con el mismo grado de evidencia científica. – IFNB y AG. Son el tratamiento fundamental de la EMRR y siguen siendo considerados medicamentos de primera elección. Los estudios que condujeron a su aprobación se publicaron entre 1993 y 19981-4. Todos ellos han demostrado una reducción modesta pero significativa del número de recaídas y su indicación se basa fundamentalmente en este aspecto. En líneas generales se considera que
J.A. García Merino / Med Clin (Barc). 2014;143(Supl 3):19-22
20
Tabla 1 Medicamentos aprobados para la esclerosis múltiple (EM) Nombre
Dosis
Vía
Betaferón®
IFNB 1b 250 g a días alternos
s.c.
Avonex®
IFNB 1a 30 g por semana
i.m.
Rebif®
IFNB 1a 22 o 44 g × 3/semana
s.c.
Notas
Tratamiento inicial de la EMRR
Copaxone®
20 mg diarios
s.c.
Aubagio®
14 mg diarios
Oral
Tecfidera®
240 mg 2 veces al día
Oral
300 mg cada 4 semanas
i.v.
Tysabri® Gilenya®
Con inicio agresivo
0,5 mg diarios
Oral
Con inicio agresivo
12 mg día × 5 días primer año
i.v.
Con inicio agresivo
2,5 mg/kg diariamente
Oral
Opcional
300 mg cada 4 semanas
i.v.
Fracaso 1.ª línea
Gilenya®
0,5 mg diarios
Oral
Fracaso 1.ª línea
Lemtrada®
12 mg × 5 días primer año
i.v.
Fracaso 1.ª línea
Novantrone®
12 mg/m2 cada 3 meses
i.v.
Uso restringido
IFNB 1b 250 g a días alternos
s.c.
IFNB 1a 22 o 44 g × 3/semana
s.c.
12 mg/m2 cada 3 meses
i.v.
Betaferón®
IFNB 1b 250 g a días alternos
s.c.
Avonex®
IFNB 1a 30 g por semana
i.m.
Rebif®
IFNB 1a 22 o 44 g × 3/semana
s.c.
20 mg diarios
s.c.
Lemtrada® Imurel® Tratamiento de la EMRR tras respuesta inadecuada Tysabri®
Tratamiento de la EMSP con brotes Betaferón® Rebif® Novantrone®
Tratamiento tras un episodio desmielinizante único o aislado Uso restringido
Tratamiento de la EMSP sin brotes o de la EMPP No hay medicamentos aprobados Tratamiento del síndrome desmielinizante aislado
Copaxone®
– Azatioprina. Es un fármaco que cuenta con una muy larga experiencia, ya que antes de la disponibilidad de los IFNB era uno de los pocos medicamentos utilizados para el tratamiento de la enfermedad. No cuenta con el mismo nivel de evidencia que otros de los medicamentos aprobados, entre otras razones porque muchos de los ensayos clínicos se realizaron antes de la disponibilidad de RM y cuentan con metodología desfasada. Hay sugerencia de eficacia frente a los brotes según indican los metaanálisis realizados5, pero es un medicamento con cierto riesgo oncogénico. Como otros inmunosupresores, podría incrementar el riesgo de desarrollar leucoencefalopatía multifocal progresiva en caso de ser necesario utilizar natalizumab6. – Natalizumab. Es un anticuerpo monoclonal que en estudios frente a placebo o comparador activo demostró eficacia marcada en la prevención de recaídas7,8. Fingolimod demostró asimismo una clara eficacia en esta forma de enfermedad9,10. Sin embargo, por su perfil de seguridad, la aprobación de ambos medicamentos se condicionó a pacientes en quienes los medicamentos inmunomoduladores (IFNB o AG) se habían mostrado ineficaces o habían generado intolerancia; es decir, se han clasificado como medicamentos de segunda línea, con la excepción del caso de pacientes con formas de inicio agresivo con evidencia de actividad inflamatoria y deterioro rápido de la función neurológica, en quienes podían ser utilizados de primera intención. – Teriflunomida, dimetilfumarato y alemtuzumab. Han demostrado grados variables de eficacia en la prevención de los brotes, tanto frente a placebo como frente a comparador activo11-13. De ellos solamente teriflunomida está comercializado en España en el momento de escribir estas líneas. Teriflunomida es un medicamento inmunosupresor que se administra por vía oral y que está indicado como tratamiento de primera línea o como reemplazo de otros medicamentos del mismo nivel. Lo mismo ocurre con el dimetilfumarato, otro medicamento de administración oral. Alemtuzumab es un anticuerpo monoclonal con un potente y persistente efecto citolítico sobre células linfoides y una alta eficacia en el control de la actividad de la enfermedad; su posicionamiento terapéutico no está definido en España en este momento, pero podría situarse con indicaciones parecidas a fingolimod y natalizumab.
