内科 学 の 展 望(第2回) 血 液 疾 患 を 中 心 と して 座長 新潟 大学教授 松岡 松三 (5)Defibrination
syndromeそ
の 病 態 把 握 に か んす
る 疑 問 点
京 大 学 医 学 部 第 一 内科 安 部 REVIEW
ON
INTERNAL
英
MEDICINE
Chairman:
Matuzo
, 1974-HEMATOLOGYMATUOKA,
Prof. of Niigata (5)DEFIBRINATION
DIAGNOSTIC Takeshi
Department
of Medicine,
Teikyo
ABE,
School
of Medicine,
Tokyo
治 療 上 の問 題 に つ い て も考 察 を 加 え て み た い. い わ ゆ る のdefibrination
syndromeのII. 診
断 条 件 と それ の実 地 臨 床 例 への 適 用 現 在defibrination
呼 ば れ,最 近 血 液 関 係 だ け で な く,広 く各 種 の臓 る い は機 能 系 で 注 目 され る に 至 つ
syndromeと
呼 ば れ る も の は,
従 来 血 栓 溶 解 性 紫 斑 病(purpura
thrombolytica)1)
ま た は 線 溶 性 出 血 素 因(fibrinolytic
hemorrhagic
diathesis)2)と し て 臨 床 的 に 特 有 なoozing型
.そ れ は こ の病 態 に よ り,当 初 認 め られ た 出血 た を中 心 とす る特 有 な 臨 床 症 状 や 検 査 所 見 が起 こ る
症 状 と,こ
ば か りま で な く,こ れ まで 相 関 が ほ とん ど顧 られ な
の 出血
れ を 裏 付 け る と思 わ れ る血 液 線 溶 活 性
進 の あ る こ と が 診 断 条 件 と さ れ て き た が,そ
るい は 予 想 だ に され な か つ た疾 患 や機
後 検 査 所 見 が加 わ る に つ れ て,血
亢 の
液 中 に お け る血
小 板 数 の 減 少 と フ ィ ブ リ ン体 分 解 産 物 の 増 加,フ
能 異常 に つ い て も,それ の持 つ 病因 論 的 意 義 や病 状展 開 へ の影 響 が 明 らか に され,さ
PATHOGENESIS
M.D.
University
症 候 群 は また 汎 血 管 内凝 症 候 群(disseminate intravascu1ar coagulation syndrome: d DIC)と も
か つ た,あ
ITS CRITERIA
I.緒 言 Defibrination syndromeす な わ ち 脱 フ ィ ブ リ ン
器,組 織,あ
M. D.
University
SYNDROME: AND
帝
ィ ブ リ ノ ゲ ン は じめ 各 種 凝 固 因 子 の 減 少 が ま た 診
らに は これ ら
の治療 や 予 防 に対 して も重 要 な示 唆 の得 られ る こ
断 上 の 必 要 条 件 に 加 え られ,こ
とが漸 次 理 解 され るに至 つ た か らで あ る.
ま ず 血 管 内 で 血 液 凝 固 活 性 が亢 進 して 凝 固 反 応 が
しか し一 方,本 病 態 の病 理 学 的 意 義 や臨 床 上 の
の よ うな 所 見 は,
起 こ り,血 栓 が 形 成 さ れ る と 同 時 に,血
液 中 こと
重 要 性 を 重 視 す る の余 り,や や もす れ ば 本症 候 群
に」 血栓 内 で の線 溶 活 性 が1進
を 安 易 比 拡 大 解 釈 して,そ の定 義 や 本態 に 関 し多
結 果 得 ら れ た も の と想 定 さ れ た2).す
少 混 乱 の 見 られ る の も確 か で あ る の で,本 稿 で は
で は 血 液 凝 固 機 転 の 先 行 す る こ とが 前 提 と さ れ,
これ ら基 本 的 事 項 につ い てこ,三
こ れ に 続 い で 線 溶 機 序 が 起 こ る も の(一
の 問題 点 を提 起
二 次 線 溶)と
す る と と もに,現 在 実 地 臨 床 で しば しば 逢着 す る
昭和50年5月10日
(41)
考 え ら れ,上
し て 血 栓 が 溶 解 した なわちそ こ
次 凝 固,
に掲 げ た汎 血 管 内 凝 固
442
内科 学 の展望(第2回)血
液 疾患 を 中心 として(5)
症 候 群 の 呼 称 が 提 案 され た の で あ つ た8).
考 え られ る自 験 例 につ い て,上 記 の診 断 条 件 さ ら
した が つ て これ よ り想 起 され る こ とは,本 症 候
に は一 次 凝 固,二 次 線 溶 の 構 想 が これ らに 当 て は
群 の 予 防 な い し治療 に は,こ の一 次 凝 固 の機 序 を
ま るか否 か を検 討 してみ た い. 1.本
抑 え る こ とが 重 要 で,そ れ に は強 力即 効的 な抗 凝 固 剤 と して ヘ パ リ ンを 使 用 す るの が 合理 的 で あ ろ う との考 え で あつ た.そ
症 候 群 と思 わ れ る 線 溶 阻 害 剤 の奏 効 した 症例
して実 際,目 前 で 出血 を
図1は1960年,わ
た く し共 が 初 め て血 液 の線 溶
性 が亢 進 した慢 性 骨 髄 性 白血 病 患者 の 出血 に線 活
続 け て い る患 者 に,こ れ まで は む しろ 出血 を誘 起 す る も の と考 え られ て きた ヘ パ リ ンを投 与 して,
溶 阻害 剤epsilon-aminocaproic acid(ε-ACA)を
確 か に臨 床 症 状 は も ち ろん,各 種 検 査 所 見 の改 善
用 して 止 血 効果 を 認 め た例 で あ る.19才 の 男 子 で
が み られ た もの が あつ た.そ
して これ は ヘ パ リン
使
液像 は 骨髄 球 を主 体 と し,臨 床 症 状 の比 較 的 穏 血
が 上 述 の ご と く,凝 固 反 応 を 阻 害 す る と と もに,
か な 症例 で あ つ た が,鼻 血 や歯 肉 出 血,皮 下 出 血
血 栓 の形 成 を抑 え て血 液 循 環 動 態 を 改 善 した た め
がε-ACの 投 与 に よ り消失 し,そ の 後 も時 に 出血
と解 釈 され,し た がつ て このヘ パ リ ンとは 異 な つ
が あつ て もそ の都 度 本 剤 の 増量 で 止 血 した.し か
て凝 固 反 応 には ほ とん ど影 響 を示 さ な いか,あ
し家 庭 の事 情 で一 時 退 院し,本
る
剤 の注 射 を 止 め る
い は 椙 対 的 にむ しろ これ を 放 任 助 長 す る と と も
と 出血 が再 開 した が,こ れ も本 剤 の 投 与 で止 血 さ
に,で
れ た.
きた 血栓 を線 溶 活性 が溶 解 す る のを 妨 げ る
そ の 当時 は まだdefibrination syndromeの 概 念 が
線 溶 阻 害 物 質 は 禁 忌 で あ る とい う結 論 さえ も導 く
確 立 され て お らず,今
に 至 つ た4). さ らに この ヘ パ リンの奏 効 性 は本 症 候 群 の診 断 に も重 要 な必 要 な い し十 分 条 件 とされ5),そ
られ る ご と く,明 らか に線 溶阻 害 剤 で止 血 効 果 が
のた
め 本症 候 群 の疑 わ れ る患 者 に は疑 固 や 線 溶 活 性 に あ るい は亢 進,あ
認 め られ た6). この ほ か 胃癌 の骨 髄 や肺,あ
る い は低 下 がみ られ て も,ま た
と して取 扱 わ れ て い るが,こ れ らの 際 に お け る 血 性 素 因 もε一ACAの 投 与 で 明 らか に止 血 効 果 が 出あ
るい は本 症 候 群 で あつ た に違 い な い と
表1.Coagulation defibrination Weber-Christian
図1.
Clinical and
course effect
a
patient
ofε-ACA
of
on
with his
chroni c
の 咬 傷,前へ立
腺 の 肥 大 な い し癌 な どは,現 在 問題 な く本 症 候 群
さて わ た く しは こ こで現 在 本 症 候 群 と考 え られ
leukemia
る い は卵 巣 な ど
の 転 移,ま た 前 置 胎盤 早期 剥離,蛇
現 実 に 出血 が続 い て も,一 応,ヘ パ リンを 投 与 し て そ の効 果 を見 な けれ ば な らな い こ と とな つ た.
る もの,あ
か らみれ ば この症 例 は確 か
に 本 症候 群 で あ つ た と考 え られ る の に,図 で もみ
tests
on
syndrome.
a T.
case
F.
with
23y, ♀
disease.
myelogenous
hemorrhage.
(42)
日内 会 誌
第64巻
第5号
安部
げ ら れ た し7).10),ま
た 同 様 に 血 液 線 溶 活 性 の亢
進 が 認 め ら れ た 重 症 湿 疹 や 特 発 性 腎 出 血,肝 な ど で も 線 溶 阻 害 調 の 投 与 が,止血
に み る よ う に 著 明 な 血 小 板 減 少 と赤,白
は も と よ り,
な わ ち こ れ ら の愚 者 の,少
の 大 部 分 は,確
減 少,お
な くと もそ
(TT)の
methy1-cyc1ohexane
carboxylic
(PLg)の
い しtransaminoacid(t-AMCHA)
で 臨 床 効 果 が 上 つ て い る の で13),上 の 線 溶 阻 害 剤 は 効 果 が な く,む
DP)は
述 の よ うに こ
増加 し,こ
た フ ィ ブ リノゲ ン
ィ ブ リ ン体 分 解 産 物(F
こに は 凝 固,線
溶 活性 の低 下
らか に線 溶 現 象 が 同時 に起 こつ て い
そ して こ の 出 血 傾 向 は さ ら に 強 ま り,7月11日
た こ の 説 明 か ら 導 か れ て,線
突 然 く も 膜 下 出 血 を 起 こ し て 死 亡 した が,剖 結 果,上
と す る 診 断 基 準 に も 疑 問 が お こ る.
も大 小 様 々 な出 血 巣 が 認 め ら れ た.
本症 候 群 の 本 態 が 汎 血 管 内 凝 固 に よ る こ と を し た の はLasch14)で
Sanarelli-Shwartzman現 を 詳 し く調 べ,そ
あ る が,彼
反 応 が 進 行 し,凝
は
し,血
この際 想 起 され る こ とは この よ うに凝 固 活性 が
の際 み られ る強
thie,消
耗(費)性
gulopathyと
低 下 した も の に 対 し,ヘ
早凝 固 が起 こ らな くな つ た た め に
招 来 さ れ た と 考 え,こ
consumption
coa
こ にLaschの
うな 経 験 を 持 つ て い る が,し
発表
か にLaschは
象 の 患 者 に ヘ パ リ ンを 使
用 して 出 血 を 止 め て い る し,わ
も呼 ん だ.
た く し共 も 岡 じ よ
か し この現 象 が極 端
に 進 行 し た 状 態 で は 凝 固 系 の 活 性 化 され る 予 備 力
わ た くし共 も感 染 症 で これ に似 た 症 例 を 経験 し た が,こ
パ ジンが ど の 程 度 に 有
効 で あ ろ うか と い う 問 題 で あ る.確 Sanarelli-Shwartzman現
れ をVerbrauchskoagulopa
凝 固 障 害 症,
きた 血栓 が 溶 解
中 に フ ィ ブ リ ン体 の 分 解 産 物 を 遺 す 一 方,
して い る.
