Angiologie | Commentary

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Blutungskomplikationen unter oraler Antikoagulation Bleeding complications under oral anticoagulation

3Vitamin-K-Antagonisten (VKA): Die Häufigkeit schwerer Blutungen unter Vitamin-K-Antagonisten wird im klinischen Alltag oft unterschätzt. 3Nicht-VKA-basierte orale Antikoagulanzien (NOAK): Sie verringern das Blutungsrisiko in Studien und im klinischen Alltag. 3Schwere Antikoagulanzienblutung: Die Prognose ist unter NOAK deutlich besser als unter VKA. 3Blutungen unter oraler Antikoagulation: Das Management ist abhängig von Lokalisation und Schwere der Blutung. Verschiedene Antidots befinden sich in klinischer Entwicklung.

Vitamin-K-Antagonisten ▼ Vitamin-K-Antagonisten (VKA) gibt es seit über 60 Jahren im klinischen Alltag. Sie sind die etablierte Form der oralen Langzeitantikoagulation bei Millionen von Patienten mit Vorhofflimmern, venöser Thromboembolie, künstlichen Herzklappen oder arteriellen Bypässen. Hinsichtlich der Blutungskomplikationen unter VKA werden immer wieder folgende Argumente für eine VKA-basierte Antikoagulation angeführt: 3 Schwere Blutungen sind selten (in den Studien der letzten Jahre ca. 3–3,5 %). 3 Es gibt eine jahrzehntelange Erfahrung im Umgang mit VKA-bedingten Blutungen. 3 Mit Vitamin K steht ein spezifisches Antidot und mit dem Faktorenkonzentrat PPSB (Prothrombinkonzentrat) ein unspezifisches Notfallmedikament zur Verfügung. Alle diese Aussagen sind in der Sache nicht falsch, bilden die Realität aber nicht ab: 1.) Während schwere Blutungen unter VKA bei streng selektierten Patienten in klinischen Studien in der Tat nur bei etwa 3 % pro Jahr auftreten, zeigen zahlreiche Studien in den letzten 20 Jahren, dass die Rate im klinischen Alltag mit etwa 6 % pro Jahr wesentlich höher liegt (q Tab. 1, Spalte 2). Die Häufigkeit des Problems wird somit unterschätzt. 2.) Vitamin K ist in der Tat ein spezifisches Antidot. Es wirkt aber nur indirekt, indem es der Leber das fehlende Substrat für die Produktion funktionierender Gerinnungsfaktoren ersetzt. Die Normalisierung der Gerinnungssituation dauert daher in Abhängigkeit von der Lebersynthese und der Halbwertszeit des VKA viele Stunden bis mehrere Tage, weshalb Vitamin K als Notfallmedikament ungeeignet ist.

3.) PPSB ist ein Notfallmedikament, welches bei Blutungen unter VKA fehlende Gerinnungsfaktoren sofort zuführt. Problematisch ist, dass die meisten VKA eine wesentlich längere Halbwertszeit als die substituierten Gerinnungsfaktoren haben, so dass nach kurzer Wirksamkeit des PPSB oft im Verlauf ein erneuter starker INR-Anstieg und Rezidivblutungen zu beobachten sind. Darüber hinaus kann PPSB bei intrakraniellen Blutungen zwar rasch die INR korrigieren, verhindert das Voranschreiten der Blutung in der Folge aber nur ungenügend [3].

J. Beyer-Westendorf1 Angiologie Angiologie | Commentary

Im klinischen Alltag wird daher die Sicherheit von VKA und die Wirksamkeit von PPSB und Vitamin K eher überschätzt und die hohe Sterblichkeit nach VKA-assoziierter schwerer Blutung häufig sehr unterschätzt. (q Tab. 1; Spalte 3).

Klinische Relevanz Schwere Blutungen unter Vitamin-K-Antagonisten außerhalb kontrollierter Studien sind häufig, ihre Konsequenzen schwerwiegend und mit einer hohen Sterblichkeit assoziiert. Eine regelmäßige Abschätzung des Blutungsrisikos (HAS-BLED-Score) vor und während der Therapie, engmaschige INR-Kontrollen (max. 4 Wochen!) und eine Reduktion von Begleitrisiken (Thrombozytenhemmer, NSAR!) sind für jeden VKA-Patienten obligat.

