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Die Verteilung melanomassoziierter Antigene (HMB 45 und S 100) in benignen und malignen melanozytären Tumoren der Konj unktiva Universitats-Augenklinik Tubingen, Abteilung I (Arztlicher Direktor: Prof. Dr. H.-J. Thiel)

Distribution of Melanoma Specific Antibodies (HMB 45 and S 100) in Benign and Malignant Melanocytic Tumors of the Conjunctiva

Zusammenfassung In der vorliegenden Arbeit wird die Reakti-

vität des monokionalen Antikorpers HMB 45 mit pigmentierten Tumoren der Konjunktiva (10 epitheliale Melanosen (Stadium I a), 19 Naevi und 34 Melanome) untersucht. Die Ergebnisse werden mit dern Nachweis des S 100-Antigens in diesen Tumoren verglichen. Das Ergebnis unserer Untersuchung belegt, daB insbesondere die

intraepitheliale und junktionale Komponente primar gutartiger meianozytarer Prozesse das HMB 45-Antigen exprimiert. Die malignen Melanome lassen sich sowohi

im epithelial-junktionaien als auch im subepithelialen Bereich mit HMB 45 anfarben. Mit dem polyklonaien S 100-Antikorper sind demgegenuber Melanozyten unabhangig von ihrer Lokalisation mit groBer Sensitivität

The reactivity of the monoclonal antibody HMB 45 was evaluated in melanocytic tumors of the conjunctiva. Among these are 10 acquired melanoses, 19 nevi and 34 melanomas. Results were compared with the presence of the S 100 antigen. Especially the intraepithehal and junctional components of primarily benign lesions were stained with HMB 45. Within malignant melanoma this antibody reacts with melanocytes in the epithelial, junctional and subepithelial areas. The polyclonal antibody S 100 stains all melanocytes in pigmented lesions of the conjunctiva. Intraepithelial or subepithehal malignant infiltrating tumor cells show very intense staining with HMB 45. HMB 45 has therefore high specifity for stimulated melanocytes, but it does not distinguish benign and malignant proliferating melanocytic

nachzuweisen. Intraepithelial oder subepithelial infiltrierend wachsende Melanozyten konjunktivaler Melanome exprimieren das HMB 45-Antigen besonders intensiv. Der HMB 45-Antikorper hat somit eine hohe Spezifität fur stimulierte Melanozyten. Es lal3t sich aber mit Hilfe cells. dieses Antikorpers keine Unterscheidung zwischen mali-

gne oder benigne proliferierenden Melanozyten treffen.

Einleitung

Die Differentialdiagnose zwischen benignen und malignen rnelanozytaren Tumoren der Konjunk-

tiva ist aufgrund pathomorphologischer Kriterien allein oftmais aullerst schwierig (7, 12, 13). Aus diesem Grund wurden in den ietzten Jahren melanomspezifische Antikorper entwickelt, urn zusatziiche Informationen zur Emordnung melanozytarer Tumoren zu gewinnen (1, 18). Der monoklonale Antikorper HMB 45 markiert em zytoplasrnatisches Antigen, weiches von fetalen Melanozyten und Meianomzeilen Erwachsener gebildet wird (9, 11). Die Be-

deutung dieses Antikorpers fur die Routinediagnostik

In der vorliegenden Studie soil die Reaktivität des HMB 45-Antikorpers mit pigmentierten Tumoren der Konjunktiva untersucht werden. Insbesondere soil durch die Untersuchung histopathoiogisch gutartiger und bosartiger Läsionen geklart werden, ob dieser Antikorper in der Lage ist, maligne proliferierende Melanozyten von benignen zu unterscheiden. Die Ergebnisse sollen mit dem Nachweis des S 100-Antigens als hoch sensitivem, wenngieich wenig spezifischem Marker fur melanozytare Zeilen verglichen werden (3, 14, 22).

Material und Methoden

wird zusatzlich dadurch gesteigert, daB formalinfixiertes

und paraffineingebettetes Material verwendet werden kann.

