Nachweis des Knochenmarkbefalls beim Mammakarzinom und bei malignen Lymphomen durch Immunszintigraphie des hämatopoetischen Knochenmarks
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Zusammenfassung
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Bei 15 Patienten mit Mamniakarzinom und 17 Patienten mit malignen Lymphomen wurde der Skelettbefall durch Radioimmunszintigraphie des hämatopoetischen Knochenmarks mit Hilfe eines 99m~c-markierten iiionoklonalen Antikörpers, der gegen NCA-95 und CEA gerichtet ist, iintersucht. Nachweis und Ausdehnung der Skelettmetastasierung wurden skelettszintigraphisch kontrolliert. Die Verifizierung des Skelettbefalls erfolgte nativröntgenologiscli bzw. computertomographisch sowie bei 19 Patienten durch Knochenmarksbiopsie. 20 Personen ohne Hinweis auf ein Malignom dienten als Kontrollgruppe. Alle Kontrollgruppen zeigten eine homogene, kontrastreiche Darstellung des hämatopoetischen Knochenmarks. ' % jPatienten mit Marnmakarzinom und I0/li; Patienten mit malignen Lymphomen wiesen multifokale, metastatisch bedingte Speicherdefekte im Knochenmark auf. Irn Vergleich zum Skelettsziiitigramm zeigte das Knochenmarksszintigramm einen signifikant ausgedehnteren Befall des Skelettes sowohl beim Marnmakarzinom (p = 0.027) als auch bei malignen Lymphomen (p = 0.01 5). Die Radioimmunszintigraphie des hämatopoetischen Knochenmarks erwies sich als empfindliches Verfahren zum Nachweis einer Skelettmetastasierung und könnte eine potentielle Bedeutung zur Stadieneinteilung und Tumornachsorge bei Patienten mit malignen Tumoren erlangen.
Einleitung Das Skelettsystem gehört zu den häufigsleri Organen, in denen eine hämatogene Absiedelung von 'I'umorzellen auftritt. Autopsiestudien haben eine Skelettmetastasierung in 50-85% der Patienten mit Mammakarzinom, 50-70% beim Prostatakarzinom, 30-50'%, beim Bronchialkarzinom und beim Nierenkarzinom. 30-40% beim malignen Melanom, 40% beim Schilddrüsenkarzinom, 12-25 % beim Blasenkarzinom und 50-70% beim M. Hodgkin nachgewiesen (1). Das Skeletlszintigramm zeigt osteoblastische und gemischt osteoblastische/osteoFortschr. Röntgenstr. 152.1 (1 990) 60-66 Q Ceorg Thieme Verlag Stuttgart .Ncw York
Proofof bone m a r r o w involvement in carcinoma of the female breast a n d in malignant lymphomas via radioimmunoscintigraphy of the haematopoietic bone marrow Radioimmunoimaging of bone marrow was performed for non-invasive detection of skeletal involvemenl in 1 5 patients with carcinoma OS the breast and 17 patients with malignant lymphomas. Bone marrow scans were performed by ineans of a morioclonal '""Tc-labelled antibody, directed against NCA-95 and CEA. The presence and extent of skeletal involv~nient were coiitrolled by skeletal scintigraphy, plain radiographs aiid CT; bone marrow biopsies were obtained in 19 patients a s well. 20 subjects without suspected malignant disease served as controls. Haei-i-iatopoetic bone marrow was iinaged homogeneously and with high contrast in all controls. 15/!5 patients with carcinoma of the breast and 1°/~, patients with malignant lymphomas had multifocal bone marrow defects due to skeletal metastases. Bone marrow scans revealed significantly morP lesioiis than skeletal scintigraphy botli in carcinoma of the breast (p=0.027) and rnalignant lymplioiiias (p = 0.01 5). Thus. radioiniiriunoscintigraphy of bone marrow may provide a new, sensitive approach for non-invasive detection of metastatic spread to the skeletal System.
lytische Metastasen als fokale Mehrspeicherurig. rein osteolytische Metastasen (häufig beim Nierenkarziriom und beim Rronchialkarzinom) als umschriebene Defekte an. Die Häufigkeit der skelettszintigraphisch nachgewiesenen Metastasen weist eine deutliche Abhängigkeit vom Tumorstadiurn auf (1-3).
Knochenrnarksbiopsiestudien haben modellhaft beim Mammakarzinom wahrscheinlich gemacht, daß die Skelettmetastasierung mit einer Tumorzellabsiedelung im Knochenmark beginnen kann (4, 5). Tumorzellen wurden irn Knochenmark in einem unselektierten Krankengut in 9-30% der Patienten mit Mammakarzinom im Stadium I-1V beschrieben (4, 5). Die Nachweisrate scheint allerdings in Beziehung zur Zahl der Knochenmarkspunktionen und der Menge des gewonnenen Biop-
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Von S. N. Rcske, J. 11. ~nrsir?n.s', W. .M.Glöckne?. J. ~ r n ~ n o t und i ' (1. Büll Kliniken für Nukleiirrnedizin. lur ' Strahlrnth~r;ipieund " Medi~inischeKlinik I1 d ~ HWTH r Aaclirii
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sir:nialerials z u stehen (4. 5). so d n ß c i n c n l ö g l i c h s t k o m plette U n t e r s u c h u n g des Knochenmarks wünsc:heriswerl isl. W i r h a b e n d c s h a l h i n dieser S t u d i e als i i i c l i l - i i i v a s i v e s Verfahren z u r ß e u r t e i l u n g des Befalls des h ä n i a t o p o e t i s c h c n K r i o c l i e i i i n a r k s d i r Knochenmnrksszintigraphicl m i t Hilre eines """'l'c-markierten monoklonalcn Antikörpers eingesetzt (6). 1s: ~ l u r c l c n1 5 Paticintc:n m i t i v l a m n i a k a r z i n o m u n d h r k a n n t c n Skt:l~~ttrrie~aslas1 ~7 r i .P a t i c i i l e i i inil in;iligncn 1,ymphorrieii u n d 20 K o n l r o l l p e r s o n e n o h n e I l i n w e i s a u f e i n M a l i g n o m u i i t e r s u c h t . A l s n i e t h o d i s c h verg l e i c h b a r e s A b b i l d u n g s v e r f n h r e n des g e s a m t e n Skclcttsysleins w u r d e d i e S k e l e t t s z i n t i g r a p h i c b c i d c n P a t i e n t e n rnil m a l i g n e n E r k r n n k i i n g c n z i i n i Melasi.aserinüctiweis v r r wendet.
C.T. E K. H. R H.J. H.H. K.I. L. G. M M. P. U. R A. S. K. SA St A. St U. T. G.
148 60 44 49 62 47 36 43 47 48 60 42 40 56 61
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1n.d. n.d. n.d. POS. n. d. n.d. n.d. n. d. 0" fl. d n.d. n. d POS. POS. n.d.
T2N,Mx unbekannt T, NoMX T? N2MX T, NI Mx T3 NI Mx T? MI Mx TPNi MX T, NoMX unbekannt unbekannt Tz NI MX Tz Ni MX T, Ni Mx
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(I'cNCAA, S z i i i t i n i m u n (;ranulozyl, H ö c h s t AG, F r i t n k l i i r t . ) , d e r gegen C E A l i n d N C A - 9 5 ( n o n specific c r o s s r e a c l i n g antigon) gerichtet. ist, d i i r c h g e f i i h r t (6-8). N C A - 9 5 w i r d auf d e r Z e l l n i e r n b r a n v o n G r a n u l o z y t e n im p e r i p h e r e n B l u t u i i d r e i f e r e n M y e l o z y l e r i irri K n o c h e n m a r k c x p r i m i e r t (7). Ca. 90% d i e s e r % e l l p o p u l a l i o r i i s l irri K r i o c h e n m a r k l o k a l i s i e r t u n d kann m i t 'I'cNCAA in v i v 0 s t a b i l m a r k i e r l w e r d e r i (0).R c i d e r v e r w e n d e t e n A n t i k ö r p e r d o s i e r u n g w u r d e n b i s I i e r k e i n e ~ v e s e n t l i c h c nV c r ä n d c r i i n g e n d e r G r a n u l o z y t e n runklion oder zytotoxische Nebenwirkungen beobachtet (7-9).
