+Model ACURO-841; No. of Pages 8
ARTICLE IN PRESS
Actas Urol Esp. 2016;xxx(xx):xxx---xxx
Actas Urológicas Españolas www.elsevier.es/actasuro
ARTÍCULO ORIGINAL
Eficacia del índice de salud prostática para identificar cánceres de próstata agresivos. Una validación institucional J. Morote a,b,c,∗ , A. Celma a,b , J. Planas a,b , J. Placer a,b , R. Ferrer d , I. de Torres b,c,e , R. Pacciuci b y M. Olivan b a
Departamento de Urología, Hospital Universitari Vall d’Hebron, Barcelona, Espa˜ na Unidad de Investigación en Urología, Instituto de Investigación Vall d’Hebron, Barcelona, Espa˜ na c Universitat Autònoma de Barcelona, Barcelona, Espa˜ na d Departamento de Bioquímica, Hospital Universitari Vall d’Hebron, Barcelona, Espa˜ na e Departamento de Patología, Hospital Universitari Vall d’Hebron, Barcelona, Espa˜ na b
Recibido el 5 de agosto de 2015; aceptado el 3 de enero de 2016
PALABRAS CLAVE Indice de salud prostático; Cancer de próstata agresivo; Porcentaje de antigeno prostático libre; Densidad de antigeno prostático libre
∗
Resumen Introducción: Las nuevas generaciones de marcadores tumorales para diagnosticar precozmente el cáncer de próstata (CaP) deberían ser capaces de discriminar entre pacientes portadores de tumores agresivos y aquellos sin cáncer, o con tumores de baja agresividad. El objetivo de este estudio ha sido validar en una institución académica el índice de salud prostática (PHI) como marcador de tumores agresivos de próstata. Métodos: Se determinó PHI en 357 varones sometidos a biopsia prostática entre junio de 2013 y julio de 2014. Posteriormente, un subgrupo de 183 hombres menores de 75 a˜ nos, con PSA entre 3,0 y 10,0 ng/ml y programados para su primera biopsia fue seleccionado para este estudio. En todos ellos se llevó a cabo una biopsia prostática transrectal, guiada por ultrasonidos y bajo anestesia local, que obtuvo 12 cilindros de la zona periférica. En todos los casos se determinó antes del procedimiento: PSA total (tPSA), PSA libre (fPSA), [-2] proPSA (p2PSA) y volumen prostático. Se calculó el porcentaje de fPSA (%fPSA), densidad de PSA (PSAd) y PHI. Se consideraron tumores agresivos aquellos que tuvieron algún patrón 4 en la biopsia. Se comparó PHI con %fPSA y PSAd a través del análisis de curvas ROC. Se establecieron dinteles para detectar el 90% y el 95% de todos los tumores y el 95% y el 100% de los tumores agresivos, y se calcularon las tasas de biopsias evitadas con cada uno de ellos. Resultados: La tasa global de detección de CaP fue del 37,2% y la de tumores agresivos del 24,6%. El área bajo la curva (AUC) de PHI para detectar cualquier tipo de tumor fue superior a la de %fPSA y PSAd (0,749 vs 0,606 y 0,668 respectivamente). De forma similar, cuando se consideraron solo los tumores agresivos las AUC fueron respectivamente 0,786 vs 0,677 y 0,708. La tasa de biopsias evitadas para detectar el 95% de los tumores agresivos fue del 20,2% para
Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (J. Morote).
http://dx.doi.org/10.1016/j.acuro.2016.01.004 0210-4806/© 2016 AEU. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.
Cómo citar este artículo: Morote J, et al. Eficacia del índice de salud prostática para identificar cánceres de próstata agresivos. Una validación institucional. Actas Urol Esp. 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.acuro.2016.01.004
+Model ACURO-841; No. of Pages 8
ARTICLE IN PRESS
2
J. Morote et al. PHI, 14,8% para %fPSA y 23,5% para PSAd. Para detectar el 100% de tumores agresivos la tasa de biopsias evitadas cayó al 5,9% para PHI, 9,3% para %fPSA y 7,9% para PSAd. Conclusiones: PHI parece un buen marcador para diagnosticar el CaP. Sin embargo, cuando el objetivo es detectar al menos el 95% de los tumores agresivos no parece ser más eficaz que el %fPSA y la PSAd. © 2016 AEU. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.
KEYWORDS Prostate Health Index; Aggressive prostate cancer; Percent free PSA; PSA density
Diagnostic accuracy of prostate health index to identify aggressive prostate cancer. An Institutional validation study Abstract Introduction: New generations of tumor markers used to detect prostate cancer (PCa) should be able to discriminate men with aggressive PCa of those without PCa or nonaggressive tumors. The objective of this study has been to validate Prostate Health Index (PHI) as a marker of aggressive PCa in one academic institution. Methods: PHI was assessed in 357 men scheduled to prostatic biopsy between June of 2013 and July 2014 in one academic institution. Thereafter a subset of 183 men younger than 75 years and total PSA (tPSA) between 3.0 and 10.0 ng/mL, scheduled to it first prostatic biopsy, was retrospectively selected for this study. Twelve cores TRUS guided biopsy, under local anaesthesia, was performed in all cases. Total PSA, free PSA (fPSA), and [-2] proPSA (p2PSA) and prostate volume were determined before the procedure and %fPSA, PSA density (PSAd) and PHI were calculated. Aggressive tumors were considered if any Gleason 4 pattern was found. PHI was compared to %fPSA and PSAd through their ROC curves. Thresholds to detect 90%, 95% of all tumors and 95% and 100% of aggressive tumors were estimated and rates of unnecessary avoided biopsies were calculated and compared. Results: The rate of PCa detection was 37.2% (68) and the rate of aggressive tumors was 24.6% (45). The PHI area under the curve was higher than those of %fPSA and PSAd to detect any PCa (0.749 vs 0.606 and 0.668 respectively) or to detect only aggressive tumors (0.786 vs 0.677 and 0.708 respectively), however, significant differences were not found. The avoided biopsy rates to detect 95% of aggressive tumors were 20.2% for PHI, 14.8% for %fPSA, and 23.5% for PSAd. Even more, to detect all aggressive tumors these rates dropped to 4.9% for PHI, 9.3% for %fPSA, and 7.9% for PSAd. Conclusions: PHI seems a good marker to PCa diagnosis. However, PHI was not superior to %fPSA and PSAd to identify at least 95% of aggressive tumors. © 2016 AEU. Published by Elsevier España, S.L.U. All rights reserved.
Introducción El diagnóstico precoz del cáncer de próstata (CaP) implica con frecuencia la sobredetección de tumores no agresivos1 . Esta es la razón principal por la cual los programas de vigilancia activa se están extendiendo2 . Para evitar el diagnóstico de tumores no agresivos, sin demora de la detección de tumores agresivos, está el gran desafío de la detección del CaP con el fin de ahorrar costes y el sufrimiento de los hombres. El antígeno específico prostático (PSA) ha sido el marcador tumoral más utilizado en la historia de la medicina, pero la falta de especificidad se ha criticado mucho3 . Las habilidades requeridas para las nuevas generaciones de marcadores de CaP son la alta sensibilidad y especificidad para tumores agresivos. Se debería evitar la mayoría de biopsias innecesarias, incluyendo las de los hombres sin CaP y sin tumores agresivos4 . El índice de salud prostática (PHI) se calcula a partir de los niveles de PSA total (tPSA), [-2] proPSA (p2PSA) y √ PSA libre (fPSA) con la fórmula: p2PSA/fPSA × tPSA. La
utilidad del PHI como un marcador de CaP ha sido ampliamente analizada4,5 . Sin embargo, el objetivo de este estudio fue validar el PHI como marcador de agresividad del CaP en nuestra institución.
