Rec¸u le : 6 mars 2013 Accepte´ le : 22 novembre 2013 Disponible en ligne 1er janvier 2014
Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
Fait clinique
Le syndrome de Donohue ou lepre´chaunisme : a` propos d’un cas Donohue syndrome or leprechaunism D. Planchenaulta,*, D. Martin-Coignardb, D. Rugemintwazac, A.-G. Bahc, L. Cossond, F. Labarthed, A. Chantepied, E. Salibaa a
Service de re´animation ne´onatale et pe´diatrique, CHRU de Tours, hoˆpital Clocheville, 49, boulevard Be´ranger, 37044 Tours cedex 9, France b Service de ge´ne´tique me´dicale et cytoge´ne´tique, centre hospitalier du Mans, 194, avenue Rubillard, 72037 Le Mans cedex 9, France c Service de re´animation ne´onatale et pe´diatrique, centre hospitalier du Mans, 194, avenue Rubillard, 72037 Le Mans cedex 9, France d Unite´ de spe´cialite´s pe´diatriques, CHRU de Tours, hoˆpital Clocheville, 49, boulevard Be´ranger, 37044 Tours cedex 9, France
Summary
Re´sume´
Donohue syndrome or leprechaunism is a severe congenital insulinresistance syndrome. It is characterized by intra-uterine and neonatal growth retardation, typical dysmorphic features, and metabolic abnormalities with hyperinsulinism and hyperandrogenism. Problems in energy metabolism and loss of glucose homeostasis are responsible for early death in the first year of life. We describe a case with a novel homozygote mutation in the insulin receptor gene. This patient had hypertrophic cardiomyopathy with heart failure and bronchial compression leading to clinical deterioration over 5 days and subsequently death. A treatment with recombinant IGF-1 was tried without efficacy. ß 2013 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Le syndrome de Donohue, ou lepre´chaunisme, est un syndrome conge´nital d’insulinore´sistance se´ve`re caracte´rise´ par un retard de croissance intra-ute´rin et postnatal, une dysmorphie caracte´ristique et des perturbations me´taboliques (hyperinsulinisme, hyperandroge´nisme). Les troubles du me´tabolisme e´nerge´tique, et notamment la perte de l’home´ostasie glucidique sont responsables d’une mort pre´coce dans la premie`re anne´e de vie. Nous de´crivons un cas avec une mutation a` l’e´tat homozygote du ge`ne du re´cepteur de l’insuline non de´crite auparavant, qui avait de´veloppe´ une cardiomyopathie hypertrophique avec une de´faillance cardiaque et une compression des bronches responsables d’une de´gradation clinique en cinq jours suivie du de´ce`s. Un traitement par IGF-1 recombinante avait e´te´ essaye´ sans efficacite´. ß 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.
1. Introduction
syndrome de Donohue, sont de re´ve´lation ne´onatale, de transmission autosomique re´cessive, et caracte´rise´s par un re´cepteur de l’insuline anormal avec une activite´ re´siduelle diminue´e pour le premier et quasi absente pour le second [1]. Le syndrome de Donohue (OMIM 246200) est donc le plus se´ve`re des 3, avec un de´ce`s pre´coce dans la premie`re anne´e de vie par trouble de l’home´ostasie glucidique et du me´tabolisme e´nerge´tique. Les patients atteints ont un retard de croissance intra-ute´rin (RCIU) et postnatal important, une dysmorphie caracte´ristique et un hyperinsulinisme avec des hypo- et hyperglyce´mies de survenue anarchique. Nous de´crivons ici le cas d’un patient de´ce´de´ a` trois mois de vie d’une
Trois syndromes d’insulinore´sistance lie´s a` des mutations du ge`ne INSR codant pour le re´cepteur de l’insuline existent. Le syndrome d’insulinore´sistance de type A de Kahn est le moins se´ve`re, et se rencontre souvent chez la jeune femme. Le syndrome de Rabson-Mendenhall et le lepre´chaunisme, ou * Auteur correspondant. Service de ne´onatologie, hoˆpital de Saint-Maurice, 12/14, rue du Val-d’Osne, 94410 Saint-Maurice, France. e-mail : [email protected], [email protected] (D. Planchenault). 0929-693X/$ - see front matter ß 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. http://dx.doi.org/10.1016/j.arcped.2013.11.016 Archives de Pe´diatrie 2014;21:206-210
206
Le syndrome de Donohue ou lepre´chaunisme : a` propos d’un cas
de´faillance cardiaque par cardiomyopathie hypertrophique (CMH).
