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MEDCLI-2890; No. of Pages 6 Med Clin (Barc). 2014;xx(x):xxx–xxx
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Revisio´n
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Prolongacio´n del intervalo QT inducido por fa´rmacos: conocemos sus riesgos? ˜ a´n a,*, Eduardo Armada b y Margarita Ruano a Elena Villaman a b
Servicio de Farmacia, Hospital Universitario La Paz, Madrid, Espan˜a Servicio de Cardiologı´a, Hospital Universitario La Paz, Madrid, Espan˜a
´ N D E L A R T I´ C U L O INFORMACIO
R E S U M E N
Historia del artı´culo: Recibido el 29 de octubre de 2013 Aceptado el 30 de enero de 2014 On-line el xxx
La muerte su´bita cardiaca es una causa importante de mortalidad en los paı´ses desarrollados. La mayorı´a de ellas derivan de arritmias ventriculares agudas que, en algunas ocasiones, se producen como consecuencia de la prolongacio´n del intervalo QT. Un importante factor de riesgo para esta alteracio´n es el uso de fa´rmacos que prolongan este intervalo. ˜ os, uno de los motivos ma´s frecuentes de retirada del mercado de De hecho, en los u´ltimos an medicamentos o de restricciones de uso ha sido la prolongacio´n del intervalo QT, e implica tanto fa´rmacos cardiovasculares como no cardiovasculares. Dada la gravedad que puede conllevar la aparicio´n de un suceso por esta causa, es importante que los clı´nicos conozcan los riegos del uso de estos fa´rmacos en determinados pacientes. En esta revisio´n analizamos los fa´rmacos que prolongan el intervalo QT, los factores de riesgo que pueden influir y las combinaciones de fa´rmacos que pueden agravar esta situacio´n. ß 2013 Elsevier Espan˜a, S.L. Todos los derechos reservados.
Palabras clave: Prolongacio´n del intervalo QT Torsade de pointes Fa´rmacos Factores de riesgo Interacciones farmacolo´gicas
Drug-induced QT interval prolongation: Do we know the risks? A B S T R A C T
Keywords: QT interval prolongation Torsade de pointes Drugs Risk factors Drug interactions
Sudden cardiac death is an important cause of mortality in developed countries, most of them being consequence of acute ventricular arrhythmias. These arrhythmias, in some cases, owe to QT interval prolongation. A major risk factor for this condition is the use of drugs that prolong the QT interval. In fact, in recent years, one of the most common reasons for drug withdrawal or usage restrictions has been drug induced QT interval prolongation that involves both cardiovascular and non-cardiovascular drugs. Taking into account the severity that the occurrence of such an event may have, it is important for clinicians to know the risks of these drugs in certain patients. In this review we analyze the drugs that prolong the QT interval, the risk factors that can enhance QT prolongation and the drug interactions that can increase these risks. ˜ a, S.L. All rights reserved. ß 2013 Elsevier Espan
Introduccio´n Actualmente, la muerte su´bita cardiaca (MSC) constituye un importante problema de salud pu´blica en los paı´ses desarrollados. Aproximadamente el 12% de las muertes naturales ocurren de manera repentina, un 88% de ellas son de origen cardiaco y es el modo de fallecimiento para ma´s del 50% de los pacientes con cardiopatı´a coronaria1,2. Los casos de MSC, en su mayorı´a, derivan
* Autor para correspondencia. ˜ a´n). Correo electro´nico: [email protected] (E. Villaman
de arritmias ventriculares agudas (80-85%) y se deben a enfermedad coronaria3; sin embargo, en algunas ocasiones se producen por arritmias a consecuencia de la prolongacio´n del intervalo QT4,5. Un importante factor de riesgo para estas alteraciones es el uso de fa´rmacos que prolongan el intervalo QT (FPQT)6. De hecho, en ˜ os uno de los motivos ma´s frecuentes de retirada del los u´ltimos an mercado de medicamentos o de restricciones de uso ha sido la prolongacio´n del intervalo QT debido a que, como es sabido, aunque su prevalencia es baja, la gravedad de la aparicio´n de un episodio por esta causa puede tener consecuencias mortales6,7. En la actualidad, la prolongacio´n del intervalo QT con o sin efecto
˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. 0025-7753/$ – see front matter ß 2013 Elsevier Espan http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2014.01.027
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˜ a´n E, et al. Prolongacio´n del intervalo QT inducido por fa´rmacos: conocemos sus riesgos? Med Clin Co´mo citar este artı´culo: Villaman (Barc). 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2014.01.027
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proarrı´tmico asociado es, junto con la hepatotoxicidad, la causa ma´s comu´n de retirada de fa´rmacos comercializados8,9. Es importante que los clı´nicos conozcan los riegos del uso de estos fa´rmacos en determinados pacientes8. Generalmente, este riesgo se tiene en cuenta cuando se prescriben fa´rmacos antiarrı´tmicos. Pero no solo estos agentes tienen este efecto, existe un elevado nu´mero de fa´rmacos no cardiovasculares que pueden potencialmente prolongar el intervalo QT y agravar o provocar torsade de pointes (TdP). Esta posibilidad se incrementa au´n ma´s en pacientes en los que se asocian otros factores, como comorbilidad, edad avanzada, alteracio´n hepa´tica o renal, enfermedad cardiaca de base o alteraciones electrolı´ticas, y que, adema´s, con frecuencia reciben fa´rmacos por vı´a intravenosa. Tambie´n, dentro de los FPQT, algunos pueden, al mismo tiempo, modificar la frecuencia cardiaca (FC), lo cual, unido a determinadas situaciones clı´nicas que tambie´n pueden afectar la FC, hace que se complique au´n ma´s la variacio´n del QT y sus implicaciones8. Actualmente, las distintas agencias reguladoras exigen la identificacio´n del posible riesgo de prolongacio´n del intervalo QT en fases preautorizacio´n y posautorizacio´n de fa´rmacos. La Agencia Europea del Medicamento (EMA) en 2005 elaboro´ un documento donde se recogen las recomendaciones para la evaluacio´n