Nicht-VKA-basierte orale Antikoagulanzien ▼ Seit einigen Jahren sind Nicht-VKA-basierte orale Antikoagulanzien (NOAK) wie Apixaban, Dabigatran und Rivaroxaban im klinischen Einsatz und lösen die VKA in den großen Indikationen Vorhofflimmern und venöser Thromboembolie zunehmend ab. Neben der einfacheren Handhabung dieser Medikamente ist vor allem die therapeutische Breite der Grund für diesen Wechsel. In den Zulassungsstudien an mehr als 100 000 Patienten zeigte sich im Vergleich mit dem VKA Warfarin kein Anhalt dafür, dass NOAK häufiger oder schwerere Blutung verursachen würden. Im Gegenteil: NOAK zeigten konsistent in allen Studien ein vergleichbares oder verbessertes Blutungsrisiko (Rate an schweren NOAK-Blutungen in den großen VHFStudien konsistent 2,1–3,5 %/Jahr vs. 3,1–3,4/Jahr bei VKA). Vor allem die Rate der gefürchteten intrakraniellen Blutungen konnte in allen Studien durch NOAK im Vergleich zu den VKA signifikant gesenkt werden (0,2–0,5 %/Jahr vs. 0,7–0,8 %/Jahr). Demgegenüber kam es in einigen Studien zu einem leichten Anstieg von gastrointestinalen Blutungen unter den NOAK.

Institut Bereich Angiologie, Universitäts GefäßCentrum, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus der Technischen Universität Dresden Bibliografie DOI 10.1055/s-0034-1387393 Online Publikation: 06.11.2014 Dtsch Med Wochenschr 0 2014; 1390 0:2491–2493 · © Georg Thieme Verlag KG · Stuttgart · New York · ISSN 0012-04721439-4 13 Korrespondenz PD Dr. Jan Beyer-Westendorf Universitäts GefäßCentrum, Bereich Angiologie am Universitätsklinikum Carl Gustav Carus der Technischen Universität Dresden Fetscherstr. 74 01307 Dresden Tel. 0351/4583659 Fax 0351/4584359 eMail [email protected]

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Tab. 1 Studien zur Rate und zur Sterblichkeit von mit Vitamin-K-Antagonisten (VKA) assoziierten schweren Blutungen im klinischen Alltag (in der Regel Kohortenstudien; in der Meta-Analyse von Linkins et al. [9] sind auch randomisierte kontrollierte Studien enthalten). Patienten

Rate schwerer Blutungen unter VKA

3-Monats-Sterblichkeit nach schwerer VKA-Blutung

Studie

820 Patienten (VKA-Neubeginn)

6,5 %/Jahr

13/87 (14,9 %)

[2]

261 Patienten (Warfarin)

5,3 % im ersten Jahr

1/18 (5,5 %)

[4]

682 Patienten (VKA-Neubeginn)

6,0 %/ 100 Pat.-Jahre

7/45 (15,6 %)

[12]

2090 Patienten mit neuer VTE

Hospitalisation: 12,6/100 Pat.-Jahre

nicht angegeben

[14]

125 195 Pt. (VKA-Neubeginn)

3,8 %/ Jahr

1963/10840 (18,1 %)

[5]

Meta-Analyse von 33 VTE-Studien; 10 757 Pat.

7,2 %/ 100 Pat.-Jahre

37/276 (13,4 %)

[9]

Hospitalisierung wegen VKA-Blutung

entfällt

Tag 90: 41/290 (14,1 %)

[6]

Wie oben bereits ausgeführt, ist im klinischen Alltag außerhalb der großen Studien grundsätzlich mit einer höheren Rate schwerer Blutungen zu rechnen, da Patienten weniger stark selektiert und weniger intensiv überwacht werden können. Daher ist die Erhebung aussagekräftiger Alltagsdaten unter NOAK-Therapie essenziell. Erste entsprechende Daten wurden kürzlich vom prospektiv geführten Dresdner NOAC-Register publiziert [1]. Dabei zeigte sich bei 1776 Patienten unter Rivaroxaban-Therapie eine Rate schwerer Blutungen von etwa 3– 4 % pro Jahr. Die Daten geben Hinweise, dass der oben erwähnte Anstieg schwerer VKABlutungen im klinischen Alltag außerhalb klinischer Studien bei den NOAK wohl nicht in gleichem Maße zu beobachten ist.