2. Cas Clinique Ce nouveau-ne´ e´tait de sexe fe´minin. Sa me`re e´tait aˆge´e de 23 ans, et son pe`re de 34 ans. Ils e´taient sains mais cousins germains. Il s’agissait d’une premie`re grossesse. La deuxie`me e´chographie obste´tricale avait re´ve´le´ un RCIU syme´trique, un polyhydramnios et une insertion line´aire des valves cardiaques atrioventriculaires. Les recherches de cytome´galovirus et Parvovirus B19 avaient e´te´ ne´gatives et, apre`s amniocente`se, le caryotype fœtal s’e´tait ave´re´ normal (46, XX). L’enfant e´tait ne´ a` terme. Elle pesait 1720 g (< 3e percentile), sa taille e´tait de 40 cm (< 3e percentile) et son pe´rime`tre craˆnien de 32 cm (3e percentile). Elle e´tait dysmorphique avec un front haut, des fentes palpe´brales larges avec de grands yeux, un nez a` pointe bulbeuse, des ailes du nez e´paisses, une ensellure nasale marque´e, des narines larges ante´verse´es et une grande bouche. Les oreilles e´taient grandes, bas situe´es, en rotation poste´rieure avec un lobule large et e´pais. La peau e´tait e´paisse avec un aspect global hypotrophique (hypotrophie musculaire et lipoatrophie). Les membres e´taient fins avec des doigts longs. Par ailleurs, les mamelons e´taient proe´minents et il existait une hypertrophie clitoridienne, une distension abdominale, et une ante´position anale avec prolapsus anal (fig. 1). On notait une hypotonie globale, mais un bon contact. L’e´chographie transfontanellaire et l’imagerie par re´sonance magne´tique ce´re´brale e´taient normales. L’e´chographie abdominale e´tait initialement normale mais avait re´ve´le´ a` un mois de vie de volumineux ovaires multifolliculaires (fig. 2), une ne´phrocalcinose et un aspect de malrotation intestinale. La radiographie thoracique avait montre´ une cardiome´galie et l’e´chocardiographie n’avait initialement identifie´ qu’une ste´nose valvulaire aortique, mais, a` un mois de vie, une CMH importante. Des hypo- et hyperglyce´mies anarchiques avaient e´te´ mises en e´vidence de`s la naissance (de 0,27 a` 2,21 g/L). L’hyperinsuline´mie confirme´e y compris lors d’hypoglyce´mies (de 81 a` 4198 pmol/L) avait conduit au diagnostic de syndrome d’insulinore´sistance. Par ailleurs, l’enfant avait de´veloppe´ un retard de croissance postnatal, une hypokalie´mie, une hypoalbumine´mie, une cholestase, des anomalies de l’he´mostase et une ane´mie. Le syndrome de Donohue a e´te´ confirme´ par l’analyse ge´ne´tique. Une mutation a e´te´ retrouve´e dans le ge`ne INSR situe´ au niveau du chromosome 19 qui code pour le re´cepteur de l’insuline. L’enfant e´tait homozygote pour la mutation c.1611-1G>A. Les parents e´taient tous deux he´te´rozygotes pour cette mutation. Il s’agit d’une mutation du site accepteur d’e´pissage de l’intron 7, potentiellement responsable de la non transcription de l’exon 8. Par conse´quent, la sous-unite´ a du re´cepteur de l’insuline qui en re´sulte, tronque´e, n’est plus
capable de lier son ligand. Sur le plan biologique, le taux d’hormone de croissance (GH) e´tait a` 4,77 mUI/L donc normal, ceux d’IGF-1 (Insulin-like Growth Factor-1) et IGF-BP3 (IGFBinding Protein 3) e´taient diminue´s respectivement < 5 ng/ mL et < 0,3 mg/mL. Ces donne´es sont caracte´ristiques du lepre´chaunisme [2]. La prise en charge de l’enfant s’est faite initialement dans les services de ne´onatologie et de me´decine pe´diatrique. Une hypokalie´mie mise en e´vidence a` l’aˆge d’un mois avait ne´cessite´ une supple´mentation orale par gluconate de potassium pendant un mois. Une cholestase he´patique e´tait apparue progressivement, avec, a` 44 jours de vie, un taux de bilirubine´mie totale de 172 mmol/L et de bilirubine´mie conjugue´e de 71 mmol/L. Un traitement par acide ursode´oxycholique avait alors e´te´ instaure´ (20 mg/kg par jour). Apre`s un mois de traitement, la bilirubine´mie totale e´tait a` 39 mmol/L et la bilirubine´mie conjugue´e a` 16 mmol/L, mais les taux de sels biliaires (non dose´s avant traitement) e´taient a` 111 mmol/L. Une hypoalbumine´mie e´tait apparue a` un mois et demi de vie et s’e´tait aggrave´e progressivement (minimum 15 g/L a` deux mois et demi), ne´cessitant une perfusion d’albumine (1 g/kg), sans effet notable. Des anomalies de l’he´mostase avaient e´te´ observe´es de`s la naissance avec un taux de prothrombine autour de 45 %, un facteur V normal, mais un facteur VII abaisse´ a` 16–22 %, faisant suspecter une mutation constitutionnelle de ce facteur. Une supple´mentation en vitamine K avait e´te´ re´gulie`rement donne´e sans efficacite´. Une ane´mie avait ne´cessite´ trois transfusions sanguines. La CMH avait e´te´ diagnostique´e a` un mois de vie. Un traitement par propanolol avait e´te´ commence´ a` 44 jours de vie, a` la dose de 3 mg/kg par jour en trois prises orales, sans modification significative des donne´es e´chocardiographiques. Les transfusions sanguines et perfusion d’albumine avaient e´te´ encadre´es d’injections intraveineuses de furose´mide pour ame´liorer la tole´rance cardiaque face a` des apports vole´miques importants. Face aux variations glyce´miques importantes et au retard de croissance postnatal, une nutrition ente´rale continue avait e´te´ entreprise a` partir de 44 jours de vie, mais des hypoglyce´mies e´taient apparues lors des tentatives de passage en nutrition ente´rale discontinue. Pour permettre des apports caloriques plus importants, le relais avait e´te´ pris avec une nutrition parente´rale par cathe´ter central a` partir de deux mois de vie. Malgre´ ces mesures, la prise ponde´rale e´tait reste´e insuffisante, de l’ordre de 300 g par mois. Le seul traitement spe´cifique dans le syndrome de Donohue, qui pourrait permettre d’ame´liorer l’insulinore´sistance, est l’IGF-1 recombinante ou rhIGF-1 (IncrelexW). Ce traitement avait e´te´ instaure´ a` deux mois de vie, a` la dose de 0,05 mg/kg en injections sous-cutane´es toutes les 12 heures, et augmente´ progressivement jusqu’a` la dose maximale de 1,5 mg/kg toutes les huit heures. Aucune efficacite´ n’a e´te´ objective´e tant sur la prise ponde´rale que sur les variations glyce´miques.