Métodos En el contexto de una evaluación prospectiva y cegada, el PHI se determinó en 357 hombres programados para ETR guiada por biopsia entre junio de 2013 y julio de 2014. Se seleccionó una cohorte de 183 hombres consecutivos menonos y tPSA entre 3,0 y 10,0 ng/ml, programados res de 75 a˜ para su primera biopsia guiada ETR retrospectivamente para llevar a cabo este estudio. Los niveles séricos de tPSA, fPSA, p2PSA y el volumen de la próstata se determinaron antes de la biopsia de próstata, y se calculó el PSA libre de porcentaje (%fPSA), densidad de PSA (PSAd) y el PHI. Las biopsias prostáticas guiadas por ecografía transrectal (ETR) se realizaron como un procedimiento ambulatorio bajo anestesia local. Se tomaron 12 núcleos periféricos en
Cómo citar este artículo: Morote J, et al. Eficacia del índice de salud prostática para identificar cánceres de próstata agresivos. Una validación institucional. Actas Urol Esp. 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.acuro.2016.01.004
+Model
ARTICLE IN PRESS
ACURO-841; No. of Pages 8
Eficacia del índice de salud prostática para identificar cánceres de próstata agresivos todos los casos, utilizando un transductor de ultrasonido endfire con un dispositivo Flex Focus (BK Medical, Inc.) y una aguja de biopsia automática de calibre 16 (Bard, Inc.). Todos los especímenes fueron revisados por un solo patólogo experimentado (I.T.). Los tumores agresivos fueron identificados como los que tienen cualquier patrón Gleason 4 o 5 en la biopsia prostática, utilizando la definición Gleason de consenso de 20056,7 . Las variables cuantitativas se expresaron como mediana y rango, y las cualitativas como tasas. La eficacia de %PSA, PSAd y PHI se comparó a través de análisis y umbrales de curvas ROC para detectar el 90%, se generó el 95% de todos los tumores y el 95% y el 100% de los tumores agresivos. Se calcularon las tasas de biopsias evitadas utilizando estos umbrales específicos. Se utilizaron prueba mediana y de Chi cuadrado no paramétricas como análisis univariado, y se realizó regresión logística binaria como análisis multivariado. Se utilizó SPSS v.20 en el análisis estadístico.
Tabla 1 Características descriptivas de la población estudiada Número de pacientes
Tabla 2
183
a
Edad, a˜ nos PSA total, ng/mla PSA libre, ng/ml p2PSA, pg/mla Volumen prostático, cca ERD anormal, número (%) Porcentaje de PSA librea Índice de salud prostáticaa Densidad de PSA, ng/cca Cáncer de próstata, número (%)
Resultados La población estudiada se definió por 168 hombres con una edad media de 67 a˜ nos, una media de tPSA sérico de 5,1 ng/ml y una tasa de examen rectal digital (ERD) anormal del 22,4%. Se diagnosticó CaP en 68 hombres (37,2%), y la etapa clínica fue cT1c en 40 (58,8%), cT2 en 24 (35,3%) y cT3 en 4 (5,9%). La puntuación de Gleason fue de 3 + 3 en 23 casos (33,8%), siendo el tumor insignificante, de acuerdo con los criterios de Epstein7 en 9 de ellos. En 18 casos (26,5%) la puntuación de Gleason fue de 3 + 4, en 16 (23,5%) 4 + 3 y en 11 (16,2%) fue 4 + 4 o superior. Un subconjunto de 45 hombres (24,6%) fueron marcados como tumores agresivos debido a una puntuación de Gleason superior a 6 o estadio clínico T3 (tabla 1). En el análisis univariante edad más alta, ERD anormal, volumen prostático menor, mayor tPSA, PSAd y PHI y menor %fPSA se asociaron significativamente con CaP y CaP agresivo (tabla 2). Sin embargo, en el análisis de regresión logística binaria solo la edad, ERD y PHI fueron predictores independientes de la detección de CaP y la detección de tumores agresivos (tabla 3). PHI tiene la mayor área bajo la curva (ABC) para el diagnóstico de todos los tumores y también tumores agresivos (fig. 1). Sin embargo, las diferencias estadísticas entre ORC solamente se fundaron entre PHI y tPSA para detectar tumores agresivos, p = 0,035.
3
67 5,1 0,75 13,8 45 41 15,9 38,8 0,11 68
(48-75) (3,0-10,0) (0,25-2,28) (4,0-88,0) (10-125) (22,4) (4,6-36,6) (2,0-124,2) (0,03-0,75) (37,2)
Estadio clínico, número (%) T1 N0 M0 T2 N0 M0 T3 N0 M0
40 (58,8) 24 (35,3) 4 (5,9)
Grado de Gleason, número (%) 3 + 3, insignificante 3+3 3+4 4+3 4 + 4 o mayor Cáncer de próstata agresivob , número (%)
9 14 18 16 11 45
(13,2) (20,6) (26,5) (23,5) (16,2) (24,6)
ERD: examen rectal digital; p2PSA: [2]proPSA; PSA: antígeno prostático específico. a Datos cuantitativos expresados como mediana (rango). b Cáncer de próstata agresivo = definido cuando hay cualquier patrón Gleason 4 en la biopsia o cT3.
PHI tiene la mayor área bajo la curva (ABC) para el diagnóstico de todos los tumores y también tumores agresivos (fig. 1). Sin embargo, las diferencias estadísticas entre las ABC solamente se encontraron entre PHI y tPSA para detectar tumores agresivos, p = 0,035. En la figura 2 el comportamiento de tPSA,%fPSA, PSAd y PHI está representado según el grupo de pacientes, así como los umbrales para la detección del 90% y el 95% de todos los tumores y el 95% y el 100% de los tumores agresivos. Después de seleccionar esos umbrales se analizó la especificidad, valores predictivos positivos y negativos, así como el número y la tasa de tumores agresivos no detectados, (tabla 4). Por último, se analizaron las características de las biopsias evitadas cuando
Características de los pacientes según la detección de CaP y agresividad tumoral
Característica
Sin CaP
CaP no agresivo
CaP agresivo
Valor de p
Número de pacientes Edad, a˜ nos ERD anormal, número (%) Volumen prostático, cc PSA total, ng/ml Porcentaje de PSA libre Índice de salud prostática Densidad de PSA
115 66 14 50 4,8 17,2 34,2 0,10
23 69 5 49 4,9 16,5 42,1 0,10
45 (24,6) 70 (56-75) 22(48,9) 35 (10-74) 5,4 (3,0-9,6) 12,3 (4,5-22,9) 56,4 (20,2-124,2) 0,14 (0,06-0,075)
0,014 0,001 0,001 0,072 0,015 0,001 0,001
(62,8) (48-75) (12,2) (13-125) (3,0-10,0) (6,3-36,6) (2,0-91,6) (0,03-0,55)
(12,6) (58-75) (21,7) (28-100) (3,2-9,8) (7,4-29,6) (17,8-63,9) (0,04-0,26)
CaP agresivo: definido cuando hay cualquier patrón Gleason 4 en la biopsia prostática o cT3; ERD: examen rectal digital; PSA: antígeno específico prostático.
Cómo citar este artículo: Morote J, et al. Eficacia del índice de salud prostática para identificar cánceres de próstata agresivos. Una validación institucional. Actas Urol Esp. 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.acuro.2016.01.004
+Model
ARTICLE IN PRESS
ACURO-841; No. of Pages 8
4
J. Morote et al. Tabla 3
Análisis multivariado de las variables predictivas de la detección de CaP y riesgo de la detección de tumores agresivos
Variable predictiva
CaP
Edad, a˜ nos ERD, anormal vs normal PSA total, ng/ml Porcentaje de PSA libre Índice de salud prostática Densidad de PSA
CaP agresivo
Odds ratio (IC 95%)
Valor de p
Odds ratio (IC 95%)
Valor de p
1,105 3,305 1,069 0,996 1,048 1,002
0,001 0,001 0,581 0,899 0,001 0,446
1,080 3,952 0,862 0,924 1,057 1,645
0,041 0,003 0,342 0,112 0,001 0,327
(1,045-1,168) (1,451-7,527) (0,843-1,136) (0,928-1,067) (1,024-1,073) (0,037-1,521)
(1,003-1,162) (1,613-9,700) (0,635-1,171) (0,837-1,109) (1,028-1,088) (0,610-2,121)
CaP agresivo: definido cuando hay cualquier patrón de Gleason 4 en la biopsia prostática o cT3; ERD: examen rectal digital; IC: intervalo de confianza; PSA: antígeno específico prostático.
se utilizan umbrales (tabla 5). Nos gustaría destacar que para detectar el 90% de todos los tumores PHI evitaría el 21,3% de las biopsias innecesarias, mientras PSAd el 17,5% y %fPSA el 14,8%. Para detectar el 95% de todos los tumores PHI debería evitar el 15,3% de las biopsias innecesarias, mientras que %fPSA el 9,3%, tPSA el 7,1% y PSAd el 6,0%. Para detectar el 95% de los tumores agresivos PSAd evitaría el 23,5% de las biopsias innecesarias, mientras PHI el 20,2% y %fPSA el 14,8%. Finalmente, para detectar todos los tumores agresivos, %fPSA debe evitar el 9,3% de biopsias innecesarias, mientras PSAd el 7,1% y PHI el 4,9%.