Klinische Relevanz Blutungen sind auch die häufigsten und schwerwiegendsten Nebenwirkungen der NOAK. Die regelmäßige Abschätzung des Blutungsrisikos vor und während der Therapie, Kontrollen der Nierenfunktion, die Beachtung der Dosisempfehlungen und der wenigen Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten sind wichtige Maßnahmen, um das Blutungsrisiko zu begrenzen.

Schwere Antikoagulanzienblutung ▼ Immer wieder wird gegen die NOAK argumentiert, dass es weder spezifische Antidots noch zuverlässige und allgemein verfügbare Notfall-Gerinnungstests gibt, und dass zu wenige Erfahrungen im Umgang mit schweren NOAK-Blutungen vorliegen. In Subanalysen der großen Zulassungsstudien zeigt sich aber, dass trotz fehlender spezifischer Antidots und spezifischer Notfall-Gerinnungstests der Ressourcenverbrauch und die Prognose bei schweren NOAK-bedingten Blutungen günstiger war als in der mit VKA behandelten Vergleichsgruppe (q Tab. 2). Konsistent zeigt sich, dass NOAK-Blutungen zwar öfter mit Transfusionen, we-

sentlich seltener aber mit Plasma oder Faktorenkonzentraten behandelt werden mussten. Dieses ist ein deutlicher Beleg dafür, dass die Maßnahmen zur Behandlung relevanter NOAK-Blutungen oft auf eine Behandlung des Blutverlustes begrenzt werden können, aber kein gezieltes Gerinnungsmanagement (wie etwa eine Antagonisierung der Blutverdünnung) erforderlich ist. Hinsichtlich der Sterblichkeit und der Krankenhausverweildauer zeigt sich ein Trend zugunsten der Patienten, welche schwere Blutungen unter einem NOAK erlitten. Eine Auswertung der Blutungen bei 1776 Rivaroxaban-Patienten aus dem Dresdner NOAC-Register zeigte, dass die Sterblichkeit in den 3 Monaten nach einer Krankenhauseinweisung wegen einer Blutung unter Rivaroxaban nur etwa 6 % betrug [1] und damit erheblich niedriger lag als die in der Literatur berichtete Sterblichkeit nach vergleichbar schweren VKA-Blutungen (q Tab. 1, Spalte 3). Die gleiche Arbeitsgruppe hat 2013 eine Analyse von VKA-Blutungen mit Hospitalisierung aus dem Großraum Dresden veröffentlicht [6] (letzte Zeile in q Tab. 1). Hier zeigte sich eine 3-MonatsSterblichkeit von über 14 % nach stattgehabter klinisch relevanter Blutung unter einem VKA. Somit lässt sich sowohl bei selektierten Patienten in Zulassungsstudien, als auch in großen Registerstudien im klinischen Alltag demonstrieren, dass die Sterblichkeit nach einer schweren VKA-Blutung hoch ist, und dass schwere Blutungen unter NOAK eine deutlich günstigere Prognose aufweisen.

Klinische Relevanz NOAK versprechen eine Senkung der Rate an schweren Blutungen, aber auch eine bessere Prognose im Falle einer schweren Blutung. Daher sollte bei Neueinstellungen (höchstes Risiko einer VKA-Blutung in den ersten 6 Monaten!) und bei Patienten mit starken schwankenden INR-Werten unter VKA-Therapie eine Therapie mit einem NOAK erwogen werden.

Blutungen unter oraler Antikoagulation ▼ Blutungen unter oralen Antikoagulanzien sollten generell ernstgenommen werden. Bagatellblutungen können durch Allgemeinmaßnahmen in aller Regel ausreichend behandelt werden: Kompression der Blutungsquelle, ggf. Gefäßverödungen bei Epistaxis, blutstilllende Mundspüllösungen bei Mundoder Rachenblutungen. Die meisten schweren Blutungen treten im Verlauf nach vorherigen Bagatellblutungen auf. Auffällige Bagatellblutungen sind daher als Warnhinweis anzusehen. Diese sollten Anlass sein, die Medikamentendosis (INR bei VKA, Einnahmeintervall bei NOAK) und Blutbild (Anämie? Thrombozytenzahl?) sowie Leber- und Nierenfunktion zu überprüfen. Zeigt sich eine klinisch relevante Blutung, sind zunächst allgemeine Erstmaßnahmen durchzuführen: Puls und Blutdruck messen, venösen Zugang legen und Volumen substituieren, Abschätzung der wahrscheinlichen Blutungsquelle. Eine einfache Faustregel gilt für den Patientenkontakt im ambulanten Bereich: Ein blutender Patient unter oraler Antikoagulation mit einem Blutdruck unter 120 mmHg oder einem Puls über 90/min ist immer als Notfall anzusehen und bedarf einer Notfalleinweisung in Arztbegleitung! Im Fall einer gastrointestinalen oder einer anderweitig endoskopisch behandelbaren Blutungsquelle empfiehlt sich bereits zu Beginn ein endoskopisches Vorgehen. Meistens kann die Blutungsquelle lokalisiert und suffizient behandelt werden, so dass das Warten auf Laborwerte oder „Antidots“ ein Zeitverlust ist. Ist eine klinisch relevante Blutungsquelle nicht endoskopisch zu behandeln, kommt es entscheidend auf die Lokalisation der Blutung, die Art der Antikoagulation (Halbwertszeit der NOAK etwa 10 Stunden; Halbwertszeit der VKA mehrere Tage!) und den Zeitpunkt der letzten Einnahme an. Für das

