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Übersicht

Drug-Delivery-Strategien zur gezielten Behandlung von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen

Autoren

C. Lautenschläger, C. Schmidt, K. Lange, A. Stallmach

Institut

Gastroenterology, Hepatology, Infectiology, University Hospital Jena, Clinic for Internal Medicine IV, Jena

Schlüsselwörter

Zusammenfassung

Abstract

"

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Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED) sind häufig auftretende Erkrankungen bei jungen Erwachsenen, die mit rezidivierender oder chronisch-entzündlicher Krankheitsaktivität einhergehen. Die Therapie ist bislang geprägt durch die Gabe von antiinflammatorischen oder immunsuppressiven Wirkstoffen, die die intestinale Entzündung begrenzen und entsprechend Krankheitssymptome lindern. Derzeitige CED-Behandlungsstrategien zeichnen sich aber durch eine begrenzte therapeutische Effizienz und dem potenziellen Auftreten schwerer unerwünschter Nebenwirkungen aus. Dieser Übersichtsartikel fasst sog. „Drug-Delivery-Strategien“ zur Behandlung von CED zusammen. Dazu werden etablierte „Intestine-Targeting-Strategien“ vorgestellt, die gezielt Wirkstoffe in den entsprechenden Darmabschnitt an den Ort der Entzündung liefern, wie z. B. Prodrugs und Formulierungen mit pH-/zeitkontrollierter Wirkstofffreisetzung. Zusätzlich werden auch zukunftsorientierte „Disease-Targeting-Strategien“ diskutiert, die selektiv Wirkstoffe im Bereich der intestinalen Entzündung freisetzen, wie z. B. mikro-/nanoskalige synthetische und biologische Wirkstoffträger. Dadurch kann die therapeutische Effizienz in der Behandlung von CED erhöht und das Risiko von unerwünschter Arzneimittelnebenwirkung minimiert werden.

Inflammatory bowel disease (IBD) is a frequently occurring disease in young people, which is characterized by chronic inflammation of the gastrointestinal tract. The therapy of IBD is dominated by the administration of anti-inflammatory and immunosuppressive agents, which suppress the intestinal inflammatory burden and improve the disease-related symptoms. Present treatment strategies are characterized by a limited therapeutical efficacy and the occurrence of adverse drug reactions. The development of novel disease-targeted drug delivery strategies is preferable for a more effective therapy and thus demonstrates the potential to address unmet medical needs. This review gives an overview about drug delivery strategies for the treatment of IBD. Therefore, established intestine-targeting strategies for a selective drug release into the diseased part of the gastrointestinal tract will be presented, including prodrugs, and dosage forms with pH-/time-dependent drug release. Furthermore future-oriented disease-targeting strategies for a selective drug release into the intestinal inflammation will be described, including micro-/nanosized synthetic and biologic drug carriers. This novel therapeutic approach may enable a more effective anti-inflammatory treatment of IBD with reduced risks of adverse reactions.

Einleitung

Jahre aber relativ niedrig darstellt [1, 2]. Passend zu diesen Daten brauchen bis zu 50 % der Patienten keine systemische Steroidtherapie; diese Patienten sind mit Basistherapeutika wie 5-ASA und Budesonid gut versorgt [3, 4]. Im Gegensatz dazu ist bei ca. 25 % der Patienten eine chronische, teilweise hohe Krankheitsaktivität zu beobachten. Bis zu 25 % weisen den typischen rezidivierenden Verlauf auf, in dem sich Phasen der Remission mit akuten Schüben abwechseln. Bei diesen

● chronisch-entzündliche ● ● " "

Darmerkrankung Morbus Crohn Colitis ulcerosa

Key words

● chronic inflammatory "

bowel disease

● Crohn's disease ● ulcerative colitis " "

eingereicht 2.7.2014 akzeptiert 14.12.2014 Bibliografie DOI http://dx.doi.org/ 10.1055/s-0034-1398793 Online-Publikation: 27.2.2015 Z Gastroenterol 2015; 53: 226–234 © Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York · ISSN 0044-2771 Korrespondenzadresse Dr. Christian Lautenschläger Gastroenterology, Hepatology, Infectiology, University Hospital Jena, Clinic for Internal Medicine IV Erlanger Allee 101 07745 Jena Germany christian.lautenschlaeger@ med.uni-jena.de

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Der Verlauf bei Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) ist sehr variabel. Epidemiologische Untersuchungen insbesondere aus Skandinavien zeigen, dass ein großer Teil der Patienten mit Colitis ulcerosa (CU) und auch Morbus Crohn (MC) einen zur Diagnose führenden schwereren Krankheitsschub haben und sich die Krankheitsaktivität während der nachfolgenden

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Drug delivery strategies for targeted treatment of inflammatory bowel disease

Übersicht

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Patienten treten neben der intestinalen Symptomatik häufig auch extraintestinale Manifestationen der CED auf (Fieber, Kachexie, Arthralgien/Arthritiden, Hautveränderungen, Augenerkrankungen). Diese Krankheitsverläufe begründen auch das Verständnis, dass es sich bei CED um systemische entzündliche Erkrankungen handelt. Für diese Patienten mit komplex verlaufenden CED sind bisher die therapeutischen Möglichkeiten limitiert. Auch beim konsequenten Einsatz aller Medikamente einschließlich Steroiden, klassischer Immunsuppressiva wie Azathioprin oder Methotrexat und Biologika wie Anti-TNF-Antikörpern oder Anti-Integrin-Antikörpern zeigt sich in kontrollierten Studien, dass die Remissionsraten innerhalb von 2 – 3 Monaten (je nach Endpunkt der Studie) bzw. nach einem Jahr nur zwischen 20 und 40 % liegen. Im täglichen Alltag können insgesamt sicher bessere Ergebnisse von bis zu 70 % erreicht werden [5]; unzweifelhaft besteht aber bei einem relevanten Teil der CED-Patienten der Bedarf für neue und effektivere Medikamente. Überblick über selektive Behandlungsstrategien bei CED.