い 出」 血性 素 因 は こ の 血 栓 形 成 に よ る 凝 固 因 子 の 消 費 に よ つ て,最
時 に
線溶 に関 係 す る因 子 も消費 され てそ の活 性 が 低 下
ば しば 罰 時 に 血 管 内 で 血 栓 の
形 成 さ れ て い る こ と を 発 見 し,こ
検 の
指腸 に
固 因 子 が 消 費 さ れ た が,同
線 溶 活 性 も著 し く亢 進 して,で
象 を 起 こ した患 者 の 血 液
の な か の 凝固 因 子 が 著 し く減 少
して い る こ と と,し
記 の ほ か,肺,脾,腎,胃,十二
この症 例 は炎 症 機 転 を 契機 と して血 管 内 で凝 固
感染 症 に お け る典 型 的 な 本 症 候 群 症 例
系 統的 に 立証
グ ロ間 ブ リ
ラス ミノゲ ン
溶 阻 害 剤 の奏 効 す る よ うな ものは 本 症 候 群 でな い
2.
s
た こ と が 認 め ら れ た.
い う結 論 が 引 出 さ れ る よ うな 本 症 候 群 の 説 明 に は 疑 問 が お こ る し,ま
減 少 し て,フ
が あ る が,明
しろ禁 忌 で あ る と
延 長,プ
減 少 が 起 こ り,ま
(Fbg)も
分 ト
ロ ン ビ ン時
延 長 が 認 め られ る 一 方,
ン 溶 解 時 間(ELT)の
述 の 茶 症候 群 発 生 機 序 か らは 禁
忌 と さ れ る 線 溶 阻 害 剤,ε-ACAな
血球 の
よび プ ロ ト ロ ン ビ ン時 間(CT),部
ロ ン ボ プ ラス チ ン時間(PTT),ト
か に 本 症 候 群 が 認 め ら れ る の に,
そ れ ら は 全 て,上
443
末 よ り舌 根 お よ び 鼻 腔 か ら の 出 血 が 頻 発 し て,図
硬変
救 命 に 対 し て も大 き な 力 と な つ た こ と が 認 め ら れ だ1)鋤.す
英
した 症 例 三5)に よ く 似
(potentia1)は
最 早 減 弱 し て,ヘ
パ リンの持 つ 凝
た 臨 床 症 状 な ら び に 凝 血 学 的 検 査 所 見 を 示 した
固 阻 害 作 用 の 効 果 は 余 り期 待 で き な く な る.し
WeberChristian病
が つ て そ れ の作 用 に よつ て 本症 候 群 の診 断 をつ け
の 急 性 増 悪 時 の 成 績 を 表1に
あ
た
る基 準 も あ や し く な つ て く る.
げ た. こ の 患 者 は23才
の 女 性 で,昭和47年7月
ま た 元 来 血 液 凝固 機 序 は,血
頃か ら
栓 形 成 に よ り血 管
左 下 腿 前 面 に 圧 痛 の あ る 硬 結 性 紅 斑 が 現 わ れ,以
の 破 綻 孔 を 塞 い で 出 血 を 止 め る う え に な くて は な
後 臨 床 症 状 に は 多 少 の 消 長 が 繰 返 え さ れ た が,同
ら な い 機構 で あ る の で,こ
48年4月
れ ば,こ
本 学 皮 膚 科 で 生 検 に よ り本 病 で あ る こ と
が 確 診 さ れ,入
院 し た,発
躯 幹,上
部 に 及 び,ス
肢,頬
熱 と と もに皮 疹 は漸 次
昭和50年5月10日
と に そ れ が 比 較 的 緩 慢 に 退 行 しつ つ あ る
場 合 な ど に ヘ パ リ ン な ど の 抗 凝 固 剤 を 投 与 し,か え つ て そ の た め に 出血 が 起 こつ た り,強
テ ロ イ ド剤 に 反 応 し
て 多 少 の 好 転 を 示 し た こ と も あ つ た が,同
の 機 構 を 極 端 に阻 害 す
す る こ と が あ る.
年6月
(43)
まつ た り
444
内 科学 の 展望(第2回)1液
疾 患 を中心 と して(5)
も と も と上 述 の よ うに,本 症 候 群 で抗 凝 固 剤 を 使 用 す る の は,こ
の 際 血栓 が で き て 血 流 が止 ま
り,そ の たあ に血 管 壁 の破 綻 がお こつ た り,強 ま つ た りす る の を防 ぐの が 目的 で あ るが,凝固
機序
進 行 の速 さや 程 度 に よつ ては,卑 栓 形 成 とま で に いか な くて フ ィ ブ リノゲ ンが適 当 に重 合 し,そ の 物 理 化 学 的 な い し化 学 的 性 質 が変 化 して血 管 壁 を 修 復,保 全 し,ま た血 流 状 態 をか え,血 小 板 機 能 を刺 激 して,そ れ まで止 血 困 難 で あつ た 出血 の止 ま る こ とが あ る. さ らに線 溶 活 性 が亢 進 した た め,折 角 で きた 血 管 破 綻 孔 の 血 栓 子 が溶 け た り,ま た血 管 の脆 弱 性 が 増 した り して 出血 の増 悪 す る こ とが あ る の で, 線 溶 阻 害 剤 の投 与 で 止血 の起 こ る こ とが あ る.こ の よ うに み て くる と,た とい 本症 候 群 で あ つ て も 図2.Distribution
パ リ ンの 使 用 に は 一定 の限 度 が あ る し,線 溶 阻 へ
abnomalities
of coagulation in
cases of
liver
and fibrinolysis diseases.
害 剤 の 奏 効 す る こ とが 十 分理 解 で き るの で,本 症 候 群 に 本 剤 の使 用 を 禁 忌 とす る立 場 は 実情 か ら離
PTお
れ た 憾 み が あ る. 3.肝
くて7例,つ
疾 患 に お ける 本 症 候 群
肝疾 患,な
よびPTTに
は 異常 の ない もの が 最 も 多
ぎは これ ら5項1全
た,右 隣 りの もの が3例,つ
か で も肝硬 変 や 慢性 肝 炎 で しば しぼ
部に異常を示 し
ぎはPT,
PTT
よび 血 小 板 のPlt C, Plt Aggに 異 常 の み られ お た左
出 血 が 起 こ り,凝 固 因 子 の 減 少 と と もに血 液 の線
隣 りの もの が2例 で,5項
溶 活性 に亢 進 が存 在 す るが,こ の際 の 病態 に か ん
ブ リノ ゲ ン(Fbg)の
して,そ れ が 本 症候 群 に よ る もの か 否 か,ま た 本
目の 異常 の うえ に フ ィ
減 少 を 加 え,典
候 群 の 条 件 を 満 た した も のは1例に
症 候 群 に よ る も の で あれ ば,そ れ が 頭 初 に 述 べ た
お よびPTTだ
よ うに,ま ず 凝 固反 応 が 起 こつ た 後 に線 溶 活性 が
型 的 な本 症 す ぎず,PT
け の 異 常 な 症 例 はみ られ なか つ
た.
活 性化 され た,い わ ゆ る一 次 凝 固,二 次 線 溶 に よ
そ こ で この 図 の うち最 も症 例 の多 い,血 小 板 数
る もの か,そ れ と も最 初 か ら線 溶 活 性 が 高 まつ て
の減 少 と凝 集 能 の低 下 お よびFDPの
そ の作 用 で凝固 因 子 が 変 性 あ る いは 溶 解 して起 こ つ た いわ ゆ る一 次 線 溶 に よ る もの か,な どに つ い
れ た ものか ら1例 を選 ん で図3に 示 し,そ の臨 床
て最 近 と くに議 論 が 盛 ん にな つ た が,わ た く しど
よ り全 身倦 怠,食 欲 不 振,軽 度 の浮 腫,貧 血 を主
もの症 例 を引 い て これ らの点 につ き二,三
訴 と してわ が外 来 を 訪 れ,入 院 の うえ肝 生 検 で進
経 過 を追 うに,患者 は56才の 女 性 で昭 和48年 初 頭
の分 析
と検 討 を試 み てみ よ う16). 図2は 昭 和48年7月
増 加 がみ ら
行 した乙 型 肝 硬 変 を 証 明 され た が,そ
よ り同49年11月 ま で の間 に
わ た く し共 の教 室に入 院し た 肝 疾 患122名
の間 終 始 歯
肉 出血 が認 め られ た.血 液 検 査 で は 血 小 板 数 の減
中,明
少 とADPお
よび コ ラゲ ンに よ る凝 集 の著 明 な低
らかに凝 血 学 的 変 化 の認 め られ た20名に つ き,得
下,FDPの
増 加 が あ つ た が, PTお
られ た 異 常 値 の組 合 せ に よる症 例 数 の分 布 とそ の
は ほ ぼ 正 常 で,ア ル カ リフ ォス フ ァタ ーTゼ の増 量
内 容 で あ るが,`中 央 の 盗 小板 数(pltC)の
が 認 め られ た.執 拗 な 歯 肉 出 血 が あ る の で,線 溶
凝 集能(Plt
Agg)の
低 下,
FDPの
減少 と
阻 害 剤t-AMCHAを
増 加 を示 し,
(44) 日
投 与 す る と,強
内会誌
よびPT
い 歯 肉 出血 は
第64巻 第5号
安部
図3.
Changes
gical
tests
of in
a
clinical case
symptom
with liver
and
英
445
hematolo
cirrhosis. O.
S.
56y.♀.
図4.
Changes
ory
止 ま り,血 小 板 凝 集性 は改 善 され(血 定 は この際 残 念 に も失 敗),FDP量
小板 数 の 測
tests
cancer
of
in
and
clinical
symptom
a case with
its lung
and
labora
liver cirrhose,
tgastric
metastasis.
も 正 常 とな
つ た.
あ つ た.そ
こ で これ に ヘ パ リ ン を 投 与 す
そ の 後臨 床 症 状 お よび検 査 所見 は 概 ね 固 定 し, む滅 少 低
出血 もみ られ な くな つ た が,こ の例 は 現 在 のcri teriaでは 明 らか に本 症 候 群 に 属す る と考 え られ る
下 し,そ れ ま で 軽 度 で あ つ たPT,
のに,前に
は 著 明 と な り,FDPは
あ げ た2例
と同様,線
溶阻 害 剤 だ け で
PTTの
延長
増 量 の ま ま に 続 い た.し
十 分 治療 の 目的 を達 す る こ とが で きた.す な わ ち
た が つ て も し現 在 強 調 さ れ て い る ヘ パ リ ン投 与 に
前 の2例
よ る凝 血 学 的 改 善 を 重 視 す る な ら ば,本
も恐 ら く本症 候 群 に 属 す る と考 え られ,
これ らが ヘ パ リンで な く線 溶 阻 害 剤 で 奏 効 した こ
候 群 に 属 す る と は い い 難 くな り,ひ
とに重 ね て 注目 を 払 いた い.
群criteriaの 適 確 性 とそ の 発 生 病 理に
ぎ の 図4は 図2の し,血 小 板 異 常,
FDP増
こ とに そ の 一 次 凝 固,二
うち つ で も中 央右 隣 りに 属 加 の うえ, PT,
い て は本 症 候 か ん し て,
次 線 溶 とい う考 え 方 に つ
い て 疑 問 が 湧 い て く る17)18).
PT
.