EMRR: EM recidivante-remitente; EMPP: EM primariamente progresiva; EMSP: EM secundariamente progresiva; i.m.: intramuscular; IFNB: interferón beta; i.v.: intravenosa; s.c.: subcutánea.
los pacientes a tratar deben ser mayores de 16 años, tener una forma de enfermedad activa, ser capaces de caminar 100 m sin detenerse y sin ayuda, y carecer de una serie de contraindicaciones, entre ellas enfermedad sistémica grave, ideación suicida (IFNB), embarazo o lactancia.
El llamado síndrome desmielinizante aislado (clinically isolated syndrome) ha sido objeto de diversos ensayos clínicos destinados a retrasar la aparición de nuevos episodios inflamatorios, esto es, la conversión a EM. Desde 2000 se han publicado los resultados de los ensayos con IFNB 1a intramuscular, IFNB 1b, IFNB 1a subcutáneo en distintas modalidades de uso y AG14-18. Sin excepción, todos los estudios han demostrado que la administración temprana de estos medicamentos retrasa la conversión a EM, tanto por la clínica como por la aparición de nuevos brotes. Por estos motivos, la EMA ha autorizado el uso de cualquiera de los IFNB y del AG para tratar este síndrome, a las mismas dosis que se utilizan para el tratamiento de la EMRR. En la bibliografía especializada existe una controversia acerca de en qué tipo de pacientes con síndrome desmielinizante aislado debe usarse; parece razonable hacerlo en quienes, por sus características clínicas y paraclínicas, se prevé mayor riesgo de recaer y evolucionar desfavorablemente. Esclerosis múltiple secundariamente progresiva Esta es una forma evolutiva de EMRR en la que se asiste a un deterioro lento y creciente de la función neurológica sin brotes concomitantes que, sin embargo, pueden coexistir en las primeras etapas de esta variante clínica. Con IFNB 1b se realizaron 2 estudios, uno europeo, que indicaba retraso en la prevención de brotes y mejoría en la discapacidad acumulada, y otro norteamericano, que no fue ca-
J.A. García Merino / Med Clin (Barc). 2014;143(Supl 3):19-22
paz de obtener resultados sobre la discapacidad19. Otro estudio llevado a cabo con IFNB 1a subcutáneo demostró que el beneficio se obtenía en los pacientes que cursaban con brotes, pero respecto a la discapacidad solamente se obtenía un efecto favorable cuando estaba asociada a brotes20. Como conclusión de estos ensayos hay recomendación de clase A y aprobación por la EMA, para utilizar estos 2 IFNB en la forma EM secundariamente progresiva (EMSP) asociada a brotes. La mitoxantrona se ha estudiado también en la EMSP con actividad inflamatoria y rápido deterioro. De los ensayos realizados se desprende que hay recomendación de clase B para tratar esta variante clínica asociada a brotes, ya que disminuye su frecuencia y reduce la progresión21. Su toxicidad, como la cardíaca, el riesgo de leucemia aguda y la disponibilidad de nuevos medicamentos más seguros, ha hecho que su utilización haya disminuido drásticamente. En el momento actual no hay evidencia de que la evolución de la EMSP sin brotes pueda mejorarse con ninguno de los medicamentos en uso22, por lo que ninguno de ellos cuenta con esta indicación terapéutica.
21
Otros tratamientos sin aprobación oficial La ciclofosfamida es un inmunosupresor muy potente, sobre el que hay una larga experiencia y que actualmente se reserva a situaciones especialmente graves con falta de respuesta a los medicamentos actuales. El metotrexato se ha usado durante muchos años por la sugerencia de un posible beneficio en la progresión de la discapacidad. Las inmunoglobulinas intravenosas se han utilizado en ensayos clínicos controlados sin alcanzar beneficio estadísticamente significativo en recaídas o progresión, pero se han recomendado como prevención de brotes durante el embarazo o tras el parto. La plasmaféresis se ha utilizado en brotes graves que no responden a la terapia esteroidea de alta dosis. La terapia combinada, asociando 2 medicamentos con mecanismos de acción diferentes para conseguir un mejor control de la actividad de la enfermedad, tiene base teórica sólida y se cuenta con diversos estudios, entre ellos algunos ensayos clínicos controlados; no obstante, no es posible hacer recomendaciones sobre su uso. Conflicto de intereses
Esclerosis múltiple primariamente progresiva Como en el caso de la EMSP sin brotes, ninguno de los medicamentos ensayados, entre ellos IFNB, AG y el monoclonal rituximab23-25, han podido aportar evidencia convincente de mejoría en la progresión de la enfermedad en esta forma clínica, por lo que no se recomienda su uso. Pese a esta carencia terapéutica actual, la progresión está siendo objeto de ensayos clínicos con diversos fármacos, tanto en la forma primaria como en la secundaria. Criterios para la utilización de los medicamentos en esclerosis múltiple La mayor parte de los medicamentos que hemos mencionado comparten la característica de un alto coste económico, estar fuertemente regulados y ser de administración hospitalaria. Se han establecido categorías o líneas diferentes según su aplicación con una primera línea para los 3, el IFNB, el AG y los recientemente aprobados teriflunomida y dimetilfumarato. Esta primera línea está indicada como tratamiento inicial