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Diese Nebenwirkungen, aber auch die begrenzte Wirkung begründen die Suche nach therapeutisch-wirkenden Stoffen mit lokaler Wirkung, d. h. einer Wirkung, die auf den Ort der Entzündung begrenzt ist. Die Etablierung dieser Behandlungsstrategien zielt dabei insbesondere auf den komplexen CED-Patienten mit hoher systemischer Entzündungsaktivität bei gleichzeitiger Begrenzung/Reduktion von Nebenwirkungen. Hieraus könnte sich, zumindest im theoretischen Ansatz, ein Problem ergeben: Kann ein Therapeutikum mit begrenzter lokaler Wirkung im Intestinaltrakt zu einer Besserung einer intestinalen Entzündungskrankheit bei Patienten mit systemischen Symptomen führen? Gerne wird das Beispiel eines „ausgedehnten Flächenbrands“ angeführt, der nicht erfolgreich durch die Bekämpfung des initial lokalisierten Ausgangsherdes bekämpft werden kann. Argumente für diese Überlegungen leiten sich auch z. B. aus klinischen Studien zu Budesonid ab. Budesonid ist mit seiner topischen Wirkung aufgrund der besonderen Galenik, z. B. bei Patienten mit Morbus Crohn mit höherer Krankheitsaktivität (gemessen an einem CDAI über 250 Punkte) oder extraintestinalen Symptomen deutlich weniger effektiv, als bei Patienten mit niedriger Entzündungsaktivität [6]. Im Gegensatz dazu zeigt sich aber, dass durch Vedolizumab mit seiner überwiegend auf den Gastrointestinaltrakt beschränkten Wirkung auch bei Patienten, die z. B. nicht mehr auf eine Anti-TNF-Therapie ansprechen, therapeutische Erfolge zu erzielen sind. So zeigen experimentelle Studien, dass durch Einsatz von Vedolizumab mit Blockierung der in den Intestinaltrakt einwandernden Lymphozyten, auch die systemische Entzündungsaktivität reduziert wird [7, 8]. Insofern sind diese Ergebnisse ein Argument dafür, dass die Reduktion der entzündlichen Aktivität im Intestinaltrakt insgesamt zu einer Besserung führen kann und therapeutische Ansätze, die auf die lokale Freisetzung entzündungshemmender Pharmazeutika abzielen, ein großes Potenzial haben.

Targeted-Drug-Delivery-Strategien !

Unter gezielten Behandlungsstrategien werden pharmazeutische Konzepte verstanden, die Wirkstoffe effektiver an den gewünschten Wirkort bringen. Dadurch soll eine maximale therapeutische Effektivität bei einer gleichzeitigen Reduktion von unerwünschten

Wirkungen erreicht werden [9]. Grundsätzlich werden zwei unterschiedliche pharmazeutische Konzepte differenziert, einmal das „Drug-Targeting“ und andererseits das „Targeted-Drug-Delivery“.

Begriffsdefinitionen Beim „Drug-Targeting“ werden Wirkstoffe hergestellt, die am gewünschten Wirkort selektiv pharmakologisch aktiv werden, wie z. B. therapeutische Antikörper. Im Gegensatz dazu werden bei „Targeted-Drug-Delivery“-Systemen die Wirkstoffe durch geeignete Wirkstoffträger an den gewünschten Wirkort gebracht/freigesetzt, damit sie dort ihre selektive pharmakologische Wirkung ausüben. Beim „Intestine-Targeting“ werden Wirkstoffträger entwickelt, die eine selektive Wirkstofffreisetzung im gewünschten Darmabschnitt ermöglichen. Das „Intestine-Targeting“ bietet somit die Grundlage, gezielt Wirkstoffe in den entzündeten Darm zu bringen, wie z. B. in das entzündete Kolon bei der Colitis ulcerosa. Im Gegensatz dazu ermöglicht ein „Disease-Targeting“, dass Wirkstoffe gezielt in die intestinale Entzündung transportiert und dort freigesetzt werden, unabhängig vom Darmabschnitt. Derartige „Targeted-Drug-Delivery“-Systeme (TDDS) besitzen eine Reihe von therapeutischen Vorteilen, wie z. B. die Reduktion von systemischen Nebenwirkungen durch eine verringerte Wirkstoffabsorption in gesundes Gewebe und die systemische Zirkulation, eine Dosisreduktion durch hohe lokale Wirkstoffkonzentrationen am Wirkort, eine reduzierte Einnahmefrequenz und ein verringertes Risiko von Arzneimittelinteraktionen [10]. Somit können im Fall der CED hochpotente Wirkstoffe wie z. B. Immunsuppressiva selektiv an die intestinale Entzündung herangeführt werden, ohne dass systemische Arzneimittelnebenwirkungen " Abb. 1) [11]. hervorgerufen werden (●