de la prolongacio´n del intervalo QT y el potencial proarrı´tmico para medicamentos no antiarrı´tmicos. A partir de entonces, estas directrices son requisito indispensable para el proceso de autorizacio´n de nuevos medicamentos en Europa10. Por su parte, la Food and Drug Administration (FDA) publico´ ese mismo ˜ o una guı´a dirigida a la industria, donde se recogı´an las pautas an para la evaluacio´n clı´nica de prolongacio´n del QT/QT corregido (QTc) antes de la comercializacio´n de un medicamento en EE. UU.11. De todo ello se deduce la importancia de que los clı´nicos conozcan los riegos del uso de estos fa´rmacos en determinados pacientes. En esta revisio´n analizamos los FPQT, los factores de riesgo que pueden aumentar las posibilidades de TdP y las combinaciones de fa´rmacos que pueden exacerbar esta situacio´n. Fa´rmacos que prolongan el intervalo QT y pueden causar torsades de pointes La relacio´n entre determinados tratamientos farmacolo´gicos y la prolongacio´n del intervalo QT se conoce desde hace tiempo. La aparicio´n de sı´ncopes asociados al inicio de tratamiento con quinidina se constato´ por primera vez en la de´cada de 1920, y en la de 1960 se llego´ a la identificacio´n de una taquicardia ventricular polimo´rfica «dependiente de pausa» como mecanismo subya˜ o´ el te´rmino torsade de pointes para cente12. En 1966 se acun describir una taquicardia ventricular especı´fica detectada en mujeres de edad avanzada con bloqueo cardiaco13. Sin embargo, a pesar de la importancia clı´nica del alargamiento del intervalo QT y la relacio´n con ciertos tratamientos farmacolo´gicos en su incidencia, contrariamente a lo que cabı´a esperar, los estudios publicados al respecto son muy escasos. Esta falta de datos tambie´n hace que no haya suficiente informacio´n en relacio´n con la proporcio´n de pacientes hospitalizados con QT prolongados o la frecuencia con la que pacientes a los que se prescriben FPQT desarrollan un sı´ndrome de QT largo o TdP, ni claro consenso en cuanto a que´ grado de prolongacio´n requiere suspender un tratamiento con un FPQT. Para los fa´rmacos comercializados a partir de 2005, los datos sobre su efecto sobre el intervalo QT provienen de los ensayos clı´nicos, puesto que, como ya se ha dicho anteriormente, es un requisito de las agencias reguladoras previo a su comercializacio´n, mientras que para fa´rmacos antiguos, debido a la falta de normativa, la mayorı´a de los datos provienen de series de casos no controlados.
En cuanto a los fa´rmacos ya comercializados, a continuacio´n detallamos los principales grupos de fa´rmacos que potencialmente afectan al intervalo QT. Antiarrı´tmicos Es el u´nico grupo de medicamentos sobre el que se tienen datos disponibles acerca de su asociacio´n con la prolongacio´n del intervalo QT y de TdP14. Segu´n estos datos, la incidencia de TdP para los antiarrı´tmicos que bloquean canales de sodio y potasio, como quinidina, disopiramida y procainamida, ası´ como para los que solo bloquean canales de potasio, como sotalol, esta´ entre un 1-10%14. Cabe destacar que mientras antiarrı´tmicos de la clase Ia presentan una clara relacio´n con la aparicio´n de TdP, su asociacio´n con la clase III no esta´ tan clara. Ası´, segu´n se dedujo de los resultados de 17 estudios que incluyeron 2.878 pacientes entre 1982 y 1993, la incidencia de TdP con amiodarona es de solo un 0,7%15. Esta incidencia aumenta en mujeres, pacientes con insuficiencia renal, insuficiencia cardiaca congestiva y otros. Antihistamı´nicos Dentro de este grupo de fa´rmacos, se ha notificado alargamiento del intervalo QT para algunos de segunda generacio´n (principalmente terfenadina). De ellos, algunos desembocaron en TdP16, si bien estos casos ocurrieron cuando se utilizaron dosis superiores a las recomendadas o a dosis habituales cuando se administraron concomitantemente con inhibidores del citocromo P450, o en pacientes con insuficiencia hepa´tica. Los antihistamı´nicos no sedantes o de tercera generacio´n, como loratadina, cetirizina o ebastina, de comercializacio´n ma´s reciente, no se han relacionado con prolongacio´n del QT ni TdP17. Antimicrobianos Antibio´ticos La asociacio´n de arritmias relacionadas con la prolongacio´n del intervalo QT y antibio´ticos no es muy frecuente, y los casos que se conocen han sido debidos al uso de macro´lidos y fluoroquinolonas18,19. Dentro de los macro´lidos, eritromicina y claritromicina se han relacionado con arritmias ventriculares14,20–23 y MSC24,25. El tratamiento con azitromicina tambie´n se ha relacionado con casos de TdP26, y a trave´s de un importante estudio retrospectivo publicado en 2012 sobre una amplia muestra de pacientes, se comprobo´ que, tras 5 dı´as de tratamiento con este fa´rmaco, aparecio´ un incremento de muertes por causas cardiovasculares en comparacio´n con personas tratadas con amoxicilina, ciprofloxacino o que no tomaron ningu´n medicamento. Adema´s, el riesgo se incrementaba todavı´a ma´s en algunos casos, como en pacientes con enfermedad cardiovascular de base o que presentaban un intervalo QT alargado27. A raı´z de estos resultados, tanto la FDA como la EMA emitieron alertas de seguridad sobre este riesgo asociado al uso de azitromicina. Las fluoroquinolonas constituyen el segundo grupo de antibio´ticos que afectan al intervalo QT; se trata de un efecto de clase, aunque existen diferencias entre unas y otras. En el estudio anteriormente mencionado, levofloxacino demostro´ un riesgo de muerte cardiovascular similar a azitromicina, por lo que no constituirı´a una alternativa al uso de macro´lidos en este tipo de pacientes. De ellas, ciprofloxacino parece ser la ma´s segura18. La informacio´n disponible, adema´s, revela que un 24% de los casos de TdP asociados a fluoroquinolonas ocurrio´ cuando se administraron asociadas a otros fa´rmacos que prolongan el intervalo QT, 62% en pacientes con enfermedad cardiaca de base, 7% en insuficiencia renal y 17% con hipopotasemia o hipomagnesemia, y en mujeres, en un 67%18,23.