Für die Untersuchung wurden melanozytare Tumoren der Konjunktiva aus dem Ophthalmopathologischen Labor der Tubinger Univ.-Augenklinik aus den Jahren 1975—1989

verwendet. Darunter befanden sich 34 Bindehautmelanome (mittleres Patientenalter 63,5 Jahre), 19 Bindehautnaevi (mittleKIln. Mb!. Augenheilk. 199 (1991) 187—191

1991 F. Enke Verlag Stuttgart

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K. -P. Steuhi, J. M. Rohrbach, M. Knorr

K. -P. Steuhl und Mitar!.

K/in. Mb!. A ugenheilk. 199 (1991) res Patientenalter 28,8 Jahre) und 10 epitheliale Melanosen Sta-

dium I a nach Zimmerman (mittleres Patientenalter 47,6 Jahre). Die histopathologischen Diagnosen wurden von den Autoren unabhangig voneinander gemalt den internationalen Vorschlagen zur Kiassifikation melanozytarer Tumoren der Konjunktiva kontrolliert (7, 12, 19). Der immunhistologische Nachweis des HMB 45 bzw. S 100-Antigens erfolgte mit Hilfe der Avidin-Biotin-Peroxidasetechnik (9, 24). HMB 45 (Enzo Corp. New York, N.Y., USA) wurde als monokionaler AntikOrper in einer

Tab. 1 EpdbeI(ale Melanosen der Kon(unkbva (Stadium (a nach Zimmerman( (N= 10( Fat

S 100

HMB 45

1

-4-

2

— —

3 4 5 6

--+

+ + +

—

—

+

+ + +

7 8

++

nung von 1:100 eingesetzt. Die Negativkontrollen für beide Anti-

9

—

korper wurden unter Verzicht auf den Primbrantikorper durch-

10

— —

50 30 20

30 70

Verdunnung von 1:2000 und S 100 (Dakopatts GmbH, 2000 Hamburg, FRG) als polykionaler Antikorper in einer VerdUngefuhrt. Als Positivkontrolle wurde für S 100 Gewebe des Nervus opticus und für HMB 45 Gewebe eines Hautmelanoms (das Gewebe verdanken wir Frau PD Dr. G. Schaumburg-Lever, Universitäts-Hautklinik, 7400 TDbingen) verwendet. Die Gegenfarbung

--

% +

++

+

0

des untersuchten Gewebes erfolgte mit filtrierter Mayerscher Hamalaunlosung. Waren mehr als 50% der melanozytaren Tumorzellen mit dem Marker anfarbbar, wurde das Ergebnis als zweifach positiv, farbten sich weniger als 50% der Zellen an, als einfach positiv gewertet (siehe Tab. I—Ill). Die gefarbten Prapa-

Tab. 2

ausgewertet. Bei unterschiedlicher Bewertung wurde der Markierungsgrad in einer gemeinsarnen Diskussion der beiden Untersucher festgelegt.

Fat

rate wurden von zwei Untersuchern unabhangig voneinander

Epitheliale Melanosen der Konjunktiva (Stadium I a) (s. Tab. I)

2 3

4

ntraepith.

junktiona(

subepith.

++ ++

++ ++

+ +

+

+ + + +

++

5

6

Wie aus Tabelle I zu entnehmen ist, ergab sich in zwei Fallen eine uber 50%ige Anfarbung der Melanozyten mit dem HMB 45-Antikorper (Abb. 1). Funf epitheliale Melanosen waren nicht anfarbbar und in drei Fäl-

9

+ + + +

10

—

len lieBen sich weniger als 5OWo der Melanozyten mit dem

13

Antikorper markieren. Das S 100-Antigen war in sieben der zehn Falle schwach (d. h. weniger als 50% der Mela-

14 15 16

++ ++ ++

17 18

+ +

19

—

nozyten waren anfarbbar) nachweisbar. Die ubrigen Schnitte waren negativ. Die zwei epithelialen Melanosen, bei denen Uber 50% der Melanozyten mit HMB 45 reagierten, zeigten keine Anzeichen für Zellatypien, der klinische Verlauf war in beiden Fallen bis zum heutigen Tag gutartig.

S100

HMB45

1

Ergebnisse

Naevi der Konjunktiva (N = 1 9(

7

8

++

11

+ +

12

++

++ ++ + +

++ +

++ +

++ ++ ++ + +

—

+

ntraepith

++ ++ ++ ++ ++ ++ ++

subepith

++ ++ ++ ++ ++ ++

++ ++

+

+-t

++

+

++ ++ ++ ++

— — —

-t

+

—

—

—

++

++

++

+ + +

+

+

++ ++

+

+

+

5 16 79

11

— —

—

++ ++ ++ ++ ++ ++

—

—

+

%—

11

5

+

53 37

42

47 47

21

53

5

74

++

junktiona!