3 S t u n d e n n a c h i . v . I n j e k t i o n v o n 300
I 1 5 Mßq T c N C A A w u r d e n
S z i n t i g r a m m e des K ö r p e r s t a m rnes u n d d e r p r o x i m a l e n E x t r c m i t ä t e n a b s c h n i t t e in v e n t r n l e r u n d d o r s a l e r P r o j e k t i o n niit. e i n e r G r o ß f e l d - G a m m a K a m e r a u n t e r V e r w e n d u n g eines L E A P - K o l l i r r i a l o r s
/ KM-Biopsie I Rontgen
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II III I 0 I II I I I 0' I I 111 II I
I SK-SZ.
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111 I II I I I I I I I I 111 II I
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Tab. 1 Patientencharakteristika und szintigraphische Ergebnisse beim Mammakarzinom DasTumor Stadium betrifft den Zeitpunkt der Diagnosestellung
111 I III I II I I 111 I II II 111 111 I
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SK-SZ.: Skelettszintigrarnm; KM-SZ.:Knochenmarksszintigramm;0: unauffallig; 1: < 10 Herdbefunde; 11: > 10 Herdbefunde; III: generalisierter Befall; n. d.. nicht durchgefuhrt;0': lediglich unauffalliger Rontgen-Thoraxverfugbar; 0' : normales Knochenmark; I': < 10 Herdbefundeund Osteoporose.
Name
F.U. H.J. K. E. L. R. L1.D. R.A. S.E. W.R. Y. 1. R. F. S.G. L.H. H.M. L. A.
G.W. S.C. F.W.
/ Alter 4 8 55 69 53 20 31 61 35 45 62 54 33
Geschlecht
1
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m m m m m m m m
72 68
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58 59 64
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Histologie NHL M.Hodgkin NHL NHL M.Hodgkin M.Hodgkin NHL M.Hodgkin M.Hodgkin NHL NHL M.Hodgkin NHL NHL NHL NHL NHL
1 Stadium I KM-Biopsie I Rontgen I SK-SZ. I IIA IVA IV A II llBE lll A IE IV B llBE II IA IV B IV IB II A II A IV
. .
0 POS. n.d. 0 0 0 0 pos. 0 n. d. 0 POS. POS. 0 pos. 0 POS.
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10 0 0' 0 0 0 I 0 0 I 0 n. d. n. d. 0 0 0 I
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I KM-SZ.
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0 I 0 0 0 I I 0 I 0 0 0 0 I 0 0
111 III 0 0 0 I I 0 11 0 I I I II 0 I
Einteilungder Herdbefundewie in Tab. 1; NHL: Non-Hodgkin-Lymphom;0': Osteoporose; n. d.: nicht durchgefuhrt.
Tab.2 Patientencharakterictika bei malignen Lymphomen.Bei der Stadieneinteilungwurden die szintigraphischen Ergebnissenicht berucksichtigt.
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I Geschlecht I Stadium
Fortschr. Rönlgt?nsrr. 152.1
D i e Knochenmarksszintigraphie w i i r d e m i t Ililfr eines """'Tc-iriarkierten i r i o r i o k l o n a l c n A n t i k i i r p c r s
Insgesamt wurden 15 I'aticntinncn mit Mammakarziiioni der S1;itlieii T, .:,. 17 Patienten m i t malignen I.ymphomcn (Stadium la-1Vb) und 20 Kuntrullpersorien iiritersiicht (Tab. I u. 2). Uci den Kontrollpcrsoncn wurdc die Knochcnmarksszintigraphir~zur Fokiissiicht~iiii R a l i r n ~ nd r r Ahklarung von Fic b c i unklarer Ursache durchgeführt. Lici keinen1 dieser Patieril.eii ergab sich nnanincstis(:h. laboichcmisch. aufgrund dcs klinischen
1 Alter
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Verlauf's oclcr bildgcbcndci Vcrhhi.r:ii d ~ I-liiiweis r aiir cbiii h~lalignniii.
Patienten und Mcthodcn
Name
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.Y. W Rcske und Milu1.1).
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mit der Ethik-Kommission der Medizinischen Fakultät der RWTH Aachen.
'I'cNCAA wird relativ schiiell im Kiiocheiimnrk angereichert. Bereits 20- 30 Minuten p . i . kanii das blutbildc!ndc Knochcnmark z. R . der Wirbelkörper oder des Sterriunis deutlich von der Blutpoolaktivität differenziert \vercleii. Nach 3 Sturideii stellt sich das tiärnatopoetische Knochenmark im Staminskelett uiid im proximalen Drittel der Extremitäten homogen und mit hohein Kontrast gegeniibcr d r r Rliitpool- iind Weichteil-,.background"-Aktivität dar. Dieser Befund war bei allen Kontrollpcrsoncn zu erhebei]. Fokale Defekte iin Kriocherimark des Stammskelctts wurden bei keiner der 20 KontroIlpersorien beobachtet.
MARROW SCAN
MARROW SCAN
Abb. 1 Homogene, kontrastreiche Knochenmarksdarstellung bei einer Kontrollperson. Links ventrale, rechts dorsale Prolektion.
erstellt. Die Dokuinentation erfolgte diirch Analogauf'nahmen auf Höntgenfilm. Pro Aufnahme wurden 100000 (Extremitäten) bis 500000 (Kiirperstamiri) Impulse registriert. Die Akquisitionszeit betrug wischen 2-7 Minuten pro Aufnahme. Die Befunde der Knochenmarksszintigraphie wurden nach folgenden Kriterien bewertet: homogene Speicherung im Achsenskelett und in den proximalen Dritteln der Extremitäten (Nornialbefund). uni- oder multifokale Defekte, dimuse Minderspeicherung. Die szintigraphischen Ergebnisse wurden bei Patienten mit Mammakarzinom und malignen Lymphomen nach den Kategorien normal, < 10 Herde, > 1 0 Herde und generalisierte Minderspeicherung gruppiert. Die Ergebnisse der Skelett- und der Knochenmarksszintigraphie wurden mit dem Chi-Quadrat-Test auf Signifikanz überprüft.