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˜ a´n E, et al. Prolongacio´n del intervalo QT inducido por fa´rmacos: conocemos sus riesgos? Med Clin Co´mo citar este artı´culo: Villaman (Barc). 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2014.01.027
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Antifu´ngicos Ketoconazol, itraconazol, fluconazol y voriconazol se han relacionado con casos de alargamiento del QT y aparicio´n de TdP. Ketoconazol e itraconazol prolongan el intervalo QT por bloqueo de los canales de potasio, pero la mayorı´a de los casos notificados se han debido a la coadministracio´n con otros FPQT que se metabolizan por la misma vı´a, ya que son inhibidores del citocromo P450 isoforma 3 A417,18. Antimala´ricos Este grupo de fa´rmacos merece especial atencio´n. Quinina y quinidina han demostrado prolongar el QT a dosis habituales. Adema´s, su cardiotoxicidad aumenta en enfermos renales y despue´s de 3 dı´as de tratamiento17. Se recomienda monitorizar al paciente cuando se administra una infusio´n de quinidina. Mefloquina parece ser el tratamiento ma´s seguro en cuanto a la cardiotoxicidad, aunque no se debe asociar con halofantrina por incremento del riesgo de MSC18. Antivirales: inhibidores de proteasa Los antivirales inhibidores de proteasa potencialmente pueden predisponer a los pacientes a sufrir TdP derivada de una prolongacio´n del QT debido a que se asocian con un bloqueo de los canales HERG28. Se ha comprobado que este riesgo se incrementa en pacientes que presentan un intervalo QT > 500 ms ms y en los que aumenta entre 30 y 60 veces cuando se tratan con estos fa´rmacos respecto al valor previo al tratamiento29.
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Antidepresivos y antipsico´ticos Aunque su incidencia no se conoce con exactitud, el uso de antidepresivos tricı´clicos como amitriptilina, doxepina, desipramina, imipramina y clomipramina se ha asociado con prolongacio´n del QT, TdP y MSC17. Los nuevos antidepresivos selectivos de la recaptacio´n de serotonina, como citalopram, solo se han asociado con casos de TdP en pacientes sobredosificados30. Otros antidepresivos no tricı´clicos, como trazodona, tambie´n han estado implicados en el desarrollo de TdP a dosis altas31. En cuanto a los fa´rmacos antipsico´ticos relacionados con la prolongacio´n del intervalo QT, se han notificado muertes su´bitas tanto por su uso a dosis normales como por sobredosis17. Un reciente ana´lisis que comparo´ los antipsico´ticos cla´sicos con los nuevos demostro´ para ambos grupos una asociacio´n similar en cuanto al riesgo de sufrir MSC, y que esta, adema´s, era dependiente de la dosis32. El Arizona Center for Education and Research on Therapeutics, centro de referencia mundial en este a´mbito, a trave´s de su pa´gina web33 ofrece listas actualizadas de fa´rmacos comercializados en EE. UU. y en el resto del mundo que potencialmente prolongan el intervalo y aumentan el riesgo de sufrir TdP. En ellas se clasifican los fa´rmacos en funcio´n del grado de atribucio´n de la relacio´n causal entre el medicamento y el acontecimiento: 1. Definida: existe evidencia de que el uso de estos fa´rmacos puede provocar una prolongacio´n del intervalo QT y riesgo de TdP. 2. Posible: existe evidencia de que pueden prolongar el intervalo QT, pero no hay evidencia suficiente de riesgo de TdP.
Tabla 1 Fa´rmacos que pueden prolongar el intervalo QT Categorı´a
Antipsico´ticos
Antidepresivos
Antiinfecciosos
Antiarrı´tmicos
Otros
Definida
Amisulprida Clozapina Droperidol Haloperidol Pimozida
Citalopram Escitalopram
Azitromicina Claritromicina Eritromicina Moxifloxacino
Amiodarona Disopiramida Dronedarona Flecainida Procainamida Quinidina
Posible
Clorpromazina Litio Olanzapina Paliperidona Quetiapina Risperidona Sertindol
Mirtazapina Venlafaxina
Atazanavir Foscarnet Levofloxacino Norfloxacino Ofloxacino Roxitromicina Saquinavir Telitromicina Voriconazol
Amitriptilina Clomipramina Doxepina Fluoxetina Imipramina Nortriptilina Paroxetina Sertralina Trazodona Trimipramina Maprotilina
Amantadina Ciprofloxacino Cotrimoxazol Fluconazol Itraconazol Ketoconazol Ritonavir
Alfuzosina Arse´nico, trio´xido Cloroquina Domperidona Metadona Ondansetro´n Pentamidina Vemurafenib Famotidina Felbamato Fingolimod Granisetro´n Indapamida Lapatinib Nicardipino Nilotinib Oxitocina Prometazina Ranolazina Tacrolimus Tamoxifeno Tizanidina Tolterodina Vardenafilo Difenhidramina Galantamina Solifenacina
Condicionada
Otrosa
Atomoxetina Ebastina Mequitazina Metilfenidato
˜ a que prolongan el intervalo QT y que no figuran en la lista AZERT. Fa´rmacos disponibles en Espan
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Ziprasidona
Sotalol
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Tabla 2 Factores de riesgo de torsade de pointes inducida por fa´rmacos Sexo femenino Alteraciones electrolı´ticas (hipopotasemia, hipomagnesemia e hipocalcemia) Bradicardia Conversio´n reciente de fibrilacio´n auricular a ritmo sinusal Insuficiencia cardiaca e infarto Tratamiento con digita´licos Insuficiencia hepa´tica Altas concentraciones de FPQT o tratamiento con ma´s de un FPQT Infusio´n ra´pida de FPQT Intervalo QT prolongado de base Sı´ndrome de QT largo subclı´nico Edad avanzada QTc > 500 ms o un incremento de al menos 60 ms comparado con el valor basal FPQT: fa´rmacos que prolongan el intervalo QT.