Discusión El rendimiento del PHI como un marcador para detectar cualquier CaP parece bastante bueno, y es mejor que el PSAd
y %fPSA. El PHI se asoció significativamente a la detección de cualquier CaP y también fue un predictor independiente, al contrario de lo sucedido con %fPSA y PSAd. El ABC del PHI (0,749) fue mayor que el %fPSA y PSAd; sin embargo, las diferencias no fueron significativas. Las tasas de biopsias evitadas para detectar el 90% y el 95% de todos los tumores fueron del 21% y 15,3%, respectivamente. Estas tasas fueron del 15% y 9% para %fPSA y del 17% y 6% para PSAd. Específicamente como marcador de agresividad de CaP, el PHI se asoció con ellos y también fue un predictor independiente, contrariamente a lo que sucedió con %fPSA y PSAd. El ABC (0,786) fue mayor que %fPSA y PSAd, pero no significativamente diferente. La tasa de biopsias evitadas para detectar el 95% de los tumores agresivos fue del 20%, que fue ligeramente inferior al 23% de PSAd y mayor que el 15% de fPSA. Para detectar todos los tumores agresivos la tasa de biopsias evitadas con PHI se redujo al 5%, mientras que se redujo al
0,9
0,9
0,8
0,8
0,7
0,7
0,6
0,6
Sensibilidad
B 1,0
Sensibilidad
A 1,0
0,5 0,4 0,3
0,5 0,4 0,3
ABC (IC 95%) 0,2 0,1
ABC (IC 95%)
%fPSA: 0,606 (0,519-0,693) PHI: 0,749 (0,675-0,823)
0,2
PSAd: 0,668 (0,588-0,748) tPSA: 0,594 (0,519-0,693)
0,1
0,0 0,0
0,2
0,4
0,6
1 - Specificidad
0,8
1,0
0,0 0,0
PHI: 0,792 (0,712-0,872) psad: 0,719 (0,637-0,800) %fPSA 0,689 (0,599-0,779) tPSA: 0,590 (0,494-0,687)
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
1 - Specificidad
Figura 1 Curvas características receptor-operador que muestran la precisión de los predictores individuales de CaP. A. Detección de cualquier CaP. B. Detección de cualquier Gleason 4 CaP. %fPSA: porcentaje de PSA libre; PHI: índice de salud prostática; PSA: antígeno específico de la próstata; PSAd: densidad de PSA; tPSA: PSA total.
Cómo citar este artículo: Morote J, et al. Eficacia del índice de salud prostática para identificar cánceres de próstata agresivos. Una validación institucional. Actas Urol Esp. 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.acuro.2016.01.004
+Model
ARTICLE IN PRESS
ACURO-841; No. of Pages 8
Eficacia del índice de salud prostática para identificar cánceres de próstata agresivos 10,00
5
40,00
9,50 9,00
35,00
Porcentaje de PSA libre (%)
8,50
PSA total (ng/mL)
8,00 7,50 7,00 6,50 6,00 5,50 5,00 4,50
30,00
25,00
20,00
15,00
10,00
4,00 3,50
5,00
3,00 0
1
2
3
4
5
0
1
2
Grupo
3
4
5
3
4
5
Grupo 130,00
,500
120,00 110,00
,400
100,00
,350
90,00 80,00
,300
PHI
Densidad de PSA (ng/cc)
,450
,250
70,00 60,00
,200
50,00 40,00
,150
30,00 ,100 20,00 ,050
10,00 ,00
,000 0
1
2
3
4
5
Grupo
0
1
2
Grupo
Figura 2 Distribución de PSA total, porcentaje de PSA libre, densidad de PSA e índice de salud prostática valorado en función del tipo de los pacientes y el establecimiento de puntos de corte que permiten la detección del 90% y el 95% de todos los tumores y del 95% y el 100% de tumores agresivos. Grupo: 0 sin cancer; 1 no significativo 3 + 3; 2 significativo 3 + 3; 3 Gleason 3 + 4; 4 Gleason 4 + 3; 5 Gleason 4 + 4plus . Líneas de corte: 90% de todos los tumores; 95% de todos los tumores; 95% de tumores agresivos; 100% de tumores agresivos.
9% con %fPSA y al 7% con PSAd. Las principales limitaciones de este estudio son el relativamente peque˜ no tama˜ no de la muestra y la subestimación de la puntuación de Gleason en muestras de biopsia. Por otra parte, la comparación directa con PHI u otros biomarcadores de forma individual puede ser cuestionable. En un estudio europeo multicéntrico reciente, se analizó el PHI de 646 hombres con tPSA entre 2 y 10 ng/ml, donde la tasa global de detección de CaP fue del 40,1%. El ABC del PHI para detectar todos los CaP fue de 0,67 y fue de 0,64% para %fPSA. En este estudio el umbral para detectar el 90% de todos los CaP se estableció en 27,6 y la tasa de biopsias evitadas fue del 15,5%. Usando este umbral el 9,8% de todos los cánceres se perdieron y el 1,1% de tumores agresivos5 . En nuestro estudio el umbral para detectar el 90% de todos los CaP fue de 29,1 y la tasa de biopsias evitadas fue del 21,3%. En ese punto, el rendimiento del PHI parece similar en ambos estudios, pero hubo importantes diferencias respecto al tipo de cánceres no diagnosticados.
Perdimos 3 tumores Gleason 3 + 3 (4,4%) y 4 tumores con cualquier Gleason 4 (5,8%). Desafortunadamente, el estudio multicéntrico no proporciona más información. En nuestro estudio un umbral para detectar el 95% de los tumores agresivos hubiera evitado el 20,2% de las biopsias innecesarias, con una tasa de CaP perdidos del 7,4% y 2,9% de los tumores agresivos. Aún más, la tasa de biopsias evitadas se redujo a menos del 5% si el umbral se estableciera para detectar todos los tumores agresivos. La prueba de puntuación de 4 K también ha sido evaluada recientemente. El rendimiento de la prueba de puntuación de 4 K parece mejor que el PHI, porque usando un umbral para detectar el 95% de los tumores agresivos la tasa de biopsias evitadas es tan alta como 58% y 30% cuando se perdió un 1,3% de esos tumores. Desafortunadamente, la prueba de puntuación de 4 K no fue capaz de detectar todos los tumores agresivos ni de evitar cualquier tasa de biopsias8 . Sin embargo, un reciente estudio comparativo entre la puntuación de 4 K y PHI, incluyendo más de 500 hombres con
Cómo citar este artículo: Morote J, et al. Eficacia del índice de salud prostática para identificar cánceres de próstata agresivos. Una validación institucional. Actas Urol Esp. 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.acuro.2016.01.004
Especificidad
Valor predictivo +
Valor predictivo ---
CaP no detectado agresivo
PSA total 90% de sensibilidad de todos los CaP 95% de sensibilidad de todos los CaP 95% de sensibilidad de los CaP agresivos 100% de sensibilidad de los CaP agresivos
> 3,61 > 3,41 > 3,35 > 3,00
15/115 (13,0) 9/115 (7,8) 10/138 (7,2) 0
61/161 (37,9) 65/171 (38,0) 43/171 (25,1) 45/183 (24,6)
15/22 (68,2) 9/12 (75,0) 10/12 (83,3) 0
4/45 (8,9) 3/45 (6,7) 2/45 (4,4) 0/45 (0)
Porcentaje de PSA libre 90% de sensibilidad de todos los CaP 95% de sensibilidad de todos los CaP 95% de sensibilidad de los CaP agresivos 100% de sensibilidad de los CaP agresivos
< 22,94 < 23,33 < 22,94 < 23,33
19/115 13/115 24/138 17/138
(16,5) (11,3) (18,1) (12,3)
60/156 (38,5) 64/166 (38,6) 43/156 (27,6) 45/166 (27,1)
19/27 13/17 25/27 17/17
(70,4) (76,5) (92,6) (100)
2/45 (2,2) 0/45 (0) 2/45 (4,4) 0/45 (0)
Índice de salud prostática 90% de sensibilidad de todos los CaP 95% de sensibilidad de todos los CaP 95% de sensibilidad de los CaP agresivos 100% de sensibilidad de los CaP agresivos
> 28,98 > 20,23 > 17,83 > 27,99
32/115 (27,8) 24/115 (20,9) 35/138 (24,4) 9/138 (6,5)
61/144 (42,4) 64/155 (41,3) 43/146 (29,5) 45/174 (25,9)
32/39 (82,1) 24/28 (85,7) 35/37 (94,6) 9/9 (100)
4/45 (8,9) 1/45 (2,2) 2/45 (4,4) 0/45 (0)
26/115 10/115 41/138 13/138
62/151 (41,1) 67/172 (39,0) 43/140 (30,7) 45/170 (26,5)
26/32 10/11 41/43 13/13
2/45 (8,9) 0/45 (0) 2/45 (4,4) 0/45 (0)
Densidad de PSA 90% de sensibilidad de todos los CaP 95% de sensibilidad de todos los CaP 95% de sensibilidad de los CaP agresivos 100% de sensibilidad de los CaP agresivos
> 0,062 > 0,044 > 0,070 > 0,055
(22,6) (8,7) (29,7) (9,4)
(81,2) (90,9) (95,3) (100)
ARTICLE IN PRESS
Punto de corte
+Model
Predictor y tipo de sensibilidad
ACURO-841; No. of Pages 8
6
CaP: cáncer de próstata; PSA: antígeno específico prostático.