5

++ ++ ++ ++ ++

+ ++

++

++ ++ ++ ++ ++ ++ 5 84

Konjunktivale Naevi (s. Tab. TI) Bei den Bindehautnaevi wurde die Anfarbbarkeit mit HMB 45 und S 100 in verschiedenen morphologischen Zonen untersucht. Wir unterschieden intraepitheliale Naevuszellnester, Naevuszellnester im Junktionsbereich sowie subepithelial gelegene Naevuszellen. Wie aus Tab. II hervorgeht, färbte HMB 45 Naevuszellen der Junktionszone am deutlichsten an (Abb. 2). Die subepitheliale Komponente der Bindehautnaevi liefi sich mit Hilfe dieses Markers nur schwach oder Uberhaupt nicht darstellen. Das S 100-Antigen hell sich zu Ca. 80% in allen Naevusabschnitten bei uber 50% der Zellen nachweisen (Abb. 3 A und B). Die Anfarbbarkeit mit beiden Antikorpern war unabhangig davon, ob die Naevuszellen in Nestern organisiert waren oder nicht. Des weiteren hell sich auch keine Beziehung zwischen Pigmentation des Naevus und Antigennachweis zeigen, wenngleich eine starke Pig-

mentierung das röthiche Reaktionsprodukt gelegenthich etwas schlechter sichtbar werden hell.

Maligne Me/an ome der Konjunktiva (s. Tab. III)

Morphohogisch wurde bei den malignen Melanomen der Konjunktiva der epitheliale/junktionahe Bereich von dem tiefliegenden subepithelialen Anteil Unterschieden. In beiden Tumorabschnitten liellen sich zu etwa 90% mehr als 50% der Melanozyten mit HMB 45 anfärben. Das S 100-Antigen hell sich zu Ca. 95% in uber 50% der Tumorzellen sowohl im epithelialen7junktionalen als auch im subepithelialen Bereich nachweisen. Besonders auffallend ist, dalI stark infiltrierend wachsende

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K/in. Mb!. Augenheilk. 199 (1991) 189

Epithehale Melanose der Konunktiva (Stadium a) nach Anfärbung mit dem monokionalen AntikOrper HMB 45. Die Melanozyten im basalen Epithelbereich sind uberwiegend anfdrbbar IRfeile). (OriginalvergrdRerung: 400 x; Histo(ogie-Nr. 24307) Abb. 2 Konjunktivaler Naevus mit besonders intensiver Anfdrbbarkeit der Naevuszefen für HMB 45 in der Junktionszone )Pfeile) (DriginalvergrdSerung: 400 x; Histologie-Nr. 21 895) Abb. 3 Darstellung des S 100-Antigens (A) und des HMB 45-Antigens (B) n einem Naevus der Konjunktiva. Ausscblie5liche Anfarbbarkeit der ntraepitbelia(en Komponente mit dem HMB 45-AntikOrper (B, Pfeile(. Der S 100-Antikhrper markiert sowoh) intra- a(s auch subepithelial ge(egene Naevuszellen (A). (Origina(vergrSRerung A und B 200 x Histo(ogie-Nr. 24935) Abb. 4 Intraepithelial infiltrierend wachsendes malignes Melanom der Konjunktiva. An der (nvasionsfront besonders deutliche Expression des zytop(asmatischen HMB 45-Antigens (Pfeile(. (OriginalvergröRerung: 200 x; Histologie-Nr. 19800) Abb. 5 Malignes Me(anom der Konjunktiva mit besonders intensiver zytop(asmatischer Anfarbbarkeit stark po(ymorpher, tei(s mehrkerniger Tumorzeten (Pfeile(. (Origina(vergröRerung: 400 x; Histologie-Nr 19704)

Abb. 1

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Die Verteilung melanomassoziierter Antigene (HMB 45 und S 100)

190 KIm. Mb!. Augenheilk. 199 (1991) Tab. 3 MaI)gne Melanome der Konjunktiva (N = 34)

S100

HMB45 Fall

epithehal!

junktional

++ ++ ++ ++ ++ ++

1

2 3 4 5 6 7 8 9

+

++ ++

++

10

++

11

tief subepith

epithelial! junktional

tief subepith.