Tの 延 長 が 加 わ つ た もの で あ るが,患 者 は59才 の
Defibrination III syndromeの
診 断 と 発生
機 序 にか んす る 考 察
男 子 で 乙型 肝硬 変 の ほ か に 胃癌 とそ れ の肺 転移 を 証 明 され て昭 和48年11月15日
例 は本 症
1.本
入 院 した.血 液 生 化
症候 群 の診 断 にか んす る考 察
以 上 現 在 一 般 に 考 え られ て い る 本 症 候 群 診 断 基
学 的 検 査 でGOTの 増 量 と アル カ リホ ス フ ァタ ー ゼ 値 の増 加 が あ るほ か,血 算 お よび 凝 血 学 的 検 査
準5項
輿,す
な わ ち血 小 板 の 数 と 機 能 の 低 下,F
で貧 血 と と もに 血 小 板 の 減 少 と凝 集 能 の低 下 が あ
DPの
増 加,
PT,
延 長,
Fbgの 減 少 お
り,PT,
よ び ヘ パ リ ンの 奏 効 性 に つ い て,こ
れ らを 全 部 を
PTTの
軽 度 の延 長 とFDPの
増量 が
PTTの
あ っ て 著 明 な 鼻 腔 出 血 が 続 き,臨 床 的 に も検 査 所
揃 え て い る 症 例 も も と よ りあ る が,そ
見 で も上 に 述 べた 本 症 候 群 の条 件 を充 たす も の で
正 常 の 範 囲 か,時
昭和50年5月10日
(45)
の幾 つ か が
に は 多 少反 対 の成 績 を示 す も の
446
内科 学 の展望(第2回)血液
も少 な く な い こ と を 述 べ た.こ
と に ヘ パ リ ン奏 効
性 は そ れ ほ ど広 範 囲 に は 適 用 で きず,こ
患 を中 心 とし て(5)
表2.
Characteristics
gradation
れ は本 症
of
fibrinogen
and
fibrin
de
products.
候 群 患 者 が し ば しば 生 命 の 危 険 に 曝 さ れ る の で 適 な 診 断 の 必 要 な こ とか ら考 え て,極 問 題 で あ る.こ こ と に は,そ
め て 重大 当 な
の診 断 基 準 の妥 当 性 に 限 界 の あ る
れ を 導 き 出 した 本 症 候 群 の 発 生 機 序
に か ん す る理 解 にな お 検 討 の 余地 が あ るた め で あ ろ うが,実 も,時
地 症 例 が 一 定 の 発 生 機 序 を 追 う場 合 で
期 に よ つ て臨 床 症 状 は も ち ろ ん,検
査成績
や 治 療 に対 す る 反 応 性 に 相 違 の 出 る た め に よ る こ と も 考 え ら れ る. 上 述 の ご と く,本 症 候 群 の 発 生 病 理 に は 一 次 凝 固(二
次 線 溶)のpatternに
のpatternに
よ る も の と,一
次線溶
よ る も の とが 考 え られ る が,前
者には
ヘ パリ ンが 有 効 で,後 ず で あ る.こ
者 に は 線 溶阻 害 剤 が 効 くは
れ ま で の 症 例 で も,あ
る もの に は ヘ
パ リ ン が 著 効 を 示 す か と思 えば ,あ
る もの に は線
溶 阻 害 剤 で な け れ ば 効 か な か つ た.し
た が つ て臨
床 症 状 お よ び 検 査 所 見 か ら は 同 じ く本 症 候 群 と診 断 で き て も,こ
れ に ヘ パ リ ン,ま
た は線 溶 阻 害 剤
何 れ を 用 い る か を 決 め る た め に は,ま 反 応 が,凝 い.そ
固 か,線
ず 上 の一 次
溶 か を 判定 しな けれ ば な ら な
れ に は 血 液 中 の フ ィ ブ リ ン体 分 解 産 物 が フ
ィ ブ リ ノ ゲ ン由 来(Fg (狭 義 のFDP)か
DP)か,フ
ィ ブリ ン 由 来 図5.
を 鑑 別 す る 必 要 が あ る.
D
こ の 鑑 別 の た め に わ た く し共 は 表2に な5種
の 方 法 を 行 な つ て い る19).そ
示す よ う
の血 漿 をBiogel
るい
グ ラ フ ィに か け,得
よ り左 方 に,す
第2の
限 つ て こ の重 合
ラ ム で ゲ ル・ クロ 者
ト
ら れ る 各 分画 の フ ィ ブ リ ノ ゲ
ン抗 原 性 を 調 べ る と,フ
Sephadex
G200
方 法 は フ ィ ブ リ ン体 が 分 解 さ れ て で き る
D分画
が 単 一 の 分 子(monomer)で
体(実
際 に はdimer)で
DPがmonomerの
あ る か,結
合
あ る か を み る も の で,
Fg
み で あ る の に 対し, して 存 在 す る.
FDPは
大
FDPでmonomer
の 形 を 続 け る も の が 僅 か な が ら あ る が,こ
な わ ち 分 子 量 が は る か に 大 き く,
れ はフ
ィ ブ リ ノ ゲ ン に ト ロ ン ビン が 作 用 し て 凝 固 反 応 が
しか も フ ィ ブ リノ ゲ ン抗 原 性 を 持 つ た も の が 証 明
起 こ る が,つ
さ れ る.
定 化 因 子,FSF)が
2に 示 し たWeber-Christian病
on
co
部 分 がdimerと
ィ ブ リ ノゲ ン 自 体 のpeak
こ れ が 図 のFDP-X(polymer)と
elution volume between FgDP
合 体 が 相 当 量 検 出 さ れ た20).
こ に は 図 表 を 省 略 した が,患 A-5mコ
of
chroMatographed
lumn.
は フ ィ ブ リ ノ ゲ ン と結 合 し て 重 合 体 を 形 成 し て い
性 が 証 明 さ れ る,こ
FDP-D
の 第1は,生
成 さ れ た フ ィ ブ リ ン体 分 解 産 物 が 相 互 に,あ
る か 否 か を み る も の で,FDPに
Difference and
した も の で,図
ぎ に 述 べ る第XIII因子(フ
ま だ 作 用 しな い うち にD分
画 に ま で 分 解 れ た も の で あ る.し FDP-Dがmonomerで
の 患 者 血漿 で こ の重
(46)
ィ ブ リ ン安
か し こ の よ うな
留 まる 率 は 僅 少 で あ る の で ,
日内 会 誌
第64巻
第5号
安部
こ の方 法 は十 分 利 用 で き る.図5は PとFDPを
試 験 管 内 でFg
作 り,こ の 検 体 をSephadex
英
447
す る治療 を先 行 させ てそ の 効 果 を み れ ば よいが,
G D 20
これ らFgDP,
FDPの
比 率 は 同 じ患 者 で も 時 間 の
で ゲル ・クロ マ トグ ラ フ ィに か け,各 分 画 に つ0 い
経 過 と と もに 変動 し,ま た 残 存 す る凝 固,線 溶 因
て抗Dお
子 に よつ て も影 響 され る の で,治 療 もそ れ を考 慮
で,上
よび 抗E血 清 に対 す る抗 原 性 を み た もの のFgDPで
はDお
よびE分 画 が ほ とん ど重
しな が ら修正 を加 え る必 要 が あ る.
なつ てpeakを 作 つ て い る の に対 し,下 のFDPで
2.本
はE分 画 は上 と同 じ位 置 にpeakが 認 め られ るが, D分画は 上 の もの よ り左 方,す
本 症 候 群 の発 生 病理 は 一般 に 一次 凝 固,二 次 線
な わ ち分 子量 の大
溶 と され て い るが,こ れ は必 ず しも画 一 的 の もの
き いdimer sizeの と ころ にpeakが 得 られ た20). 鑑 別第3の
で は な く,ま た 一 次線 溶 を主 体 とす る も の も認 め
す で に第XIII因子 の
られ て い る.そ れ らの 反応 の場 が血 液 中 であ つ て
作 用 を受 け た フ ィブ リンの 分解 産物 で あ るの で そ
も局所 組 織 内 で あつ て も,大 体 つ ぎ の過 程 が 想 定
れ 以 上 この 因 子 の 作 用 を受 け な い の に対 し,Fg
され る.す な わ ち 凝 固 が先 行 す る 場 合,ま
DP,こ
方法は,FDPが
症 候 群 の発 生 機 序 にか ん す る 考察
とに そ の 早 期 産 物 は 第XIII因 子 の作 用 を 受 け
てmonodansy1-cadaverin(MDC)を
,XIの 接 触 因子 が活 性 化 され るか,ま
取込む能力が
あ るの で,こ の 能 力 を 証明 す れ ばFgDPで
ず第
たは組 XII
織 の トロ ンボ プラス チ ンが血 液 中 に 出 て活 性 化 さ
あるこ
れ,い わ ゆ る 内因,外 因簡 系 が作 働 して こ こに ト ロ ン ビ ンが形 成 され る.す る と これ よ り一 挙 に 凝
とが 確 認 され る21). ブ リ ン体 分 解 産 物 の持 つ 抗
が進 ん で フ ィブ リ ンの 析 出 が起 こる が,岡 時 に 固
の加 熱 で弱 化 あ る い は消 失 す る
凝 固 因子 と血 小 板 が 消 費 され る.そ して続 い てで
も の の あ る こ とを 利 用す る もの で,FgDP-Dに そ の性 質 が強 い の で,検 体 を加 熱 した前 後 で抗D血
の際 接 触 因子 の活 性 化,組 織 トロ ンポ プ ラス チ ン
第4の 方 法 は,フィ 原 性 が60℃,10分
に対 す る抗 原 性 に 変 化 を 検 出す れ ばFgDPで 清
きた フ ィブ リ ンが 溶解 し始 め てFDPと
あ
の遊 離,さ
な る.こ
らには トロ ンビ ンの形 成 に よ り,こ れ
る ことが 確 認 され る22).
らが 同時 に持 つ 性 質 と して線 溶 活性 が 誘 起 さ れ
第5の 方 法 は,検 体 に 硫 酸 プ ロタ ミンや エ タ ノ ール な どを 加 えた 際 ,paracoagulationを 起 こ して
る.そ して この線 溶 活 性 が また 凝固 を促 進 す る こ
状 沈 殿 を 作 るか ど うか を み る も の で,FDPに
と と もな つ て,こ れ ま で問題 とな つ て きた,本 症
絮
候 群 の 際 に お け る凝 固 と線 溶 が 平行 す る機 序 に対
現 在 の と こ ろ,一 次 線 溶 か二 次 線 溶 か を 区 別 す
す る一 つ の説 明 と も考 え られ る. 一 方線 溶 が種 々の要 因 ,例 え ば組 織 ア クチベ ー
だ け の 性 質 が あ る の で これ を 利 用 す る28).
るに は,血
液 中 の フ ィブ リ ン体 分 解 産 物 がFgDPや
タの遊 離,外
因性 の細 菌 毒 や 薬 剤,免 疫 反 応 そ の
かFDPか
を 鑑 別 す る のが 最 も信 頼 で きるが,こ
他 各 種 の 生体 反応 に よ り生 成 あ るい は分 泌 され る
れ らは 何 れ の 検 体 で も容 易 に で き て検 出 率 も同 じ
反 応,代 謝物 質,神 経 毒,ホ ル モ ンな どに よつ て
とは限 らな い の で,上 記 の幾 つ か の方 法 を 同時 に
先 行 して起 こる場 合 は,プ ラス ミンの作 用 で フ ィ
行 な つ てみ る必 要 が あ る 。そ して実 地 症 例 で これ
ブ リン体 始 め種 々の凝固,線
らの 検 索 を行 な つ て み る と,ほ
は 消 費 され る.