Skelettszintigraphie Skelettszintigramine wurden mit ""'TCDPD (Höchst AC;, Frankfurt) in engem zeitlichen Zusamineiihang (maximal 14 Tage) mit dem Knochenmarksszintigramm erstellt. Untersuchungstechnik urid Bewertuiigskriterien erfolgten entsprechend publizierter Richtlinien (2, 10). Skelett- und Kriocheiirnarksszintigramme wurden von 2 erfahrenen Auswertern beurteilt. Zur Verifizierung neu entdeckter Herde wurden konventionelle Röntgenaufnahmen bzw. 'l'omographien, CT- und NMR-Befunde und, bei 4 Patienten mit Mammakarzinom sowie allen Patienten mit malignen I.ymphomen, Knoclieninarksbiopsien eiiigesetzt. Die Untersuchungen erfolgten in Übereinstimmung
Bei optimaler Mürkierungstechnik wird nur cinc gcringc Antikörpcrspeicherung in Leber und Milz beobachtet. Die Szintigrammqualität ist im wesentlichen vergleichbar derjenigen eines Skelettszintigrammes. Sie ist der konventionellen Kolloid-Knoclienmarkcczintigraphie deutlich iiberlegen. Septische Patienten zeigen regelhaft eine deutlich gesteigerte Antikörperspeicherung in der Milz und eine Knochenmarksexpansion in die distalen Extremitälenabsclinitte. Diese war bei VIO Kontrollpersonen homogen und wies bei 2 Patienten klein-fleckige Defekte auf. Aufgrund der physiologischen Verteilung des blutbilderiden Knochenrnarks beim Erwachsenen Iindet sich keine Knocheiimarksdarstellung irn Schädel, in den distalen von Humerus und Femur, Unterarm-, Hand-, Unterschenkel- und Pußskelett. Abb. 1 zeigt einen Normal befund. Neben den oben genannten Limitationen konnte bei Tumorpatienten aufgrund fehlender Knochenmarksdarstellung. Oberlagerungsartefakten und ungünstiger Aufnahmebedingungen (T.B. großer Ubjekt-DetektorAbstand) die Klavikula in 56%. die Skapirla in 10%. die tialswirbelsäule in 13%, die Rippen 1-8 in 1 0 Y. und 9-1 2 in 53 % d e r Patienten nicht beurteilt werden. Ale Patientinnen mit Mammakarzinom hatten röntgenologisch nachgewiesene Skelettmetastasen (Tab. 1).Knochenmarksszintigraphisch wiesen alle Patienlinnen multifokale Defekte auf. Im Vergleich zum Skeletts7.intigramm wurden im Knochenmarksszintigramm signifikant rnehr Läsionen beobachtet (p = 0,027). In Abb. 2 sind Skelett- und Knochenmarksszintigrarnm mit d e r ausgeprägtesten Befunddiskrepanz dargestellt. Bei 2 Patientinnen wiirden im Knochenmarksszintigramm Defekte beobachtet, die computertomographisch nahezu ausschließlich auf die Wirbelkörperspongiosa bei nur geringer Arrosion der Kompakta begrenzt waren (Abb. 3). In Abb. 4 sind die Befundhäufigkeiten der Skelett- und Knochenrnarksszintigramme zusammengefaßt. 1°/17 Patienten mit malignen Lymphomen wiesen Defekte im Knochenmarksszintigramm auf (Tab. 2). Die Knochenmarksbeteiligung wurde bioptisch bei 8 und durch CT bei 2 Patienten nacligewieseri. 2 Patieiiten mit Non-Hodgkin-Lymphomen wurden wegen fehlen-
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MARROW S C A N
Abb.2 Diffuse Skelettmetastasierungbei einer Patientinmit Marn. makarzinom. SkelettszintigraphischrnetastasentypischeHerde im linken Humeruskopfund Sternum, fragliche Herde in der HWS, rnehreren Rippen und Femur bds. Das Knochenmarksszintigrammzeigt einen generalisierten Skelettbefall mit Knochenmarksexpansionund Metastasenim Femur bds.
Abb.3 Knochenmarksmetastaseim rechtsseitigen Anteil von LWK 3. Unauffälliger Befund irn Skelettszintigramrn(a). eindeutiger Defekt im Knochenmarksszintigrarnm(b) und irn Cornputeriomograrnrn (C).
S. N Reske rtnd Mtturb
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Abb.4 Vergleich der Befundhäufigkeiten imskeletl- und Knochenmarksszin. tigramm beim Mammakarzinom.
der llierapeulischer Konsequenzeii riiclit k~iocheiirriarksbiopsiert. Konkordant negative histologische und knocheninarksszintigraphische Befunde wurden bei 7 Patienten erhoben. Auch hci Patienten mit malignen 1,ymphomen zcigtc das Knochenrnarksszintigramm signifikant mehr Herde als das Skelettszintigrarrirn (p=0.015) (Abb. 5 U . 6). Bei 5 Yatieiiten mit normalem Skelettszintigrainrri konnte eine Knochenmarksbeteiligung im Knochenmarksszintigramm nachgewiesen werden.
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Nach strahlentherapeutischer Behandlung zeigten Skeleti.abschnitte eine deutlich urnscliriebene Reduktion bzw. fehlende Knochenmarksdarstellung bei " K j Patienten mit Mammakarzinom und n/~o Patienten mit malignem 1,yrnphom. Diese Befunde unterschieden sich aufgrund ihrer geometrischen Begrenzung eindeutig von rrietastaseribedingten Defekten. %ci Patienten mit Mammakarzinom und %/IO Patienten mit malignen Lyniphomen hatten multiple kleinfleckige Defekte im expandierten Knochenmark von 1;emur und Humenis. Die Antikörperapplikation wurdc von allcn Paticntcn komplikationslos toleriert. Diskussion Skclettszintigramm lind Knochenmarkssziritigrainni stellon zwei praktikable. nicht-invasive Verrahren zum Metaslaseriscreening des gesamten Skelettes bzw. des hämatopoetischen Knochenmarks dar. Aufgrund ihrer iinterschiedlichen Detektionsmechanis~nen- Nachweis dcr fokal gesteigerten Osteoblastenaktivität bzw. Verdriingiing des hämatopoctischen Gewebes im Markraum ergäiizen sich beidc Verlahrcn sinnvoll. Wiihrend die hohe Sensitivität des Skelettszintigrammes zum Nachweis osteoblastischer Metastasen vielfach belegt ist (tiborsicht. in 1-3), können primär im Markraum lokalisierte Metastasen aiil'grt~ndihrcr geringen osteoblastischen Aktivilät in der Regel nicht nachgcwicscn werden. Deineiitsprechend wurdon in dicscr Studie bei 30-40% der Patieiileii mit Maligiiorneri signilikant h8iifiger Herdbefiinde im Knochenniarks- irri Vergleich zum Sk(!lcttszintigramm beobachtet. Ähnliche Ergebnisse wurderi bei Pationten mit solidcn Tumoren bzw. M. Ilodg-
Abb. 5 Skelettszintigraphie (a, b) und Knochenmarksszintigraphie (C. d) bei einem Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphoin. Skelettszintigraphisch bandförmige Mehranreicherungen in mehreren Wirbelkorpern der kaudalen BWS und LWS vereinbar mit Kompressionsfrakturen. Diffus vermehrter Knochenstoffwechsel in der Schädelkalotte und im proximalen Femur bds. Nierentielstand und Harnabllußstörungvotwiegendlinks. Das Knochenmarksszintigrammzeigte~nen~enerakierten Skelettbefall (bioptisch gesichert), eine ausgepragte Knochenmarksex. pansion in die~chadelkalotteund improxhalen Femur bds. Intensive Antikörperspeicherungin der Milz. geringgradige Leberspeicherung. Fehlende Knochenmarksdarstellung in der kaudalen BWS und LWS bei Zustand nach Radiatio.
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Yachiueis des Knochenn~urkbefallsbetm Marnrnokarz~nom - ---
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For tschr Ronlgenslr 152.1 -
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65 P
1,imitationen des Knochenmarkssziritigrarnmcs sind i n der lehlenden Darstellurig des Schädels und der distaleri Exlremitätenabschiiitte zu sehen. Allerdings sind ca. 90% der Skelettmetastasen i m Achsenskelett lokalisiert (3). so daß die Voraussetzungen für den knochenmarksszintigraphischen Nachwcis einer Skelettbeteiligiing i n dcr Rcgcl c!rfullt sind.