J. Morote et al.
Cómo citar este artículo: Morote J, et al. Eficacia del índice de salud prostática para identificar cánceres de próstata agresivos. Una validación institucional. Actas Urol Esp. 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.acuro.2016.01.004
Tabla 4 Análisis de eficacia de los factores predictivos de CaP y CaP agresivo, de acuerdo con los puntos de corte establecidos para detectar el 90% y el 95% de todos los tumores y el 95% y el 100% de los tumores agresivos
Biopsias evitadas Número (%)
detectar detectar detectar detectar
el el el el
90% de todos los tumores 95% de todos los tumores 95% de los tumores Gleason 4 100% de los tumores Gleason 4
Porcentaje de PSA libre %fPSA para detectar el %fPSA para detectar el %fPSA para detectar el %fPSA para detectar el Densidad de PSA PSAd para detectar PSAd para detectar PSAd para detectar PSAd para detectar
el el el el
90% de todos los tumores 95% de todos los tumores 95% de los tumores Gleason 4 100% de los tumores Gleason 4
90% de todos los tumores 95% de todos los tumores 95% de los tumores Gleason 4 100% de los tumores Gleason 4
Índice de salud prostática PHI para detectar el 90% de todos los tumores PHI para detectar el 95% de todos los tumores PHI para detectar el 95% de los tumores Gleason 4 PHI para detectar el 100% de los tumores Gleason 4
Con cáncer (n = 68)
Gleason 3 + 3 no significativa
Gleason 3+3 significativa
Gleason 3+4
Gleason 4+3
Gleason 4 + 4+
> 3,61 > 3,41 > 3,35 > 3,00
22 13 12 0
(12,0) (7,1) (6,6) (0)
15 9 9 0
(13,0) (7,8) (7,8) (0)
7 4 3 0
(10,3) (5,9) (4,4) (0)
1 1 1 0
2 0 0 0
3 3 2 0
0 0 0 0
1 0 0 0
< 21,31 < 22,94 < 21,31 < 22,94
27 17 27 17
(14,8) (9,3) (14,8) (9,3)
19 13 19 13
(16,5) (11,3) (16,5) (11,3)
8 4 8 4
(11,8) (5,9) (11,8) (5,9)
2 0 2 0
4 4 4 4
1 0 1 0
0 0 0 0
1 0 1 0
32 11 43 13
(17,5) (6,0) (23,5) (7,1)
26 10 35 12
(22,6) (8,7) (30,4) (10,4)
6 1 8 1
(8,8) (1,5) (11,8) (1,5)
3 0 4 0
1 1 2 1
0 0 0 0
1 0 1 0
1 0 1 0
39 (21,3) 28 (15,3) 37(20,2) 9 (4,9)
32 24 32 8
(27,8) (20,9) (27,8) (7,0)
7 4 5 1
(10,3) (5,9) (7,4) (1,5)
2 2 2 1
1 1 1 0
1 0 0 0
2 0 1 0
1 1 1 0
> 0,070 > 0,055 > 0,078 > 0,059 > 29,08 > 26,85 > 28,89 > 19,60
PHI: índice de salud prostética; PSA: antígeno específico prostático.
ARTICLE IN PRESS
PSA total tPSA para tPSA para tPSA para tPSA para
Sin cáncer (n = 115)
+Model
Corte
ACURO-841; No. of Pages 8
Marcador
Eficacia del índice de salud prostática para identificar cánceres de próstata agresivos
Cómo citar este artículo: Morote J, et al. Eficacia del índice de salud prostática para identificar cánceres de próstata agresivos. Una validación institucional. Actas Urol Esp. 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.acuro.2016.01.004
Tabla 5 Análisis de biopsias evitadas utilizando diferentes umbrales de factores predictivos para detectar el 90% y 95% de todos los tumores y el 95% y 100% de los tumores agresivos
7
+Model ACURO-841; No. of Pages 8
ARTICLE IN PRESS
8
J. Morote et al.
PSA entre 3 y 15 ng/ml programados para su primera biopsia, mostró que ambos marcadores tienen un rendimiento similar6 . La resonancia magnética multiparamétrica (RMIm) en realidad está proporcionando excelentes resultados como una técnica para evitar biopsias innecesarias, para detectar tumores agresivos y ayudarnos a seleccionar zonas sospechosas de someterse a biopsia. En la actualidad solo hay un estudio que sugiere que RMIm es más eficaz que PCA3 y PHI en el diagnóstico de CaP9 . Nos gustaría concluir subrayando que en realidad el gran desafío de la detección precoz del CaP es detectar casi todos los tumores agresivos, evitando el máximo número de biopsias. Aunque PHI parece tener un buen rendimiento como marcador de CaP, su exactitud se reduce cuando el objetivo es detectar casi todos los tumores agresivos, siendo similar al económico utilizando clásicamente porcentaje de PSA libre o densidad de PSA. Aún más ahora existe cierta evidencia que sugiere la alta precisión de la RMIm para detectar CaP agresivo. Por estas razones creemos que los estudios futuros no deben forzarse para incluir en su dise˜ no las herramientas clásicas y RMIm.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Conflicto de intereses
8.
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Bibliografía 1. Schroder FH, Hugosson J, Roobol MJ, Tammela TL, Zappa M, Nelen V, et al. Screening and prostate cancer mortality: Results of the
9.
European Randomised Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC) at 13 years of follow-up. Lancet. 2014;384:2027---35. Bangma CH, Valdagni R, Carroll PR, van Poppel H, Klotz L, Hugosson J. Active surveillance for low-risk prostate cancer: Developments to date. Eur Urol. 2015;67:646---8. Lin K, Croswell JM, Koenig H, Lam C, Maltz A. Prostate-specific antigen-based screening for prostate cancer: An Evidence Update for the U.S. Preventive Services Task Force. Evidence synthesis No. 90. AHRQ Publication No. 12-05160-EF-1. Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality; October 2011. Canfield SE, Kibel AS, Kemeter MJ, Febbo PG, Lawrence HJ, Moul JW. A guide for clinicians in the evaluation of emerging molecular diagnostics for newly diagnosed prostate cancer. Rev Urol. 2014;16:172---80. Lazzeri M, Haese A, de la Taille A, Palou Redorta J, McNicholas T, Lughezzani G, et al. Serum isoform [-2]proPSA derivatives significantly improve prediction of prostate cancer at initial biopsy in a total PSA range of 2-10 ng/ml: A multicentric European study. Eur Urol. 2013;63:986---94. Epstein JI, Allsbrook WCJ, Amin MB, Egevad LL. The 2005 International Society of Urological Pathology (ISUP). Consensus conference on Gleason grading of prostatic carcinoma. Am J Surg Pathol. 2005;29:1228---42. Epstein JI. Can insignificant prostate cancer be predicted preoperatively in men with stage T1 disease? Semin Urol Oncol. 1996;14:165---73. Parekh DJ, Punnen S, Sjoberg DD, Asroff SW, Bailen JL, Cochran JS, et al. A Multi-institutional prospective trial in the USA confirms that the 4 K score accurately identifies men with high-grade prostate cancer. Eur Urol. 2015;68:464---70. Porpiglia F, Russo F, Manfredi M, Mele F, Fiori C, Bollito E, et al. The roles of multiparametric MRI, PCA3, and PHI: Which is the best predictor of prostate cancer after a negative biopsy? Results of a prospective study. J Urol. 2014;192:60---6.