Intestine-Targeting-Strategien: rektale Applikationsroute Eine klassische Form der Intestine-Targeting-Strategie ist die rektale Applikationsform von Wirkstoffen, die so gezielt das Rektum bzw. das distale Kolon erreichen. Dazu können wirkstoffhaltige Suppositorien, Einläufe und Schäume genutzt werden, um effektiv bei hohen lokalen Wirkstoffkonzentrationen die Entzündung bei z. B. der distalen CU zu reduzieren [11]. In der Behandlung der Proktitis bzw. distalen Kolitis sind topische 5-ASA-Präparate (first-line) wirkungsvoller in der Induktion einer Remission als oral zugeführte Präparate [12, 13]. Metaana-

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Abb. 1

Gezielte Therapie der intestinalen Entzündung

Übersicht

lysen zeigen, dass 67 % der Proktitispatienten unter einer topischen 5-ASA-Therapie eine Remission erfahren. Dabei sind Arzneiformulierungen mit 1 g 5-ASA ausreichend [14]. Bei ausgedehnteren Entzündungen, wie der linksseitigen Kolitis, sollten Schäume und/oder Einläufe, die mindestens 2 g 5-ASA enthalten, eingesetzt werden [15]. Sollte keine Remission erreicht werden, ist eine Kombinationstherapie mit topischen Steroiden, wie z. B. Beclomethason, notwendig [16]. Beim Nichterreichen einer Remission sollte zusätzlich eine orale 5-ASA-Behandlung eingesetzt werden [15]. Eine Kombinationstherapie mit 4 g topischen 5-ASA und 2 g peroralen 5-ASA zeigt dabei eine therapeutische Effektivität von 88 % [15]. In der Behandlung der ausgedehnten und fulminanten Kolitis hat die topische Therapie mit 5-ASA ebenfalls zur notwendigen systemischen Steroidtherapie einen additiven Charakter [13]. Metaanalysen zeigen zusätzlich, dass 50 % der Kolitispatienten eine Mukosaheilung erfahren, unabhängig von der rektalen Arzneiformulierung [17]. Systemische Arzneimittelnebenwirkungen in der topischen Therapie sind selten im Vergleich zur oralen Therapie.

Intestine-Targeting-Strategien: orale Applikationsroute Die zweite Form der Intestine-Targeting-Strategie ist die perorale Applikationsform von wirkstoffhaltigen Tabletten, Kapseln und Granulaten, die je nach Arzneiformulierung den entzündeten Darmabschnitt erreichen und dort selektiv Wirkstoffe freisetzen. Aufgrund unterschiedlicher intestinaler Bedingungen, wie z. B. pH-Wert, Verweildauer, Wassergehalt, Darmdruck und die Keimbesiedlung, sind verschiedene Formulierungsstrategien entwickelt worden, die eine gezielte Wirkstofffreisetzung in den entzündeten Darmabschnitt ermöglichen [11]. Sogenannte Prodrugs sind pharmakologisch inaktive Verbindungen, die erst nach Biotransformation in die aktive Wirkstoffform umgewandelt werden. Dabei ist der Wirkstoff kovalent an ein Hilfs-/Träger- oder weiteres Wirkstoffmolekül gekoppelt, das durch entsprechende enzymatische Reaktionen in die aktive Form umgewandelt wird. Als klassische Substanz einer „Intestine-Targeting“-Strategie wurde bereits in den 30er-Jahren durch N. Svarts Salazosulfapyridin als Prodrug zur Behandlung der Colitis ulcerosa eingesetzt [18]. Durch die Bakterien im Kolon wird die Azoverbindung zwischen dem Trägermolekül Sulfapyridin und dem Wirkstoff 5-ASA gespalten. Dieses und andere Prodrugs zeigen eine entsprechende Inertheit im Magen, Jejunum und Ileum. Erst im Kolon werden die Prodrugs durch intestinale Enzyme, wie z. B. bakterielle Azoreduktasen [19], Galactosidasen [20] oder Xylosidasen [21] metabolisiert und in 5ASA umgewandelt. Die bekanntesten Prodrugs in der CED-Thera" Tab. 1). In klinischen pie sind Sulfasalazin, und Olsalazin [22] (● Studien konnte Sulfasalazin eine ausreichende Effektivität in der