de la enfermedad. Cuando los medicamentos anteriores no controlan eficazmente la actividad inflamatoria o cuando provocan efectos adversos importantes se recurre a los fármacos de segunda línea, representados por natalizumab y fingolimod como exponentes principales. Sin embargo, ambos medicamentos pueden utilizarse como tratamiento inicial en casos agresivos, como se ha comentado anteriormente. Otro representante de segunda línea es la mitoxantrona, actualmente en desuso. Aunque no está precisado en este momento, es probable que alemtuzumab esté incluido entre los fármacos de segunda línea. No hay un acuerdo sobre qué se entiende por respuesta subóptima o insuficiente a un medicamento, aunque se han hecho algunas sugerencias basadas en datos clínicos y de neuroimagen26. La respuesta inadecuada es el fundamento para sustituir uno de los medicamentos iniciales por otro de segunda línea, de distinto mecanismo de acción y, generalmente, con mayor potencia, pero también mayores efectos adversos. Esta utilización secuencial se conoce como escalado terapéutico y es el modo en el que se utilizan actualmente los medicamentos en EM. A falta de biomarcadores validados que sirvan para predecir la respuesta a un fármaco o la evolución previsible de un paciente27, se han elaborado consensos que facilitan la toma de decisiones a la hora de utilizar uno u otro fármaco en función de la respuesta clínica. La Sociedad Española de Neurología ha publicado consensos sobre el uso general de los medicamentos28,29, consensos que han de ser actualizados con la incorporación de los nuevos medicamentos.
El autor declara no haber contado con el apoyo de ninguna compañía farmacéutica ni tener conflicto de intereses para la redacción de este artículo de revisión. Bibliografía 1. The IFNB Multiple Sclerosis Study Group. Interferon beta-1b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. I. Clinical results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Neurology. 1993;43:655-61. 2. Johnson KP, Brooks BR, Cohen JA, Ford CC, Goldstein J, Lisak RP, et al; Copolymer 1 Multiple Sclerosis Study Group. Copolymer 1 reduces relapse rate and improves disability in relapsing-remitting multiple sclerosis: results of a phase III multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. 1995. Neurology. 2001;57 Suppl 5:S16-24. 3. The Multiple Sclerosis Collaborative Research Group (MSCRG). Intramuscular interferon beta-1a for disease progression in relapsing multiple sclerosis. Ann Neurol. 1996;39:285-94. 4. PRISMS (Prevention of Relapses, Disability by Interferon beta-1a Subcutaneously in Multiple Sclerosis) Study Group. Randomised double-blind placebo-controlled study of interferon beta-1a in relapsing/remitting multiple sclerosis. Lancet. 1998;352:1498-504. 5. Casetta I, Iuliano G, Filippini G. Azathioprine for multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev. 2007;4:CD003982. 6. Kappos L, Bates D, Edan G, Eraksoy M, García-Merino A, Grigoriadis N, et al. Natalizumab treatment for multiple sclerosis: updated recommendations for patient selection and monitoring. Lancet Neurol. 2011;10:745-58. 7. Polman CH, O’Connor PW, Havrdova E, Hutchinson M, Kappos L, Miller DH, et al. A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2006;354:899-910. 8. Rudick RA, Stuart WH, Calabresi PA, Confavreux C, Galetta SL, Radue EW, et al. Natalizumab plus interferon beta-1a for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2006;354:965-7. 9. Kappos L, Radue EW, O’Connor P, Polman C, Hohlfeld R, Calabresi P, et al. A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2010;362:387-401. 10. Cohen JA, Barkhof F, Comi G, Hartung HP, Khatri BO, Montalban X, et al. Oral fingolimod or intramuscular interferón for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2010;362:402-15. 11. O’Connor P, Wolinsky JS, Confavreux C, Comi G, Kappos L, Olsson TP, et al. Randomized trial of oral teriflunomide for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2011;365:1293-303. 12. Fox RJ, Miller DH, Phillips JT, Hutchinson M, Havrdova E, Kita M, et al. Placebocontrolled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple sclerosis. N Engl J Med. 2012;367:1087-97. 13. Cohen JA, Coles AJ, Arnold DL, Confavreux C, Fox EJ, Hartung HP, et al. Alemtuzumab versus interferon beta 1a as first-line treatment for patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: a randomised controlled phase 3 trial. Lancet. 2012;380:1819-28. 14. Jacobs LD, Beck RW, Simon JH, Kinkel RP, Brownscheidle CM, Murray TJ, et al. Intramuscular interferon-beta 1 a therapy initiated during a first demyelinating event in multiple sclerosis. CHAMPS Study Group. N Engl J Med. 2000;343:898-904. 15. Comi G, Filippi M, Barkhof F, Durelli L, Edan G, Fernández O, et al; Early Treatment of Multiple Sclerosis Study Group. Effect of early interferon treatment on conversion to definite multiple sclerosis: a randomized study. Lancet. 2001;357:1576-82. 16. Kappos L, Polman CH, Freedman MS, Edan G, Hartung HP, Miller DH, et al. Treatment with interferon beta delays conversión to clinically definite and McDonald MS in patients with clinically isolated syndromes. Neurology. 2006;67:1242-9.