3. Condicionada: la evidencia sostiene que podrı´an prolongar el intervalo QT solo bajo determinadas condiciones (dosis excesiva, interacciones medicamentosas, etc.). Siguiendo este criterio y basa´ndonos en estas listas hemos elaborado una tabla con los fa´rmacos disponibles en nuestro paı´s relacionados con el incremento del intervalo QT (tabla 1). Factores de riesgo que pueden afectar al intervalo QT Entre los pacientes tratados con un FPQT, no todos llegan a desarrollar alargamiento del intervalo QT, y cuando este aparece, unos pacientes acaban desarrollando TdP, y otros, no. Este hecho demuestra que hay personas que tienen mayor predisposicio´n que otras para una prolongacio´n del intervalo QT cuando esta´n bajo el mismo tratamiento de FPQT34. Los datos confirman que deben coexistir una serie de circunstancias, incluyendo condicionantes gene´ticos y otros factores de riesgo, para que se desencadene esta arritmia ventricular. El conocimiento de estos factores por parte de los clı´nicos es importante a la hora de prevenir la aparicio´n de este episodio potencialmente mortal (tabla 2)8,14. En pacientes hospitalizados la aparicio´n de TdP se incrementa significativamente por el uso de mu´ltiples fa´rmacos y enfermedades concomitantes, por lo que el seguimiento debe ser ma´s estrecho14. Numerosos estudios han probado que la incidencia de TdP en mujeres es de aproximadamente el doble, y superior en ˜ os14. La presencia de hipopotasemia es pacientes mayores de 65 an tambie´n una situacio´n predisponente, probablemente debido a la modificacio´n de la funcio´n de los canales de potasio IKr, que da como resultado una dispersio´n de la repolarizacio´n, ası´ como la hipomagnesemia. Adema´s, se sabe que el tratamiento con FPQT, unido a estos factores de riesgo, es ma´s probable que conduzca a una prolongacio´n del QT en pacientes susceptibles gene´ticamente que en no susceptibles, y que el riesgo de TdP es variable incluso entre personas con el mismo grado de prolongacio´n del intervalo QT8. Interacciones farmacolo´gicas que favorecen la prolongacio´n del intervalo QT En la pra´ctica clı´nica las interacciones farmacolo´gicas habitualmente se dan por desconocimiento del prescriptor sobre las mismas o porque, a pesar del riesgo potencial, el beneficio es mayor o no existe alternativa terape´utica. Armahizer et al.35, en un estudio reciente, comprobaron que hasta un 37% de los casos de prolongacio´n del QT en una unidad de enfermos crı´ticos fueron causados por interacciones farmacolo´gicas. Respecto al riesgo de prolongacio´n del QT, este se incrementa por sinergia cuando se usan a la vez varios FPQT o por interacciones
Tabla 3 Interacciones farmacocine´ticas de fa´rmacos que prolongan el intervalo QT Grupo de fa´rmacos
FPQT
Fa´rmaco que interactu´a
Antiarrı´tmicos
Disopiramida Procainamida
Eritromicina Amiodarona, cimetidina, trimetroprima Amiodarona, cimetidina, eritromicina, verapamilo Fluoxetina, venlafaxina Fluconazol, itraconazol, ketoconazol Cimetidina, fluconazol, fluoxetina, ritonavir Venlafaxina Ritonavir
Quinidina Antipsico´ticos
Haloperidol Ziprasidona
Antidepresivos
Amitriptilina
Antiinfecciosos
Desipramina Eritromicina
FPQT: fa´rmacos que prolongan el intervalo QT.