207
D. Planchenault et al.
Archives de Pe´diatrie 2014;21:206-210
Figure 1. Dysmorphie. A. Visage de face. B. Visage de profil. C. Hypotrophie, atrophie musculaire et lipoatrophie, mamelon proe´minent.
Une polypne´e mode´re´e, possiblement en rapport avec l’atteinte cardiaque, avait e´te´ note´e de`s un mois de vie. Elle s’e´tait aggrave´e au cours des semaines, avec parfois ne´cessite´ d’une oxyge´nothe´rapie. A` partir de deux mois de vie e´taient survenus des malaises avec cyanose. A` l’aˆge de deux mois et demi, au de´cours d’une transfusion sanguine, l’enfant a fait une de´compensation cardiaque et respiratoire ayant ne´cessite´ son transfert en unite´ de re´animation. La CMH s’e´tait majore´e, entraıˆnant une compression
208
des bronches souches. L’enfant a alors ne´cessite´ une se´dation et une ventilation assiste´e. En raison d’une hypertension arte´rielle pulmonaire pre´- et postcapillaire, un traitement par monoxyde d’azote a e´te´ instaure´. Le traitement par propranolol a e´te´ poursuivi et un traitement par spironolactone (3 mg/kg par jour per os) et furose´mide (jusqu’a` 10 mg/ kg par jour en injections intraveineuses toutes les trois heures) a e´te´ mis en route. Le peptide natriure´tique de type B a e´te´ dose´ quotidiennement et n’a cesse´ d’augmenter jusqu’a`
Le syndrome de Donohue ou lepre´chaunisme : a` propos d’un cas
Figure 2. E´chographie pelvienne : ovaires polykystiques. A. Ovaire droit mesurant 50 28 32 mm. B. Ovaire gauche mesurant 14 22 22 mm.
9646 ng/L. Une hypotension arte´rielle a ne´cessite´ plusieurs expansions vole´miques et une perfusion continue d’adre´naline (0,05 a` 0,08 mg/kg par minute). Par ailleurs, sur cinq jours, l’enfant a rec¸u six perfusions d’albumine, trois perfusions de plasma frais congele´, et une transfusion sanguine. Les traitements par acide ursode´oxycholique et rhIGF-1 ont e´te´ poursuivis, et un traitement par diazoxide (ProglicemW – 5 mg/kg par jour en quatre prises orales) a e´te´ instaure´ pour bloquer la se´cre´tion d’insuline et ses effets inde´sirables sur la CMH. Malgre´ l’ensemble de la prise en charge, la situation s’est aggrave´e avec l’apparition d’une hypoxie, d’une hypercapnie, d’un choc cardioge´nique et d’une oligoanurie. L’enfant est de´ce´de´e a` deux mois et 25 jours de vie.
3. Discussion Le syndrome de Donohue ou lepre´chaunisme est une maladie rare, sa pre´valence e´tant estime´e a` moins de un cas pour un millions de naissances vivantes. C’est une maladie autosomique re´cessive de´crite pour la premie`re fois en 1954 par William Leslie Donohue et induite par des mutations sur le ge`ne INSR du re´cepteur de l’insuline. Ce ge`ne se situe sur le
chromosome 19, en 19p13.2. Il a 22 exons et code pour les sousunite´s a et b du re´cepteur de l’insuline. Ce re´cepteur est un he´te´rote´trame`re compose´ de deux sous-unite´s a extracellulaires qui permettent la liaison de l’insuline, et de deux sousunite´s b transmembranaires qui posse`dent un domaine tyrosine kinase intracellulaire. La liaison de l’insuline aux sous-unite´s a du re´cepteur stimule l’autophosphorylation des sous-unite´s b et l’activite´ kinasique [3]. Les mutations de´crites sont varie´es avec diffe´rentes conse´quences fonctionnelles pour le re´cepteur : absence de fixation du ligand, absence d’expression du re´cepteur a` la membrane, de´gradation importante du re´cepteur, absence d’autophosphorylation, absence d’activite´ tyrosine kinase. . . [4]. La mutation homozygote de notre patiente n’a pas e´te´ de´crite a` notre connaissance. L’absence d’activite´ du re´cepteur qui en de´coule est responsable de l’insulinore´sistance avec hyperinsulinisme. Le me´tabolisme e´nerge´tique est perturbe´ (perte de l’home´ostasie glucidique, atrophie musculaire, lipoatrophie, retard de croissance, ste´atose et cholestase he´patique), un hyperandroge´nisme apparaıˆt (ovaires polykystiques [5,6], macrope´nis, hypertrophie clitoridienne, gyne´comastie, hirsutisme), ainsi qu’un exce`s de croissance de certains organes (he´patome´galie, sple´nome´galie, cardiome´galie, cardiomyopathie hypertrophique). Les me´canismes mole´culaires sont multiples et partiellement inconnus. Il pourrait s’agir d’une action de l’insuline en exce`s sur les re´cepteurs de l’IGF-1 avec une action a` type de facteur de croissance ou de perturbations dans les voies de signalisation relie´es au re´cepteur de l’insuline mute´ [7,8]. Plusieurs cas de lepre´chaunisme avec CMH ont e´te´ de´crits [9– 11]. Une e´valuation e´chocardiographique pre´coce et re´gulie`re est donc ne´cessaire