Cómo citar este artículo: Morote J, et al. Eficacia del índice de salud prostática para identificar cánceres de próstata agresivos. Una validación institucional. Actas Urol Esp. 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.acuro.2016.01.004
ARTICLE IN PRESS
Actas Urol Esp. 2016;xxx(xx):xxx---xxx
Actas Urológicas Españolas www.elsevier.es/actasuro
ARTÍCULO ORIGINAL
Eficacia del índice de salud prostática para identificar cánceres de próstata agresivos. Una validación institucional J. Morote a,b,c,∗ , A. Celma a,b , J. Planas a,b , J. Placer a,b , R. Ferrer d , I. de Torres b,c,e , R. Pacciuci b y M. Olivan b a
Departamento de Urología, Hospital Universitari Vall d’Hebron, Barcelona, Espa˜ na Unidad de Investigación en Urología, Instituto de Investigación Vall d’Hebron, Barcelona, Espa˜ na c Universitat Autònoma de Barcelona, Barcelona, Espa˜ na d Departamento de Bioquímica, Hospital Universitari Vall d’Hebron, Barcelona, Espa˜ na e Departamento de Patología, Hospital Universitari Vall d’Hebron, Barcelona, Espa˜ na b
Recibido el 5 de agosto de 2015; aceptado el 3 de enero de 2016
PALABRAS CLAVE Indice de salud prostático; Cancer de próstata agresivo; Porcentaje de antigeno prostático libre; Densidad de antigeno prostático libre
∗
Resumen Introducción: Las nuevas generaciones de marcadores tumorales para diagnosticar precozmente el cáncer de próstata (CaP) deberían ser capaces de discriminar entre pacientes portadores de tumores agresivos y aquellos sin cáncer, o con tumores de baja agresividad. El objetivo de este estudio ha sido validar en una institución académica el índice de salud prostática (PHI) como marcador de tumores agresivos de próstata. Métodos: Se determinó PHI en 357 varones sometidos a biopsia prostática entre junio de 2013 y julio de 2014. Posteriormente, un subgrupo de 183 hombres menores de 75 a˜ nos, con PSA entre 3,0 y 10,0 ng/ml y programados para su primera biopsia fue seleccionado para este estudio. En todos ellos se llevó a cabo una biopsia prostática transrectal, guiada por ultrasonidos y bajo anestesia local, que obtuvo 12 cilindros de la zona periférica. En todos los casos se determinó antes del procedimiento: PSA total (tPSA), PSA libre (fPSA), [-2] proPSA (p2PSA) y volumen prostático. Se calculó el porcentaje de fPSA (%fPSA), densidad de PSA (PSAd) y PHI. Se consideraron tumores agresivos aquellos que tuvieron algún patrón 4 en la biopsia. Se comparó PHI con %fPSA y PSAd a través del análisis de curvas ROC. Se establecieron dinteles para detectar el 90% y el 95% de todos los tumores y el 95% y el 100% de los tumores agresivos, y se calcularon las tasas de biopsias evitadas con cada uno de ellos. Resultados: La tasa global de detección de CaP fue del 37,2% y la de tumores agresivos del 24,6%. El área bajo la curva (AUC) de PHI para detectar cualquier tipo de tumor fue superior a la de %fPSA y PSAd (0,749 vs 0,606 y 0,668 respectivamente). De forma similar, cuando se consideraron solo los tumores agresivos las AUC fueron respectivamente 0,786 vs 0,677 y 0,708. La tasa de biopsias evitadas para detectar el 95% de los tumores agresivos fue del 20,2% para
Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (J. Morote).
http://dx.doi.org/10.1016/j.acuro.2016.01.004 0210-4806/© 2016 AEU. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.
Cómo citar este artículo: Morote J, et al. Eficacia del índice de salud prostática para identificar cánceres de próstata agresivos. Una validación institucional. Actas Urol Esp. 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.acuro.2016.01.004
+Model ACURO-841; No. of Pages 8
ARTICLE IN PRESS
2
J. Morote et al. PHI, 14,8% para %fPSA y 23,5% para PSAd. Para detectar el 100% de tumores agresivos la tasa de biopsias evitadas cayó al 5,9% para PHI, 9,3% para %fPSA y 7,9% para PSAd. Conclusiones: PHI parece un buen marcador para diagnosticar el CaP. Sin embargo, cuando el objetivo es detectar al menos el 95% de los tumores agresivos no parece ser más eficaz que el %fPSA y la PSAd. © 2016 AEU. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.
KEYWORDS Prostate Health Index; Aggressive prostate cancer; Percent free PSA; PSA density
Diagnostic accuracy of prostate health index to identify aggressive prostate cancer. An Institutional validation study Abstract Introduction: New generations of tumor markers used to detect prostate cancer (PCa) should be able to discriminate men with aggressive PCa of those without PCa or nonaggressive tumors. The objective of this study has been to validate Prostate Health Index (PHI) as a marker of aggressive PCa in one academic institution. Methods: PHI was assessed in 357 men scheduled to prostatic biopsy between June of 2013 and July 2014 in one academic institution. Thereafter a subset of 183 men younger than 75 years and total PSA (tPSA) between 3.0 and 10.0 ng/mL, scheduled to it first prostatic biopsy, was retrospectively selected for this study. Twelve cores TRUS guided biopsy, under local anaesthesia, was performed in all cases. Total PSA, free PSA (fPSA), and [-2] proPSA (p2PSA) and prostate volume were determined before the procedure and %fPSA, PSA density (PSAd) and PHI were calculated. Aggressive tumors were considered if any Gleason 4 pattern was found. PHI was compared to %fPSA and PSAd through their ROC curves. Thresholds to detect 90%, 95% of all tumors and 95% and 100% of aggressive tumors were estimated and rates of unnecessary avoided biopsies were calculated and compared. Results: The rate of PCa detection was 37.2% (68) and the rate of aggressive tumors was 24.6% (45). The PHI area under the curve was higher than those of %fPSA and PSAd to detect any PCa (0.749 vs 0.606 and 0.668 respectively) or to detect only aggressive tumors (0.786 vs 0.677 and 0.708 respectively), however, significant differences were not found. The avoided biopsy rates to detect 95% of aggressive tumors were 20.2% for PHI, 14.8% for %fPSA, and 23.5% for PSAd. Even more, to detect all aggressive tumors these rates dropped to 4.9% for PHI, 9.3% for %fPSA, and 7.9% for PSAd. Conclusions: PHI seems a good marker to PCa diagnosis. However, PHI was not superior to %fPSA and PSAd to identify at least 95% of aggressive tumors. © 2016 AEU. Published by Elsevier España, S.L.U. All rights reserved.
Introducción El diagnóstico precoz del cáncer de próstata (CaP) implica con frecuencia la sobredetección de tumores no agresivos1 . Esta es la razón principal por la cual los programas de vigilancia activa se están extendiendo2 . Para evitar el diagnóstico de tumores no agresivos, sin demora de la detección de tumores agresivos, está el gran desafío de la detección del CaP con el fin de ahorrar costes y el sufrimiento de los hombres. El antígeno específico prostático (PSA) ha sido el marcador tumoral más utilizado en la historia de la medicina, pero la falta de especificidad se ha criticado mucho3 . Las habilidades requeridas para las nuevas generaciones de marcadores de CaP son la alta sensibilidad y especificidad para tumores agresivos. Se debería evitar la mayoría de biopsias innecesarias, incluyendo las de los hombres sin CaP y sin tumores agresivos4 . El índice de salud prostática (PHI) se calcula a partir de los niveles de PSA total (tPSA), [-2] proPSA (p2PSA) y √ PSA libre (fPSA) con la fórmula: p2PSA/fPSA × tPSA. La
utilidad del PHI como un marcador de CaP ha sido ampliamente analizada4,5 . Sin embargo, el objetivo de este estudio fue validar el PHI como marcador de agresividad del CaP en nuestra institución.