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17. Comi G, Martinelli V, Rodegher M, Moiola L, Bajenaru O, Carra A, et al. Effect of glatiramer acetate on conversión to clinically definite multiple sclerosis in patients with clinically isolated syndrome (PreCISe study): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2009;374:1503-11. 18. Comi G, De Stefano N, Freedman MS, Barkhof F, Polman CH, Uitdehaag BM, et al. Comparison of two dosing frequencies of subcutaneous interferon beta-1a in patients with a first clinical demyelinating event suggestive of multiple sclerosis (REFLEX): a phase 3 randomised controlled trial. Lancet Neurol. 2012;11:33-41. 19. European Study Group on Interferon beta-1b in Secondary Progressive MS. Placebo-controlled multicentre randomised trial of interferon beta-1b in treatment of secondary progressive multiple sclerosis. Lancet. 1998;352:1491-7. 20. Secondary Progressive Efficacy Clinical Trial of Recombinant Interferon-beta-1a in MS (SPECTRIMS) Study Group. Randomized controlled trial of interferon-beta-1a in secondary progressive MS: clinical results. Neurology. 2001;56:1496-504. 21. Hartung HP, Gonsett R, König N, Kwiecinski H, Guseo A, Morrissey SP, et al; Mitoxantrone in Multiple Sclerosis Study Group (MIMS). Mitoxantrone in progressive multiple sclerosis: A placebo-controlled, double-blind randomized multicenter trial. Lancet. 2002;360:2018-25. 22. Mantia LL, Vacchi L, Rovaris M, Di Pietrantonj C, Ebers G, Fredrikson S, et al. Interferon β for secondary progressive multiple sclerosis: a systematic review. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2013;84:420-6.
23. Leary SM, Miller DH, Stevenson VL, Brex PA, Chard DT, Thompson AJ. Interferon beta-1a in primary progressive MS: an exploratory, randomized, controlled trial. Neurology. 2003;60:44-51. 24. Wolinsky JS, Naravana PA, O’Connor P, Coyle PK, Ford C, Johnson K, et al. Glatiramer acetate in primary progressive multiple sclerosis: results of a multinational, multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Neurol. 2007;61:14-24. 25. Hawker K, O’Connor P, Freedman MS, Calabresi PA, Antel J, Simon J, et al Rituximab in patients with primary progressive multiple sclerosis: results of a randomized double-blind placebo-controlled multicenter trial. Ann Neurol. 2009;66:460-71. 26. Río J, Nos C, Tintoré M, Téllez N, Galán I, Pelayo R, et al. Defining the response to interferon-beta in relapsing-remitting multiple sclerosis patients. Ann Neurol. 2006;59:344-52. 27. Fernández O, Arroyo R, Rodríguez-Antigüedad A, García Merino A, Comabella M, Villar LM, et al. Biomarcadores en esclerosis múltiple. Rev Neurol. 2013;56:375-90. 28. García Merino A, Fernández O, Montalbán X, De Andrés C, Arbizu T. Documento de consenso de la Sociedad Española de Neurología sobre el uso de medicamentos en esclerosis múltiple: escalado terapéutico. Neurología. 2010;25:378-90. 29. Fernández O, García-Merino A, Arroyo R, Álvarez-Cermeño JC, Arbizu T, Izquierdo G, et al. Consenso español sobre la utilización de natalizumab (Tysabri®) – 2013. Neurología. 2013;28:375-8.