chez ces patients. Il a par ailleurs e´te´ de´crit une perte de sensibilite´ a` la GH par modification du nombre ou de l’affinite´ des re´cepteurs a` la GH. L’insuline et la GH e´tant responsables de la re´gulation de l’IGF-1 et de l’IGF-BP3, ces dernie`res ont une concentration se´rique abaisse´e [2]. Ces connaissances expliquent la possibilite´ de traitement par rhIGF-1, qui semble pouvoir re´tablir le me´tabolisme glucidique et diminuer l’insuline´mie. Mais compte-tenu de la demi-vie courte de l’IGF-1 lie´e au taux faible d’IGF-BP3, il est maintenant recommande´ de re´aliser un traitement par infusion souscutane´e continue associe´e a` des injections sous-cutane´es avant chaque repas. Les doses de´crites vont de 0,4 a` 1,6 mg/kg par jour [11–13]. Plusieurs e´tudes ont rapporte´ une efficacite´, y compris sur la CMH, sans effet secondaire [11]. On pourrait craindre en effet une aggravation de la CMH par l’action sur la croissance de l’IGF-1, comme dans les cas d’acrome´galie [14] ou le cas rapporte´ par Satoh et al. [15]. Il semble donc ne´cessaire, en cas de traitement par rhIGF-1, d’adapter le traitement aux taux se´riques d’IGF-1 afin de les maintenir dans des valeurs normales pour l’aˆge. Un autre moyen d’allonger la demi-vie d’IGF-1 tout en diminuant le risque d’effets secondaires est de combiner les traitements
209
Archives de Pe´diatrie 2014;21:206-210
D. Planchenault et al.
par rhIGF-1 et IGF-BP3 (IGF-BP3 lie IGF-1, donc le taux d’IGF1 libre est plus bas).
4. Conclusion Le lepre´chaunisme est une maladie rare mais de pronostic tre`s re´serve´. Il peut se compliquer d’une CMH et de de´faillance cardiaque, d’ou` la ne´cessite´ d’une surveillance e´chocardiographique pre´coce et re´gulie`re. La seule possibilite´ the´rapeutique est la rhIGF-1 sous-cutane´e continue avec dosages sanguins re´guliers de l’IGF-1.
[5] [6]
[7]
[8]
[9]
[10]
De´claration d’inte´reˆts Les auteurs de´clarent ne pas avoir de conflits d’inte´reˆts en relation avec cet article.
Re´fe´rences [1]
[2]
[3] [4]
210
Longo N, Wang Y, Smith SA, et al. Genotype-phenotype correlation in inherited severe insulin resistance. Hum Mol Genet 2002;11:1465–75. Fowlkes JL, Bunn RC, Coleman HN, et al. Severe deficiencies of IGF-1, IGF-2, IGF-BP3, ALS and paradoxically high-normal bone mass in a child with insulin-resistance syndrome (RabsonMendenhall type). Growth Horm IGF Res 2007;17:399–407. Elsas LJ, 2nd, Longo N, Langley S, et al. Molecular genetics of severe insulin resistance. Yale J Biol Med 1989;62:533–47. Whitehead JP, Soos MA, Jackson R, et al. Multiple molecular mechanisms of insulin receptor dysfunction in a patient with Donohue syndrome. Diabetes 1998;47:1362–4.
[11]
[12]
[13] [14]
[15]
Drohobyczer D, Bellah R. Polycystic ovaries in leprechaunism. Pediatr Radiol 2010;40:371. Musso C, Shawker T, Cochran E, et al. Clinical evidence that hyperinsulinaemia independant of gonadotropins stimulates ovarian growth. Clin Endocrinol 2005;63:73–8. Park HS, Jin DK, Shin SM, et al. Impaired generation of reactive oxygen species in leprechaunism through downregulation of NOX4. Diabetes 2005;54:3175–81. Park JW, Kuehn HS, Kim SY, et al. Downregulation of Wntmediated ROS generation is causally implicated in leprechaunism. Mol Cells 2010;29:63–9. Baykan A, Cansever M, Konuskan B, et al. Hypertrophic cardiomyopathy with leprechaunism. J Pediatr Endocrinol Metab 2008;21:317–8. Nobile S, Semple RK, Carnielli VP. A novel mutation of the insulin receptor gene in a preterm infant with Donohue syndrome and heart failure. J Pediatr Endocrinol Metab 2012;25:363–6. Hovnik T, Bratanicˇ N, Podkrajsˇek KT, et al. Severe progressive obstructive cardiomyopathy and renal tubular dysfunction in Donohue syndrome with decreased insulin receptor autophosphorylation due to a novel INSR mutation. Eur J Pediatr 2012;171:1901–7. Nakae J, Kato M, Murashita M, et al. Long-term effect of recombinant human insulin-like growth factor I on metabolic and growth control in a patient with leprechaunism. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:542–9. McDonald A, Williams RM, Regan FM, et al. IGF-1 treatment of insulin resistance. Eur J Endocrinol 2007;157(Suppl. 1):51–6. Lombardi G, Galdiero M, Auriemma RS, et al. Acromegaly and the cardiovascular system. Neuroendocrinology 2006;83: 211–7. Satoh M, Yoshizawa A, Takesue M, et al. Long-term effects of recombinant human insulin-like growth factor I treatment on glucose and lipid metabolism and the growth of a patient with congenital generalized lipodystrophy. Endocr J 2006;53: 639–45.
Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
Fait clinique
Le syndrome de Donohue ou lepre´chaunisme : a` propos d’un cas Donohue syndrome or leprechaunism D. Planchenaulta,*, D. Martin-Coignardb, D. Rugemintwazac, A.-G. Bahc, L. Cossond, F. Labarthed, A. Chantepied, E. Salibaa a
Service de re´animation ne´onatale et pe´diatrique, CHRU de Tours, hoˆpital Clocheville, 49, boulevard Be´ranger, 37044 Tours cedex 9, France b Service de ge´ne´tique me´dicale et cytoge´ne´tique, centre hospitalier du Mans, 194, avenue Rubillard, 72037 Le Mans cedex 9, France c Service de re´animation ne´onatale et pe´diatrique, centre hospitalier du Mans, 194, avenue Rubillard, 72037 Le Mans cedex 9, France d Unite´ de spe´cialite´s pe´diatriques, CHRU de Tours, hoˆpital Clocheville, 49, boulevard Be´ranger, 37044 Tours cedex 9, France
Summary
Re´sume´
Donohue syndrome or leprechaunism is a severe congenital insulinresistance syndrome. It is characterized by intra-uterine and neonatal growth retardation, typical dysmorphic features, and metabolic abnormalities with hyperinsulinism and hyperandrogenism. Problems in energy metabolism and loss of glucose homeostasis are responsible for early death in the first year of life. We describe a case with a novel homozygote mutation in the insulin receptor gene. This patient had hypertrophic cardiomyopathy with heart failure and bronchial compression leading to clinical deterioration over 5 days and subsequently death. A treatment with recombinant IGF-1 was tried without efficacy. ß 2013 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Le syndrome de Donohue, ou lepre´chaunisme, est un syndrome conge´nital d’insulinore´sistance se´ve`re caracte´rise´ par un retard de croissance intra-ute´rin et postnatal, une dysmorphie caracte´ristique et des perturbations me´taboliques (hyperinsulinisme, hyperandroge´nisme). Les troubles du me´tabolisme e´nerge´tique, et notamment la perte de l’home´ostasie glucidique sont responsables d’une mort pre´coce dans la premie`re anne´e de vie. Nous de´crivons un cas avec une mutation a` l’e´tat homozygote du ge`ne du re´cepteur de l’insuline non de´crite auparavant, qui avait de´veloppe´ une cardiomyopathie hypertrophique avec une de´faillance cardiaque et une compression des bronches responsables d’une de´gradation clinique en cinq jours suivie du de´ce`s. Un traitement par IGF-1 recombinante avait e´te´ essaye´ sans efficacite´. ß 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s.
1. Introduction
syndrome de Donohue, sont de re´ve´lation ne´onatale, de transmission autosomique re´cessive, et caracte´rise´s par un re´cepteur de l’insuline anormal avec une activite´ re´siduelle diminue´e pour le premier et quasi absente pour le second [1]. Le syndrome de Donohue (OMIM 246200) est donc le plus se´ve`re des 3, avec un de´ce`s pre´coce dans la premie`re anne´e de vie par trouble de l’home´ostasie glucidique et du me´tabolisme e´nerge´tique. Les patients atteints ont un retard de croissance intra-ute´rin (RCIU) et postnatal important, une dysmorphie caracte´ristique et un hyperinsulinisme avec des hypo- et hyperglyce´mies de survenue anarchique. Nous de´crivons ici le cas d’un patient de´ce´de´ a` trois mois de vie d’une
Trois syndromes d’insulinore´sistance lie´s a` des mutations du ge`ne INSR codant pour le re´cepteur de l’insuline existent. Le syndrome d’insulinore´sistance de type A de Kahn est le moins se´ve`re, et se rencontre souvent chez la jeune femme. Le syndrome de Rabson-Mendenhall et le lepre´chaunisme, ou * Auteur correspondant. Service de ne´onatologie, hoˆpital de Saint-Maurice, 12/14, rue du Val-d’Osne, 94410 Saint-Maurice, France. e-mail : [email protected], [email protected] (D. Planchenault). 0929-693X/$ - see front matter ß 2013 Elsevier Masson SAS. Tous droits re´serve´s. http://dx.doi.org/10.1016/j.arcped.2013.11.016 Archives de Pe´diatrie 2014;21:206-210
206
Le syndrome de Donohue ou lepre´chaunisme : a` propos d’un cas
de´faillance cardiaque par cardiomyopathie hypertrophique (CMH).