Dtsch Med Wochenschr 2014; 139: 2491–2493 · J. Beyer-Westendorf, Blutungskomplikationen unter oraler …

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Studie 3 1121 schwere Blutungen Subgruppenanalyse RE-LY [10];

3 789 schwere Blutungen Subgruppenanalyse ARISTOTLE [7]; 3 840 schwere Blutungen Subgruppenanalyse ROCKET-AF [11]

schwere Blutungen unter NOAK

schwere Blutungen unter VKA

Sterblichkeit

9,1 %

13,0 %

Transfusion Blut

61 %

42 %

Transfusion Plasma

19,8 %

30,2 %

Intensivstation im Mittel

1,6 Tage

2,7 Tage

Sterblichkeit Tag 30

11 %

15,4 %

Transfusion Blut

41,9 %

40,7 %

Intervention zur Blutstillung

30,6 %

29,4 %

Gesamtsterblichkeit

20,4 %

26,1 %

Transfusion Blut (≥ 2 Erythrozytenkonzentrate) 36,9 %

31,5 %

Transfusion Plasma

44,5 %

89,0 %

Gabe Prothrombinkonzentrat

0,9 %

2,2 %

Hospitalisierung im Mittel

5 Tage

6 Tage

Management von Blutungen unter NOAK gibt es verschiedene Expertenempfehlungen, auf die hier verwiesen wird [8, 13]. Generell gilt, dass bei klinisch relevanten, aber nicht akut lebensbedrohlichen Blutungen unter NOAK zumeist ein abwartendes Vorgehen gerechtfertigt ist (kurze Halbwertszeit). In lebensbedrohlichen Fällen wird die Gabe von PPSB (und bei Dabigatran die Dialyse) empfohlen. Im Falle von VKA-Blutungen würde man bei leichteren Blutungen ebenfalls abwarten, ggf. die Dosis reduzieren oder Vitamin K geben und im Falle schwerer Blutungen mittels Vitamin-K- und ggf. wiederholten PPSB-Gaben therapieren. Für jede Art von lebensgefährlichen Blutungen steht mit dem rekombinanten FaktorVII-Konzentrat im Übrigen ein potenter Gerinnungsaktivator zur Verfügung, dessen Einsatz aber absoluten Notfällen vorbehalten bleiben sollte. In Fällen akut lebensbedrohlicher Blutungen unter oralen Antikoagulanzien werden in der Regel die genannten Maßnahmen zur Gerinnungsnormalisierung mit endoskopischen und/oder chirurgischen Maßnahmen zur Blutstillung ohne Zeitverlust kombiniert. Für NOAK sind spezifische Antidots in klinischer Entwicklung: ein spezifischer Antagonist für die Gruppe der Faktor-X-Hemmer (PRT064445, andexanet alfa) und für Dabigatran ein direkter Antikörper (aDabi-Fab). Weitere Daten, u. a. von aktuell laufenden multinationalen großen Registern (GLORIA-AF, XALIA, GARFIELD-AF, GARFIELD-VTE), werden das Wissen um Blutungen unter oraler Antikoagulation im klinischen Alltag vertiefen.