Induktion einer Remission erzielen. Aber im direkten Vergleich zu einer systemischen Steroidtherapie ist Sulfasalazin klar unterlegen. Nebenwirkungen durch den Sulfapyridinanteil limitierten den Einsatz, sodass dieses Prodrug heutzutage nur noch in wenigen Situationen eingesetzt wird. In Metaanalysen konnte Olsalazin keine therapeutische Überlegenheit zu Placebo zeigen [23]. Das pharmazeutische Konzept einer pH- und zeitabhängigen Wirkstofffreisetzung basiert auf den pH-Unterschieden zwischen den einzelnen Darmabschnitten (Magen: pH 1 – 2; Dünndarm: pH 5 – 8; Dickdarm: pH 8 – 9). Durch unterschiedliche Tablettenund Kapselüberzüge können Arzneiformulierungen hergestellt werden, die in den entsprechenden Darmabschnitten Wirkstoffe gezielt freisetzen. Derartige polymere Überzüge schützen die Arzneiformulierung und die Wirkstoffe vor dem sauren Magenmilieu bevor sich diese vollständig im gewünschten Darmab" Abb. 2). schnitt auflösen und die Wirkstoffe freisetzen [24] (● Mesalazin MMX ist eine neue Wirkstoffformulierung von 5-ASA, welches aus einer magensaftresistenten, pH-abhängigen Beschichtung besteht, die die initiale Freisetzung von 5-ASA solange verzögert, bis die Tablette einem pH von 7 oder höher ausgesetzt ist. Nach der Auflösung der Beschichtung kommt es zur Quellung und Bildung einer viskösen Gelmatrix, die die freie Diffusion von 5-ASA verlangsamt. Dadurch ist eine gleichmäßige Freisetzung von 5-ASA im Kolon sichergestellt. Phase-III-Studien zeigen für Mesalazin MMX deutlich einen therapeutischen Nutzen in der Induktion und den Erhalt der klinischen und endoskopischen Remission [25]. Die Effektivität der verschiedenen 5-ASA-Präparate ist bei Patienten mit Morbus Crohn und Colitis ulcerosa different zu beurteilen. So verweist die aktuelle Leitlinie zur Therapie der CU auf das therapeutische Potenzial im akuten Schub und bei der Remissionserhaltung hin. Eine Cochrane-Studie zeigt, dass es keinen Unterschied in der therapeutischen Effizienz sowie Arzneimittelnebenwirkungen zwischen den unterschiedlichen 5-ASA-Formulierungen in der Therapie der CU gibt. Die therapeutische Effektivität hängt wesentlich von der Dosis, weniger vom gewählten Präparat ab. Generell stellen 5-ASA-Präparate eine sichere Arzneiform mit einem geringen Risiko für unerwünschte Nebenwirkungen dar [26]. Beim MC scheinen 5-ASA-Präparate eine niedrigere therapeutische Effektivität im akuten Schub zu haben. So empfiehlt die aktuelle Leitlinie zur Diagnostik und Therapie des MC von 2014 lediglich, dass bei leichter Entzündungsaktivität des ileozökalen MC eine Therapie mit Mesalazin bzw. bei Patienten mit Crohn-Colitis mit leichter bis mäßiger Aktivität ein Therapieversuch mit Sulfasalazin durchgeführt werden kann. Eine weitere Cochrane-Studie zeigt, dass die verschiedenen 5ASA-Formulierungen keine therapeutische Effizienz in der Remissioninduktion beim aktiven MC besitzen. Auch im Remission-

Typ

Arzneimittel

Wirkstoffe

Mechanismus

Abschnitt

Azo

Sulfasalazine (Azulfidine [62])

5-ASA

bakterielle Azo-Reduktase

Kolon

Azo

Balsalazide (Colazal [63])

5-ASA

bakterielle Azo-Reduktase

Kolon

Azo

Olsalazine (Dipentum [64])

5-ASA

bakterielle Azo-Reduktase

Kolon

Amino

5-ASA-Gly[65] [66]

5-ASA

Hydrolyse durch Peptidasen

Kolon

Glycosid

Galac-5-ASA [67] Gluco-Dex [68]

5-ASA Dexamethason

Hydrolyse durch Glykosidasen

Kolon

Glucuronid

Glucu-Dex [69]

Dexamethason

Hydrolyse durch Glururonidasen

Kolon

Cyclodextrin

CyD-5-ASA [70] CyD-Pred [71]

5-ASA Prednisolon

bakterielle Hydrolyse

Kolon

Dextran

Dex-5-ASA [72]

5-ASA

Hydrolyse durch Esterasen und Dextranasen

Kolon

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Tab. 1 Intestine-Targeting – Prodrugs.

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serhalt und in der postoperativen Situation ist die Wirkung begrenzt und eine hohe „Number-to-treat“ von 10 – 15 wird beschrieben. Unstrittig ist, dass steroidale Arzneiformulierungen, wie z. B. Budesonid und Beclomethason sowohl beim Morbus Crohn als auch bei der Colitis ulcerosa eine Remission herbeiführen können [23]. Trotz des hohen First-pass-Effekts sind diese steroidalen Arzneimittel oft mit einem erhöhten Risiko von systemischen Nebenwirkungen verbunden. Derzeitig stehen nur perorale Arzneiformulierungen von 5-ASA und Kortikosteroiden für die CED-Therapie zur Verfügung. Eine neue perorale Arzneiformulierung von 6-Mercaptopurin, die den Wirkstoff im Ileum freisetzt, wurde in einer ersten klinischen Studie (Phase II) bei MC-Patienten eingesetzt. Diese 6-MercaptopurinFormulierung konnte überraschenderweise eine klare therapeutische Überlegenheit im direkten Vergleich zur systemischen Gabe von 6-Mercaptopurin nachweisen. MC-Patienten hatten nach 8 Behandlungswochen signifikant höhere Remissionsraten (34,5 vs. 0 %; p = 0,0121) und zeigten insgesamt ein höheres klinisches Ansprechen (48,3 vs. 21,4 %; p = 0,015). Zusätzlich traten weniger Nebenwirkungen auf (67,5 vs. 95,8 %, p = 0,0079) [27].