2. Cas Clinique Ce nouveau-ne´ e´tait de sexe fe´minin. Sa me`re e´tait aˆge´e de 23 ans, et son pe`re de 34 ans. Ils e´taient sains mais cousins germains. Il s’agissait d’une premie`re grossesse. La deuxie`me e´chographie obste´tricale avait re´ve´le´ un RCIU syme´trique, un polyhydramnios et une insertion line´aire des valves cardiaques atrioventriculaires. Les recherches de cytome´galovirus et Parvovirus B19 avaient e´te´ ne´gatives et, apre`s amniocente`se, le caryotype fœtal s’e´tait ave´re´ normal (46, XX). L’enfant e´tait ne´ a` terme. Elle pesait 1720 g (< 3e percentile), sa taille e´tait de 40 cm (< 3e percentile) et son pe´rime`tre craˆnien de 32 cm (3e percentile). Elle e´tait dysmorphique avec un front haut, des fentes palpe´brales larges avec de grands yeux, un nez a` pointe bulbeuse, des ailes du nez e´paisses, une ensellure nasale marque´e, des narines larges ante´verse´es et une grande bouche. Les oreilles e´taient grandes, bas situe´es, en rotation poste´rieure avec un lobule large et e´pais. La peau e´tait e´paisse avec un aspect global hypotrophique (hypotrophie musculaire et lipoatrophie). Les membres e´taient fins avec des doigts longs. Par ailleurs, les mamelons e´taient proe´minents et il existait une hypertrophie clitoridienne, une distension abdominale, et une ante´position anale avec prolapsus anal (fig. 1). On notait une hypotonie globale, mais un bon contact. L’e´chographie transfontanellaire et l’imagerie par re´sonance magne´tique ce´re´brale e´taient normales. L’e´chographie abdominale e´tait initialement normale mais avait re´ve´le´ a` un mois de vie de volumineux ovaires multifolliculaires (fig. 2), une ne´phrocalcinose et un aspect de malrotation intestinale. La radiographie thoracique avait montre´ une cardiome´galie et l’e´chocardiographie n’avait initialement identifie´ qu’une ste´nose valvulaire aortique, mais, a` un mois de vie, une CMH importante. Des hypo- et hyperglyce´mies anarchiques avaient e´te´ mises en e´vidence de`s la naissance (de 0,27 a` 2,21 g/L). L’hyperinsuline´mie confirme´e y compris lors d’hypoglyce´mies (de 81 a` 4198 pmol/L) avait conduit au diagnostic de syndrome d’insulinore´sistance. Par ailleurs, l’enfant avait de´veloppe´ un retard de croissance postnatal, une hypokalie´mie, une hypoalbumine´mie, une cholestase, des anomalies de l’he´mostase et une ane´mie. Le syndrome de Donohue a e´te´ confirme´ par l’analyse ge´ne´tique. Une mutation a e´te´ retrouve´e dans le ge`ne INSR situe´ au niveau du chromosome 19 qui code pour le re´cepteur de l’insuline. L’enfant e´tait homozygote pour la mutation c.1611-1G>A. Les parents e´taient tous deux he´te´rozygotes pour cette mutation. Il s’agit d’une mutation du site accepteur d’e´pissage de l’intron 7, potentiellement responsable de la non transcription de l’exon 8. Par conse´quent, la sous-unite´ a du re´cepteur de l’insuline qui en re´sulte, tronque´e, n’est plus
capable de lier son ligand. Sur le plan biologique, le taux d’hormone de croissance (GH) e´tait a` 4,77 mUI/L donc normal, ceux d’IGF-1 (Insulin-like Growth Factor-1) et IGF-BP3 (IGFBinding Protein 3) e´taient diminue´s respectivement < 5 ng/ mL et < 0,3 mg/mL. Ces donne´es sont caracte´ristiques du lepre´chaunisme [2]. La prise en charge de l’enfant s’est faite initialement dans les services de ne´onatologie et de me´decine pe´diatrique. Une hypokalie´mie mise en e´vidence a` l’aˆge d’un mois avait ne´cessite´ une supple´mentation orale par gluconate de potassium pendant un mois. Une cholestase he´patique e´tait apparue progressivement, avec, a` 44 jours de vie, un taux de bilirubine´mie totale de 172 mmol/L et de bilirubine´mie conjugue´e de 71 mmol/L. Un traitement par acide ursode´oxycholique avait alors e´te´ instaure´ (20 mg/kg par jour). Apre`s un mois de traitement, la bilirubine´mie totale e´tait a` 39 mmol/L et la bilirubine´mie conjugue´e a` 16 mmol/L, mais les taux de sels biliaires (non dose´s avant traitement) e´taient a` 111 mmol/L. Une hypoalbumine´mie e´tait apparue a` un mois et demi de vie et s’e´tait aggrave´e progressivement (minimum 15 g/L a` deux mois et demi), ne´cessitant une perfusion d’albumine (1 g/kg), sans effet notable. Des anomalies de l’he´mostase avaient e´te´ observe´es de`s la naissance avec un taux de prothrombine autour de 45 %, un facteur V normal, mais un facteur VII abaisse´ a` 16–22 %, faisant suspecter une mutation constitutionnelle de ce facteur. Une supple´mentation en vitamine K avait e´te´ re´gulie`rement donne´e sans efficacite´. Une ane´mie avait ne´cessite´ trois transfusions sanguines. La CMH avait e´te´ diagnostique´e a` un mois de vie. Un traitement par propanolol avait e´te´ commence´ a` 44 jours de vie, a` la dose de 3 mg/kg par jour en trois prises orales, sans modification significative des donne´es e´chocardiographiques. Les transfusions sanguines et perfusion d’albumine avaient e´te´ encadre´es d’injections intraveineuses de furose´mide pour ame´liorer la tole´rance cardiaque face a` des apports vole´miques importants. Face aux variations glyce´miques importantes et au retard de croissance postnatal, une nutrition ente´rale continue avait e´te´ entreprise a` partir de 44 jours de vie, mais des hypoglyce´mies e´taient apparues lors des tentatives de passage en nutrition ente´rale discontinue. Pour permettre des apports caloriques plus importants, le relais avait e´te´ pris avec une nutrition parente´rale par cathe´ter central a` partir de deux mois de vie. Malgre´ ces mesures, la prise ponde´rale e´tait reste´e insuffisante, de l’ordre de 300 g par mois. Le seul traitement spe´cifique dans le syndrome de Donohue, qui pourrait permettre d’ame´liorer l’insulinore´sistance, est l’IGF-1 recombinante ou rhIGF-1 (IncrelexW). Ce traitement avait e´te´ instaure´ a` deux mois de vie, a` la dose de 0,05 mg/kg en injections sous-cutane´es toutes les 12 heures, et augmente´ progressivement jusqu’a` la dose maximale de 1,5 mg/kg toutes les huit heures. Aucune efficacite´ n’a e´te´ objective´e tant sur la prise ponde´rale que sur les variations glyce´miques.