とん ど の 場 合 に
溶 因 子 が 溶解 あ るい
FgDPとFDPと が 共存 し,生 体 内 で は 画 一 的 に 一 次 凝 固 ,あ る い は一 次 線 溶 が行 なわ れ る の で は
そ の まま循 環 動 態 や 組 織 の代 謝,免 疫 あ るい は適
か く して生 成 され た フ ィブ リ ン体 分解 産物 は,
な い こ とが 想 像 され た.も
応 反 応 に 種 々の薬 理 作 用 を現 わ す と同時 に,さ
と よ りそ れ らの比 率 に
ら
は差 異 が あ り,こ とに本 症 候 群 発 生 の初 期 に は主
に 新 しい生 体 反 応 を惹 起 す る こ と とな り,続 いて
体 とな る 反 応 の確 認 され る こ とが 多 い.こ の主 体
血 お よび血 栓:形成 そ の他 各 種 病 態 を招 来 す る出 こ と とな る.
とな つ てい る も の に よつ て診 断 をつ け,こ れ に対
昭和50年5月10日
(47)
448
内科 学 の展 望(第2回)血
液 疾 患 を 中 心 と して(5)
、も と も と凝固 ・線 溶 系 は 循 環 動 態 を 例 に とつ て み て も理 解 され る よ うに,生 体 に 極 め て重 要 な役 割 を演 ず る関 係 かGa homeostasis]よ
く保 持 さ れ て
い るが,本 症候 群 では これ が 極 端 な 刺 激 あ る い は 変 化 に よつ て突 き破 られ,ま た これ に 歯 止 め を 掛 け るべ き各 種 内 因性 阻 害 物 質 に つ い て も,そ の作 用 の 限 界 が 越 え られ る もの と想定 され る. 3.
凝 固,線 溶 阻 害 作 用 にか ん す る 考 察
生 体 内 でhomeostasisが 保 持 され るの は,酵 素 と これ に対 す る阻害 物 質 とが 常 に 流 動 的 に バ ラ ンス を 取 り合 つ て い るか らで あ るが,凝 固 ・線 溶 系 に つ い て もす で に多 くの報 告 が あ る鋤. こ こで は紙 面 の関 係 か ら本 症 候 群 に関 係 す る と 思 わ れ る線 溶 系 のそ れ につ い て最 近 の 知 見 を 述 べ よ う.通 常 血漿 中 で は フ ィ ブ リノ ゲ ンは ウ ロキ ナ ーゼ(UK)で
溶解 し難 い が,こ れ に トロン ビ
図6.
Changes
activation
ンを 加 え て フ ィブ リンを析 出 させ る と よ く溶 解 す
of
of Plg c
fibrinolvtic UK in
components Eugl. -Plasma
after
the
mixture.
る.す な わ ち こ の際fibrinogenolysis(線 維 素 原 溶
因 子 が 消費 され て,出 血 そ の他 の臨 床 症 状 が現 わ
解:FgL)は
fibrino1ysis(線維
れ る もの だ け で な く,線 溶 活性 の亢 進 が 先 行 して
素 溶 解: FL)は 起 こ り易 い. こ の際a2-macrog1obulinを 主 体 と す る 即時 型 線
そ のた め に 上 と同 様 の 状 態 に 至 つ た も の の含 まれ
起 こ り 難いが,
るこ とが 理 解 され る. この立 場 か らわ た くし は,本 症 候 群 の呼 称 に血
溶 阻 害 物 質 も後 者 で増 加 して い る. しか る に図6で み る ご と く,こ の血 漿に同 じ血 漿 か ら作 つ た ユ ー グ ロ ブ リ ン分 画 を 加 え て,血
管 内凝 固 の先 行 を条 件 付 け る こ とを避 け て,そ の
漿
発 生機 序 の 如何 に か かわ らず,上 述 の検 査 所 見 を
中 で の線 溶 阻 害 物 質 に対 す る線 溶 酵 素 の比 率 を 高
量 す るに 至 つ た もの を全 て含 ませ る意 味 で,本 稿
め る と,こ の血 漿 に前 と同 量 のUKを
のdefibrination syndromeを 選 ん だ 次 第 で あ る26).
で も著 明 にFgLが 起 こ る.そ
加 えた 場 合
して この 際 の プ ラ
ス ミノゲン や プ ラス ミン,抗 プ ラス ミンの量 は前
結
の場 合 と余 り変 らな い25).
語
IV.
本 症 候 群 は近 来 内 科 領域 に限 らず,広く
しか し こ こで注 目す べ き は,血 漿 中 に お け る線
般,さ
医学全
らには 生 物 学 各方 面 で注 目され るに 至 っ た
溶 阻 害物 質 の 線溶 酵 素 に対 す る比率 が下 る と,そ
が,そ め発 生 機 序 は 多様 で,ま た特 徴 的 な 凝 血 学
れ ま で 見 られ な か つ たFgL,す
的 検 査 所 見,す
なわ ち 一 次線 溶 が
盛 ん に 起 こ る よ うに な る とい うこ とで あ つ て,こ
な わ ち 血 小板 異 常,FDPの
増
の状 況 は 実 地 臨 床 で も十分 お こ り得 る こ と であ
加,凝 固 ・線 溶 因 子 の減 少 もそ の 程 度 や 組 合 せ が 一 様 で な く,し か も同 じ患 者 で も これ ら の状 況 が
る.こ の よ うに み る と上 述 の一 次 凝 固,一 次 線 容
時 間 とと もに 変 動す る の で,治 療 方 針 は これ らを
の 関 係 が さ らに 理 解 され て くる.
適 時 検 討 しな が ら決 め な け れ ば な ら な い.本 稿 で
4.名
は これ らにお け る問題 点 を 指 摘 し,現 在 や や もす
称 にか ん す る考 察
以 上 の よ うに 本 症候 群 の発 生 機 序 を考 え て くる
れば 安 易 に診 断 され 易 い 本 症 候 群 のcriteriaを議
と,そ の な か に は 凝 固 が 先 行 し,そ のた め に 凝 固
論 した が,こ れ は また 治 療 の上 で重 要 で あ る か ら
(48)
日内 会 誌
第64巻 第5号
安部
英
449
で あ る.具 体 的 な治 療 法 につ い て は機 を得 て別 稿
物 質AMCHAの
で詳 し く述 べ た い.
1965. 一14)Lasch, Dynamik System
文 1)
Reimann,
med. ni,
scand., M.: 7:
1941.
with
results
during
Obst.,
92:
2734,
A.,
bleeding Lancet,
nation
syndrome:
Verstraete,
effect
He
Pert,
J.A. in
部
英,佐
英:蛇
1968. 間 睦- 美:
郎,大 久 保 明 彦:Paracoagulationと 34:34∼40,1974.一24)安 部
1)白
新 潟 大 第 一 内科
Defibrination
syddrme討
plasminとantithrombinの
入 す る と,血
答
ら の こ と か ら み てDICの substancesやthrombinの
1)
中 のanti
双 方 が 減 少 す る.こ
DICの
昭和50年5月10日
安部
英
とが あ ります が,両 者 が物 質 的 に 同一 作用 点 を も
固-線 溶 の 同
治 療 に つ い てheparinの
帝京 大 第 一 内科
白血 病 細 胞 や 胃癌 組織 か ら得 られ る凝 固 活
つ か否 か は未 開 で あ る. トロ ン ピ ンに プ ラ ス ミソ作 用 が あ るか否 か は確
時 性 が 考 え ら れ ま せ ん か. 2)
短 縮 す る 場 合 には 凝 固
性 化 物 質 に線 溶 活 性 化 作 用 の あ る こ とを認 めた こ
れ
発 現 機 序 に はtrigger 性 状 か凝
DICでact-PTTが
系 の ど の部 分 に 異常 が あ るの か.
も 凝 固 一線 溶 の 双 方の 作 用 が み ら れ,家 thrombin注
臨 床,内 科, 維素溶解現
論 要 旨
3)
み る と 凝 固 一線 溶 の 双 方 の 活 性 が あ り,purified
兎 へpurified
英:線
凝 固線 溶 作 用 を 示 すTrasylolの 投 与 は ど うか.
桜川信 男
血 病 細 胞 や胃 癌 組 織 の 抽 出 液 を 純 化 し て
thrombinに
Abe, に Miura, Y.: degradati
象 の 基 礎,日 内 会 誌,54:870∼876, 1965.一25) 風 間 睦美:線 維 阻 止因 子,医 用 酵 素,1:392∼413, 1974.一26)安 部 英:Intravascular coagulation, 呼 吸 と 循 環,20:3∼5,1972.
外 因性 線 溶 現 象 一 と く に 肝 を 中 心 と し て 一,第17 日 本 医 学 会 総 会 学術 講 演 集,IV:739∼746, 回 1967. 一13)安 部 英 ,吉 利 和,風 間 睦 美:新 線溶 阻 止
質 問
間 睦 美,飛 田 野 エ ミ 子,田 部 英:フ ィブ リン体 分解 作 用,第3回血栓 と止 血
products, and its clinical application. on Proc XIV. Cong. Internat. Soc. Hemat.(Sao Paulo, . ∼21, July)1972.一23)藤 巻 道 男,池 松16正 二
前立 腺 肥 大 症 お よ び 前 立 腺癌 に お け る線 溶 系 の消 長(泌 尿 器 科 領 域 に お け る 線 溶 系 の 研 究 第1報), 日 本 泌 尿 器 科 学 会 雑 誌,53:754∼770, 1962.一ll) Abe, T.: Fibrinolysis. Acta haematol. Japan., 24 176∼200, 1961. -12)安 部 英:内 因 性 お よ: び
(5)
一16)
関 す る 討 議 会(東 京,29,Nov.),1974.一22) T., Kazama, M., Yasuda, J. and Identification of fibrin and fibrinogen
咬傷 に よ り惹 起, さ れ た 脱
維 素 線 症 候 群 の一例,臨 床 血 液,9:451∼455, 10)米 瀬 泰 行,安 部 英,佐 藤 智,風
Voss
4:1292, 1973.一21)風 原 千 枝 子,水 野 好 枝,安 過 程 に お け るF.XIIIの
象,日 本 医 師 会 雑 誌,46:435∼468, 1961. 一8) Abe, T.:The relationship between fibrino1ysis and haemorrhagic disorders. Jap. J. Med., 2:5∼72 安部
-Phanomens. In:Gross,
会 総 会(京 都,11, Nov.), 1974.一20)風 間 睦 美,田 原 千 枝 子,安 田 純 一,安 部 英:フ ィ ブ リ ン体 の分 子 サ イ ズ に 及 ぼ す 凝 固 ・線 溶 系 の 影 響,血 液 と脈 管,
藤
智:線 維 索 溶 解 阻 止 物 質 と そ の 臨 床,臨 床 血 液, 1:433∼441, 1960.一7)安 部 英:線 維素溶解現
1963.一9
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and defibri
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1964.一6)安
Untersuchungen zur Blutgerinnungsfaktoren
119'∼1214,1973.一18)山 本祐 夫:消 化 管 と線 溶 系,日 本 医 師 会 雑 誌,70:1167∼1172, 1973. 一19)
intravascu 1963. -5)
fibrinolysis
of heparin
end
M., J.:
床 血 液,6:247∼248,
風 間 睦 美,山 中 正 己,安 部 英:肝 疾 患 に 伴 う凝 血 学 的 異 常 の 治 療,特 にKonyneに よ る補 充療 法 め 試 み,第9回 舞本 肝 臓 学 会 東 部 会(4台,51)ec.) 19794.-17)安 部 英:血 管 内 凝 固 症 候 群(第27回 日 本 医 学 会 シ ン ポ ジ ウ ム),日 本 医 師 会 雑 誌,70:
Gynec.
Robyn,
A.J., of
24:701∼715,
and
of the
Surg.
following I: 446,
Johnson,
Pathogenesis
Blood,
one
-4) C.
C.
intravascular as
1951.
of
C.,
Wohl,H.:
Schneider,
abruptio.