farmacolo´gicas, situaciones que pueden incrementar significativamente la morbimortalidad35. Este riesgo, como ya hemos dicho anteriormente, aumenta au´n ma´s en pacientes hospitalizados por su situacio´n clı´nica, generalmente ma´s compleja y que requiere ˜ adidos35. Estas interacciones pueden ser de nuevos tratamientos an tipo farmacocine´tico. La tabla 3 muestra las principales interacciones de este tipo que implican FPQT34,35. El otro tipo de interacciones que pueden contribuir a la prolongacio´n del QT son de tipo farmacodina´mico, generalmente por el uso concomitante de un fa´rmaco que exacerba algu´n factor de riesgo de prolongacio´n de este intervalo. Por ejemplo, por el uso concomitante de un FPQT con otro fa´rmaco que modifica la corriente de potasio o altera las concentraciones plasma´ticas del mismo (por ejemplo, antiarrı´tmico + diure´tico), o por el uso de quinidina + sotalol por bloqueo de las corrientes de potasio. Es preferible evitar en lo posible la asociacio´n de FPQT con fa´rmacos que favorecen los factores de riesgo, principalmente bradicardizantes (tabla 4), o que provocan hipopotasemia (tabla 5). Tabla 4 Fa´rmacos bradicardizantes Grupo terape´utico
Fa´rmaco
Antianginosos
Ivabradina Ranolazina Clase I Disopiramida Flecainida Hidroxiquinidina Lidocaı´na Mexiletina Propafenona Quinidina Clase III Amiodarona Sotalol Donepecilo Galantamina Rivastigmina Fosfenitoı´na Clonidina Moxonidina Mefloquina
Antiarrı´tmicos
Anticoline´rgicos
Antiepile´pticos Anthipertensivos Antipalu´dicos Adrene´rgicos betabloqueantes Antagonistas del calcio
Verapamilo Diltiazem Acetilcolina Pilocarpina Dihidroergotamina Neostigmina Piridostigmina Metadona Fentanilo Ticagrelor
Coline´rgicos Ergo´ticos Inhibidores de colinesterasa Opia´ceos Antiagregantes plaquetarios
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MEDCLI-2890; No. of Pages 6 E. Villaman˜a´n et al / Med Clin (Barc). 2014;xx(x):xxx–xxx Tabla 5 Fa´rmacos inductores de hipopotasemia Tipo de fa´rmaco
Principio activo
Agonistas betaadrene´rgicos broncodilatadores Agentes tocolı´ticos Descongestionantes Xantina Catecolaminas
Albuterol, terbutalina, isoproterenol, formoterol, salbutamol, salmeterol Ritodrina Pseudoefedrina, fenilpropanolamina Teofilina Adrenalina, noradrenalina, dopamina, dobutamina Nifedipino, nitrendipino
Antagonistas del calcio Insulina Aneste´sicos Inductores de proliferacio´n celular Diure´ticos
Fa´rmacos mineralocorticoides Antibio´ticos a altas dosis
Antifu´ngicos Quimiotera´picos y otros neuroto´xicos Inmunodepresores Otros
Tiopental, lidocaı´na Hidroxicobalamina, factor estimulante del crecimiento de colonias granulomonocı´ticas Acetazolamida, clortalidona, hidroclorotiazida, indapamida, furosemida, torasemida Fludrocortisona, hidrocrtisona (altas dosis), carbenoxolona, mifepristona Penicilina, oxacilina, piperacilina, meropenem, tetraciclina, neomicina, polimixina B, colistina, bacitracina, aminogluco´sidos, capreomicina Anfotericina B, itraconazol, fluconazol Cisplatino, tenofovir, foscarnet Metotrexato, sirolimus, tensirolimus, leflunomida Infliximab, ondansetro´n, bicarbonato, laxantes, enemas de fosfato
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por FPQT. Por ejemplo, a trave´s de la prescripcio´n electro´nica de fa´rmacos se puede alertar al prescriptor sobre la posibilidad de interacciones y factores de riesgo de TdP inducido por FPQT38. Recientemente, en algunos centros de EE. UU. se esta´ implantando un sistema de alertas electro´nico asociado al electrocardiograma (ECG), que identifica a pacientes con riesgo de muerte relacionada con el intervalo QT. Cuando se hace un ECG a un paciente, el sistema alerta al clı´nico cuando el enfermo esta´ en riesgo, y da recomendaciones sobre co´mo se debe actuar39. Conclusio´n Cada vez ma´s, los clı´nicos se encuentran ante pacientes tratados con FPQT o situaciones que incrementan el riesgo de aumento del intervalo QT y TdP cuyo manejo desconocen. Muchos de estos fa´rmacos son no cardiovasculares, y no se tiene conciencia de este riesgo. A pesar de la gravedad de un suceso derivado de la prolongacio´n del intervalo QT, los estudios realizados en este campo son muy escasos y en su mayorı´a se trata de series de casos notificados a las agencias reguladoras. Serı´a deseable que, en el futuro, se realizaran ma´s trabajos que aportaran informacio´n en este sentido, que ayudara a los me´dicos a tomar decisiones basadas en informacio´n ma´s contrastada para minimizar los riesgos de este grave efecto adverso potencialmente mortal. En este artı´culo hemos pretendido actualizar y dar a conocer diferentes situaciones que pueden exacerbar el riesgo de alargamiento del QT asociado al tratamiento con FPQT.
Recomendaciones Conflicto de intereses
Tabla 6 Recomendaciones para la prevencio´n de torsade de pointes inducida por fa´rmacos Conocer los medicamentos que pueden prolongar el intervalo. La mayorı´a de ellos esta´n recogidos en la tabla 1. Para obtener informacio´n actualizada, consultar en: www.qtdrugs.org Conocer factores de riesgo de torsade de pointes inducido por fa´rmacos (edad avanzada, sexo femenino, enfermedad cardiaca, alteraciones electrolı´ticas, enfermedad renal o hepa´tica, bradicardia, antecedentes familiares o predisposicio´n gene´tica) Tratamiento concomitante con otros FPQT, o posibilidad de interacciones farmacocine´ticas o farmacodina´micas Antes de iniciar tratamiento con un FPQT valorar de forma individualizada el riesgo/beneficio y las posibles alternativas terape´uticas disponibles, evitando los FPQT de alto riesgo en lo posible Determinar el valor del intervalo QT antes de iniciar tratamiento con un FPQT y monitorizar su valor durante el mismo, siguiendo siempre el mismo me´todo y el mismo aparato de medida, aplicando una fo´rmula que corrija el valor segu´n frecuencia cardiaca Informar al paciente sobre el riesgo del uso de ciertos medicamentos e interacciones y proporcionarle documentacio´n escrita adecuada FPQT: fa´rmacos que prolongan el intervalo QT.