Disease-Targeting-Strategien – Vedolizumab, Etrolizumab Die derzeitigen Biologikatherapien durch Einsatz der TNF-α-Antikörper mit Infliximab, Adalimumab, Golimumab und Certolizumab pegol sind gekennzeichnet durch eine systemische Immunsuppression. Deshalb sind diese Biologika potenziell mit schweren systemischen Nebenwirkungen assoziiert, wie z. B. mit einem erhöhten Risiko von opportunistischen Infektionen oder malignen Erkrankungen [28, 29]. Ein neuer Ansatz zur gezielten Behandlung von intestinalen Entzündungen ist die Entwicklung therapeutischer Anti-Integrinα4β7-Antikörper. Das α4β7-Integrin vermittelt durch die Bindung mit dem endothelialen Adressin-Zelladhäsionsmolekül MAdCAM-1 die selektive Einwanderung proinflammatorischer Lymphozyten in die Darmwand und spielt somit eine Schlüsselrolle bei der Entstehung und Perpetuierung des Entzündungsprozesses. Bei der CED wird auf Endothelzellen in entzündlich-veränderten Darmabschnitten MAdCAM-1 verstärkt exprimiert. Vedolizumab inhibiert durch die Bindung an α4β7-Integrin auf zirkulierenden Lymphozyten deren Interaktion mit MAdCAM-1, wodurch die Migration in das entzündete Darmgewebe reduziert wird [30]. Eine Interaktion mit dem vaskulären Zelladhäsionsmoleküls VCAM-1 findet unter Vedolizumab nicht statt, sodass die neuronale Immunologie nicht beeinträchtig wird [31].

Intestine-Targeting bei CED.

In der GEMINI-I-Studie bei CU-Patienten erreichten nach sechs Behandlungswochen 47,1 % der Vedolizumab-Patienten eine klinische Remission im Vergleich zu 25,5 % der Placebopatienten (95 % CI = 11,6 – 31,7; p < 0,001). In der Erhaltungstherapie bei Patienten mit initialem Ansprechen zeigte sich nach Woche 52 eine klinische Remission von 44,8 (Placebo: 15,9 %; p < 0,001) [8]. In der GEMINI-II-Studie (3 Phase-III-Studien) bei MC-Patienten konnte bei 14,5 % der Vedolizumab-Patienten (Placebo: 6,8 %) eine klinische Remission nach 6 Behandlungswochen erreicht werden. Der Erhalt der klinischen Remission (Woche 52) wurde bei Respondern mittels Vedolizumab in 39,0 % und mittels Placebo in 21,6 % erzielt (p < 0,004) [7]. Aufgrund dieser Daten ist Vedolizumab seit dem 15.7.2014 in Deutschland zur Behandlung des Morbus Crohn und der Colitis ulcerosa zugelassen. Ein weiterer Anti-Integrin-Antikörper ist Etrolizumab, welcher gegen α4β7- und αEβ7-Integrine gerichtet ist. Somit besitzt Etrolizumab ähnlich wie Vedolizumab die Fähigkeit, zielgerichtet die intestinale Entzündungen zu therapieren. In einer Phase-IIStudie an Kolitispatienten konnte Etrolizumab eine klinische Remission schon nach 10 Wochen hervorrufen im Gegensatz zur Placebogruppe (21 vs. 0 %; p = 0,0040). Auch das Risiko von unerwünschten Arzneimittelnebenwirkungen lag bei der Etrolizumab-Therapie unterhalb der Placebogruppe (61 vs. 72 %), sogar opportunistische Infektionen sind nicht aufgetreten. Dabei waren Kopfschmerzen und Arthralgien die häufigsten Nebenwirkungen [32, 33]. Die Entwicklung von neuartigen Wirkstoffen, die gezielt die Interaktion zwischen Leukozyten und Endothelzellen bei entzündlichen Prozessen therapeutisch beeinflussen, stellt eine neuartige Behandlungsstrategie der CED dar. Neben Vedolizumab als Antiα4β7-Antikörper und Etrolizumab als Anti-β7-Antikörper stehen sogenannte „small molecules“, wie z. B. AJM300, CCX282-B zur Inhibierung von α4 und CCR9 zur Verfügung [34, 35].

Disease-Targeting-Strategien – Leaky gut Die intestinale Barriere bei CED ist geprägt durch eine gesteigerte intestinale Permeabilität mit einer veränderten Mukusschicht [36], einen Verlust von Tight-junction-Proteinen [37], und einen kompletten Epithelverlust bei erosiven und ulzerösen Läsionen [38]. Basierend auf intestinalen Enhanced-permeability(iEP)-Effekten könnten Targeted-Drug-Delivery-Systeme (TDDS) somit durch die gestörte Barriere in die Mukosa und ggf. Submukosa an den Ort der Entzündung translozieren und akkumulieren. Dort freigesetzte und akkumulierte Wirkstoffe würden somit zielge-

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Abb. 2

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Übersicht

Abb. 3 Schematische Darstellung der TargetedDrug-Delivery-Strategie bei CED im Vergleich zur gesunden Darmwand.