MEDICINA CLINICA
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Volumen 143 – Extraordinario 3 – Diciembre 2014
Esclerosis múltiple Editor invitado: Alfredo Rodríguez Antigüedad
Introducción A. Rodríguez Antigüedad
Tratamientos orales en esclerosis múltiple 1
Descripción actual de la esclerosis múltiple J. Río y X. Montalbán
3
J.E. Meca-Lallana, R. Hernández-Clares y E. Carreón-Guarnizo
Esclerosis múltiple: impacto socioeconómico y en la calidad de vida de los pacientes G. Izquierdo Ayuso
B. Casanova Estruch
30
Situaciones especiales en la esclerosis múltiple 7
Comorbilidad en esclerosis múltiple y su abordaje asistencial
M. Mendibe Bilbao
35
Tratamiento sintomático y del brote de esclerosis múltiple 13
J.M. Prieto González
19
O. Fernández
Tratamiento actual de la esclerosis múltiple J.A. García Merino
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Anticuerpos monoclonales para el tratamiento de la esclerosis múltiple V. Galán Sánchez-Seco, I. Casanova Peño y R. Arroyo González
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Retos futuros de la esclerosis múltiple 44
Tratamiento actual de la esclerosis múltiple J. Antonio García Merino Unidad de Neuroinmunología, Servicio de Neurología, Hospital Universitario Puerta de Hierro, Majadahonda, Madrid, España
RESUMEN
Palabras clave: Esclerosis múltiple Tratamiento Brotes Resonancia magnética Progresión
Desde la introducción del interferón beta 1b para el tratamiento de la esclerosis múltiple, el número de medicamentos disponibles para esta enfermedad ha ido aumentando progresivamente. En la actualidad, en España se dispone de 11 medicamentos aprobados, cuyas indicaciones dependen de determinadas características clínicas. En el presente artículo se revisan dichas indicaciones y se hace mención, asimismo, de otros medicamentos sin aprobación oficial, pero de los que hay experiencia en esclerosis múltiple. © 2014 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
Current therapy of multiple sclerosis ABSTRACT
Keywords: Multiple sclerosis Treatment Flares Magnetic resonance imaging Progression
Since the introduction of interferon beta 1 b for the treatment of multiple sclerosis, there has been a progressive increase in the number of drugs available for this disease. Currently, 11 drugs have been approved in Spain, and their indications depend on specific clinical characteristics. The present article reviews these indications and also discusses other medications without official approval that have also been used in multiple sclerosis. © 2014 Elsevier España, S.L. All rights reserved.
Introducción En la actualidad se distinguen 3 áreas diferenciadas en el tratamiento de esta enfermedad. Una se refiere a la modificación del curso evolutivo de la esclerosis múltiple (EM), otra está destinada al tratamiento de los brotes y la tercera está constituida por el tratamiento de los síntomas. Este artículo solamente tratará de la primera de estas áreas terapéuticas, ya que las 2 últimas se abordan en un artículo posterior. Es bien sabido que el cambio fundamental en la terapéutica de la EM ocurrió hace poco más de 20 años, cuando un ensayo clínico demostró que el interferón beta (IFNB) era capaz de reducir la frecuencia de las recaídas, al tiempo que disminuía claramente la actividad medida en resonancia magnética (RM). Pronto siguieron apareciendo otros estudios que demostraban, asimismo, la eficacia de otras preparaciones de IFNB. El primer medicamento que se aprobó fue el IFNB 1b (Betaferón®), seguido poco después del IFNB 1a intramuscular (Avonex®) y del IFNB 1a subcutáneo (Rebif®). El siguiente fármaco aprobado fue el acetato de glatirámero (AG) (Copaxone®). Los IFNB y el AG han constituido la herramienta fundamental para tratar a pacientes con EM recidivante remitente (EMRR) hasta el momento actual. Más adelante se han ido aprobando nuevos medicamentos para
Correo electrónico: [email protected] 0025/7753$ - see front matter © 2014 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados
tratar aspectos de la EM no controlados por los fármacos anteriores, como la mitoxantrona (Novantrone®), el natalizumab (Tysabri®) y el fingolimod (Gilenya®). En el último año se han aprobado 3 nuevos fármacos, aún no comercializados en España: teriflunomida (Aubagio@), alemtuzumab (Lemtrada®) y dimetilfumarato (Tecfidera®). En las líneas que siguen se resumen las indicaciones de uso de cada uno de estos medicamentos de acuerdo con la forma clínica de EM. En la tabla 1 se resumen las indicaciones, dosis y vías de administración de cada uno de los medicamentos. Esclerosis múltiple recidivante-remitente Todos los medicamentos aprobados para esta indicación cuentan con recomendación de clase A basada en ensayos de tipo I, lo que ha conducido a su aprobación por la Agencia Europea del Medicamento (EMA). Además de los anteriores, en España está autorizada la azatioprina (Imurel®), que no cuenta con el mismo grado de evidencia científica. – IFNB y AG. Son el tratamiento fundamental de la EMRR y siguen siendo considerados medicamentos de primera elección. Los estudios que condujeron a su aprobación se publicaron entre 1993 y 19981-4. Todos ellos han demostrado una reducción modesta pero significativa del número de recaídas y su indicación se basa fundamentalmente en este aspecto. En líneas generales se considera que
J.A. García Merino / Med Clin (Barc). 2014;143(Supl 3):19-22
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Tabla 1 Medicamentos aprobados para la esclerosis múltiple (EM) Nombre
Dosis
Vía
Betaferón®
IFNB 1b 250 g a días alternos
s.c.