: ( 10 Herde
II : )
10 Herde
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Vergleich der Befundhäufigkeitenim Skelett-und Knochenmarks szinligrammbei malignen Lymphomeri.
Abb.6
kiri auch init der konventionellen Kolloidszintigraphie erhalten (1 1. 12), blieben jedoch nicht unwidersprochen ( 13). Ein wesentlicher (;rund für die variablen Resiiltate der Kolloidszintigraphie liegt i n der erhcblicht:n Kolloidspeichcrung i n Leber u n d Milz. Das Knoclieiiniarksszintigranim iii der hier vorgcstcllton Technik weist durch eine drastische Reduktion dieser ijberlagerurigsartchkte erhebliche Vorteile gegenüber dem Kolloidszintigramm auf. Allerdings erl'ordert der Nachweis subtilcr Knochenmarksdcfektt3kte eine optimale szintigraphische Untersiichiingstechnik. Möglicherweise kann die SiiiglePhotoncn-Emissions-Computertomographie eine weitere Vorbesserurig des 1.lerdnachwciscs erbringen Bei 2 Patientirinen m i t Mammakarzinom fanden sich i m Knochenrnarksszintigramm Dei'ekte ohne wesentliche Kompaktaarrosion, die cornputertoinographisch als umschriebene Defekte in der Wirbelkörperspongiosa eindeutig dargestellt wirrderi (Abb. 3). üiese Beobachtung könnte die cntsprecherideri unauffjlligen nat,ivröntgenologischen und skeleuszintigraphischcn R r h i i d e erklären lind dürfte die wesentliche Ursache für die höhere Scnsitivitiit des Knochenrnarksszintigrammes i m Vergleich zuni Skelettszintigramrn darstelleri. Insbesondere bei nialigiien Lymphomen, bci denen die skelettszintigrapliisch erfaßbaren Veränderuiigeii selten und i n dcr Regel nur diskret aiisgeprägt sind (13). dürfte die Krioclierimarksszintigraphie eine wertvolle diagnostisclie Bereicherung darstt:llen. Besondere Vorteile könnten sich aus der cxintigraphischen I,okalisation von Knochenmarksläsiorieii zur gezielten Biopsie ergeben. Außerdem habcn unspezifische. durch degenerative (;elenkverändcriing~n verursachte Mchranreicheruiigen i m Skelettszintigrainrn kein Korrclat i n der Kiiochenmarksszintigrilphie. Konzeptionell könntt: aus der Markinfiltratioii otiiie osteoblastische Stimulation auch. wie von Knrn6.y vorgeschlagen (4), cinc zcitliclie Sequenz des mctastatischen Prozesses m i t primärer '~uniorzellabsicdcliing irn Knochenmark iirid späterer Kompaktaarrosiori bei Metastasenprogredieriz abgeleitet werden. Die Knocheniiiarkssziriligrapliie wäre somit pott!ntiell zum frühen Nachweis des Skelettbefalls gccignel.
Da szintigraphisch nachgewiesene Uefektc iin Knochenmark prinzipiell unspezifisch sind, ist differentialdiagnostisch u.a. an Fettrnark- oder Kornpaktainseln. priniäre Knochcntumorcn. chronisch entzündliche Vcriind»riingen ( X . B. chronische Spoiidylodiszitis). Kriochenrriarksiriiarkte, posttraumatische Veränderungen, Überlagerungs- bzw. Absorptionsartefakte, Zustand nach Iladiatio und ungünstige Detektionsbedingungen (2.B. bei deformierten Skelettabschnitten) zu denken. Ebenso können diffuse Knochenrnarksinfiltrate. wie z. B. beim Plasmazytorn oder der chronisch Iyrnphatischen Leukämie, nicht anharid umschriebener Defekte nachgewiesen werden. Hier könnte eine quantitative Bestimmung der Antikörperanreicherung i m Knochenmark eventuell weiterhelfen. %usammenlassend hat sich i r i dieser ersten IJntersuchungsserie die Knocheiimarksszintigraphie als ernplindliches Untersuchungsverfahren zur Erfassung der Skelettmetastasierung beim Mammakarzinom l i n d bci malignen Lymphomen erwiesen. Die Skclettbcteiligung bei malignen I.yrnphomen kann wegen der vorwiegend intramedullären Ausbreitung besonders vorteilhaft durch die Kriochenniarksszintigraphie erfaßt werden. Dio vorgcstellte 'I'echnik m i t Hilfe eines "'"TC-markierten Anti-Cranulozyten und Anti-Myelozyten-Antikörpers ermöglicht eine hervorragende szintigraphische Abbildung des tiärriatopoetischen Knocherirnarks und dürfte den derzeit verfiigbareri alternativeri szintigrapliischen Verfahren z u r Knochenmarksdarstellung überlegen sein. Vorausgesekzt, daß irrirriunologische Nebenwirkungen die wiederholte Antikörperapplikation nicht wesentlich beschränken. könnte die Knochenmarkssziritigraphie m i t l'cNCA.4 eine potentielle Rcdeutung zur Stadieneinteilung und Nachsorge maligncr Tuinoreii erlangen.
McNcil, B.: Value of boiir scanning in ncoplastic discase. Sem. Niicl. Merl. 14 (1984) 277-286 .' McKillop, J. CI.: ßone scnnning in mctastatic disease. Iii:Roiie scnnning in clinical praclice. Fogelmnn. I. ( n d . ) .Springcr (1987) 41-60 .' l.Ogelnzan, 1.. R. Cnlsrnan: Thc bonc scan and breast caricer. Freeman. L. M.. H. S . Weissiria.ii (eds.). Nucl. Mcd. Annual. Haven Press ( 1 988) 1 -38 Karnb!~.C., B. Gultllirinirrsrr, I. Vcjborg. N . liossing, H . Dirksen. S. Onrigaard. H. 7: Mourir1ser~:Ttin[)resencf:orturnor cclls in bone marrow nt thc timc of first recurrerice or breast cancer. Cancer GO (1 987) 1306-1 31 2 ; Schli~nock, C ;. I . k'unke. B. ~lolzntann. C. Göt.tlingcr, G'. Schmidt, EI. I l n ~ i ~ s eS.r ,Schwierkol. H. H. Warnecke. B. Schncider. H. Koproriiski, C. Rirrl~r?züllcr:Micromctastatic cancer c«IIs iii bonc marrow: in vitro detectioii with anticytokcratin and in vivo labelling with anti-17-1A monoclonal rcritil~odies: Proc. Natl. Acad. Sci. 84 (1987) 8672 X676 " Reske. .C.N.. .I.H. Knrstens. .'M G1Ocknt.r.A. Scltrunrz. A. Slcinstrtissrr. J. Auinrnti. ( J . ßüll: Hadioimmiinoirnaging IOr diagriosis I
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S N R c s k ~~trirlMiiar6 Nachtusrs des Ktioclzerinzarkbcjc~llshrlm Marttrrcclkur-ztnom --