Los autores declaran no tener ningu´n conflicto de intereses. Bibliografı´a 1. Asmundis C, Brugada P. Epidemiologı´a de la muerte su´bita cardiaca. Rev Esp Cardiol. 2013;13:2–6. 2. Marrugat J, Elosua R, Gil M. Muerte su´bita (I). Epidemiologı´a de la muerte su´bita ˜ a. Rev Esp Cardiol. 1999;52:717–25. cardiaca en Espan 3. Pratt CM, Greenway PS, Schoenfeld MH, Hibben ML, Reiffel JA. Exploration of the precision of classifying sudden cardiac death: Implications for the interpretation of clinical trials. Circulation. 1996;93:519–24. 4. Josephson M, Wellens HJ. Implantable defibrillators and sudden cardiac death. Circulation. 2004;109:2685–91. 5. Zipes DP, Wellens HJ. Sudden cardiac death. Circulation. 1998;98:2334–51. 6. Van Noord C, Eijgelsheim M, Stricker BH. Drug- and non-drug-associated QT interval prolongation. Br J Clin Pharmacol. 2010;70:16–23. 7. De Ponti F, Poluzzi E, Cavalli A, Recanatini M, Montanaro N. Safety of nonantiarrythmic drugs that prolong the QT interval or induce tosade de pointes: An overview. Drug Saf. 2002;25:263–86. 8. Roden DM. Drug-induced prolongation of the QT interval. N Engl J Med. 2004;350:1013–22. 9. Shah RR. Drug-induced QT interval prolongation: Does ethnicity of the thorough QT study population matter? Br J Clin Pharmacol. 2013;75:347–58. 10. International Conference on Harmonization. The clinical evaluation of QT/QTc interval prolongation and proarrhythmic potential of nonantiarrhythmic drugs. EMA/CHMP/ICH/310133/2008. ICH guideline E14, 2012. 11. Food and Drug Administration. International conference harmonization guidance for industry: E14 clinical evaluation of QT/QTc interval prolongation and proarrhythmic potential for non-antiarrhythmic drugs. FDA; 2005 [consultado 21 Ene 2014]. Disponible en: http://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm073 153.pdf. 12. Selzer A, Wray HW. Quinidine syncope, paroxysmal ventricular fibrillations occurring during treatment of chronic atrial arrythmias. Circulation. 1964; 30:17–26. 13. Dessertenne F. La tachycardie ventricularie a` deux froyers oppose´s variables. Arch Mal Coeur Vaiss. 1966;59:263–72. 14. Drew BJ, Ackerman MJ, Funk M, Gibler WB, Kligfield P, Menom V, et al. Prevention of torsade de pointes in hospitals settings: A scientific statement from the American Heart Association and American College of Cardiology Foundation. Circulation. 2010;121:1047–60. 15. Hohnloser SH, Klingenheben T, Singh BN. Amiodarone-associated proarrhythmic effects. A review with special reference to torsades de pointes tachycardia. Ann Intern Med. 1994;121:529–35.
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Las u´ltimas recomendaciones recogidas en las guı´as de pra´ctica ˜ o 2006 del American College of Cardiology, clı´nica publicadas en el an la American Heart Association y la European Society of Cardiology36 aconsejan suspender el tratamiento con FPQT para los que existe clara evidencia (clase I, nivel A) de asociacio´n con sı´ndrome de QT largo. Sin embargo, en esta guı´a no se define el valor de QTc para el cual se debe interrumpir el tratamiento. Se recomienda una monitorizacio´n continua en pacientes tratados con FPQT para los que se han notificado casos de TdP cuando tras su administracio´n se detecta un QTc > 500 ms o un incremento de al menos 60 ms comparado con el valor basal. En la tabla 6 se recogen las principales recomendaciones para optimizar el uso de FPQT y prevenir TdP8,37. En este sentido, la utilizacio´n de nuevas tecnologı´as puede ˜ ar un importante papel en la prevencio´n de TdP inducido desempen
˜ a´n E, et al. Prolongacio´n del intervalo QT inducido por fa´rmacos: conocemos sus riesgos? Med Clin Co´mo citar este artı´culo: Villaman (Barc). 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2014.01.027
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www.elsevier.es/medicinaclinica
Revisio´n
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Prolongacio´n del intervalo QT inducido por fa´rmacos: conocemos sus riesgos? ˜ a´n a,*, Eduardo Armada b y Margarita Ruano a Elena Villaman a b
Servicio de Farmacia, Hospital Universitario La Paz, Madrid, Espan˜a Servicio de Cardiologı´a, Hospital Universitario La Paz, Madrid, Espan˜a
´ N D E L A R T I´ C U L O INFORMACIO
R E S U M E N
Historia del artı´culo: Recibido el 29 de octubre de 2013 Aceptado el 30 de enero de 2014 On-line el xxx
La muerte su´bita cardiaca es una causa importante de mortalidad en los paı´ses desarrollados. La mayorı´a de ellas derivan de arritmias ventriculares agudas que, en algunas ocasiones, se producen como consecuencia de la prolongacio´n del intervalo QT. Un importante factor de riesgo para esta alteracio´n es el uso de fa´rmacos que prolongan este intervalo. ˜ os, uno de los motivos ma´s frecuentes de retirada del mercado de De hecho, en los u´ltimos an medicamentos o de restricciones de uso ha sido la prolongacio´n del intervalo QT, e implica tanto fa´rmacos cardiovasculares como no cardiovasculares. Dada la gravedad que puede conllevar la aparicio´n de un suceso por esta causa, es importante que los clı´nicos conozcan los riegos del uso de estos fa´rmacos en determinados pacientes. En esta revisio´n analizamos los fa´rmacos que prolongan el intervalo QT, los factores de riesgo que pueden influir y las combinaciones de fa´rmacos que pueden agravar esta situacio´n. ß 2013 Elsevier Espan˜a, S.L. Todos los derechos reservados.