Avonex®
IFNB 1a 30 g por semana
i.m.
Rebif®
IFNB 1a 22 o 44 g × 3/semana
s.c.
Notas
Tratamiento inicial de la EMRR
Copaxone®
20 mg diarios
s.c.
Aubagio®
14 mg diarios
Oral
Tecfidera®
240 mg 2 veces al día
Oral
300 mg cada 4 semanas
i.v.
Tysabri® Gilenya®
Con inicio agresivo
0,5 mg diarios
Oral
Con inicio agresivo
12 mg día × 5 días primer año
i.v.
Con inicio agresivo
2,5 mg/kg diariamente
Oral
Opcional
300 mg cada 4 semanas
i.v.
Fracaso 1.ª línea
Gilenya®
0,5 mg diarios
Oral
Fracaso 1.ª línea
Lemtrada®
12 mg × 5 días primer año
i.v.
Fracaso 1.ª línea
Novantrone®
12 mg/m2 cada 3 meses
i.v.
Uso restringido
IFNB 1b 250 g a días alternos
s.c.
IFNB 1a 22 o 44 g × 3/semana
s.c.
12 mg/m2 cada 3 meses
i.v.
Betaferón®
IFNB 1b 250 g a días alternos
s.c.
Avonex®
IFNB 1a 30 g por semana
i.m.
Rebif®
IFNB 1a 22 o 44 g × 3/semana
s.c.
20 mg diarios
s.c.
Lemtrada® Imurel® Tratamiento de la EMRR tras respuesta inadecuada Tysabri®
Tratamiento de la EMSP con brotes Betaferón® Rebif® Novantrone®
Tratamiento tras un episodio desmielinizante único o aislado Uso restringido
Tratamiento de la EMSP sin brotes o de la EMPP No hay medicamentos aprobados Tratamiento del síndrome desmielinizante aislado
Copaxone®
– Azatioprina. Es un fármaco que cuenta con una muy larga experiencia, ya que antes de la disponibilidad de los IFNB era uno de los pocos medicamentos utilizados para el tratamiento de la enfermedad. No cuenta con el mismo nivel de evidencia que otros de los medicamentos aprobados, entre otras razones porque muchos de los ensayos clínicos se realizaron antes de la disponibilidad de RM y cuentan con metodología desfasada. Hay sugerencia de eficacia frente a los brotes según indican los metaanálisis realizados5, pero es un medicamento con cierto riesgo oncogénico. Como otros inmunosupresores, podría incrementar el riesgo de desarrollar leucoencefalopatía multifocal progresiva en caso de ser necesario utilizar natalizumab6. – Natalizumab. Es un anticuerpo monoclonal que en estudios frente a placebo o comparador activo demostró eficacia marcada en la prevención de recaídas7,8. Fingolimod demostró asimismo una clara eficacia en esta forma de enfermedad9,10. Sin embargo, por su perfil de seguridad, la aprobación de ambos medicamentos se condicionó a pacientes en quienes los medicamentos inmunomoduladores (IFNB o AG) se habían mostrado ineficaces o habían generado intolerancia; es decir, se han clasificado como medicamentos de segunda línea, con la excepción del caso de pacientes con formas de inicio agresivo con evidencia de actividad inflamatoria y deterioro rápido de la función neurológica, en quienes podían ser utilizados de primera intención. – Teriflunomida, dimetilfumarato y alemtuzumab. Han demostrado grados variables de eficacia en la prevención de los brotes, tanto frente a placebo como frente a comparador activo11-13. De ellos solamente teriflunomida está comercializado en España en el momento de escribir estas líneas. Teriflunomida es un medicamento inmunosupresor que se administra por vía oral y que está indicado como tratamiento de primera línea o como reemplazo de otros medicamentos del mismo nivel. Lo mismo ocurre con el dimetilfumarato, otro medicamento de administración oral. Alemtuzumab es un anticuerpo monoclonal con un potente y persistente efecto citolítico sobre células linfoides y una alta eficacia en el control de la actividad de la enfermedad; su posicionamiento terapéutico no está definido en España en este momento, pero podría situarse con indicaciones parecidas a fingolimod y natalizumab.
EMRR: EM recidivante-remitente; EMPP: EM primariamente progresiva; EMSP: EM secundariamente progresiva; i.m.: intramuscular; IFNB: interferón beta; i.v.: intravenosa; s.c.: subcutánea.
los pacientes a tratar deben ser mayores de 16 años, tener una forma de enfermedad activa, ser capaces de caminar 100 m sin detenerse y sin ayuda, y carecer de una serie de contraindicaciones, entre ellas enfermedad sistémica grave, ideación suicida (IFNB), embarazo o lactancia.