Métodos En el contexto de una evaluación prospectiva y cegada, el PHI se determinó en 357 hombres programados para ETR guiada por biopsia entre junio de 2013 y julio de 2014. Se seleccionó una cohorte de 183 hombres consecutivos menonos y tPSA entre 3,0 y 10,0 ng/ml, programados res de 75 a˜ para su primera biopsia guiada ETR retrospectivamente para llevar a cabo este estudio. Los niveles séricos de tPSA, fPSA, p2PSA y el volumen de la próstata se determinaron antes de la biopsia de próstata, y se calculó el PSA libre de porcentaje (%fPSA), densidad de PSA (PSAd) y el PHI. Las biopsias prostáticas guiadas por ecografía transrectal (ETR) se realizaron como un procedimiento ambulatorio bajo anestesia local. Se tomaron 12 núcleos periféricos en
Cómo citar este artículo: Morote J, et al. Eficacia del índice de salud prostática para identificar cánceres de próstata agresivos. Una validación institucional. Actas Urol Esp. 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.acuro.2016.01.004
+Model
ARTICLE IN PRESS
ACURO-841; No. of Pages 8
Eficacia del índice de salud prostática para identificar cánceres de próstata agresivos todos los casos, utilizando un transductor de ultrasonido endfire con un dispositivo Flex Focus (BK Medical, Inc.) y una aguja de biopsia automática de calibre 16 (Bard, Inc.). Todos los especímenes fueron revisados por un solo patólogo experimentado (I.T.). Los tumores agresivos fueron identificados como los que tienen cualquier patrón Gleason 4 o 5 en la biopsia prostática, utilizando la definición Gleason de consenso de 20056,7 . Las variables cuantitativas se expresaron como mediana y rango, y las cualitativas como tasas. La eficacia de %PSA, PSAd y PHI se comparó a través de análisis y umbrales de curvas ROC para detectar el 90%, se generó el 95% de todos los tumores y el 95% y el 100% de los tumores agresivos. Se calcularon las tasas de biopsias evitadas utilizando estos umbrales específicos. Se utilizaron prueba mediana y de Chi cuadrado no paramétricas como análisis univariado, y se realizó regresión logística binaria como análisis multivariado. Se utilizó SPSS v.20 en el análisis estadístico.
Tabla 1 Características descriptivas de la población estudiada Número de pacientes
Tabla 2
183
a
Edad, a˜ nos PSA total, ng/mla PSA libre, ng/ml p2PSA, pg/mla Volumen prostático, cca ERD anormal, número (%) Porcentaje de PSA librea Índice de salud prostáticaa Densidad de PSA, ng/cca Cáncer de próstata, número (%)
Resultados La población estudiada se definió por 168 hombres con una edad media de 67 a˜ nos, una media de tPSA sérico de 5,1 ng/ml y una tasa de examen rectal digital (ERD) anormal del 22,4%. Se diagnosticó CaP en 68 hombres (37,2%), y la etapa clínica fue cT1c en 40 (58,8%), cT2 en 24 (35,3%) y cT3 en 4 (5,9%). La puntuación de Gleason fue de 3 + 3 en 23 casos (33,8%), siendo el tumor insignificante, de acuerdo con los criterios de Epstein7 en 9 de ellos. En 18 casos (26,5%) la puntuación de Gleason fue de 3 + 4, en 16 (23,5%) 4 + 3 y en 11 (16,2%) fue 4 + 4 o superior. Un subconjunto de 45 hombres (24,6%) fueron marcados como tumores agresivos debido a una puntuación de Gleason superior a 6 o estadio clínico T3 (tabla 1). En el análisis univariante edad más alta, ERD anormal, volumen prostático menor, mayor tPSA, PSAd y PHI y menor %fPSA se asociaron significativamente con CaP y CaP agresivo (tabla 2). Sin embargo, en el análisis de regresión logística binaria solo la edad, ERD y PHI fueron predictores independientes de la detección de CaP y la detección de tumores agresivos (tabla 3). PHI tiene la mayor área bajo la curva (ABC) para el diagnóstico de todos los tumores y también tumores agresivos (fig. 1). Sin embargo, las diferencias estadísticas entre ORC solamente se fundaron entre PHI y tPSA para detectar tumores agresivos, p = 0,035.
3
67 5,1 0,75 13,8 45 41 15,9 38,8 0,11 68
(48-75) (3,0-10,0) (0,25-2,28) (4,0-88,0) (10-125) (22,4) (4,6-36,6) (2,0-124,2) (0,03-0,75) (37,2)
Estadio clínico, número (%) T1 N0 M0 T2 N0 M0 T3 N0 M0
40 (58,8) 24 (35,3) 4 (5,9)
Grado de Gleason, número (%) 3 + 3, insignificante 3+3 3+4 4+3 4 + 4 o mayor Cáncer de próstata agresivob , número (%)
9 14 18 16 11 45
(13,2) (20,6) (26,5) (23,5) (16,2) (24,6)
ERD: examen rectal digital; p2PSA: [2]proPSA; PSA: antígeno prostático específico. a Datos cuantitativos expresados como mediana (rango). b Cáncer de próstata agresivo = definido cuando hay cualquier patrón Gleason 4 en la biopsia o cT3.
PHI tiene la mayor área bajo la curva (ABC) para el diagnóstico de todos los tumores y también tumores agresivos (fig. 1). Sin embargo, las diferencias estadísticas entre las ABC solamente se encontraron entre PHI y tPSA para detectar tumores agresivos, p = 0,035. En la figura 2 el comportamiento de tPSA,%fPSA, PSAd y PHI está representado según el grupo de pacientes, así como los umbrales para la detección del 90% y el 95% de todos los tumores y el 95% y el 100% de los tumores agresivos. Después de seleccionar esos umbrales se analizó la especificidad, valores predictivos positivos y negativos, así como el número y la tasa de tumores agresivos no detectados, (tabla 4). Por último, se analizaron las características de las biopsias evitadas cuando
Características de los pacientes según la detección de CaP y agresividad tumoral
Característica
Sin CaP
CaP no agresivo
CaP agresivo
Valor de p
Número de pacientes Edad, a˜ nos ERD anormal, número (%) Volumen prostático, cc PSA total, ng/ml Porcentaje de PSA libre Índice de salud prostática Densidad de PSA
115 66 14 50 4,8 17,2 34,2 0,10
23 69 5 49 4,9 16,5 42,1 0,10
45 (24,6) 70 (56-75) 22(48,9) 35 (10-74) 5,4 (3,0-9,6) 12,3 (4,5-22,9) 56,4 (20,2-124,2) 0,14 (0,06-0,075)
0,014 0,001 0,001 0,072 0,015 0,001 0,001
(62,8) (48-75) (12,2) (13-125) (3,0-10,0) (6,3-36,6) (2,0-91,6) (0,03-0,55)
(12,6) (58-75) (21,7) (28-100) (3,2-9,8) (7,4-29,6) (17,8-63,9) (0,04-0,26)
CaP agresivo: definido cuando hay cualquier patrón Gleason 4 en la biopsia prostática o cT3; ERD: examen rectal digital; PSA: antígeno específico prostático.
Cómo citar este artículo: Morote J, et al. Eficacia del índice de salud prostática para identificar cánceres de próstata agresivos. Una validación institucional. Actas Urol Esp. 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.acuro.2016.01.004
+Model
ARTICLE IN PRESS
ACURO-841; No. of Pages 8
4
J. Morote et al. Tabla 3
Análisis multivariado de las variables predictivas de la detección de CaP y riesgo de la detección de tumores agresivos
Variable predictiva
CaP
Edad, a˜ nos ERD, anormal vs normal PSA total, ng/ml Porcentaje de PSA libre Índice de salud prostática Densidad de PSA
CaP agresivo
Odds ratio (IC 95%)
Valor de p
Odds ratio (IC 95%)
Valor de p
1,105 3,305 1,069 0,996 1,048 1,002
0,001 0,001 0,581 0,899 0,001 0,446
1,080 3,952 0,862 0,924 1,057 1,645
0,041 0,003 0,342 0,112 0,001 0,327
(1,045-1,168) (1,451-7,527) (0,843-1,136) (0,928-1,067) (1,024-1,073) (0,037-1,521)
(1,003-1,162) (1,613-9,700) (0,635-1,171) (0,837-1,109) (1,028-1,088) (0,610-2,121)
CaP agresivo: definido cuando hay cualquier patrón de Gleason 4 en la biopsia prostática o cT3; ERD: examen rectal digital; IC: intervalo de confianza; PSA: antígeno específico prostático.
se utilizan umbrales (tabla 5). Nos gustaría destacar que para detectar el 90% de todos los tumores PHI evitaría el 21,3% de las biopsias innecesarias, mientras PSAd el 17,5% y %fPSA el 14,8%. Para detectar el 95% de todos los tumores PHI debería evitar el 15,3% de las biopsias innecesarias, mientras que %fPSA el 9,3%, tPSA el 7,1% y PSAd el 6,0%. Para detectar el 95% de los tumores agresivos PSAd evitaría el 23,5% de las biopsias innecesarias, mientras PHI el 20,2% y %fPSA el 14,8%. Finalmente, para detectar todos los tumores agresivos, %fPSA debe evitar el 9,3% de biopsias innecesarias, mientras PSAd el 7,1% y PHI el 4,9%.