Abb. 4 a Anreicherung von Mikropartikeln in der gesunden und entzündeten intestinalen Barriere. b Illustration über das Verhalten der Partikeldeposition von Nanopartikel/Mikropartikel in Abhängigkeit der intestinalen Entzündungsaktivität.

richtet im entzündeten Gewebe agieren, ohne über die physiologische Darmbarriere in nicht entzündlich veränderte Darmabschnitte zu gelangen. Aus diesem theoretischen Ansatz würden sich herausragende therapeutische Vorteile im Vergleich zum IntestineTargeting, wie z. B. eine Erhöhung der therapeutischen Effizienz bei einer gleichzeitigen Reduktion von systemischen Nebenwirkungen ergeben. Potente Immunsuppressiva könnten selektiv zur lokalen Behandlung der Entzündung eingesetzt werden, ohne dass das Risiko von schweren Nebenwirkungen erhöht wird. Grundsätzlich lassen sich diese „Disease-Targeting-Strategien“ in " Abb. 1) [11]. synthetische und biologische TDDS unterteilen (●

Disease-Targeting-Strategien – lokale Injektion von Wirkstoffen Ein derzeitiger experimenteller Weg für ein „Disease-Targeting“ ist die lokale Applikation von Wirkstoffen in die intestinalen Läsionen. So können potente Wirkstoffe, wie z. B. TNF-α-Antikörper, direkt auf die Entzündungen aufgesprüht bzw. in die entzündete Mukosa injiziert werden. Grundsätzlich könnten hierdurch lokal hohe therapeutische Wirkstoffdosen erreicht werden, ohne dass systemische Nebenwirkungen auftreten. In einer Pilotstudie an Crohn-Patienten mit perianalen Fisteln zeigte sich durch die lokale Fistelinjektion von Adalimumab eine signifikante Verbesserung der perianalen Krankheitsaktivität bei einem gleichzeitigen Fehlen von unerwünschten Nebenwirkungen. Dabei konnte bei 75 % der Patienten (9 von 12 Patienten) die Fisteldrainage komplett entfernt werden [39]. Eine lokale Verringerung von infiltrierten T-Lymphozyten kann durch die lokale

Wirkstoffapplikation erreicht werden ohne das systemische Effekte bei zirkulierenden T-Effektorzellen auftreten [40]. Die lokale Injektion von Wirkstoffen ist jedoch nur geeignet zur Behandlung von äußeren Fistelerkrankungen. Eine Behandlung durch ein lokales Auftragen (Injektion, Aufsprühen) von Wirkstoffen auf die intestinale Entzündung oder Fistelerkrankung bleibt somit aber ein experimenteller Ansatz.

Disease-Targeting-Strategien – synthetische TDDS Synthetische TDDS sind charakterisiert durch die pharmazeutische Verwendung von verschiedenen biokompatiblen polymeren bzw. liposomalen Wirkstoffträgern im Nano- und Mikrometerbereich, wie z. B. Copolymere aus Milchsäure und Glykolsäure, Caprolaktone, Polyphosphazene, Polyphosphoester und Phospholipide. Diese TDDS werden peroral bzw. rektal verabreicht und reichern sich aufgrund ihrer Oberflächen- bzw. physikochemischen Eigenschaften in die intestinale Entzündung an und set" Abb. 3). zen lokal Wirkstoffe frei (● Aktuelle Targeting-Studien an CED-Patienten bzw. an intestinalen Makrobiopsien zeigen im Vergleich zu den experimentellen Studien an Zellkulturen und CED-Tiermodellen, dass Mikropartikel eine wesentliche bessere Targeting-Effizienz besitzen als Nanopartikel. Mikropartikel akkumulieren aufgrund ihrer Größe vermehrt und translozieren nicht so weit in das Gewebe bzw. " Abb. 4) [41, 42]. systemische Zirkulation wie Nanopartikel (● Über die Modulation der Größe hinaus wurden zur Steigerung der Targeting-Effizienz verschiedene Konzepte entwickelt, um selektiv polymere bzw. liposomale Wirkstoffträger in die intesti-

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somit entzündungshemmend wirkt, konnte eine akute DSS-Kolitis um 50 % signifikant verbessern. Die Sekretion von Trefoil-Proteinen (Faktoren) durch Lactococcus lactis zeigt im DSS-Modell eine signifikante Reduktion der Morbidität und Mortalität sowie die Förderung der mukosalen Wundheilung [45]. Eine Phase-IStudie mit Lactococcus lactis, welches therapeutische Dosen von IL-10 sezerniert, konnte in Patienten mit Morbus Crohn die Erkrankungsaktivität (CDAI, CRP) verringert und die therapeutische Unbedenklichkeit aufzeigen. Diese Studie verdeutlicht, dass dieser experimentelle Ansatz eine vielversprechende Behandlungsstrategie der CED darstellt. Im Gegensatz dazu sind bei nanopartikeltragenden Bakterien (Mikrobots) die Wirkstoffe in Form von Nanopartikeln auf der bakteriellen Zelloberfläche fixiert. Diese Form von TDDS eignet sich grundsätzlich zum gezielten Transport von Nichtproteinwirkstoffen, wie z. B. Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva. Diese TDDS können in intestinalen Entzündungen von Immunzellen phagozytiert werden und die therapeutischen Nanopartikel freisetzen. Dadurch kann gezielt die immunologische Aktivität reguliert werden. Phagozytierte Bakterien verlieren im endosomalen Kompartiment die Nanopartikel, welche dann intrazellulär Wirkstoffe oder Nukleinsäuren freisetzen können [49, 50]. Derzeit gibt es keine tierexperimentellen und klinischen

nale Entzündung zu bringen, wie z. B. Bioadhäsion, Mukoadhä" Tab. 2) [11]. sion und Mukopenetration (●