Vermylen,
treatment coagulation.
Merskey,
-3)
defibrination
Shwartzman
Stefani purpura.
(disseminated
placenta
Acta
-2)
"fibrinolytic
1952.
embolism"
coagulation)
Amery,
and
1044•`1046,
"Fibrin
parin lar
thrombolytica.
95•`104,
Fibrinolysis
Blood, L.:
Purpura
107:
H.G.: der
("Latente Gerinnung' in der Blutbahn).Habilita tionsschrift, Heidelberg, 1959.一15) Lasch, H.G.: Zur Pathophysiologie und Klinik des Sanarelli
献
F.:
止 血 作 用,臨
答 で きな いが,阻 害 物 質 が プラス ミ ンと共 通 して
代 りに 抗
(49)
450
内科 学 の展望(第2回)血
液 疾患 を 中心 と して(5)
い る こ と は 講 演 中 に 述 べ た. 2)Trasylo1の 3)詳
いか,あ
か りが 得 られ る の では な い か とい うこ とな ど で あ 新 潟 大 第 一 内科
ま と め の よ う な も の を 言 う と,安
syndrmeが
る.こ れ は治 療 面 か ら見 て もヘ パ リ ンを 使 うか,
松岡松三
抗 プ ラス ミン剤 を使 うか に関 連 す る重 要 な点 で あ
部教 授 の お わゆ
り,こ の こ とが 桜 川 先 生 との討 論 の 中 に も 出 て き
拡 大 解 釈 され ては い な
て お り,こ の症 候 群 の最 も重 要 な ポ イ ン ト で あ
話 の 中 で 重 要 な 点 が い く つ か あ る.(1)い るdefibrination
れ を知 るに はFDPと
「gDPの 検 索 方 法 を も う少 し検 討 して ゆ け ば 手 が
な く と もF.Xaの
増 強 が 想 定 され る. ま と め
るい は と きに は線 溶 系 が先 に 活 性 化 され
る の では な い か.(3)こ
効 く こ とが 確 か に あ る.
細 は わ か ら な い が,少
討論要 旨
い だ ろ うか と い う こ と,(2)凝固
る,
・線 溶 系 の 病
態 で線 溶 系 の効 きは 二 次的 で は な くて 同時 で はな
(50)
日内 会 誌
第64巻
第5号
syndromeそ
の 病 態 把 握 に か んす
る 疑 問 点
京 大 学 医 学 部 第 一 内科 安 部 REVIEW
ON
INTERNAL
英
MEDICINE
Chairman:
Matuzo
, 1974-HEMATOLOGYMATUOKA,
Prof. of Niigata (5)DEFIBRINATION
DIAGNOSTIC Takeshi
Department
of Medicine,
Teikyo
ABE,
School
of Medicine,
Tokyo
治 療 上 の問 題 に つ い て も考 察 を 加 え て み た い. い わ ゆ る のdefibrination
syndromeのII. 診
断 条 件 と それ の実 地 臨 床 例 への 適 用 現 在defibrination
呼 ば れ,最 近 血 液 関 係 だ け で な く,広 く各 種 の臓 る い は機 能 系 で 注 目 され る に 至 つ
syndromeと
呼 ば れ る も の は,
従 来 血 栓 溶 解 性 紫 斑 病(purpura
thrombolytica)1)
ま た は 線 溶 性 出 血 素 因(fibrinolytic
hemorrhagic
diathesis)2)と し て 臨 床 的 に 特 有 なoozing型
.そ れ は こ の病 態 に よ り,当 初 認 め られ た 出血 た を中 心 とす る特 有 な 臨 床 症 状 や 検 査 所 見 が起 こ る
症 状 と,こ
ば か りま で な く,こ れ まで 相 関 が ほ とん ど顧 られ な
の 出血
れ を 裏 付 け る と思 わ れ る血 液 線 溶 活 性
進 の あ る こ と が 診 断 条 件 と さ れ て き た が,そ
るい は 予 想 だ に され な か つ た疾 患 や機
後 検 査 所 見 が加 わ る に つ れ て,血
亢 の
液 中 に お け る血
小 板 数 の 減 少 と フ ィ ブ リ ン体 分 解 産 物 の 増 加,フ
能 異常 に つ い て も,それ の持 つ 病因 論 的 意 義 や病 状展 開 へ の影 響 が 明 らか に され,さ
PATHOGENESIS
M.D.
University
症 候 群 は また 汎 血 管 内凝 症 候 群(disseminate intravascu1ar coagulation syndrome: d DIC)と も
か つ た,あ
ITS CRITERIA
I.緒 言 Defibrination syndromeす な わ ち 脱 フ ィ ブ リ ン
器,組 織,あ
M. D.
University
SYNDROME: AND
帝
ィ ブ リ ノ ゲ ン は じめ 各 種 凝 固 因 子 の 減 少 が ま た 診
らに は これ ら
の治療 や 予 防 に対 して も重 要 な示 唆 の得 られ る こ
断 上 の 必 要 条 件 に 加 え られ,こ
とが漸 次 理 解 され るに至 つ た か らで あ る.
ま ず 血 管 内 で 血 液 凝 固 活 性 が亢 進 して 凝 固 反 応 が
しか し一 方,本 病 態 の病 理 学 的 意 義 や臨 床 上 の
の よ うな 所 見 は,
起 こ り,血 栓 が 形 成 さ れ る と 同 時 に,血
液 中 こと
重 要 性 を 重 視 す る の余 り,や や もす れ ば 本症 候 群
に」 血栓 内 で の線 溶 活 性 が1進
を 安 易 比 拡 大 解 釈 して,そ の定 義 や 本態 に 関 し多
結 果 得 ら れ た も の と想 定 さ れ た2).す
少 混 乱 の 見 られ る の も確 か で あ る の で,本 稿 で は
で は 血 液 凝 固 機 転 の 先 行 す る こ とが 前 提 と さ れ,
これ ら基 本 的 事 項 につ い てこ,三
こ れ に 続 い で 線 溶 機 序 が 起 こ る も の(一
の 問題 点 を提 起
二 次 線 溶)と
す る と と もに,現 在 実 地 臨 床 で しば しば 逢着 す る
昭和50年5月10日
(41)
考 え ら れ,上
し て 血 栓 が 溶 解 した なわちそ こ
次 凝 固,
に掲 げ た汎 血 管 内 凝 固
442
内科 学 の展望(第2回)血
液 疾患 を 中心 として(5)
症 候 群 の 呼 称 が 提 案 され た の で あ つ た8).
考 え られ る自 験 例 につ い て,上 記 の診 断 条 件 さ ら
した が つ て これ よ り想 起 され る こ とは,本 症 候
に は一 次 凝 固,二 次 線 溶 の 構 想 が これ らに 当 て は
群 の 予 防 な い し治療 に は,こ の一 次 凝 固 の機 序 を
ま るか否 か を検 討 してみ た い. 1.本
抑 え る こ とが 重 要 で,そ れ に は強 力即 効的 な抗 凝 固 剤 と して ヘ パ リ ンを 使 用 す るの が 合理 的 で あ ろ う との考 え で あつ た.そ
症 候 群 と思 わ れ る 線 溶 阻 害 剤 の奏 効 した 症例
して実 際,目 前 で 出血 を
図1は1960年,わ
た く し共 が 初 め て血 液 の線 溶
性 が亢 進 した慢 性 骨 髄 性 白血 病 患者 の 出血 に線 活
続 け て い る患 者 に,こ れ まで は む しろ 出血 を誘 起 す る も の と考 え られ て きた ヘ パ リ ンを投 与 して,
溶 阻害 剤epsilon-aminocaproic acid(ε-ACA)を
確 か に臨 床 症 状 は も ち ろん,各 種 検 査 所 見 の改 善
用 して 止 血 効果 を 認 め た例 で あ る.19才 の 男 子 で
が み られ た もの が あつ た.そ
して これ は ヘ パ リン
使
液像 は 骨髄 球 を主 体 と し,臨 床 症 状 の比 較 的 穏 血
が 上 述 の ご と く,凝 固 反 応 を 阻 害 す る と と もに,
か な 症例 で あ つ た が,鼻 血 や歯 肉 出 血,皮 下 出 血
血 栓 の形 成 を抑 え て血 液 循 環 動 態 を 改 善 した た め
がε-ACの 投 与 に よ り消失 し,そ の 後 も時 に 出血
と解 釈 され,し た がつ て このヘ パ リ ンとは 異 な つ
が あつ て もそ の都 度 本 剤 の 増量 で 止 血 した.し か
て凝 固 反 応 には ほ とん ど影 響 を示 さ な いか,あ
し家 庭 の事 情 で一 時 退 院し,本
る
剤 の注 射 を 止 め る
い は 椙 対 的 にむ しろ これ を 放 任 助 長 す る と と も
と 出血 が再 開 した が,こ れ も本 剤 の 投 与 で止 血 さ
に,で
れ た.
きた 血栓 を線 溶 活性 が溶 解 す る のを 妨 げ る
そ の 当時 は まだdefibrination syndromeの 概 念 が
線 溶 阻 害 物 質 は 禁 忌 で あ る とい う結 論 さえ も導 く
確 立 され て お らず,今
に 至 つ た4). さ らに この ヘ パ リンの奏 効 性 は本 症 候 群 の診 断 に も重 要 な必 要 な い し十 分 条 件 とされ5),そ
られ る ご と く,明 らか に線 溶阻 害 剤 で止 血 効 果 が
のた
め 本症 候 群 の疑 わ れ る患 者 に は疑 固 や 線 溶 活 性 に あ るい は亢 進,あ
認 め られ た6). この ほ か 胃癌 の骨 髄 や肺,あ
る い は低 下 がみ られ て も,ま た
と して取 扱 わ れ て い るが,こ れ らの 際 に お け る 血 性 素 因 もε一ACAの 投 与 で 明 らか に止 血 効 果 が 出あ
るい は本 症 候 群 で あつ た に違 い な い と
表1.Coagulation defibrination Weber-Christian
図1.
Clinical and
course effect
a
patient
ofε-ACA
of
on
with his
chroni c
の 咬 傷,前へ立
腺 の 肥 大 な い し癌 な どは,現 在 問題 な く本 症 候 群
さて わ た く しは こ こで現 在 本 症 候 群 と考 え られ
leukemia
る い は卵 巣 な ど
の 転 移,ま た 前 置 胎盤 早期 剥離,蛇
現 実 に 出血 が続 い て も,一 応,ヘ パ リンを 投 与 し て そ の効 果 を見 な けれ ば な らな い こ と とな つ た.
る もの,あ
か らみれ ば この症 例 は確 か
に 本 症候 群 で あ つ た と考 え られ る の に,図 で もみ
tests
on
syndrome.
a T.
case
F.
with
23y, ♀
disease.
myelogenous
hemorrhage.
(42)
日内 会 誌
第64巻
第5号
安部
げ ら れ た し7).10),ま
た 同 様 に 血 液 線 溶 活 性 の亢
進 が 認 め ら れ た 重 症 湿 疹 や 特 発 性 腎 出 血,肝 な ど で も 線 溶 阻 害 調 の 投 与 が,止血
に み る よ う に 著 明 な 血 小 板 減 少 と赤,白
は も と よ り,
な わ ち こ れ ら の愚 者 の,少
の 大 部 分 は,確
減 少,お
な くと もそ
(TT)の
methy1-cyc1ohexane
carboxylic
(PLg)の
い しtransaminoacid(t-AMCHA)
で 臨 床 効 果 が 上 つ て い る の で13),上 の 線 溶 阻 害 剤 は 効 果 が な く,む
DP)は
述 の よ うに こ
増加 し,こ
た フ ィ ブ リノゲ ン
ィ ブ リ ン体 分 解 産 物(F
こに は 凝 固,線
溶 活性 の低 下
らか に線 溶 現 象 が 同時 に起 こつ て い
そ して こ の 出 血 傾 向 は さ ら に 強 ま り,7月11日
た こ の 説 明 か ら 導 か れ て,線
突 然 く も 膜 下 出 血 を 起 こ し て 死 亡 した が,剖 結 果,上
と す る 診 断 基 準 に も 疑 問 が お こ る.