Palabras clave: Prolongacio´n del intervalo QT Torsade de pointes Fa´rmacos Factores de riesgo Interacciones farmacolo´gicas
Drug-induced QT interval prolongation: Do we know the risks? A B S T R A C T
Keywords: QT interval prolongation Torsade de pointes Drugs Risk factors Drug interactions
Sudden cardiac death is an important cause of mortality in developed countries, most of them being consequence of acute ventricular arrhythmias. These arrhythmias, in some cases, owe to QT interval prolongation. A major risk factor for this condition is the use of drugs that prolong the QT interval. In fact, in recent years, one of the most common reasons for drug withdrawal or usage restrictions has been drug induced QT interval prolongation that involves both cardiovascular and non-cardiovascular drugs. Taking into account the severity that the occurrence of such an event may have, it is important for clinicians to know the risks of these drugs in certain patients. In this review we analyze the drugs that prolong the QT interval, the risk factors that can enhance QT prolongation and the drug interactions that can increase these risks. ˜ a, S.L. All rights reserved. ß 2013 Elsevier Espan
Introduccio´n Actualmente, la muerte su´bita cardiaca (MSC) constituye un importante problema de salud pu´blica en los paı´ses desarrollados. Aproximadamente el 12% de las muertes naturales ocurren de manera repentina, un 88% de ellas son de origen cardiaco y es el modo de fallecimiento para ma´s del 50% de los pacientes con cardiopatı´a coronaria1,2. Los casos de MSC, en su mayorı´a, derivan
* Autor para correspondencia. ˜ a´n). Correo electro´nico: [email protected] (E. Villaman
de arritmias ventriculares agudas (80-85%) y se deben a enfermedad coronaria3; sin embargo, en algunas ocasiones se producen por arritmias a consecuencia de la prolongacio´n del intervalo QT4,5. Un importante factor de riesgo para estas alteraciones es el uso de fa´rmacos que prolongan el intervalo QT (FPQT)6. De hecho, en ˜ os uno de los motivos ma´s frecuentes de retirada del los u´ltimos an mercado de medicamentos o de restricciones de uso ha sido la prolongacio´n del intervalo QT debido a que, como es sabido, aunque su prevalencia es baja, la gravedad de la aparicio´n de un episodio por esta causa puede tener consecuencias mortales6,7. En la actualidad, la prolongacio´n del intervalo QT con o sin efecto
˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. 0025-7753/$ – see front matter ß 2013 Elsevier Espan http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2014.01.027
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proarrı´tmico asociado es, junto con la hepatotoxicidad, la causa ma´s comu´n de retirada de fa´rmacos comercializados8,9. Es importante que los clı´nicos conozcan los riegos del uso de estos fa´rmacos en determinados pacientes8. Generalmente, este riesgo se tiene en cuenta cuando se prescriben fa´rmacos antiarrı´tmicos. Pero no solo estos agentes tienen este efecto, existe un elevado nu´mero de fa´rmacos no cardiovasculares que pueden potencialmente prolongar el intervalo QT y agravar o provocar torsade de pointes (TdP). Esta posibilidad se incrementa au´n ma´s en pacientes en los que se asocian otros factores, como comorbilidad, edad avanzada, alteracio´n hepa´tica o renal, enfermedad cardiaca de base o alteraciones electrolı´ticas, y que, adema´s, con frecuencia reciben fa´rmacos por vı´a intravenosa. Tambie´n, dentro de los FPQT, algunos pueden, al mismo tiempo, modificar la frecuencia cardiaca (FC), lo cual, unido a determinadas situaciones clı´nicas que tambie´n pueden afectar la FC, hace que se complique au´n ma´s la variacio´n del QT y sus implicaciones8. Actualmente, las distintas agencias reguladoras exigen la identificacio´n del posible riesgo de prolongacio´n del intervalo QT en fases preautorizacio´n y posautorizacio´n de fa´rmacos. La Agencia Europea del Medicamento (EMA) en 2005 elaboro´ un documento donde se recogen las recomendaciones para la evaluacio´n de la prolongacio´n del intervalo QT y el potencial proarrı´tmico para medicamentos no antiarrı´tmicos. A partir de entonces, estas directrices son requisito indispensable para el proceso de autorizacio´n de nuevos medicamentos en Europa10. Por su parte, la Food and Drug Administration (FDA) publico´ ese mismo ˜ o una guı´a dirigida a la industria, donde se recogı´an las pautas an para la evaluacio´n clı´nica de prolongacio´n del QT/QT corregido (QTc) antes de la comercializacio´n de un medicamento en EE. UU.11. De todo ello se deduce la importancia de que los clı´nicos conozcan los riegos del uso de estos fa´rmacos en determinados pacientes. En esta revisio´n analizamos los FPQT, los factores de riesgo que pueden aumentar las posibilidades de TdP y las combinaciones de fa´rmacos que pueden exacerbar esta situacio´n. Fa´rmacos que prolongan el intervalo QT y pueden causar torsades de pointes La relacio´n entre determinados tratamientos farmacolo´gicos y la prolongacio´n del intervalo QT se conoce desde hace tiempo. La aparicio´n de sı´ncopes asociados al inicio de tratamiento con quinidina se constato´ por primera vez en la de´cada de 1920, y en la de 1960 se llego´ a la identificacio´n de una taquicardia ventricular polimo´rfica «dependiente de pausa» como mecanismo subya˜ o´ el te´rmino torsade de pointes para cente12. En 1966 se acun describir una taquicardia ventricular especı´fica detectada en mujeres de edad avanzada con bloqueo cardiaco13. Sin embargo, a pesar de la importancia clı´nica del alargamiento del intervalo QT y la relacio´n con ciertos tratamientos farmacolo´gicos en su incidencia, contrariamente a lo que cabı´a esperar, los estudios publicados al respecto son muy escasos. Esta falta de datos tambie´n hace que no haya suficiente informacio´n en relacio´n con la proporcio´n de pacientes hospitalizados con QT prolongados o la frecuencia con la que pacientes a los que se prescriben FPQT desarrollan un sı´ndrome de QT largo o TdP, ni claro consenso en cuanto a que´ grado de prolongacio´n requiere suspender un tratamiento con un FPQT. Para los fa´rmacos comercializados a partir de 2005, los datos sobre su efecto sobre el intervalo QT provienen de los ensayos clı´nicos, puesto que, como ya se ha dicho anteriormente, es un requisito de las agencias reguladoras previo a su comercializacio´n, mientras que para fa´rmacos antiguos, debido a la falta de normativa, la mayorı´a de los datos provienen de series de casos no controlados.