Discusión El rendimiento del PHI como un marcador para detectar cualquier CaP parece bastante bueno, y es mejor que el PSAd
y %fPSA. El PHI se asoció significativamente a la detección de cualquier CaP y también fue un predictor independiente, al contrario de lo sucedido con %fPSA y PSAd. El ABC del PHI (0,749) fue mayor que el %fPSA y PSAd; sin embargo, las diferencias no fueron significativas. Las tasas de biopsias evitadas para detectar el 90% y el 95% de todos los tumores fueron del 21% y 15,3%, respectivamente. Estas tasas fueron del 15% y 9% para %fPSA y del 17% y 6% para PSAd. Específicamente como marcador de agresividad de CaP, el PHI se asoció con ellos y también fue un predictor independiente, contrariamente a lo que sucedió con %fPSA y PSAd. El ABC (0,786) fue mayor que %fPSA y PSAd, pero no significativamente diferente. La tasa de biopsias evitadas para detectar el 95% de los tumores agresivos fue del 20%, que fue ligeramente inferior al 23% de PSAd y mayor que el 15% de fPSA. Para detectar todos los tumores agresivos la tasa de biopsias evitadas con PHI se redujo al 5%, mientras que se redujo al
0,9
0,9
0,8
0,8
0,7
0,7
0,6
0,6
Sensibilidad
B 1,0
Sensibilidad
A 1,0
0,5 0,4 0,3
0,5 0,4 0,3
ABC (IC 95%) 0,2 0,1
ABC (IC 95%)
%fPSA: 0,606 (0,519-0,693) PHI: 0,749 (0,675-0,823)
0,2
PSAd: 0,668 (0,588-0,748) tPSA: 0,594 (0,519-0,693)
0,1
0,0 0,0
0,2
0,4
0,6
1 - Specificidad
0,8
1,0
0,0 0,0
PHI: 0,792 (0,712-0,872) psad: 0,719 (0,637-0,800) %fPSA 0,689 (0,599-0,779) tPSA: 0,590 (0,494-0,687)
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
1 - Specificidad
Figura 1 Curvas características receptor-operador que muestran la precisión de los predictores individuales de CaP. A. Detección de cualquier CaP. B. Detección de cualquier Gleason 4 CaP. %fPSA: porcentaje de PSA libre; PHI: índice de salud prostática; PSA: antígeno específico de la próstata; PSAd: densidad de PSA; tPSA: PSA total.
Cómo citar este artículo: Morote J, et al. Eficacia del índice de salud prostática para identificar cánceres de próstata agresivos. Una validación institucional. Actas Urol Esp. 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.acuro.2016.01.004
+Model
ARTICLE IN PRESS
ACURO-841; No. of Pages 8
Eficacia del índice de salud prostática para identificar cánceres de próstata agresivos 10,00
5
40,00
9,50 9,00
35,00
Porcentaje de PSA libre (%)
8,50
PSA total (ng/mL)
8,00 7,50 7,00 6,50 6,00 5,50 5,00 4,50
30,00
25,00
20,00
15,00
10,00
4,00 3,50
5,00
3,00 0
1
2
3
4
5
0
1
2
Grupo
3
4
5
3
4
5
Grupo 130,00
,500
120,00 110,00
,400
100,00
,350
90,00 80,00
,300
PHI
Densidad de PSA (ng/cc)
,450
,250
70,00 60,00
,200
50,00 40,00
,150
30,00 ,100 20,00 ,050
10,00 ,00
,000 0
1
2
3
4
5
Grupo
0
1
2
Grupo
Figura 2 Distribución de PSA total, porcentaje de PSA libre, densidad de PSA e índice de salud prostática valorado en función del tipo de los pacientes y el establecimiento de puntos de corte que permiten la detección del 90% y el 95% de todos los tumores y del 95% y el 100% de tumores agresivos. Grupo: 0 sin cancer; 1 no significativo 3 + 3; 2 significativo 3 + 3; 3 Gleason 3 + 4; 4 Gleason 4 + 3; 5 Gleason 4 + 4plus . Líneas de corte: 90% de todos los tumores; 95% de todos los tumores; 95% de tumores agresivos; 100% de tumores agresivos.
9% con %fPSA y al 7% con PSAd. Las principales limitaciones de este estudio son el relativamente peque˜ no tama˜ no de la muestra y la subestimación de la puntuación de Gleason en muestras de biopsia. Por otra parte, la comparación directa con PHI u otros biomarcadores de forma individual puede ser cuestionable. En un estudio europeo multicéntrico reciente, se analizó el PHI de 646 hombres con tPSA entre 2 y 10 ng/ml, donde la tasa global de detección de CaP fue del 40,1%. El ABC del PHI para detectar todos los CaP fue de 0,67 y fue de 0,64% para %fPSA. En este estudio el umbral para detectar el 90% de todos los CaP se estableció en 27,6 y la tasa de biopsias evitadas fue del 15,5%. Usando este umbral el 9,8% de todos los cánceres se perdieron y el 1,1% de tumores agresivos5 . En nuestro estudio el umbral para detectar el 90% de todos los CaP fue de 29,1 y la tasa de biopsias evitadas fue del 21,3%. En ese punto, el rendimiento del PHI parece similar en ambos estudios, pero hubo importantes diferencias respecto al tipo de cánceres no diagnosticados.
Perdimos 3 tumores Gleason 3 + 3 (4,4%) y 4 tumores con cualquier Gleason 4 (5,8%). Desafortunadamente, el estudio multicéntrico no proporciona más información. En nuestro estudio un umbral para detectar el 95% de los tumores agresivos hubiera evitado el 20,2% de las biopsias innecesarias, con una tasa de CaP perdidos del 7,4% y 2,9% de los tumores agresivos. Aún más, la tasa de biopsias evitadas se redujo a menos del 5% si el umbral se estableciera para detectar todos los tumores agresivos. La prueba de puntuación de 4 K también ha sido evaluada recientemente. El rendimiento de la prueba de puntuación de 4 K parece mejor que el PHI, porque usando un umbral para detectar el 95% de los tumores agresivos la tasa de biopsias evitadas es tan alta como 58% y 30% cuando se perdió un 1,3% de esos tumores. Desafortunadamente, la prueba de puntuación de 4 K no fue capaz de detectar todos los tumores agresivos ni de evitar cualquier tasa de biopsias8 . Sin embargo, un reciente estudio comparativo entre la puntuación de 4 K y PHI, incluyendo más de 500 hombres con
Cómo citar este artículo: Morote J, et al. Eficacia del índice de salud prostática para identificar cánceres de próstata agresivos. Una validación institucional. Actas Urol Esp. 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.acuro.2016.01.004
Especificidad
Valor predictivo +
Valor predictivo ---
CaP no detectado agresivo
PSA total 90% de sensibilidad de todos los CaP 95% de sensibilidad de todos los CaP 95% de sensibilidad de los CaP agresivos 100% de sensibilidad de los CaP agresivos
> 3,61 > 3,41 > 3,35 > 3,00
15/115 (13,0) 9/115 (7,8) 10/138 (7,2) 0
61/161 (37,9) 65/171 (38,0) 43/171 (25,1) 45/183 (24,6)
15/22 (68,2) 9/12 (75,0) 10/12 (83,3) 0
4/45 (8,9) 3/45 (6,7) 2/45 (4,4) 0/45 (0)
Porcentaje de PSA libre 90% de sensibilidad de todos los CaP 95% de sensibilidad de todos los CaP 95% de sensibilidad de los CaP agresivos 100% de sensibilidad de los CaP agresivos
< 22,94 < 23,33 < 22,94 < 23,33
19/115 13/115 24/138 17/138
(16,5) (11,3) (18,1) (12,3)
60/156 (38,5) 64/166 (38,6) 43/156 (27,6) 45/166 (27,1)
19/27 13/17 25/27 17/17
(70,4) (76,5) (92,6) (100)
2/45 (2,2) 0/45 (0) 2/45 (4,4) 0/45 (0)
Índice de salud prostática 90% de sensibilidad de todos los CaP 95% de sensibilidad de todos los CaP 95% de sensibilidad de los CaP agresivos 100% de sensibilidad de los CaP agresivos
> 28,98 > 20,23 > 17,83 > 27,99
32/115 (27,8) 24/115 (20,9) 35/138 (24,4) 9/138 (6,5)
61/144 (42,4) 64/155 (41,3) 43/146 (29,5) 45/174 (25,9)
32/39 (82,1) 24/28 (85,7) 35/37 (94,6) 9/9 (100)
4/45 (8,9) 1/45 (2,2) 2/45 (4,4) 0/45 (0)
26/115 10/115 41/138 13/138
62/151 (41,1) 67/172 (39,0) 43/140 (30,7) 45/170 (26,5)
26/32 10/11 41/43 13/13
2/45 (8,9) 0/45 (0) 2/45 (4,4) 0/45 (0)
Densidad de PSA 90% de sensibilidad de todos los CaP 95% de sensibilidad de todos los CaP 95% de sensibilidad de los CaP agresivos 100% de sensibilidad de los CaP agresivos
> 0,062 > 0,044 > 0,070 > 0,055
(22,6) (8,7) (29,7) (9,4)
(81,2) (90,9) (95,3) (100)
ARTICLE IN PRESS
Punto de corte
+Model
Predictor y tipo de sensibilidad
ACURO-841; No. of Pages 8
6
CaP: cáncer de próstata; PSA: antígeno específico prostático.