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of bonc marrow involvenieiil in breast cancer and inalignniit lymphoiria. 'The Lancet 2 (1989) 299 -301 Bosslet. K.. G. Lüben. A. Schruarz. E. I I t ~ r i d l /I. . P. Narthus, 1.1 K. Seiler, C'. :btuIirer, C;. Kloeppel. K. Kayser. H. H. Scdlacck: [inn~urihistoclreiiiiciII iucaiisalioii and inoiecuiar chni~ncteristics of ltiree rnonoclonal antibody-dclined epitopes drlectable on carcinocrnbryonic nntigeii (CEA). Int. J . Cancer 56 ('1985) 75- 8 4 ~ l e i n s l r n e s s e r ,A . . H. U. Scliorlcnirncr. A. .Cchtoarz, L. Kuh/marin, K. Bosslet: A nnvcl Tc-9y'"labelled antibody for in vivo targeling ol'grnnulocylrs. J . Niicl. Med. 29 (1988) 925 (Abstr.) Joseplr, K.. I-I. HbJketz. K. BosslcL. 11. .Crl~orlenrrrtrr:In vivo labelling of granulocytcs with 99'"~rcaiiti-NCA monoclonal antibodies for irnaging iriflairiiiiation. Europ. J. Nucl. Mcd. 14 ( I 988) 367-373 I U Uiill. 11.. E. Kleinhans, E Zorp-ßopp. VV. Heuschel, W. Müllzing. K. A. Moser. M. Seiderer: A comparison of bone irnngiiig witli ~ c - DPD ~ ' and ~ ' ~ ' c - " "MDP: ~ Concise coiiiiriiinication. J . Nucl. Med. 23 (1982) 214- 217 ' I M u ~ i zD. , L.. R. Kbller. I. hornernan. I. Brondhorst, C. lliir: Rone rnarrowscanning in early diagnosis ofneoplastic irivolvement of the skclctal systcin: A comparative parallel study. In: Schmidt. 11. A. E.. W. E. Adam (eds.). Yuklearm1:di7.in. Schaltaiicr. Stuttgart (1984) 664 -.665 l 2 Hotze, A., 1;. Malzlstcdt, F. Wov- Boiie rnarrow imaging l'cchniqucs Findings-liiterpretation; Gl'f Vcrlag ErnstGiebeler. Darriisladt 1984 '" Sacchi, S., M. Marictla, G. Rinaldi. M. Pantusn, 1.: Hornarii, P. Zaniol, 1 I. Torelli: Roiie and bone marrow scintigaphy i i i llit? dingriosis of iieoplastic involvorncnt oi' the skeletal System. A cornparative analysis. J. Nucl. Med. All. Sei 31 (1987) 255. ,260 l 4 Orzel, A. .I., K. W. Snruaj: M. L. Hichardson: Lymphoma oi'ttre skeleloii: Scintigraphic evaluation. Amcr. .I. Roeiilgeriol. 150 (1988) 1095--1099
I'roJ: [Ir. S. N.l l c s k .~ ~
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Klinik fiir N ~ k l c a r r n c d i ~ i n K\YTH A ~ ~ - , ~ ~ pailwe]ss~raße 1 ) - 5 1 0 0 ~ ~ ~ h ~ ~ ~
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66 -
I
1
Zusammenfassung
P
Bei 15 Patienten mit Mamniakarzinom und 17 Patienten mit malignen Lymphomen wurde der Skelettbefall durch Radioimmunszintigraphie des hämatopoetischen Knochenmarks mit Hilfe eines 99m~c-markierten iiionoklonalen Antikörpers, der gegen NCA-95 und CEA gerichtet ist, iintersucht. Nachweis und Ausdehnung der Skelettmetastasierung wurden skelettszintigraphisch kontrolliert. Die Verifizierung des Skelettbefalls erfolgte nativröntgenologiscli bzw. computertomographisch sowie bei 19 Patienten durch Knochenmarksbiopsie. 20 Personen ohne Hinweis auf ein Malignom dienten als Kontrollgruppe. Alle Kontrollgruppen zeigten eine homogene, kontrastreiche Darstellung des hämatopoetischen Knochenmarks. ' % jPatienten mit Marnmakarzinom und I0/li; Patienten mit malignen Lymphomen wiesen multifokale, metastatisch bedingte Speicherdefekte im Knochenmark auf. Irn Vergleich zum Skelettsziiitigramm zeigte das Knochenmarksszintigramm einen signifikant ausgedehnteren Befall des Skelettes sowohl beim Marnmakarzinom (p = 0.027) als auch bei malignen Lymphomen (p = 0.01 5). Die Radioimmunszintigraphie des hämatopoetischen Knochenmarks erwies sich als empfindliches Verfahren zum Nachweis einer Skelettmetastasierung und könnte eine potentielle Bedeutung zur Stadieneinteilung und Tumornachsorge bei Patienten mit malignen Tumoren erlangen.
Einleitung Das Skelettsystem gehört zu den häufigsleri Organen, in denen eine hämatogene Absiedelung von 'I'umorzellen auftritt. Autopsiestudien haben eine Skelettmetastasierung in 50-85% der Patienten mit Mammakarzinom, 50-70% beim Prostatakarzinom, 30-50'%, beim Bronchialkarzinom und beim Nierenkarzinom. 30-40% beim malignen Melanom, 40% beim Schilddrüsenkarzinom, 12-25 % beim Blasenkarzinom und 50-70% beim M. Hodgkin nachgewiesen (1). Das Skeletlszintigramm zeigt osteoblastische und gemischt osteoblastische/osteoFortschr. Röntgenstr. 152.1 (1 990) 60-66 Q Ceorg Thieme Verlag Stuttgart .Ncw York
Proofof bone m a r r o w involvement in carcinoma of the female breast a n d in malignant lymphomas via radioimmunoscintigraphy of the haematopoietic bone marrow Radioimmunoimaging of bone marrow was performed for non-invasive detection of skeletal involvemenl in 1 5 patients with carcinoma OS the breast and 17 patients with malignant lymphomas. Bone marrow scans were performed by ineans of a morioclonal '""Tc-labelled antibody, directed against NCA-95 and CEA. The presence and extent of skeletal involv~nient were coiitrolled by skeletal scintigraphy, plain radiographs aiid CT; bone marrow biopsies were obtained in 19 patients a s well. 20 subjects without suspected malignant disease served as controls. Haei-i-iatopoetic bone marrow was iinaged homogeneously and with high contrast in all controls. 15/!5 patients with carcinoma of the breast and 1°/~, patients with malignant lymphomas had multifocal bone marrow defects due to skeletal metastases. Bone marrow scans revealed significantly morP lesioiis than skeletal scintigraphy botli in carcinoma of the breast (p=0.027) and rnalignant lymplioiiias (p = 0.01 5). Thus. radioiniiriunoscintigraphy of bone marrow may provide a new, sensitive approach for non-invasive detection of metastatic spread to the skeletal System.
lytische Metastasen als fokale Mehrspeicherurig. rein osteolytische Metastasen (häufig beim Nierenkarziriom und beim Rronchialkarzinom) als umschriebene Defekte an. Die Häufigkeit der skelettszintigraphisch nachgewiesenen Metastasen weist eine deutliche Abhängigkeit vom Tumorstadiurn auf (1-3).