も大 小 様 々 な出 血 巣 が 認 め ら れ た.
本症 候 群 の 本 態 が 汎 血 管 内 凝 固 に よ る こ と を し た の はLasch14)で
Sanarelli-Shwartzman現 を 詳 し く調 べ,そ
あ る が,彼
反 応 が 進 行 し,凝
は
し,血
この際 想 起 され る こ とは この よ うに凝 固 活性 が
の際 み られ る強
thie,消
耗(費)性
gulopathyと
低 下 した も の に 対 し,ヘ
早凝 固 が起 こ らな くな つ た た め に
招 来 さ れ た と 考 え,こ
consumption
coa
こ にLaschの
うな 経 験 を 持 つ て い る が,し
発表
か にLaschは
象 の 患 者 に ヘ パ リ ンを 使
用 して 出 血 を 止 め て い る し,わ
も呼 ん だ.
た く し共 も 岡 じ よ
か し この現 象 が極 端
に 進 行 し た 状 態 で は 凝 固 系 の 活 性 化 され る 予 備 力
わ た くし共 も感 染 症 で これ に似 た 症 例 を 経験 し た が,こ
パ ジンが ど の 程 度 に 有
効 で あ ろ うか と い う 問 題 で あ る.確 Sanarelli-Shwartzman現
れ をVerbrauchskoagulopa
凝 固 障 害 症,
きた 血栓 が 溶 解
中 に フ ィ ブ リ ン体 の 分 解 産 物 を 遺 す 一 方,
して い る.
い 出」 血性 素 因 は こ の 血 栓 形 成 に よ る 凝 固 因 子 の 消 費 に よ つ て,最
時 に
線溶 に関 係 す る因 子 も消費 され てそ の活 性 が 低 下
ば しば 罰 時 に 血 管 内 で 血 栓 の
形 成 さ れ て い る こ と を 発 見 し,こ
検 の
指腸 に
固 因 子 が 消 費 さ れ た が,同
線 溶 活 性 も著 し く亢 進 して,で
象 を 起 こ した患 者 の 血 液
の な か の 凝固 因 子 が 著 し く減 少
して い る こ と と,し
記 の ほ か,肺,脾,腎,胃,十二
この症 例 は炎 症 機 転 を 契機 と して血 管 内 で凝 固
感染 症 に お け る典 型 的 な 本 症 候 群 症 例
系 統的 に 立証
グ ロ間 ブ リ
ラス ミノゲ ン
溶 阻 害 剤 の奏 効 す る よ うな ものは 本 症 候 群 でな い
2.
s
た こ と が 認 め ら れ た.
い う結 論 が 引 出 さ れ る よ うな 本 症 候 群 の 説 明 に は 疑 問 が お こ る し,ま
減 少 し て,フ
が あ る が,明
しろ禁 忌 で あ る と
延 長,プ
減 少 が 起 こ り,ま
(Fbg)も
分 ト
ロ ン ビ ン時
延 長 が 認 め られ る 一 方,
ン 溶 解 時 間(ELT)の
述 の 茶 症候 群 発 生 機 序 か らは 禁
忌 と さ れ る 線 溶 阻 害 剤,ε-ACAな
血球 の
よび プ ロ ト ロ ン ビ ン時 間(CT),部
ロ ン ボ プ ラス チ ン時間(PTT),ト
か に 本 症 候 群 が 認 め ら れ る の に,
そ れ ら は 全 て,上
443
末 よ り舌 根 お よ び 鼻 腔 か ら の 出 血 が 頻 発 し て,図
硬変
救 命 に 対 し て も大 き な 力 と な つ た こ と が 認 め ら れ だ1)鋤.す
英
した 症 例 三5)に よ く 似
(potentia1)は
最 早 減 弱 し て,ヘ
パ リンの持 つ 凝
た 臨 床 症 状 な ら び に 凝 血 学 的 検 査 所 見 を 示 した
固 阻 害 作 用 の 効 果 は 余 り期 待 で き な く な る.し
WeberChristian病
が つ て そ れ の作 用 に よつ て 本症 候 群 の診 断 をつ け
の 急 性 増 悪 時 の 成 績 を 表1に
あ
た
る基 準 も あ や し く な つ て く る.
げ た. こ の 患 者 は23才
の 女 性 で,昭和47年7月
ま た 元 来 血 液 凝固 機 序 は,血
頃か ら
栓 形 成 に よ り血 管
左 下 腿 前 面 に 圧 痛 の あ る 硬 結 性 紅 斑 が 現 わ れ,以
の 破 綻 孔 を 塞 い で 出 血 を 止 め る う え に な くて は な
後 臨 床 症 状 に は 多 少 の 消 長 が 繰 返 え さ れ た が,同
ら な い 機構 で あ る の で,こ
48年4月
れ ば,こ
本 学 皮 膚 科 で 生 検 に よ り本 病 で あ る こ と
が 確 診 さ れ,入
院 し た,発
躯 幹,上
部 に 及 び,ス
肢,頬
熱 と と もに皮 疹 は漸 次
昭和50年5月10日
と に そ れ が 比 較 的 緩 慢 に 退 行 しつ つ あ る
場 合 な ど に ヘ パ リ ン な ど の 抗 凝 固 剤 を 投 与 し,か え つ て そ の た め に 出血 が 起 こつ た り,強
テ ロ イ ド剤 に 反 応 し
て 多 少 の 好 転 を 示 し た こ と も あ つ た が,同
の 機 構 を 極 端 に阻 害 す
す る こ と が あ る.
年6月
(43)
まつ た り
444
内 科学 の 展望(第2回)1液
疾 患 を中心 と して(5)
も と も と上 述 の よ うに,本 症 候 群 で抗 凝 固 剤 を 使 用 す る の は,こ
の 際 血栓 が で き て 血 流 が止 ま
り,そ の たあ に血 管 壁 の破 綻 がお こつ た り,強 ま つ た りす る の を防 ぐの が 目的 で あ るが,凝固
機序
進 行 の速 さや 程 度 に よつ ては,卑 栓 形 成 とま で に いか な くて フ ィ ブ リノゲ ンが適 当 に重 合 し,そ の 物 理 化 学 的 な い し化 学 的 性 質 が変 化 して血 管 壁 を 修 復,保 全 し,ま た血 流 状 態 をか え,血 小 板 機 能 を刺 激 して,そ れ まで止 血 困 難 で あつ た 出血 の止 ま る こ とが あ る. さ らに線 溶 活 性 が亢 進 した た め,折 角 で きた 血 管 破 綻 孔 の 血 栓 子 が溶 け た り,ま た血 管 の脆 弱 性 が 増 した り して 出血 の増 悪 す る こ とが あ る の で, 線 溶 阻 害 剤 の投 与 で 止血 の起 こ る こ とが あ る.こ の よ うに み て くる と,た とい 本症 候 群 で あ つ て も 図2.Distribution
パ リ ンの 使 用 に は 一定 の限 度 が あ る し,線 溶 阻 へ
abnomalities
of coagulation in
cases of
liver
and fibrinolysis diseases.
害 剤 の 奏 効 す る こ とが 十 分理 解 で き るの で,本 症 候 群 に 本 剤 の使 用 を 禁 忌 とす る立 場 は 実情 か ら離
PTお
れ た 憾 み が あ る. 3.肝
くて7例,つ
疾 患 に お ける 本 症 候 群
肝疾 患,な
よびPTTに
は 異常 の ない もの が 最 も 多
ぎは これ ら5項1全
た,右 隣 りの もの が3例,つ
か で も肝硬 変 や 慢性 肝 炎 で しば しぼ
部に異常を示 し
ぎはPT,
PTT
よび 血 小 板 のPlt C, Plt Aggに 異 常 の み られ お た左
出 血 が 起 こ り,凝 固 因 子 の 減 少 と と もに血 液 の線
隣 りの もの が2例 で,5項
溶 活性 に亢 進 が存 在 す るが,こ の際 の 病態 に か ん
ブ リノ ゲ ン(Fbg)の
して,そ れ が 本 症候 群 に よ る もの か 否 か,ま た 本
目の 異常 の うえ に フ ィ
減 少 を 加 え,典
候 群 の 条 件 を 満 た した も のは1例に
症 候 群 に よ る も の で あれ ば,そ れ が 頭 初 に 述 べ た
お よびPTTだ
よ うに,ま ず 凝 固反 応 が 起 こつ た 後 に線 溶 活性 が
型 的 な本 症 す ぎず,PT
け の 異 常 な 症 例 はみ られ なか つ
た.
活 性化 され た,い わ ゆ る一 次 凝 固,二 次 線 溶 に よ
そ こ で この 図 の うち最 も症 例 の多 い,血 小 板 数
る もの か,そ れ と も最 初 か ら線 溶 活 性 が 高 まつ て
の減 少 と凝 集 能 の低 下 お よびFDPの
そ の作 用 で凝固 因 子 が 変 性 あ る いは 溶 解 して起 こ つ た いわ ゆ る一 次 線 溶 に よ る もの か,な どに つ い
れ た ものか ら1例 を選 ん で図3に 示 し,そ の臨 床
て最 近 と くに議 論 が 盛 ん にな つ た が,わ た く しど
よ り全 身倦 怠,食 欲 不 振,軽 度 の浮 腫,貧 血 を主
もの症 例 を引 い て これ らの点 につ き二,三
訴 と してわ が外 来 を 訪 れ,入 院 の うえ肝 生 検 で進
経 過 を追 うに,患者 は56才の 女 性 で昭 和48年 初 頭
の分 析
と検 討 を試 み てみ よ う16). 図2は 昭 和48年7月
増 加 がみ ら
行 した乙 型 肝 硬 変 を 証 明 され た が,そ
よ り同49年11月 ま で の間 に
わ た く し共 の教 室に入 院し た 肝 疾 患122名
の間 終 始 歯
肉 出血 が認 め られ た.血 液 検 査 で は 血 小 板 数 の減
中,明
少 とADPお
よび コ ラゲ ンに よ る凝 集 の著 明 な低
らかに凝 血 学 的 変 化 の認 め られ た20名に つ き,得
下,FDPの
増 加 が あ つ た が, PTお
られ た 異 常 値 の組 合 せ に よる症 例 数 の分 布 とそ の
は ほ ぼ 正 常 で,ア ル カ リフ ォス フ ァタ ーTゼ の増 量
内 容 で あ るが,`中 央 の 盗 小板 数(pltC)の
が 認 め られ た.執 拗 な 歯 肉 出 血 が あ る の で,線 溶
凝 集能(Plt
Agg)の
低 下,
FDPの
減少 と
阻 害 剤t-AMCHAを
増 加 を示 し,
(44) 日
投 与 す る と,強
内会誌
よびPT
い 歯 肉 出血 は
第64巻 第5号
安部
図3.
Changes
gical
tests
of in
a
clinical case
symptom
with liver
and
英
445
hematolo
cirrhosis. O.
S.
56y.♀.
図4.
Changes
ory
止 ま り,血 小 板 凝 集性 は改 善 され(血 定 は この際 残 念 に も失 敗),FDP量
小板 数 の 測
tests
cancer
of
in
and
clinical
symptom
a case with
its lung
and
labora
liver cirrhose,
tgastric
metastasis.