207
D. Planchenault et al.
Archives de Pe´diatrie 2014;21:206-210
Figure 1. Dysmorphie. A. Visage de face. B. Visage de profil. C. Hypotrophie, atrophie musculaire et lipoatrophie, mamelon proe´minent.
Une polypne´e mode´re´e, possiblement en rapport avec l’atteinte cardiaque, avait e´te´ note´e de`s un mois de vie. Elle s’e´tait aggrave´e au cours des semaines, avec parfois ne´cessite´ d’une oxyge´nothe´rapie. A` partir de deux mois de vie e´taient survenus des malaises avec cyanose. A` l’aˆge de deux mois et demi, au de´cours d’une transfusion sanguine, l’enfant a fait une de´compensation cardiaque et respiratoire ayant ne´cessite´ son transfert en unite´ de re´animation. La CMH s’e´tait majore´e, entraıˆnant une compression
208
des bronches souches. L’enfant a alors ne´cessite´ une se´dation et une ventilation assiste´e. En raison d’une hypertension arte´rielle pulmonaire pre´- et postcapillaire, un traitement par monoxyde d’azote a e´te´ instaure´. Le traitement par propranolol a e´te´ poursuivi et un traitement par spironolactone (3 mg/kg par jour per os) et furose´mide (jusqu’a` 10 mg/ kg par jour en injections intraveineuses toutes les trois heures) a e´te´ mis en route. Le peptide natriure´tique de type B a e´te´ dose´ quotidiennement et n’a cesse´ d’augmenter jusqu’a`
Le syndrome de Donohue ou lepre´chaunisme : a` propos d’un cas
Figure 2. E´chographie pelvienne : ovaires polykystiques. A. Ovaire droit mesurant 50 28 32 mm. B. Ovaire gauche mesurant 14 22 22 mm.
9646 ng/L. Une hypotension arte´rielle a ne´cessite´ plusieurs expansions vole´miques et une perfusion continue d’adre´naline (0,05 a` 0,08 mg/kg par minute). Par ailleurs, sur cinq jours, l’enfant a rec¸u six perfusions d’albumine, trois perfusions de plasma frais congele´, et une transfusion sanguine. Les traitements par acide ursode´oxycholique et rhIGF-1 ont e´te´ poursuivis, et un traitement par diazoxide (ProglicemW – 5 mg/kg par jour en quatre prises orales) a e´te´ instaure´ pour bloquer la se´cre´tion d’insuline et ses effets inde´sirables sur la CMH. Malgre´ l’ensemble de la prise en charge, la situation s’est aggrave´e avec l’apparition d’une hypoxie, d’une hypercapnie, d’un choc cardioge´nique et d’une oligoanurie. L’enfant est de´ce´de´e a` deux mois et 25 jours de vie.
3. Discussion Le syndrome de Donohue ou lepre´chaunisme est une maladie rare, sa pre´valence e´tant estime´e a` moins de un cas pour un millions de naissances vivantes. C’est une maladie autosomique re´cessive de´crite pour la premie`re fois en 1954 par William Leslie Donohue et induite par des mutations sur le ge`ne INSR du re´cepteur de l’insuline. Ce ge`ne se situe sur le
chromosome 19, en 19p13.2. Il a 22 exons et code pour les sousunite´s a et b du re´cepteur de l’insuline. Ce re´cepteur est un he´te´rote´trame`re compose´ de deux sous-unite´s a extracellulaires qui permettent la liaison de l’insuline, et de deux sousunite´s b transmembranaires qui posse`dent un domaine tyrosine kinase intracellulaire. La liaison de l’insuline aux sous-unite´s a du re´cepteur stimule l’autophosphorylation des sous-unite´s b et l’activite´ kinasique [3]. Les mutations de´crites sont varie´es avec diffe´rentes conse´quences fonctionnelles pour le re´cepteur : absence de fixation du ligand, absence d’expression du re´cepteur a` la membrane, de´gradation importante du re´cepteur, absence d’autophosphorylation, absence d’activite´ tyrosine kinase. . . [4]. La mutation homozygote de notre patiente n’a pas e´te´ de´crite a` notre connaissance. L’absence d’activite´ du re´cepteur qui en de´coule est responsable de l’insulinore´sistance avec hyperinsulinisme. Le me´tabolisme e´nerge´tique est perturbe´ (perte de l’home´ostasie glucidique, atrophie musculaire, lipoatrophie, retard de croissance, ste´atose et cholestase he´patique), un hyperandroge´nisme apparaıˆt (ovaires polykystiques [5,6], macrope´nis, hypertrophie clitoridienne, gyne´comastie, hirsutisme), ainsi qu’un exce`s de croissance de certains organes (he´patome´galie, sple´nome´galie, cardiome´galie, cardiomyopathie hypertrophique). Les me´canismes mole´culaires sont multiples et partiellement inconnus. Il pourrait s’agir d’une action de l’insuline en exce`s sur les re´cepteurs de l’IGF-1 avec une action a` type de facteur de croissance ou de perturbations dans les voies de signalisation relie´es au re´cepteur de l’insuline mute´ [7,8]. Plusieurs cas de lepre´chaunisme avec CMH ont e´te´ de´crits [9– 11]. Une e´valuation e´chocardiographique pre´coce et re´gulie`re est donc ne´cessaire