Knochenrnarksbiopsiestudien haben modellhaft beim Mammakarzinom wahrscheinlich gemacht, daß die Skelettmetastasierung mit einer Tumorzellabsiedelung im Knochenmark beginnen kann (4, 5). Tumorzellen wurden irn Knochenmark in einem unselektierten Krankengut in 9-30% der Patienten mit Mammakarzinom im Stadium I-1V beschrieben (4, 5). Die Nachweisrate scheint allerdings in Beziehung zur Zahl der Knochenmarkspunktionen und der Menge des gewonnenen Biop-
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Von S. N. Rcske, J. 11. ~nrsir?n.s', W. .M.Glöckne?. J. ~ r n ~ n o t und i ' (1. Büll Kliniken für Nukleiirrnedizin. lur ' Strahlrnth~r;ipieund " Medi~inischeKlinik I1 d ~ HWTH r Aaclirii
..............
sir:nialerials z u stehen (4. 5). so d n ß c i n c n l ö g l i c h s t k o m plette U n t e r s u c h u n g des Knochenmarks wünsc:heriswerl isl. W i r h a b e n d c s h a l h i n dieser S t u d i e als i i i c l i l - i i i v a s i v e s Verfahren z u r ß e u r t e i l u n g des Befalls des h ä n i a t o p o e t i s c h c n K r i o c l i e i i i n a r k s d i r Knochenmnrksszintigraphicl m i t Hilre eines """'l'c-markierten monoklonalcn Antikörpers eingesetzt (6). 1s: ~ l u r c l c n1 5 Paticintc:n m i t i v l a m n i a k a r z i n o m u n d h r k a n n t c n Skt:l~~ttrrie~aslas1 ~7 r i .P a t i c i i l e i i inil in;iligncn 1,ymphorrieii u n d 20 K o n l r o l l p e r s o n e n o h n e I l i n w e i s a u f e i n M a l i g n o m u i i t e r s u c h t . A l s n i e t h o d i s c h verg l e i c h b a r e s A b b i l d u n g s v e r f n h r e n des g e s a m t e n Skclcttsysleins w u r d e d i e S k e l e t t s z i n t i g r a p h i c b c i d c n P a t i e n t e n rnil m a l i g n e n E r k r n n k i i n g c n z i i n i Melasi.aserinüctiweis v r r wendet.
C.T. E K. H. R H.J. H.H. K.I. L. G. M M. P. U. R A. S. K. SA St A. St U. T. G.
148 60 44 49 62 47 36 43 47 48 60 42 40 56 61
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1n.d. n.d. n.d. POS. n. d. n.d. n.d. n. d. 0" fl. d n.d. n. d POS. POS. n.d.
T2N,Mx unbekannt T, NoMX T? N2MX T, NI Mx T3 NI Mx T? MI Mx TPNi MX T, NoMX unbekannt unbekannt Tz NI MX Tz Ni MX T, Ni Mx
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(I'cNCAA, S z i i i t i n i m u n (;ranulozyl, H ö c h s t AG, F r i t n k l i i r t . ) , d e r gegen C E A l i n d N C A - 9 5 ( n o n specific c r o s s r e a c l i n g antigon) gerichtet. ist, d i i r c h g e f i i h r t (6-8). N C A - 9 5 w i r d auf d e r Z e l l n i e r n b r a n v o n G r a n u l o z y t e n im p e r i p h e r e n B l u t u i i d r e i f e r e n M y e l o z y l e r i irri K n o c h e n m a r k c x p r i m i e r t (7). Ca. 90% d i e s e r % e l l p o p u l a l i o r i i s l irri K r i o c h e n m a r k l o k a l i s i e r t u n d kann m i t 'I'cNCAA in v i v 0 s t a b i l m a r k i e r l w e r d e r i (0).R c i d e r v e r w e n d e t e n A n t i k ö r p e r d o s i e r u n g w u r d e n b i s I i e r k e i n e ~ v e s e n t l i c h c nV c r ä n d c r i i n g e n d e r G r a n u l o z y t e n runklion oder zytotoxische Nebenwirkungen beobachtet (7-9).
3 S t u n d e n n a c h i . v . I n j e k t i o n v o n 300
I 1 5 Mßq T c N C A A w u r d e n
S z i n t i g r a m m e des K ö r p e r s t a m rnes u n d d e r p r o x i m a l e n E x t r c m i t ä t e n a b s c h n i t t e in v e n t r n l e r u n d d o r s a l e r P r o j e k t i o n niit. e i n e r G r o ß f e l d - G a m m a K a m e r a u n t e r V e r w e n d u n g eines L E A P - K o l l i r r i a l o r s
/ KM-Biopsie I Rontgen
1 T, NoMx
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II III I 0 I II I I I 0' I I 111 II I
I SK-SZ.
I KM-SZ.
I I
1 II
111 I II I I I I I I I I 111 II I
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~
Tab. 1 Patientencharakteristika und szintigraphische Ergebnisse beim Mammakarzinom DasTumor Stadium betrifft den Zeitpunkt der Diagnosestellung
111 I III I II I I 111 I II II 111 111 I
--. . - ..
. .
SK-SZ.: Skelettszintigrarnm; KM-SZ.:Knochenmarksszintigramm;0: unauffallig; 1: < 10 Herdbefunde; 11: > 10 Herdbefunde; III: generalisierter Befall; n. d.. nicht durchgefuhrt;0': lediglich unauffalliger Rontgen-Thoraxverfugbar; 0' : normales Knochenmark; I': < 10 Herdbefundeund Osteoporose.
Name
F.U. H.J. K. E. L. R. L1.D. R.A. S.E. W.R. Y. 1. R. F. S.G. L.H. H.M. L. A.
G.W. S.C. F.W.
/ Alter 4 8 55 69 53 20 31 61 35 45 62 54 33
Geschlecht
1
m m W W
m m m m m m m m
72 68
W
58 59 64
W
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W
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/ 1
Histologie NHL M.Hodgkin NHL NHL M.Hodgkin M.Hodgkin NHL M.Hodgkin M.Hodgkin NHL NHL M.Hodgkin NHL NHL NHL NHL NHL
1 Stadium I KM-Biopsie I Rontgen I SK-SZ. I IIA IVA IV A II llBE lll A IE IV B llBE II IA IV B IV IB II A II A IV
. .
0 POS. n.d. 0 0 0 0 pos. 0 n. d. 0 POS. POS. 0 pos. 0 POS.
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10 0 0' 0 0 0 I 0 0 I 0 n. d. n. d. 0 0 0 I
8
I KM-SZ.
0
0
0 I 0 0 0 I I 0 I 0 0 0 0 I 0 0
111 III 0 0 0 I I 0 11 0 I I I II 0 I
Einteilungder Herdbefundewie in Tab. 1; NHL: Non-Hodgkin-Lymphom;0': Osteoporose; n. d.: nicht durchgefuhrt.
Tab.2 Patientencharakterictika bei malignen Lymphomen.Bei der Stadieneinteilungwurden die szintigraphischen Ergebnissenicht berucksichtigt.
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I Geschlecht I Stadium
Fortschr. Rönlgt?nsrr. 152.1
D i e Knochenmarksszintigraphie w i i r d e m i t Ililfr eines """'Tc-iriarkierten i r i o r i o k l o n a l c n A n t i k i i r p c r s
Insgesamt wurden 15 I'aticntinncn mit Mammakarziiioni der S1;itlieii T, .:,. 17 Patienten m i t malignen I.ymphomcn (Stadium la-1Vb) und 20 Kuntrullpersorien iiritersiicht (Tab. I u. 2). Uci den Kontrollpcrsoncn wurdc die Knochcnmarksszintigraphir~zur Fokiissiicht~iiii R a l i r n ~ nd r r Ahklarung von Fic b c i unklarer Ursache durchgeführt. Lici keinen1 dieser Patieril.eii ergab sich nnanincstis(:h. laboichcmisch. aufgrund dcs klinischen
1 Alter
-
Verlauf's oclcr bildgcbcndci Vcrhhi.r:ii d ~ I-liiiweis r aiir cbiii h~lalignniii.
Patienten und Mcthodcn
Name
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.Y. W Rcske und Milu1.1).
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D ,J.-
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mit der Ethik-Kommission der Medizinischen Fakultät der RWTH Aachen.