Disease-Targeting-Strategien – biologische TDDS Biologische TDDS sind charakterisiert durch die pharmazeutische Verwendung von nicht pathogenen Bakterien oder eukaryotischen Zellen als selektive Wirkstoffträger für Peptide, Proteine, Antikörper, Gene und chemischen Wirkstoffen. Zu den bakteriellen TDDS werden rekombinante Bakterien, nanopartikeltragende Bakterien und bakterielle Zellhüllen gezählt. Sie können peroral sowie rektal verabreicht werden und transportieren selektiv die Wirkstoffe zum Ort der intestinalen Entzündung. Rekombinate Bakterien sind Bakterien, die ein gewünschtes Proteinsyntheseprodukt, wie z. B. SOD, IL-10 exprimieren und dadurch als therapeutische Wirkstoffträger genutzt werden können. Erste Studien mit rekombinanten Bakterien bei Patienten mit MC zeigten eine gute Verträglichkeit und hohe therapeuti" Tab. 3). Tierexperimentelle Studien sche Effizienzen [43 – 47] (● zeigen eindrucksvoll, dass der Einsatz von Lactococcus lactis, welches therapeutische Dosen von IL-10 sezerniert, eine 50 %ige Reduktion der Aktivität der Maus-DSS-Kolitis herbeiführt [48]. Auch die Sekretion von Yersinia LcrV-Protein durch Lactococcus lactis, welches die körpereigene IL-10-Synthese stimuliert und

Bioadhäsion

Mukoadhäsion

Größe

Polymer

Studie

Wirkstoff

Nanopartikel [73]

Weizenkeim-Lektin, PLGA

Zellkultur

BSA

Nanopartikel [74]

Weizenkeim-Lektin PLGA

Ratten

Nanopartikel [75]

Sambucus nigra-Lektin, PVM/MA Ratten

BSA

Nanopartikel [76]

E. coli-Enterotoxin, Polystyrene

Zellkultur

–

Mikropartikel [77]

Tomaten-, Spargel-Lektin PLA

Muzin

BSA

Mikropartikel [78]

Chitosan, Eudragit S100

Probanden

Bariumsulfat

Mikropartikel [79]

Chitosan, Ca-Alginat

Maus-Kolitis

5-ASA

Mikropartikel [80]

N-Succinyl-Chitosan

Ratten-Kolitis

5-ASA

Mikropartikel [81]

Chitosan, Eudragit S100

Ratten-Kolitis

Budesonid

Chitosan, PLGA

Ratten-Kolitis

NF-ΚB

PEG-PLA

Ratten, Zellkultur

FITC-BSA

Nano- und Mikropartikel [42] PEG-PLGA

Makrobiopsien

–

Nanopartikel [84]

PEG-Poly(Sebacinsäure)

Mukus

–

Nanopartikel [85]

PEG-PLGA

Mukus

–

Nanopartikel [86]

PEG-PLA

Mukus

Rhodamin 6G

Liposome [87]

B-subunit Cholera-Toxin

Schweine

antisekretor. Wirkstoffe

Transferrin-Liposome [88]

luminales Drug-Targeting

Ratten-Kolitis

–

geladene Liposome [89]

luminales Drug-Targeting

Ratten-Kolitis

–

Liposome [90]

endotheliales Drug-Targeting

Hasen-Kolitis

tc-99 m

PEG-Lposome [91]

endotheliales Drug-Targeting

Ratten-Kolitis

tc-99 m

Nanopartikel [82] Mukopenetration Nanopartikel [83]

Liposome

TDDS

Wirkstoff

Untersuchungsobjekt

Erythrozyten [92]

Dexamethason

pädiatrische CD-Patienten

Tab. 2 Disease-Targeting – synthetische TDDS.

Thymopentin

Erythrozyten [93]

Dexamethason

Patienten mit mild bis moderater CU

Erythrozyten [94]

Dexamethason

steroidabhängige CED-Patienten

Erythrozyten [95]

Dexamethason

CED-Patienten mit MDR1 Polymorphismus

Lactococcus lactis [96]

humanes IL-10

Patienten mit MC

Lactococcus lactis [44]

LcrV Protein

CED-Mausmodell

Streptococcus gordonii [97]

humaner IL-1 Rezeptorantagonist

CED-Mausmodell

Lactobacillus plantarum [98]

modifizierte Teichonsäure

CED-Mausmodell

Salmonella typhimurium [99]

SOD, Monozyten-Chemoattraktionsprotein

CED-Mausmodell

Salmonella typhimurium [100] SOD, Monozyten-Chemoattraktionsprotein

CED-Mausmodell

Lactobacillus casei [101]

MnKat

CED-Mausmodell

Escherichia coli [102]

pDNA (TGF-ß1-Gen)

CED-Mausmodell

Tab. 3 Disease-Targeting – biologische TDDS.