も 正 常 とな
つ た.
あ つ た.そ
こ で これ に ヘ パ リ ン を 投 与 す
そ の 後臨 床 症 状 お よび検 査 所見 は 概 ね 固 定 し, む滅 少 低
出血 もみ られ な くな つ た が,こ の例 は 現 在 のcri teriaでは 明 らか に本 症 候 群 に 属す る と考 え られ る
下 し,そ れ ま で 軽 度 で あ つ たPT,
のに,前に
は 著 明 と な り,FDPは
あ げ た2例
と同様,線
溶阻 害 剤 だ け で
PTTの
延長
増 量 の ま ま に 続 い た.し
十 分 治療 の 目的 を達 す る こ とが で きた.す な わ ち
た が つ て も し現 在 強 調 さ れ て い る ヘ パ リ ン投 与 に
前 の2例
よ る凝 血 学 的 改 善 を 重 視 す る な ら ば,本
も恐 ら く本症 候 群 に 属 す る と考 え られ,
これ らが ヘ パ リンで な く線 溶 阻 害 剤 で 奏 効 した こ
候 群 に 属 す る と は い い 難 くな り,ひ
とに重 ね て 注目 を 払 いた い.
群criteriaの 適 確 性 とそ の 発 生 病 理に
ぎ の 図4は 図2の し,血 小 板 異 常,
FDP増
こ とに そ の 一 次 凝 固,二
うち つ で も中 央右 隣 りに 属 加 の うえ, PT,
い て は本 症 候 か ん し て,
次 線 溶 とい う考 え 方 に つ
い て 疑 問 が 湧 い て く る17)18).
PT
.
Tの 延 長 が 加 わ つ た もの で あ るが,患 者 は59才 の
Defibrination III syndromeの
診 断 と 発生
機 序 にか んす る 考 察
男 子 で 乙型 肝硬 変 の ほ か に 胃癌 とそ れ の肺 転移 を 証 明 され て昭 和48年11月15日
例 は本 症
1.本
入 院 した.血 液 生 化
症候 群 の診 断 にか んす る考 察
以 上 現 在 一 般 に 考 え られ て い る 本 症 候 群 診 断 基
学 的 検 査 でGOTの 増 量 と アル カ リホ ス フ ァタ ー ゼ 値 の増 加 が あ るほ か,血 算 お よび 凝 血 学 的 検 査
準5項
輿,す
な わ ち血 小 板 の 数 と 機 能 の 低 下,F
で貧 血 と と もに 血 小 板 の 減 少 と凝 集 能 の低 下 が あ
DPの
増 加,
PT,
延 長,
Fbgの 減 少 お
り,PT,
よ び ヘ パ リ ンの 奏 効 性 に つ い て,こ
れ らを 全 部 を
PTTの
軽 度 の延 長 とFDPの
増量 が
PTTの
あ っ て 著 明 な 鼻 腔 出 血 が 続 き,臨 床 的 に も検 査 所
揃 え て い る 症 例 も も と よ りあ る が,そ
見 で も上 に 述 べた 本 症 候 群 の条 件 を充 たす も の で
正 常 の 範 囲 か,時
昭和50年5月10日
(45)
の幾 つ か が
に は 多 少反 対 の成 績 を示 す も の
446
内科 学 の展望(第2回)血液
も少 な く な い こ と を 述 べ た.こ
と に ヘ パ リ ン奏 効
性 は そ れ ほ ど広 範 囲 に は 適 用 で きず,こ
患 を中 心 とし て(5)
表2.
Characteristics
gradation
れ は本 症
of
fibrinogen
and
fibrin
de
products.
候 群 患 者 が し ば しば 生 命 の 危 険 に 曝 さ れ る の で 適 な 診 断 の 必 要 な こ とか ら考 え て,極 問 題 で あ る.こ こ と に は,そ
め て 重大 当 な
の診 断 基 準 の妥 当 性 に 限 界 の あ る
れ を 導 き 出 した 本 症 候 群 の 発 生 機 序
に か ん す る理 解 にな お 検 討 の 余地 が あ るた め で あ ろ うが,実 も,時
地 症 例 が 一 定 の 発 生 機 序 を 追 う場 合 で
期 に よ つ て臨 床 症 状 は も ち ろ ん,検
査成績
や 治 療 に対 す る 反 応 性 に 相 違 の 出 る た め に よ る こ と も 考 え ら れ る. 上 述 の ご と く,本 症 候 群 の 発 生 病 理 に は 一 次 凝 固(二
次 線 溶)のpatternに
のpatternに
よ る も の と,一
次線溶
よ る も の とが 考 え られ る が,前
者には
ヘ パリ ンが 有 効 で,後 ず で あ る.こ
者 に は 線 溶阻 害 剤 が 効 くは
れ ま で の 症 例 で も,あ
る もの に は ヘ
パ リ ン が 著 効 を 示 す か と思 えば ,あ
る もの に は線
溶 阻 害 剤 で な け れ ば 効 か な か つ た.し
た が つ て臨
床 症 状 お よ び 検 査 所 見 か ら は 同 じ く本 症 候 群 と診 断 で き て も,こ
れ に ヘ パ リ ン,ま
た は線 溶 阻 害 剤
何 れ を 用 い る か を 決 め る た め に は,ま 反 応 が,凝 い.そ
固 か,線
ず 上 の一 次
溶 か を 判定 しな けれ ば な ら な
れ に は 血 液 中 の フ ィ ブ リ ン体 分 解 産 物 が フ
ィ ブ リ ノ ゲ ン由 来(Fg (狭 義 のFDP)か
DP)か,フ
ィ ブリ ン 由 来 図5.
を 鑑 別 す る 必 要 が あ る.
D
こ の 鑑 別 の た め に わ た く し共 は 表2に な5種
の 方 法 を 行 な つ て い る19).そ
示す よ う
の血 漿 をBiogel
るい
グ ラ フ ィに か け,得
よ り左 方 に,す
第2の
限 つ て こ の重 合
ラ ム で ゲ ル・ クロ 者
ト
ら れ る 各 分画 の フ ィ ブ リ ノ ゲ
ン抗 原 性 を 調 べ る と,フ
Sephadex
G200
方 法 は フ ィ ブ リ ン体 が 分 解 さ れ て で き る
D分画
が 単 一 の 分 子(monomer)で
体(実
際 に はdimer)で
DPがmonomerの
あ る か,結
合
あ る か を み る も の で,
Fg
み で あ る の に 対し, して 存 在 す る.
FDPは
大
FDPでmonomer
の 形 を 続 け る も の が 僅 か な が ら あ る が,こ
な わ ち 分 子 量 が は る か に 大 き く,
れ はフ
ィ ブ リ ノ ゲ ン に ト ロ ン ビン が 作 用 し て 凝 固 反 応 が
しか も フ ィ ブ リノ ゲ ン抗 原 性 を 持 つ た も の が 証 明
起 こ る が,つ
さ れ る.
定 化 因 子,FSF)が
2に 示 し たWeber-Christian病
on
co
部 分 がdimerと
ィ ブ リ ノゲ ン 自 体 のpeak
こ れ が 図 のFDP-X(polymer)と
elution volume between FgDP
合 体 が 相 当 量 検 出 さ れ た20).
こ に は 図 表 を 省 略 した が,患 A-5mコ
of
chroMatographed
lumn.
は フ ィ ブ リ ノ ゲ ン と結 合 し て 重 合 体 を 形 成 し て い
性 が 証 明 さ れ る,こ
FDP-D
の 第1は,生
成 さ れ た フ ィ ブ リ ン体 分 解 産 物 が 相 互 に,あ
る か 否 か を み る も の で,FDPに
Difference and
した も の で,図
ぎ に 述 べ る第XIII因子(フ
ま だ 作 用 しな い うち にD分
画 に ま で 分 解 れ た も の で あ る.し FDP-Dがmonomerで
の 患 者 血漿 で こ の重
(46)
ィ ブ リ ン安
か し こ の よ うな
留 まる 率 は 僅 少 で あ る の で ,
日内 会 誌
第64巻
第5号
安部
こ の方 法 は十 分 利 用 で き る.図5は PとFDPを
試 験 管 内 でFg
作 り,こ の 検 体 をSephadex
英
447
す る治療 を先 行 させ てそ の 効 果 を み れ ば よいが,
G D 20
これ らFgDP,
FDPの
比 率 は 同 じ患 者 で も 時 間 の
で ゲル ・クロ マ トグ ラ フ ィに か け,各 分 画 に つ0 い
経 過 と と もに 変動 し,ま た 残 存 す る凝 固,線 溶 因
て抗Dお
子 に よつ て も影 響 され る の で,治 療 もそ れ を考 慮
で,上
よび 抗E血 清 に対 す る抗 原 性 を み た もの のFgDPで
はDお
よびE分 画 が ほ とん ど重
しな が ら修正 を加 え る必 要 が あ る.
なつ てpeakを 作 つ て い る の に対 し,下 のFDPで
2.本
はE分 画 は上 と同 じ位 置 にpeakが 認 め られ るが, D分画は 上 の もの よ り左 方,す
本 症 候 群 の発 生 病理 は 一般 に 一次 凝 固,二 次 線
な わ ち分 子量 の大
溶 と され て い るが,こ れ は必 ず しも画 一 的 の もの
き いdimer sizeの と ころ にpeakが 得 られ た20). 鑑 別第3の
で は な く,ま た 一 次線 溶 を主 体 とす る も の も認 め
す で に第XIII因子 の
られ て い る.そ れ らの 反応 の場 が血 液 中 であ つ て
作 用 を受 け た フ ィブ リンの 分解 産物 で あ るの で そ
も局所 組 織 内 で あつ て も,大 体 つ ぎ の過 程 が 想 定
れ 以 上 この 因 子 の 作 用 を受 け な い の に対 し,Fg
され る.す な わ ち 凝 固 が先 行 す る 場 合,ま
DP,こ
方法は,FDPが
症 候 群 の発 生 機 序 にか ん す る 考察
とに そ の 早 期 産 物 は 第XIII因 子 の作 用 を 受 け
てmonodansy1-cadaverin(MDC)を
,XIの 接 触 因子 が活 性 化 され るか,ま
取込む能力が
あ るの で,こ の 能 力 を 証明 す れ ばFgDPで
ず第
たは組 XII
織 の トロ ンボ プラス チ ンが血 液 中 に 出 て活 性 化 さ
あるこ
れ,い わ ゆ る 内因,外 因簡 系 が作 働 して こ こに ト ロ ン ビ ンが形 成 され る.す る と これ よ り一 挙 に 凝
とが 確 認 され る21). ブ リ ン体 分 解 産 物 の持 つ 抗
が進 ん で フ ィブ リ ンの 析 出 が起 こる が,岡 時 に 固
の加 熱 で弱 化 あ る い は消 失 す る
凝 固 因子 と血 小 板 が 消 費 され る.そ して続 い てで
も の の あ る こ とを 利 用す る もの で,FgDP-Dに そ の性 質 が強 い の で,検 体 を加 熱 した前 後 で抗D血
の際 接 触 因子 の活 性 化,組 織 トロ ンポ プ ラス チ ン
第4の 方 法 は,フィ 原 性 が60℃,10分
に対 す る抗 原 性 に 変 化 を 検 出す れ ばFgDPで 清
きた フ ィブ リ ンが 溶解 し始 め てFDPと
あ
の遊 離,さ
な る.こ
らには トロ ンビ ンの形 成 に よ り,こ れ
る ことが 確 認 され る22).