El llamado síndrome desmielinizante aislado (clinically isolated syndrome) ha sido objeto de diversos ensayos clínicos destinados a retrasar la aparición de nuevos episodios inflamatorios, esto es, la conversión a EM. Desde 2000 se han publicado los resultados de los ensayos con IFNB 1a intramuscular, IFNB 1b, IFNB 1a subcutáneo en distintas modalidades de uso y AG14-18. Sin excepción, todos los estudios han demostrado que la administración temprana de estos medicamentos retrasa la conversión a EM, tanto por la clínica como por la aparición de nuevos brotes. Por estos motivos, la EMA ha autorizado el uso de cualquiera de los IFNB y del AG para tratar este síndrome, a las mismas dosis que se utilizan para el tratamiento de la EMRR. En la bibliografía especializada existe una controversia acerca de en qué tipo de pacientes con síndrome desmielinizante aislado debe usarse; parece razonable hacerlo en quienes, por sus características clínicas y paraclínicas, se prevé mayor riesgo de recaer y evolucionar desfavorablemente. Esclerosis múltiple secundariamente progresiva Esta es una forma evolutiva de EMRR en la que se asiste a un deterioro lento y creciente de la función neurológica sin brotes concomitantes que, sin embargo, pueden coexistir en las primeras etapas de esta variante clínica. Con IFNB 1b se realizaron 2 estudios, uno europeo, que indicaba retraso en la prevención de brotes y mejoría en la discapacidad acumulada, y otro norteamericano, que no fue ca-
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paz de obtener resultados sobre la discapacidad19. Otro estudio llevado a cabo con IFNB 1a subcutáneo demostró que el beneficio se obtenía en los pacientes que cursaban con brotes, pero respecto a la discapacidad solamente se obtenía un efecto favorable cuando estaba asociada a brotes20. Como conclusión de estos ensayos hay recomendación de clase A y aprobación por la EMA, para utilizar estos 2 IFNB en la forma EM secundariamente progresiva (EMSP) asociada a brotes. La mitoxantrona se ha estudiado también en la EMSP con actividad inflamatoria y rápido deterioro. De los ensayos realizados se desprende que hay recomendación de clase B para tratar esta variante clínica asociada a brotes, ya que disminuye su frecuencia y reduce la progresión21. Su toxicidad, como la cardíaca, el riesgo de leucemia aguda y la disponibilidad de nuevos medicamentos más seguros, ha hecho que su utilización haya disminuido drásticamente. En el momento actual no hay evidencia de que la evolución de la EMSP sin brotes pueda mejorarse con ninguno de los medicamentos en uso22, por lo que ninguno de ellos cuenta con esta indicación terapéutica.
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Otros tratamientos sin aprobación oficial La ciclofosfamida es un inmunosupresor muy potente, sobre el que hay una larga experiencia y que actualmente se reserva a situaciones especialmente graves con falta de respuesta a los medicamentos actuales. El metotrexato se ha usado durante muchos años por la sugerencia de un posible beneficio en la progresión de la discapacidad. Las inmunoglobulinas intravenosas se han utilizado en ensayos clínicos controlados sin alcanzar beneficio estadísticamente significativo en recaídas o progresión, pero se han recomendado como prevención de brotes durante el embarazo o tras el parto. La plasmaféresis se ha utilizado en brotes graves que no responden a la terapia esteroidea de alta dosis. La terapia combinada, asociando 2 medicamentos con mecanismos de acción diferentes para conseguir un mejor control de la actividad de la enfermedad, tiene base teórica sólida y se cuenta con diversos estudios, entre ellos algunos ensayos clínicos controlados; no obstante, no es posible hacer recomendaciones sobre su uso. Conflicto de intereses
Esclerosis múltiple primariamente progresiva Como en el caso de la EMSP sin brotes, ninguno de los medicamentos ensayados, entre ellos IFNB, AG y el monoclonal rituximab23-25, han podido aportar evidencia convincente de mejoría en la progresión de la enfermedad en esta forma clínica, por lo que no se recomienda su uso. Pese a esta carencia terapéutica actual, la progresión está siendo objeto de ensayos clínicos con diversos fármacos, tanto en la forma primaria como en la secundaria. Criterios para la utilización de los medicamentos en esclerosis múltiple La mayor parte de los medicamentos que hemos mencionado comparten la característica de un alto coste económico, estar fuertemente regulados y ser de administración hospitalaria. Se han establecido categorías o líneas diferentes según su aplicación con una primera línea para los 3, el IFNB, el AG y los recientemente aprobados teriflunomida y dimetilfumarato. Esta primera línea está indicada como tratamiento inicial de la enfermedad. Cuando los medicamentos anteriores no controlan eficazmente la actividad inflamatoria o cuando provocan efectos adversos importantes se recurre a los fármacos de segunda línea, representados por natalizumab y fingolimod como exponentes principales. Sin embargo, ambos medicamentos pueden utilizarse como tratamiento inicial en casos agresivos, como se ha comentado anteriormente. Otro representante de segunda línea es la mitoxantrona, actualmente en desuso. Aunque no está precisado en este momento, es probable que alemtuzumab esté incluido entre los fármacos de segunda línea. No hay un acuerdo sobre qué se entiende por respuesta subóptima o insuficiente a un medicamento, aunque se han hecho algunas sugerencias basadas en datos clínicos y de neuroimagen26. La respuesta inadecuada es el fundamento para sustituir uno de los medicamentos iniciales por otro de segunda línea, de distinto mecanismo de acción y, generalmente, con mayor potencia, pero también mayores efectos adversos. Esta utilización secuencial se conoce como escalado terapéutico y es el modo en el que se utilizan actualmente los medicamentos en EM. A falta de biomarcadores validados que sirvan para predecir la respuesta a un fármaco o la evolución previsible de un paciente27, se han elaborado consensos que facilitan la toma de decisiones a la hora de utilizar uno u otro fármaco en función de la respuesta clínica. La Sociedad Española de Neurología ha publicado consensos sobre el uso general de los medicamentos28,29, consensos que han de ser actualizados con la incorporación de los nuevos medicamentos.