Klinische Relevanz Für Bagatellblutungen unter oralen Antikoagulanzien ist es in aller Regel ausreichend abzuwarten und das Risiko abzuschätzen. Klinisch relevante Blutungen bedürfen einer suffizienten Erstversorgung (gefährdete Patienten erkennen und begleiten!) und einer detaillierten Kenntnis von Art, Dosis und Einnahmezeitpunkt der Antikoagulation. Standardisierte Protokolle für die Versorgung von VKA- und NOAK-Blutungen müssen in jeder Notaufnahme verfügbar sein.

Autorenerklärung: Der Autor erklärt, dass er Honorare von Bayer Healthcare, Boehringer-Ingelheim, Pfizer und Daiichi Sankyo für Forschungsprojekte und Vorträge erhalten hat. Er erklärt, dass diese Honorare ohne Bezug auf den Inhalt des vorliegenden Artikels sind. Literatur 1 Beyer-Westendorf J, Forster K, Pannach S et al. Rates, management and outcome of bleeding complications during rivaroxaban therapy in daily care: results from the Dresden NOAC registry. Blood 2014 2 Beyth RJ, Quinn LM, Landefeld CS. Prospective evaluation of an index for predicting the risk of major bleeding in outpatients treated with warfarin. Am J Med 1998; 105: 91–99 3 Dowlatshahi D, Butcher KS, Asdaghi N et al. Poor prognosis in warfarin-associated intracranial hemorrhage despite anticoagulation reversal. Stroke 2012; 43: 1812–1817 4 Gitter MJ, Jaeger TM, Petterson TM et al. Bleeding and thromboembolism during anticoagulant therapy: a population-based study in Rochester, Minnesota. Mayo Clin Proc 1995; 70: 725–733 5 Gomes T, Mamdani MM, Holbrook AM et al. Rates of hemorrhage during warfarin therapy for atrial fibrillation. Cmaj 2013; 185: E121–127

6 Halbritter K, Beyer-Westendorf J, Nowotny J et al. Hospitalization for Vitamin-K-Antagonistrelated bleeding – treatment patterns and outcome. J Thromb Haemost 2013; 11: 651– 659 7 Hylek EM, Held C, Alexander JH et al. Major bleeding in patients with atrial fibrillation receiving apixaban or warfarin: The ARISTOTLE Trial (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation): Predictors, Characteristics, and Clinical Outcomes. J Am Coll Cardiol 2014; 63: 2141–214710.1016/j.jacc.2014.02.549 8 Koscielny J, Beyer-Westendorf J, von Heymann C et al. [Risk of bleeding and haemorrhagic complication with rivaroxaban – periprocedural management of haemostasis]. Hamostaseologie 2012; 32: 287–293 9 Linkins LA, Choi PT, Douketis JD. Clinical impact of bleeding in patients taking oral anticoagulant therapy for venous thromboembolism: a meta-analysis. Ann Intern Med 2003; 139: 893–900 10 Majeed A, Hwang HG, Connolly SJ et al. Management and outcomes of major bleeding during treatment with dabigatran or warfarin. Circulation 2013; 128: 2325–2332 11 Piccini JP, Garg J, Patel MR et al. Management of major bleeding events in patients treated with rivaroxaban vs. warfarin: results from the ROCKET AF trial. Eur Heart J 2014 12 Steffensen FH, Kristensen K, Ejlersen E et al. Major haemorrhagic complications during oral anticoagulant therapy in a Danish population-based cohort. J Intern Med 1997; 242: 497–503 13 Steiner T, Bohm M, Dichgans M et al. Recommendations for the emergency management of complications associated with the new direct oral anticoagulants (DOACs), apixaban, dabigatran and rivaroxaban. Clin Res Cardiol 2013; 102: 399–412 14 Willey VJ, Bullano MF, Hauch O et al. Management patterns and outcomes of patients with venous thromboembolism in the usual community practice setting. Clin Ther 2004; 26: 1149–1159

PD Dr. Jan Beyer-Westendorf

Bitte Foto Universitäts GefäßCentrum, nachreichen

Bereich Angiologie am Universitätsklinikum Carl Gustav Carus der Technischen Universität Dresden

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Tab. 2 Subgruppenanalyse zum Management und Outcome von schweren Blutungen unter NOAK und VKA in den VHF-Studien. Wichtig: Ein studienübergreifender Vergleich der Blutungen sollte nicht erfolgen, da die Studien untereinander nicht vergleichbar sind. Entscheidend ist der Vergleich zwischen den Ergebnissen der VKA- und der NOAK-Blutungen innerhalb einer Studie.

[Bleeding complications under oral anticoagulation].

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