らが 同時 に持 つ 性 質 と して線 溶 活性 が 誘 起 さ れ
第5の 方 法 は,検 体 に 硫 酸 プ ロタ ミンや エ タ ノ ール な どを 加 えた 際 ,paracoagulationを 起 こ して
る.そ して この線 溶 活 性 が また 凝固 を促 進 す る こ
状 沈 殿 を 作 るか ど うか を み る も の で,FDPに
と と もな つ て,こ れ ま で問題 とな つ て きた,本 症
絮
候 群 の 際 に お け る凝 固 と線 溶 が 平行 す る機 序 に対
現 在 の と こ ろ,一 次 線 溶 か二 次 線 溶 か を 区 別 す
す る一 つ の説 明 と も考 え られ る. 一 方線 溶 が種 々の要 因 ,例 え ば組 織 ア クチベ ー
だ け の 性 質 が あ る の で これ を 利 用 す る28).
るに は,血
液 中 の フ ィブ リ ン体 分 解 産 物 がFgDPや
タの遊 離,外
因性 の細 菌 毒 や 薬 剤,免 疫 反 応 そ の
かFDPか
を 鑑 別 す る のが 最 も信 頼 で きるが,こ
他 各 種 の 生体 反応 に よ り生 成 あ るい は分 泌 され る
れ らは 何 れ の 検 体 で も容 易 に で き て検 出 率 も同 じ
反 応,代 謝物 質,神 経 毒,ホ ル モ ンな どに よつ て
とは限 らな い の で,上 記 の幾 つ か の方 法 を 同時 に
先 行 して起 こる場 合 は,プ ラス ミンの作 用 で フ ィ
行 な つ てみ る必 要 が あ る 。そ して実 地 症 例 で これ
ブ リン体 始 め種 々の凝固,線
らの 検 索 を行 な つ て み る と,ほ
は 消 費 され る.
とん ど の 場 合 に
溶 因 子 が 溶解 あ るい
FgDPとFDPと が 共存 し,生 体 内 で は 画 一 的 に 一 次 凝 固 ,あ る い は一 次 線 溶 が行 なわ れ る の で は
そ の まま循 環 動 態 や 組 織 の代 謝,免 疫 あ るい は適
か く して生 成 され た フ ィブ リ ン体 分解 産物 は,
な い こ とが 想 像 され た.も
応 反 応 に 種 々の薬 理 作 用 を現 わ す と同時 に,さ
と よ りそ れ らの比 率 に
ら
は差 異 が あ り,こ とに本 症 候 群 発 生 の初 期 に は主
に 新 しい生 体 反 応 を惹 起 す る こ と とな り,続 いて
体 とな る 反 応 の確 認 され る こ とが 多 い.こ の主 体
血 お よび血 栓:形成 そ の他 各 種 病 態 を招 来 す る出 こ と とな る.
とな つ てい る も の に よつ て診 断 をつ け,こ れ に対
昭和50年5月10日
(47)
448
内科 学 の展 望(第2回)血
液 疾 患 を 中 心 と して(5)
、も と も と凝固 ・線 溶 系 は 循 環 動 態 を 例 に とつ て み て も理 解 され る よ うに,生 体 に 極 め て重 要 な役 割 を演 ず る関 係 かGa homeostasis]よ
く保 持 さ れ て
い るが,本 症候 群 では これ が 極 端 な 刺 激 あ る い は 変 化 に よつ て突 き破 られ,ま た これ に 歯 止 め を 掛 け るべ き各 種 内 因性 阻 害 物 質 に つ い て も,そ の作 用 の 限 界 が 越 え られ る もの と想定 され る. 3.
凝 固,線 溶 阻 害 作 用 にか ん す る 考 察
生 体 内 でhomeostasisが 保 持 され るの は,酵 素 と これ に対 す る阻害 物 質 とが 常 に 流 動 的 に バ ラ ンス を 取 り合 つ て い るか らで あ るが,凝 固 ・線 溶 系 に つ い て もす で に多 くの報 告 が あ る鋤. こ こで は紙 面 の関 係 か ら本 症 候 群 に関 係 す る と 思 わ れ る線 溶 系 のそ れ につ い て最 近 の 知 見 を 述 べ よ う.通 常 血漿 中 で は フ ィ ブ リノ ゲ ンは ウ ロキ ナ ーゼ(UK)で
溶解 し難 い が,こ れ に トロン ビ
図6.
Changes
activation
ンを 加 え て フ ィブ リンを析 出 させ る と よ く溶 解 す
of
of Plg c
fibrinolvtic UK in
components Eugl. -Plasma
after
the
mixture.
る.す な わ ち こ の際fibrinogenolysis(線 維 素 原 溶
因 子 が 消費 され て,出 血 そ の他 の臨 床 症 状 が現 わ
解:FgL)は
fibrino1ysis(線維
れ る もの だ け で な く,線 溶 活性 の亢 進 が 先 行 して
素 溶 解: FL)は 起 こ り易 い. こ の際a2-macrog1obulinを 主 体 と す る 即時 型 線
そ のた め に 上 と同 様 の 状 態 に 至 つ た も の の含 まれ
起 こ り 難いが,
るこ とが 理 解 され る. この立 場 か らわ た くし は,本 症 候 群 の呼 称 に血
溶 阻 害 物 質 も後 者 で増 加 して い る. しか る に図6で み る ご と く,こ の血 漿に同 じ血 漿 か ら作 つ た ユ ー グ ロ ブ リ ン分 画 を 加 え て,血
管 内凝 固 の先 行 を条 件 付 け る こ とを避 け て,そ の
漿
発 生機 序 の 如何 に か かわ らず,上 述 の検 査 所 見 を
中 で の線 溶 阻 害 物 質 に対 す る線 溶 酵 素 の比 率 を 高
量 す るに 至 つ た もの を全 て含 ませ る意 味 で,本 稿
め る と,こ の血 漿 に前 と同 量 のUKを
のdefibrination syndromeを 選 ん だ 次 第 で あ る26).
で も著 明 にFgLが 起 こ る.そ
加 えた 場 合
して この 際 の プ ラ
ス ミノゲン や プ ラス ミン,抗 プ ラス ミンの量 は前
結
の場 合 と余 り変 らな い25).
語
IV.
本 症 候 群 は近 来 内 科 領域 に限 らず,広く
しか し こ こで注 目す べ き は,血 漿 中 に お け る線
般,さ
医学全
らには 生 物 学 各方 面 で注 目され るに 至 っ た
溶 阻 害物 質 の 線溶 酵 素 に対 す る比率 が下 る と,そ
が,そ め発 生 機 序 は 多様 で,ま た特 徴 的 な 凝 血 学
れ ま で 見 られ な か つ たFgL,す
的 検 査 所 見,す
なわ ち 一 次線 溶 が
盛 ん に 起 こ る よ うに な る とい うこ とで あ つ て,こ
な わ ち 血 小板 異 常,FDPの
増
の状 況 は 実 地 臨 床 で も十分 お こ り得 る こ と であ
加,凝 固 ・線 溶 因 子 の減 少 もそ の 程 度 や 組 合 せ が 一 様 で な く,し か も同 じ患 者 で も これ ら の状 況 が
る.こ の よ うに み る と上 述 の一 次 凝 固,一 次 線 容
時 間 とと もに 変 動す る の で,治 療 方 針 は これ らを
の 関 係 が さ らに 理 解 され て くる.
適 時 検 討 しな が ら決 め な け れ ば な ら な い.本 稿 で
4.名
は これ らにお け る問題 点 を 指 摘 し,現 在 や や もす
称 にか ん す る考 察
以 上 の よ うに 本 症候 群 の発 生 機 序 を考 え て くる
れば 安 易 に診 断 され 易 い 本 症 候 群 のcriteriaを議
と,そ の な か に は 凝 固 が 先 行 し,そ のた め に 凝 固
論 した が,こ れ は また 治 療 の上 で重 要 で あ る か ら
(48)
日内 会 誌
第64巻 第5号
安部
英
449
で あ る.具 体 的 な治 療 法 につ い て は機 を得 て別 稿
物 質AMCHAの
で詳 し く述 べ た い.
1965. 一14)Lasch, Dynamik System
文 1)
Reimann,
med. ni,
scand., M.: 7:
1941.
with
results
during
Obst.,
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2734,
A.,
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nation
syndrome:
Verstraete,
effect
He
Pert,
J.A. in
部
英,佐
英:蛇
1968. 間 睦- 美:
郎,大 久 保 明 彦:Paracoagulationと 34:34∼40,1974.一24)安 部
1)白
新 潟 大 第 一 内科
Defibrination
syddrme討
plasminとantithrombinの
入 す る と,血
答
ら の こ と か ら み てDICの substancesやthrombinの
1)
中 のanti
双 方 が 減 少 す る.こ
DICの
昭和50年5月10日
安部
英
とが あ ります が,両 者 が物 質 的 に 同一 作用 点 を も
固-線 溶 の 同
治 療 に つ い てheparinの
帝京 大 第 一 内科
白血 病 細 胞 や 胃癌 組織 か ら得 られ る凝 固 活
つ か否 か は未 開 で あ る. トロ ン ピ ンに プ ラ ス ミソ作 用 が あ るか否 か は確
時 性 が 考 え ら れ ま せ ん か. 2)
短 縮 す る 場 合 には 凝 固
性 化 物 質 に線 溶 活 性 化 作 用 の あ る こ とを認 めた こ
れ
発 現 機 序 に はtrigger 性 状 か凝
DICでact-PTTが
系 の ど の部 分 に 異常 が あ るの か.
も 凝 固 一線 溶 の 双 方の 作 用 が み ら れ,家 thrombin注
臨 床,内 科, 維素溶解現
論 要 旨
3)
み る と 凝 固 一線 溶 の 双 方 の 活 性 が あ り,purified
兎 へpurified
英:線
凝 固線 溶 作 用 を 示 すTrasylolの 投 与 は ど うか.
桜川信 男
血 病 細 胞 や胃 癌 組 織 の 抽 出 液 を 純 化 し て
thrombinに
Abe, に Miura, Y.: degradati
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質 問
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献
F.:
止 血 作 用,臨
答 で きな いが,阻 害 物 質 が プラス ミ ンと共 通 して
代 りに 抗
(49)
450
内科 学 の展望(第2回)血
液 疾患 を 中心 と して(5)
い る こ と は 講 演 中 に 述 べ た. 2)Trasylo1の 3)詳
いか,あ
か りが 得 られ る の では な い か とい うこ とな ど で あ 新 潟 大 第 一 内科
ま と め の よ う な も の を 言 う と,安
syndrmeが
る.こ れ は治 療 面 か ら見 て もヘ パ リ ンを 使 うか,
松岡松三
抗 プ ラス ミン剤 を使 うか に関 連 す る重 要 な点 で あ
部教 授 の お わゆ
り,こ の こ とが 桜 川 先 生 との討 論 の 中 に も 出 て き
拡 大 解 釈 され ては い な
て お り,こ の症 候 群 の最 も重 要 な ポ イ ン ト で あ
話 の 中 で 重 要 な 点 が い く つ か あ る.(1)い るdefibrination
れ を知 るに はFDPと
「gDPの 検 索 方 法 を も う少 し検 討 して ゆ け ば 手 が
な く と もF.Xaの
増 強 が 想 定 され る. ま と め
るい は と きに は線 溶 系 が先 に 活 性 化 され
る の では な い か.(3)こ
効 く こ とが 確 か に あ る.
細 は わ か ら な い が,少
討論要 旨
い だ ろ うか と い う こ と,(2)凝固
る,
・線 溶 系 の 病
態 で線 溶 系 の効 きは 二 次的 で は な くて 同時 で はな
(50)
日内 会 誌
第64巻
第5号