El autor declara no haber contado con el apoyo de ninguna compañía farmacéutica ni tener conflicto de intereses para la redacción de este artículo de revisión. Bibliografía 1. The IFNB Multiple Sclerosis Study Group. Interferon beta-1b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. I. Clinical results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Neurology. 1993;43:655-61. 2. Johnson KP, Brooks BR, Cohen JA, Ford CC, Goldstein J, Lisak RP, et al; Copolymer 1 Multiple Sclerosis Study Group. Copolymer 1 reduces relapse rate and improves disability in relapsing-remitting multiple sclerosis: results of a phase III multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. 1995. Neurology. 2001;57 Suppl 5:S16-24. 3. The Multiple Sclerosis Collaborative Research Group (MSCRG). Intramuscular interferon beta-1a for disease progression in relapsing multiple sclerosis. Ann Neurol. 1996;39:285-94. 4. PRISMS (Prevention of Relapses, Disability by Interferon beta-1a Subcutaneously in Multiple Sclerosis) Study Group. Randomised double-blind placebo-controlled study of interferon beta-1a in relapsing/remitting multiple sclerosis. Lancet. 1998;352:1498-504. 5. Casetta I, Iuliano G, Filippini G. Azathioprine for multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev. 2007;4:CD003982. 6. Kappos L, Bates D, Edan G, Eraksoy M, García-Merino A, Grigoriadis N, et al. Natalizumab treatment for multiple sclerosis: updated recommendations for patient selection and monitoring. Lancet Neurol. 2011;10:745-58. 7. Polman CH, O’Connor PW, Havrdova E, Hutchinson M, Kappos L, Miller DH, et al. A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2006;354:899-910. 8. Rudick RA, Stuart WH, Calabresi PA, Confavreux C, Galetta SL, Radue EW, et al. Natalizumab plus interferon beta-1a for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2006;354:965-7. 9. Kappos L, Radue EW, O’Connor P, Polman C, Hohlfeld R, Calabresi P, et al. A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2010;362:387-401. 10. Cohen JA, Barkhof F, Comi G, Hartung HP, Khatri BO, Montalban X, et al. Oral fingolimod or intramuscular interferón for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2010;362:402-15. 11. O’Connor P, Wolinsky JS, Confavreux C, Comi G, Kappos L, Olsson TP, et al. Randomized trial of oral teriflunomide for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2011;365:1293-303. 12. Fox RJ, Miller DH, Phillips JT, Hutchinson M, Havrdova E, Kita M, et al. Placebocontrolled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple sclerosis. N Engl J Med. 2012;367:1087-97. 13. Cohen JA, Coles AJ, Arnold DL, Confavreux C, Fox EJ, Hartung HP, et al. Alemtuzumab versus interferon beta 1a as first-line treatment for patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: a randomised controlled phase 3 trial. Lancet. 2012;380:1819-28. 14. Jacobs LD, Beck RW, Simon JH, Kinkel RP, Brownscheidle CM, Murray TJ, et al. Intramuscular interferon-beta 1 a therapy initiated during a first demyelinating event in multiple sclerosis. CHAMPS Study Group. N Engl J Med. 2000;343:898-904. 15. Comi G, Filippi M, Barkhof F, Durelli L, Edan G, Fernández O, et al; Early Treatment of Multiple Sclerosis Study Group. Effect of early interferon treatment on conversion to definite multiple sclerosis: a randomized study. Lancet. 2001;357:1576-82. 16. Kappos L, Polman CH, Freedman MS, Edan G, Hartung HP, Miller DH, et al. Treatment with interferon beta delays conversión to clinically definite and McDonald MS in patients with clinically isolated syndromes. Neurology. 2006;67:1242-9.
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