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Übersicht

Übersicht

Studien über nanopartikeltragenden Bakterien in der CED-Therapie. Dieses Konzept stellt jedoch auch eine vielversprechende Strategie für die Gentherapie in der Behandlung der CED dar [11]. Des Weiteren sind „leere bakterielle Zellhüllen“ als TDDS für die CED-Therapie sehr interessant. Dazu werden leere gramnegative Bakterien mit einer intakten äußeren Zelloberfläche (inklusive aller immunogenen und adhärenten Strukturen) genutzt, um gezielt von dendritischen Zellen [51], Makrophagen [52] und antigenpräsentierenden Zellen [53] aufgenommen zu werden. Somit können Proteine, Peptide, DNS und Wirkstoffe in immunkompetente Zellen transferiert werden, um die intestinale Entzündung effektiv zu behandeln [54]. Dazu können enteropathogene Bakterien, wie z. B. Vibrio cholerae [55] oder enterhämorrhagische Escherichia coli (EHEC) [56] verwendet werden. Derzeitig gibt es keine tierexperimentellen sowie klinischen Studien über bakterielle Zellhüllen als TDDS in der CED-Therapie. Dieses Konzept stellt aber ebenso eine vielversprechende Strategie für die Gentherapie in der Behandlung der CED dar [11]. Ein weiterer interessanter Einsatzpunkt in der CED-Therapie ist die Verwendung von eukaryotischen Zellen als TDDS, wie z. B. Erythrozyten, Makrophagen und Lymphozyten. Erythrozyten besitzen eine lange Verweildauer im Blut (120 Tage) und eignen sich somit hervorragend als Wirkstoffträger für eine langsame und schonende Wirkstofffreisetzung in die systemische Zirkulation. Erythrozyten können mit einer Reihe von Wirkstoffen beladen werden, wie z. B. mit antiparasitären [57], antineoplastischen [58], kardiovaskulären [59] und antientzündlichen Wirkstoffen. In einer Pilotstudie führte die Behandlung mit Dexamethason-beladenen Erythrozyten zu einer signifikanten Verbesserung der Krankheitsaktivität bei pädiatrischen CED-Patienten, ohne dass unerwünschte Nebenwirkungen auftraten. Der pCDAI konnte signifikant gesenkt werden und bei 44 % der Patienten eine komplette Remission erreicht werden [11]. Auch bei adulten CED-Patienten zeigten Dexamethason-beladenen Erythrozyten eine klinische Remission zu 100 % und eine signifikante Reduktion paraklinischer Entzündungsmarker. Auch erwies sich diese Behandlungsstrategie mittels autologen Erythrozyten als sicher und in der Praxis durchführbar [60]. Auch bei Colitis ulcerosa mit milden bis moderaten intestinalen Entzündungen konnte bei 75 % der Patienten eine Remission herbeigeführt werden, ohne dass steroidtypische Nebenwirkungen aufgetreten sind [61]. Ein anderer neuer TDDS-Ansatz unter Verwendung zellulärer Träger basiert auf der Verwendung von Makrophagen und Lymphozyten zur selektiven Wirkstofffreisetzung in der intestinalen Entzündung. Dazu werden wirkstoffhaltige Nanopartikel bzw. Liposome an die Zelloberfläche konjugiert, ohne dass sich die biologische Funktion der Zellen verändert. Dadurch können dann hocheffektiv Wirkstoffe als „Trojanische Pferde“ in die Entzündung gebracht werden, um die lokale Immunantwort zu supprimieren [11]. Derzeitig gibt es aber noch keine tierexperimentellen sowie klinischen Studien über eukaryotische Zellen als TDDS in der CED-Therapie.

Schlussfolgerung !

Das Ausmaß des Therapieerfolges von CU und MC ist variabel. Eine Heilung der Erkrankung ist nicht in greifbarer Nähe, jedoch kann die medikamentöse Behandlung mit 5-ASA-Präparaten viele Betroffene über lange Zeiten hinweg von spürbaren Zeichen der Erkrankung befreien. Bei schweren Krankheitsverläufen kommen

Kortikosteroide, Immunsuppressiva und Anti-TNFα-Antikörper zum medikamentösen Einsatz. Die damit verbundenen potenziellen schweren systemischen Nebenwirkungen, wie z. B. eine erhöhte Infektanfälligkeit und ein gesteigertes Malignomrisiko können den therapeutischen Nutzen sichtlich reduzieren. Ein Weg aus diesem Dilemma zwischen hoher therapeutischer Effizienz und dem Auftreten von systemischen Nebenwirkungen ist die Entwicklung von Disease-Targeting-Strategien, mittels derer gezielt nur intestinale Entzündungen behandelt werden. Kortikosteroide, Immunsuppressiva und Anti-TNF-α-Antikörper können in entsprechende Drug-Delivery-Systeme verpackt werden und selektiv in der intestinalen Entzündung freigesetzt werden, ohne dass es zur Translokation in die systemische Zirkulation kommt. Derartige DiseaseTargeting-Strategien stellen somit einen neuen, innovativen und vielversprechenden therapeutischen Ansatzpunkt in der Behandlung der CED dar.

Interessenkonflikte !

C. Lautenschläger: Beratungsgremium: AbbVie, MSD, Takeda Vortragshonorar: AbbVie, Falk, Merckle, MSD, Norgine, Novartis, Shire, Takeda, UCB Forschungsunterstützung: AbbVie

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