J. Morote et al.
Cómo citar este artículo: Morote J, et al. Eficacia del índice de salud prostática para identificar cánceres de próstata agresivos. Una validación institucional. Actas Urol Esp. 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.acuro.2016.01.004
Tabla 4 Análisis de eficacia de los factores predictivos de CaP y CaP agresivo, de acuerdo con los puntos de corte establecidos para detectar el 90% y el 95% de todos los tumores y el 95% y el 100% de los tumores agresivos
Biopsias evitadas Número (%)
detectar detectar detectar detectar
el el el el
90% de todos los tumores 95% de todos los tumores 95% de los tumores Gleason 4 100% de los tumores Gleason 4
Porcentaje de PSA libre %fPSA para detectar el %fPSA para detectar el %fPSA para detectar el %fPSA para detectar el Densidad de PSA PSAd para detectar PSAd para detectar PSAd para detectar PSAd para detectar
el el el el
90% de todos los tumores 95% de todos los tumores 95% de los tumores Gleason 4 100% de los tumores Gleason 4
90% de todos los tumores 95% de todos los tumores 95% de los tumores Gleason 4 100% de los tumores Gleason 4
Índice de salud prostática PHI para detectar el 90% de todos los tumores PHI para detectar el 95% de todos los tumores PHI para detectar el 95% de los tumores Gleason 4 PHI para detectar el 100% de los tumores Gleason 4
Con cáncer (n = 68)
Gleason 3 + 3 no significativa
Gleason 3+3 significativa
Gleason 3+4
Gleason 4+3
Gleason 4 + 4+
> 3,61 > 3,41 > 3,35 > 3,00
22 13 12 0
(12,0) (7,1) (6,6) (0)
15 9 9 0
(13,0) (7,8) (7,8) (0)
7 4 3 0
(10,3) (5,9) (4,4) (0)
1 1 1 0
2 0 0 0
3 3 2 0
0 0 0 0
1 0 0 0
< 21,31 < 22,94 < 21,31 < 22,94
27 17 27 17
(14,8) (9,3) (14,8) (9,3)
19 13 19 13
(16,5) (11,3) (16,5) (11,3)
8 4 8 4
(11,8) (5,9) (11,8) (5,9)
2 0 2 0
4 4 4 4
1 0 1 0
0 0 0 0
1 0 1 0
32 11 43 13
(17,5) (6,0) (23,5) (7,1)
26 10 35 12
(22,6) (8,7) (30,4) (10,4)
6 1 8 1
(8,8) (1,5) (11,8) (1,5)
3 0 4 0
1 1 2 1
0 0 0 0
1 0 1 0
1 0 1 0
39 (21,3) 28 (15,3) 37(20,2) 9 (4,9)
32 24 32 8
(27,8) (20,9) (27,8) (7,0)
7 4 5 1
(10,3) (5,9) (7,4) (1,5)
2 2 2 1
1 1 1 0
1 0 0 0
2 0 1 0
1 1 1 0
> 0,070 > 0,055 > 0,078 > 0,059 > 29,08 > 26,85 > 28,89 > 19,60
PHI: índice de salud prostética; PSA: antígeno específico prostático.
ARTICLE IN PRESS
PSA total tPSA para tPSA para tPSA para tPSA para
Sin cáncer (n = 115)
+Model
Corte
ACURO-841; No. of Pages 8
Marcador
Eficacia del índice de salud prostática para identificar cánceres de próstata agresivos
Cómo citar este artículo: Morote J, et al. Eficacia del índice de salud prostática para identificar cánceres de próstata agresivos. Una validación institucional. Actas Urol Esp. 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.acuro.2016.01.004
Tabla 5 Análisis de biopsias evitadas utilizando diferentes umbrales de factores predictivos para detectar el 90% y 95% de todos los tumores y el 95% y 100% de los tumores agresivos
7
+Model ACURO-841; No. of Pages 8
ARTICLE IN PRESS
8
J. Morote et al.
PSA entre 3 y 15 ng/ml programados para su primera biopsia, mostró que ambos marcadores tienen un rendimiento similar6 . La resonancia magnética multiparamétrica (RMIm) en realidad está proporcionando excelentes resultados como una técnica para evitar biopsias innecesarias, para detectar tumores agresivos y ayudarnos a seleccionar zonas sospechosas de someterse a biopsia. En la actualidad solo hay un estudio que sugiere que RMIm es más eficaz que PCA3 y PHI en el diagnóstico de CaP9 . Nos gustaría concluir subrayando que en realidad el gran desafío de la detección precoz del CaP es detectar casi todos los tumores agresivos, evitando el máximo número de biopsias. Aunque PHI parece tener un buen rendimiento como marcador de CaP, su exactitud se reduce cuando el objetivo es detectar casi todos los tumores agresivos, siendo similar al económico utilizando clásicamente porcentaje de PSA libre o densidad de PSA. Aún más ahora existe cierta evidencia que sugiere la alta precisión de la RMIm para detectar CaP agresivo. Por estas razones creemos que los estudios futuros no deben forzarse para incluir en su dise˜ no las herramientas clásicas y RMIm.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Conflicto de intereses
8.
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Bibliografía 1. Schroder FH, Hugosson J, Roobol MJ, Tammela TL, Zappa M, Nelen V, et al. Screening and prostate cancer mortality: Results of the
9.
European Randomised Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC) at 13 years of follow-up. Lancet. 2014;384:2027---35. Bangma CH, Valdagni R, Carroll PR, van Poppel H, Klotz L, Hugosson J. Active surveillance for low-risk prostate cancer: Developments to date. Eur Urol. 2015;67:646---8. Lin K, Croswell JM, Koenig H, Lam C, Maltz A. Prostate-specific antigen-based screening for prostate cancer: An Evidence Update for the U.S. Preventive Services Task Force. Evidence synthesis No. 90. AHRQ Publication No. 12-05160-EF-1. Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality; October 2011. Canfield SE, Kibel AS, Kemeter MJ, Febbo PG, Lawrence HJ, Moul JW. A guide for clinicians in the evaluation of emerging molecular diagnostics for newly diagnosed prostate cancer. Rev Urol. 2014;16:172---80. Lazzeri M, Haese A, de la Taille A, Palou Redorta J, McNicholas T, Lughezzani G, et al. Serum isoform [-2]proPSA derivatives significantly improve prediction of prostate cancer at initial biopsy in a total PSA range of 2-10 ng/ml: A multicentric European study. Eur Urol. 2013;63:986---94. Epstein JI, Allsbrook WCJ, Amin MB, Egevad LL. The 2005 International Society of Urological Pathology (ISUP). Consensus conference on Gleason grading of prostatic carcinoma. Am J Surg Pathol. 2005;29:1228---42. Epstein JI. Can insignificant prostate cancer be predicted preoperatively in men with stage T1 disease? Semin Urol Oncol. 1996;14:165---73. Parekh DJ, Punnen S, Sjoberg DD, Asroff SW, Bailen JL, Cochran JS, et al. A Multi-institutional prospective trial in the USA confirms that the 4 K score accurately identifies men with high-grade prostate cancer. Eur Urol. 2015;68:464---70. Porpiglia F, Russo F, Manfredi M, Mele F, Fiori C, Bollito E, et al. The roles of multiparametric MRI, PCA3, and PHI: Which is the best predictor of prostate cancer after a negative biopsy? Results of a prospective study. J Urol. 2014;192:60---6.
Cómo citar este artículo: Morote J, et al. Eficacia del índice de salud prostática para identificar cánceres de próstata agresivos. Una validación institucional. Actas Urol Esp. 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.acuro.2016.01.004