chez ces patients. Il a par ailleurs e´te´ de´crit une perte de sensibilite´ a` la GH par modification du nombre ou de l’affinite´ des re´cepteurs a` la GH. L’insuline et la GH e´tant responsables de la re´gulation de l’IGF-1 et de l’IGF-BP3, ces dernie`res ont une concentration se´rique abaisse´e [2]. Ces connaissances expliquent la possibilite´ de traitement par rhIGF-1, qui semble pouvoir re´tablir le me´tabolisme glucidique et diminuer l’insuline´mie. Mais compte-tenu de la demi-vie courte de l’IGF-1 lie´e au taux faible d’IGF-BP3, il est maintenant recommande´ de re´aliser un traitement par infusion souscutane´e continue associe´e a` des injections sous-cutane´es avant chaque repas. Les doses de´crites vont de 0,4 a` 1,6 mg/kg par jour [11–13]. Plusieurs e´tudes ont rapporte´ une efficacite´, y compris sur la CMH, sans effet secondaire [11]. On pourrait craindre en effet une aggravation de la CMH par l’action sur la croissance de l’IGF-1, comme dans les cas d’acrome´galie [14] ou le cas rapporte´ par Satoh et al. [15]. Il semble donc ne´cessaire, en cas de traitement par rhIGF-1, d’adapter le traitement aux taux se´riques d’IGF-1 afin de les maintenir dans des valeurs normales pour l’aˆge. Un autre moyen d’allonger la demi-vie d’IGF-1 tout en diminuant le risque d’effets secondaires est de combiner les traitements
209
Archives de Pe´diatrie 2014;21:206-210
D. Planchenault et al.
par rhIGF-1 et IGF-BP3 (IGF-BP3 lie IGF-1, donc le taux d’IGF1 libre est plus bas).
4. Conclusion Le lepre´chaunisme est une maladie rare mais de pronostic tre`s re´serve´. Il peut se compliquer d’une CMH et de de´faillance cardiaque, d’ou` la ne´cessite´ d’une surveillance e´chocardiographique pre´coce et re´gulie`re. La seule possibilite´ the´rapeutique est la rhIGF-1 sous-cutane´e continue avec dosages sanguins re´guliers de l’IGF-1.
[5] [6]
[7]
[8]
[9]
[10]
De´claration d’inte´reˆts Les auteurs de´clarent ne pas avoir de conflits d’inte´reˆts en relation avec cet article.
Re´fe´rences [1]
[2]
[3] [4]
210
Longo N, Wang Y, Smith SA, et al. Genotype-phenotype correlation in inherited severe insulin resistance. Hum Mol Genet 2002;11:1465–75. Fowlkes JL, Bunn RC, Coleman HN, et al. Severe deficiencies of IGF-1, IGF-2, IGF-BP3, ALS and paradoxically high-normal bone mass in a child with insulin-resistance syndrome (RabsonMendenhall type). Growth Horm IGF Res 2007;17:399–407. Elsas LJ, 2nd, Longo N, Langley S, et al. Molecular genetics of severe insulin resistance. Yale J Biol Med 1989;62:533–47. Whitehead JP, Soos MA, Jackson R, et al. Multiple molecular mechanisms of insulin receptor dysfunction in a patient with Donohue syndrome. Diabetes 1998;47:1362–4.
[11]
[12]
[13] [14]
[15]
Drohobyczer D, Bellah R. Polycystic ovaries in leprechaunism. Pediatr Radiol 2010;40:371. Musso C, Shawker T, Cochran E, et al. Clinical evidence that hyperinsulinaemia independant of gonadotropins stimulates ovarian growth. Clin Endocrinol 2005;63:73–8. Park HS, Jin DK, Shin SM, et al. Impaired generation of reactive oxygen species in leprechaunism through downregulation of NOX4. Diabetes 2005;54:3175–81. Park JW, Kuehn HS, Kim SY, et al. Downregulation of Wntmediated ROS generation is causally implicated in leprechaunism. Mol Cells 2010;29:63–9. Baykan A, Cansever M, Konuskan B, et al. Hypertrophic cardiomyopathy with leprechaunism. J Pediatr Endocrinol Metab 2008;21:317–8. Nobile S, Semple RK, Carnielli VP. A novel mutation of the insulin receptor gene in a preterm infant with Donohue syndrome and heart failure. J Pediatr Endocrinol Metab 2012;25:363–6. Hovnik T, Bratanicˇ N, Podkrajsˇek KT, et al. Severe progressive obstructive cardiomyopathy and renal tubular dysfunction in Donohue syndrome with decreased insulin receptor autophosphorylation due to a novel INSR mutation. Eur J Pediatr 2012;171:1901–7. Nakae J, Kato M, Murashita M, et al. Long-term effect of recombinant human insulin-like growth factor I on metabolic and growth control in a patient with leprechaunism. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:542–9. McDonald A, Williams RM, Regan FM, et al. IGF-1 treatment of insulin resistance. Eur J Endocrinol 2007;157(Suppl. 1):51–6. Lombardi G, Galdiero M, Auriemma RS, et al. Acromegaly and the cardiovascular system. Neuroendocrinology 2006;83: 211–7. Satoh M, Yoshizawa A, Takesue M, et al. Long-term effects of recombinant human insulin-like growth factor I treatment on glucose and lipid metabolism and the growth of a patient with congenital generalized lipodystrophy. Endocr J 2006;53: 639–45.