'I'cNCAA wird relativ schiiell im Kiiocheiimnrk angereichert. Bereits 20- 30 Minuten p . i . kanii das blutbildc!ndc Knochcnmark z. R . der Wirbelkörper oder des Sterriunis deutlich von der Blutpoolaktivität differenziert \vercleii. Nach 3 Sturideii stellt sich das tiärnatopoetische Knochenmark im Staminskelett uiid im proximalen Drittel der Extremitäten homogen und mit hohein Kontrast gegeniibcr d r r Rliitpool- iind Weichteil-,.background"-Aktivität dar. Dieser Befund war bei allen Kontrollpcrsoncn zu erhebei]. Fokale Defekte iin Kriocherimark des Stammskelctts wurden bei keiner der 20 KontroIlpersorien beobachtet.
MARROW SCAN
MARROW SCAN
Abb. 1 Homogene, kontrastreiche Knochenmarksdarstellung bei einer Kontrollperson. Links ventrale, rechts dorsale Prolektion.
erstellt. Die Dokuinentation erfolgte diirch Analogauf'nahmen auf Höntgenfilm. Pro Aufnahme wurden 100000 (Extremitäten) bis 500000 (Kiirperstamiri) Impulse registriert. Die Akquisitionszeit betrug wischen 2-7 Minuten pro Aufnahme. Die Befunde der Knochenmarksszintigraphie wurden nach folgenden Kriterien bewertet: homogene Speicherung im Achsenskelett und in den proximalen Dritteln der Extremitäten (Nornialbefund). uni- oder multifokale Defekte, dimuse Minderspeicherung. Die szintigraphischen Ergebnisse wurden bei Patienten mit Mammakarzinom und malignen Lymphomen nach den Kategorien normal, < 10 Herde, > 1 0 Herde und generalisierte Minderspeicherung gruppiert. Die Ergebnisse der Skelett- und der Knochenmarksszintigraphie wurden mit dem Chi-Quadrat-Test auf Signifikanz überprüft.
Skelettszintigraphie Skelettszintigramine wurden mit ""'TCDPD (Höchst AC;, Frankfurt) in engem zeitlichen Zusamineiihang (maximal 14 Tage) mit dem Knochenmarksszintigramm erstellt. Untersuchungstechnik urid Bewertuiigskriterien erfolgten entsprechend publizierter Richtlinien (2, 10). Skelett- und Kriocheiirnarksszintigramme wurden von 2 erfahrenen Auswertern beurteilt. Zur Verifizierung neu entdeckter Herde wurden konventionelle Röntgenaufnahmen bzw. 'l'omographien, CT- und NMR-Befunde und, bei 4 Patienten mit Mammakarzinom sowie allen Patienten mit malignen I.ymphomen, Knoclieninarksbiopsien eiiigesetzt. Die Untersuchungen erfolgten in Übereinstimmung
Bei optimaler Mürkierungstechnik wird nur cinc gcringc Antikörpcrspeicherung in Leber und Milz beobachtet. Die Szintigrammqualität ist im wesentlichen vergleichbar derjenigen eines Skelettszintigrammes. Sie ist der konventionellen Kolloid-Knoclienmarkcczintigraphie deutlich iiberlegen. Septische Patienten zeigen regelhaft eine deutlich gesteigerte Antikörperspeicherung in der Milz und eine Knochenmarksexpansion in die distalen Extremitälenabsclinitte. Diese war bei VIO Kontrollpersonen homogen und wies bei 2 Patienten klein-fleckige Defekte auf. Aufgrund der physiologischen Verteilung des blutbilderiden Knochenrnarks beim Erwachsenen Iindet sich keine Knocheiimarksdarstellung irn Schädel, in den distalen von Humerus und Femur, Unterarm-, Hand-, Unterschenkel- und Pußskelett. Abb. 1 zeigt einen Normal befund. Neben den oben genannten Limitationen konnte bei Tumorpatienten aufgrund fehlender Knochenmarksdarstellung. Oberlagerungsartefakten und ungünstiger Aufnahmebedingungen (T.B. großer Ubjekt-DetektorAbstand) die Klavikula in 56%. die Skapirla in 10%. die tialswirbelsäule in 13%, die Rippen 1-8 in 1 0 Y. und 9-1 2 in 53 % d e r Patienten nicht beurteilt werden. Ale Patientinnen mit Mammakarzinom hatten röntgenologisch nachgewiesene Skelettmetastasen (Tab. 1).Knochenmarksszintigraphisch wiesen alle Patienlinnen multifokale Defekte auf. Im Vergleich zum Skeletts7.intigramm wurden im Knochenmarksszintigramm signifikant rnehr Läsionen beobachtet (p = 0,027). In Abb. 2 sind Skelett- und Knochenmarksszintigrarnm mit d e r ausgeprägtesten Befunddiskrepanz dargestellt. Bei 2 Patientinnen wiirden im Knochenmarksszintigramm Defekte beobachtet, die computertomographisch nahezu ausschließlich auf die Wirbelkörperspongiosa bei nur geringer Arrosion der Kompakta begrenzt waren (Abb. 3). In Abb. 4 sind die Befundhäufigkeiten der Skelett- und Knochenrnarksszintigramme zusammengefaßt. 1°/17 Patienten mit malignen Lymphomen wiesen Defekte im Knochenmarksszintigramm auf (Tab. 2). Die Knochenmarksbeteiligung wurde bioptisch bei 8 und durch CT bei 2 Patienten nacligewieseri. 2 Patieiiten mit Non-Hodgkin-Lymphomen wurden wegen fehlen-
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.MARRoW SCAN
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MARROW S C A N
Abb.2 Diffuse Skelettmetastasierungbei einer Patientinmit Marn. makarzinom. SkelettszintigraphischrnetastasentypischeHerde im linken Humeruskopfund Sternum, fragliche Herde in der HWS, rnehreren Rippen und Femur bds. Das Knochenmarksszintigrammzeigt einen generalisierten Skelettbefall mit Knochenmarksexpansionund Metastasenim Femur bds.
Abb.3 Knochenmarksmetastaseim rechtsseitigen Anteil von LWK 3. Unauffälliger Befund irn Skelettszintigramrn(a). eindeutiger Defekt im Knochenmarksszintigrarnm(b) und irn Cornputeriomograrnrn (C).
S. N Reske rtnd Mtturb
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Abb.4 Vergleich der Befundhäufigkeiten imskeletl- und Knochenmarksszin. tigramm beim Mammakarzinom.
der llierapeulischer Konsequenzeii riiclit k~iocheiirriarksbiopsiert. Konkordant negative histologische und knocheninarksszintigraphische Befunde wurden bei 7 Patienten erhoben. Auch hci Patienten mit malignen 1,ymphomen zcigtc das Knochenrnarksszintigramm signifikant mehr Herde als das Skelettszintigrarrirn (p=0.015) (Abb. 5 U . 6). Bei 5 Yatieiiten mit normalem Skelettszintigrainrri konnte eine Knochenmarksbeteiligung im Knochenmarksszintigramm nachgewiesen werden.