+

++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++

++

++ ++ ++ +

++ ++ ++ ++ ++ ++

+

—

14

++ ++

15

—

+ ++

12 13

++

16 17

++ ++ ++ ++ ++

18 19

20 21

++ ++

22 23 24

++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++

25 26 27 28

29 30 31

32 33

34

%— 3 +

6

++91

++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ 6 6 88

+

++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++

++ ++ ++ +

++ ++ ++ ++ ++ ++ +

++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++

++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++

0 3 97

0 6 94

++ ++

14). Da die histopathologische Diagnostik der melanozytären Tumoren der Konjunktiva bekanntermallen schwierig ist und oftmals gutartige Läsionen nur schwerlich von pramalignen oder malignen Prozessen unterschieden werden konnen, ware eine suffiziente Immundiagnostik zur Charakterisierung maligner und nicht maligner Veränderungen hilfreich (5, 6, 7, 13, 17, 20). Dies ist insbesondere deshalb bedeutsam, da die Mortalitat der malignen Melanome der Konjunktiva bei etwa 25% hiegt (5, 6). Als Immunogen für die Praparation des monoklonalen Antikorpers HMB 45 wurde Gewebe einer Melanommetastase eines axillären Lymphknotens verwendet (9). Aus Untersuchungen des Bindungsverhaltens dieses Antikorpers, die uberwiegend der dermatologischen Forschung entstammen, ist zu folgern, dalI HMB 45 em Antigen erkennt, welches von stimulierten Melanozyten exprimiert wird (16). Diese Stimulation entspricht nicht unbedingt einer malignen Transformation, sondern kann auch durch Nar-

benbildung, vermehrte Vaskularisation oder fetales Wachstum induziert werden (11, 16). Des weiteren wird das HMB 45-Antigen auch in Naevuszellen im Bereich des epidermal-dermalen Ubergangs und in Spitz-Naevi exprimiert. Die Autoren schliellen daraus, dalI der HMB 45Antikorper em Epitop benigner und maligner proliferierender Melanozyten erkennt (3, 9, 15). Die Spezifitat des HMB 45-Antikorpers für proliferierende Melanozyten wird dadurch gering eingeschrankt, dalI dieser Antikorper mit einem neuroektodermalen Tumor der Maxilla, zwei von vier malignen Schwannomen, einem von fünf Neuroblastomen, zwei von hundert Mammakarzinomen sowie den Endstücken von SchweilldrUsen reagiert (2, 3, 23). Aus unserem Material ist ersichthich, daB insbesondere die intraepitheliale und junktionale Komponente primär gutartiger melanozytarer Prozesse das HMB 45-Antigen exprimiert (Tab. I und II, Abb. 2, 3 A und B). Der subepitheliahe Anteil der konjunktivalen Naevi zeigt demgegenuber eine nur geringe Anfarbbarkeit für HMB 45 (Tab. II, Abb. 3 A und B). Diese Befunde sind mit Ergebnissen bei kutanen melanozytaren Prozessen in Emklang zu bringen (3, 18). 91% der epithelialen und junktionalen Komponente der konjunktivalen Melanome sind in unserer Untersuchungsserie stark HMB 45-positiv — der tiefe subepitheliale Anteil weist in 88% fiber 50% HMB 45-positive Tumorzellen auf (Tab. III). Mit 5 100 lassen sich 70% der epithelialen Melanosen, 95% der konjunkti-

Melanozyten (intra- oder subepithelial) das HMB 45-Antigen besonders intensiv exprimieren (Abb. 4). Des weiteren erschienen Zellen, die deutliche Malignitatszeichen aufweisen (z. B. grolle mehrkernige Tumorzellen) mit HMB 45 intensiver anfärbbar als relativ uniforme Tumorzellen vahen Naevi und 100% der konjunktivalen Melanome

(Abb. 5). Dieses besondere FrbeverhaIten hell sich mit markieren (mit HMB 45 sind in 3% der Falle der oberdem S 100-Antigen nicht nachvollziehen. Einige Melano- flüchliche und in 6% der subepitheliale Tumoranteil der me zeigten im subepithehialen Bereich abwechselnd stark Bindehautmelanome negativ, Tab. III). Insgesamt wird und schwach mit HMB 45 anfärbbare Tumorabschnitte. durch diese Zahien, wie auch schon für die HautmelanoFine Zuordnung zu bestimmten Zeiltypen (spindeizellig — me beschrieben, die hohe Sensitivitt von S 100 für Melaepitheloidzellig) bzw. zu vermehrter oder verminderter nozyten aligemein gegenüber einer hohen Spezifitat von Gewebsvaskularisation (16) hell sich dabei nicht nachwei- HMB 45 für stimulierte Mehanozyten unterstrichen (3, 4, sen. Des weiteren war keine Beziehung zwischen Pigmentationsgrad der Tumorzellen und Anfärbbarkeit mit HMB 45 oder S 100 festzustellen. Diskussion

18, 22).