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Nach strahlentherapeutischer Behandlung zeigten Skeleti.abschnitte eine deutlich urnscliriebene Reduktion bzw. fehlende Knochenmarksdarstellung bei " K j Patienten mit Mammakarzinom und n/~o Patienten mit malignem 1,yrnphom. Diese Befunde unterschieden sich aufgrund ihrer geometrischen Begrenzung eindeutig von rrietastaseribedingten Defekten. %ci Patienten mit Mammakarzinom und %/IO Patienten mit malignen Lyniphomen hatten multiple kleinfleckige Defekte im expandierten Knochenmark von 1;emur und Humenis. Die Antikörperapplikation wurdc von allcn Paticntcn komplikationslos toleriert. Diskussion Skclettszintigramm lind Knochenmarkssziritigrainni stellon zwei praktikable. nicht-invasive Verrahren zum Metaslaseriscreening des gesamten Skelettes bzw. des hämatopoetischen Knochenmarks dar. Aufgrund ihrer iinterschiedlichen Detektionsmechanis~nen- Nachweis dcr fokal gesteigerten Osteoblastenaktivität bzw. Verdriingiing des hämatopoctischen Gewebes im Markraum ergäiizen sich beidc Verlahrcn sinnvoll. Wiihrend die hohe Sensitivität des Skelettszintigrammes zum Nachweis osteoblastischer Metastasen vielfach belegt ist (tiborsicht. in 1-3), können primär im Markraum lokalisierte Metastasen aiil'grt~ndihrcr geringen osteoblastischen Aktivilät in der Regel nicht nachgcwicscn werden. Deineiitsprechend wurdon in dicscr Studie bei 30-40% der Patieiileii mit Maligiiorneri signilikant h8iifiger Herdbefiinde im Knochenniarks- irri Vergleich zum Sk(!lcttszintigramm beobachtet. Ähnliche Ergebnisse wurderi bei Pationten mit solidcn Tumoren bzw. M. Ilodg-
Abb. 5 Skelettszintigraphie (a, b) und Knochenmarksszintigraphie (C. d) bei einem Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphoin. Skelettszintigraphisch bandförmige Mehranreicherungen in mehreren Wirbelkorpern der kaudalen BWS und LWS vereinbar mit Kompressionsfrakturen. Diffus vermehrter Knochenstoffwechsel in der Schädelkalotte und im proximalen Femur bds. Nierentielstand und Harnabllußstörungvotwiegendlinks. Das Knochenmarksszintigrammzeigte~nen~enerakierten Skelettbefall (bioptisch gesichert), eine ausgepragte Knochenmarksex. pansion in die~chadelkalotteund improxhalen Femur bds. Intensive Antikörperspeicherungin der Milz. geringgradige Leberspeicherung. Fehlende Knochenmarksdarstellung in der kaudalen BWS und LWS bei Zustand nach Radiatio.
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Yachiueis des Knochenn~urkbefallsbetm Marnrnokarz~nom - ---
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For tschr Ronlgenslr 152.1 -
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1,imitationen des Knochenmarkssziritigrarnmcs sind i n der lehlenden Darstellurig des Schädels und der distaleri Exlremitätenabschiiitte zu sehen. Allerdings sind ca. 90% der Skelettmetastasen i m Achsenskelett lokalisiert (3). so daß die Voraussetzungen für den knochenmarksszintigraphischen Nachwcis einer Skelettbeteiligiing i n dcr Rcgcl c!rfullt sind.
: ( 10 Herde
II : )
10 Herde
111 : diffuser Befall
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0 : keine Herde I
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Vergleich der Befundhäufigkeitenim Skelett-und Knochenmarks szinligrammbei malignen Lymphomeri.
Abb.6
kiri auch init der konventionellen Kolloidszintigraphie erhalten (1 1. 12), blieben jedoch nicht unwidersprochen ( 13). Ein wesentlicher (;rund für die variablen Resiiltate der Kolloidszintigraphie liegt i n der erhcblicht:n Kolloidspeichcrung i n Leber u n d Milz. Das Knoclieiiniarksszintigranim iii der hier vorgcstcllton Technik weist durch eine drastische Reduktion dieser ijberlagerurigsartchkte erhebliche Vorteile gegenüber dem Kolloidszintigramm auf. Allerdings erl'ordert der Nachweis subtilcr Knochenmarksdcfektt3kte eine optimale szintigraphische Untersiichiingstechnik. Möglicherweise kann die SiiiglePhotoncn-Emissions-Computertomographie eine weitere Vorbesserurig des 1.lerdnachwciscs erbringen Bei 2 Patientirinen m i t Mammakarzinom fanden sich i m Knochenrnarksszintigramm Dei'ekte ohne wesentliche Kompaktaarrosion, die cornputertoinographisch als umschriebene Defekte in der Wirbelkörperspongiosa eindeutig dargestellt wirrderi (Abb. 3). üiese Beobachtung könnte die cntsprecherideri unauffjlligen nat,ivröntgenologischen und skeleuszintigraphischcn R r h i i d e erklären lind dürfte die wesentliche Ursache für die höhere Scnsitivitiit des Knochenrnarksszintigrammes i m Vergleich zuni Skelettszintigramrn darstelleri. Insbesondere bei nialigiien Lymphomen, bci denen die skelettszintigrapliisch erfaßbaren Veränderuiigeii selten und i n dcr Regel nur diskret aiisgeprägt sind (13). dürfte die Krioclierimarksszintigraphie eine wertvolle diagnostisclie Bereicherung darstt:llen. Besondere Vorteile könnten sich aus der cxintigraphischen I,okalisation von Knochenmarksläsiorieii zur gezielten Biopsie ergeben. Außerdem habcn unspezifische. durch degenerative (;elenkverändcriing~n verursachte Mchranreicheruiigen i m Skelettszintigrainrn kein Korrclat i n der Kiiochenmarksszintigrilphie. Konzeptionell könntt: aus der Markinfiltratioii otiiie osteoblastische Stimulation auch. wie von Knrn6.y vorgeschlagen (4), cinc zcitliclie Sequenz des mctastatischen Prozesses m i t primärer '~uniorzellabsicdcliing irn Knochenmark iirid späterer Kompaktaarrosiori bei Metastasenprogredieriz abgeleitet werden. Die Knocheniiiarkssziriligrapliie wäre somit pott!ntiell zum frühen Nachweis des Skelettbefalls gccignel.
Da szintigraphisch nachgewiesene Uefektc iin Knochenmark prinzipiell unspezifisch sind, ist differentialdiagnostisch u.a. an Fettrnark- oder Kornpaktainseln. priniäre Knochcntumorcn. chronisch entzündliche Vcriind»riingen ( X . B. chronische Spoiidylodiszitis). Kriochenrriarksiriiarkte, posttraumatische Veränderungen, Überlagerungs- bzw. Absorptionsartefakte, Zustand nach Iladiatio und ungünstige Detektionsbedingungen (2.B. bei deformierten Skelettabschnitten) zu denken. Ebenso können diffuse Knochenrnarksinfiltrate. wie z. B. beim Plasmazytorn oder der chronisch Iyrnphatischen Leukämie, nicht anharid umschriebener Defekte nachgewiesen werden. Hier könnte eine quantitative Bestimmung der Antikörperanreicherung i m Knochenmark eventuell weiterhelfen. %usammenlassend hat sich i r i dieser ersten IJntersuchungsserie die Knocheiimarksszintigraphie als ernplindliches Untersuchungsverfahren zur Erfassung der Skelettmetastasierung beim Mammakarzinom l i n d bci malignen Lymphomen erwiesen. Die Skclettbcteiligung bei malignen I.yrnphomen kann wegen der vorwiegend intramedullären Ausbreitung besonders vorteilhaft durch die Kriochenniarksszintigraphie erfaßt werden. Dio vorgcstellte 'I'echnik m i t Hilfe eines "'"TC-markierten Anti-Cranulozyten und Anti-Myelozyten-Antikörpers ermöglicht eine hervorragende szintigraphische Abbildung des tiärriatopoetischen Knocherirnarks und dürfte den derzeit verfiigbareri alternativeri szintigrapliischen Verfahren z u r Knochenmarksdarstellung überlegen sein. Vorausgesekzt, daß irrirriunologische Nebenwirkungen die wiederholte Antikörperapplikation nicht wesentlich beschränken. könnte die Knochenmarkssziritigraphie m i t l'cNCA.4 eine potentielle Rcdeutung zur Stadieneinteilung und Nachsorge maligncr Tuinoreii erlangen.
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