Wahrend unsere Studie in Arbeit war, wurde von Glasgow et a!. eine Veroffentlichung ähnlichen Inhaltes publiziert (8). FaBt man das Ergebnis dieser Arbeit, in der ahierdings eine geringere Anzahl von melano-

zytären Tumoren der Konjunktiva zur Auswertung HMB 45 gilt in der Dermatologie als spezifischer Marker für mahigne Melanome (9, 18, 21, 22). S

kommt, mit dem Ergebnis unserer Studie zusammen, so ist aufgrund der Tatsache, dalI HMB 45 alle stimulierten 100 ist demgegenuber zwar für melanozytare Tumoren Melanozyten markiert, die entscheidende diagnostische sehr sensitiv, weist aber eine geringere Spezifitat auf (10, Problematik der melanozytaren Prozesse der Konjunkti-

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K. -P. Steuhl und Mitarb.

KIm. Mb!. A ugenheilk. 199 (1991) 191

Die Verteilung ,nelanomassoziierter A ntigene (HMB 45 und S 100)

Hajdu, S. I.: Differential diagnosis of soft tissue and bone tumors. Va, na.mlich die Unterscheidung benigner und maligner Lea and Febiger Publ., Philadelphia. 1986, 340—401 Proliferation mit Hilfe dieses Antikorpers nicht zu klären. Holbrook, K. A., R. A. Underwood, A. K. Vogel, A. M. Gown, H. Allerdings wiesen in unseren Praparaten einerseits die inKimball: The appearance, density and distribution of melanocytes in traepitheliale Komponente der Melanome und andererhuman embryonic and fetal skin revealed by the antimelanoma monoclonal antibody, HMB 45. Anat. Embryol. 180 (1989) 443—455 seits zytologisch besonders maligne Melanomzellen eine Jakobiec, F. A., R. Folberg, T. Iwamoto: Clinicopathologic characteintensivere Anfrbbarkeit mit HMB 45 als andere Tumorristics of premalignant and malignant melanocytic lesions of the conareale auf (Abb. 4, 5). Diese Tatsache konnte einerseits junctiva. Ophthalmology 96 (1989) 147—166 bei der Beurteilung der relativen Bosartigkeit eines kon- ° Jay, B.: Naevi and melanomata of the conjunctiva. Brit. J. Ophthalmol. 49 (1965) 169—204 junktivalen Melanoms, andererseits bei der Frage, ob der Kahn, H. J., A. Marks, H. Thom, R. Baumal: Role of antibody to S ProzeB ausreichend im gesunden entfernt wurde, hilfreich 100 protein in diagnostic pathology. Am. J. Clin. Pathol. 79 (1983) sein. Bezuglich letzterem ist insbesondere auch die leichte 341—347 Abgrenzung der konjunktivalen Melanome von MelanoPalazzo, J., P. H. Duray: Typical dysplastic congenital and Spitznaevi: A comparative immurLohistochemical study. Hum. Pathol. 20 phagen bzw. Entzundungszellen mit Hilfe des HMB 45(1989) 341—346 AntikOrpers mOglich. Zusammenfassend lassen sich mit Smoller, B. R., N. S. McNutt, A. Hsu: HMB-45 recognizes stimulated dem HMB 45- und dem S 100-Antikorper melanozytare melanocytes. J. Cutan. Pathol. 16 (1989) 49—53 Tumoren nahezu sicher von anderen Tumoren unterscheiSte.fani, F. H.: A prognostic index for patients with malignant melanoma of the conjunctiva. Graefe's Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 224 den. Die Frage, ob em proliferierender melanozytarer Tu(1986) 580—582 mor der Konjunktiva als maligne oder benigne einzuordThomson, W., R. M. MacKie: Comparison of five antimelanoma antinen ist, bedarf aber weiterhin dem Urteil eines erfahrenen bodies for identification of melanocytic cells on tissue sections in routine dermatopathology. J. Am. Acad. Dermatol. 21(1989)1280—1284 Ophthalmopathologen.

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Priv.-Doz. Dr. K-P. Steuhl lJniv.-Augenklinik Schleichstral3e 12 7400 Tubingen

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