En cuanto a los fa´rmacos ya comercializados, a continuacio´n detallamos los principales grupos de fa´rmacos que potencialmente afectan al intervalo QT. Antiarrı´tmicos Es el u´nico grupo de medicamentos sobre el que se tienen datos disponibles acerca de su asociacio´n con la prolongacio´n del intervalo QT y de TdP14. Segu´n estos datos, la incidencia de TdP para los antiarrı´tmicos que bloquean canales de sodio y potasio, como quinidina, disopiramida y procainamida, ası´ como para los que solo bloquean canales de potasio, como sotalol, esta´ entre un 1-10%14. Cabe destacar que mientras antiarrı´tmicos de la clase Ia presentan una clara relacio´n con la aparicio´n de TdP, su asociacio´n con la clase III no esta´ tan clara. Ası´, segu´n se dedujo de los resultados de 17 estudios que incluyeron 2.878 pacientes entre 1982 y 1993, la incidencia de TdP con amiodarona es de solo un 0,7%15. Esta incidencia aumenta en mujeres, pacientes con insuficiencia renal, insuficiencia cardiaca congestiva y otros. Antihistamı´nicos Dentro de este grupo de fa´rmacos, se ha notificado alargamiento del intervalo QT para algunos de segunda generacio´n (principalmente terfenadina). De ellos, algunos desembocaron en TdP16, si bien estos casos ocurrieron cuando se utilizaron dosis superiores a las recomendadas o a dosis habituales cuando se administraron concomitantemente con inhibidores del citocromo P450, o en pacientes con insuficiencia hepa´tica. Los antihistamı´nicos no sedantes o de tercera generacio´n, como loratadina, cetirizina o ebastina, de comercializacio´n ma´s reciente, no se han relacionado con prolongacio´n del QT ni TdP17. Antimicrobianos Antibio´ticos La asociacio´n de arritmias relacionadas con la prolongacio´n del intervalo QT y antibio´ticos no es muy frecuente, y los casos que se conocen han sido debidos al uso de macro´lidos y fluoroquinolonas18,19. Dentro de los macro´lidos, eritromicina y claritromicina se han relacionado con arritmias ventriculares14,20–23 y MSC24,25. El tratamiento con azitromicina tambie´n se ha relacionado con casos de TdP26, y a trave´s de un importante estudio retrospectivo publicado en 2012 sobre una amplia muestra de pacientes, se comprobo´ que, tras 5 dı´as de tratamiento con este fa´rmaco, aparecio´ un incremento de muertes por causas cardiovasculares en comparacio´n con personas tratadas con amoxicilina, ciprofloxacino o que no tomaron ningu´n medicamento. Adema´s, el riesgo se incrementaba todavı´a ma´s en algunos casos, como en pacientes con enfermedad cardiovascular de base o que presentaban un intervalo QT alargado27. A raı´z de estos resultados, tanto la FDA como la EMA emitieron alertas de seguridad sobre este riesgo asociado al uso de azitromicina. Las fluoroquinolonas constituyen el segundo grupo de antibio´ticos que afectan al intervalo QT; se trata de un efecto de clase, aunque existen diferencias entre unas y otras. En el estudio anteriormente mencionado, levofloxacino demostro´ un riesgo de muerte cardiovascular similar a azitromicina, por lo que no constituirı´a una alternativa al uso de macro´lidos en este tipo de pacientes. De ellas, ciprofloxacino parece ser la ma´s segura18. La informacio´n disponible, adema´s, revela que un 24% de los casos de TdP asociados a fluoroquinolonas ocurrio´ cuando se administraron asociadas a otros fa´rmacos que prolongan el intervalo QT, 62% en pacientes con enfermedad cardiaca de base, 7% en insuficiencia renal y 17% con hipopotasemia o hipomagnesemia, y en mujeres, en un 67%18,23.
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Antifu´ngicos Ketoconazol, itraconazol, fluconazol y voriconazol se han relacionado con casos de alargamiento del QT y aparicio´n de TdP. Ketoconazol e itraconazol prolongan el intervalo QT por bloqueo de los canales de potasio, pero la mayorı´a de los casos notificados se han debido a la coadministracio´n con otros FPQT que se metabolizan por la misma vı´a, ya que son inhibidores del citocromo P450 isoforma 3 A417,18. Antimala´ricos Este grupo de fa´rmacos merece especial atencio´n. Quinina y quinidina han demostrado prolongar el QT a dosis habituales. Adema´s, su cardiotoxicidad aumenta en enfermos renales y despue´s de 3 dı´as de tratamiento17. Se recomienda monitorizar al paciente cuando se administra una infusio´n de quinidina. Mefloquina parece ser el tratamiento ma´s seguro en cuanto a la cardiotoxicidad, aunque no se debe asociar con halofantrina por incremento del riesgo de MSC18. Antivirales: inhibidores de proteasa Los antivirales inhibidores de proteasa potencialmente pueden predisponer a los pacientes a sufrir TdP derivada de una prolongacio´n del QT debido a que se asocian con un bloqueo de los canales HERG28. Se ha comprobado que este riesgo se incrementa en pacientes que presentan un intervalo QT > 500 ms ms y en los que aumenta entre 30 y 60 veces cuando se tratan con estos fa´rmacos respecto al valor previo al tratamiento29.
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Antidepresivos y antipsico´ticos Aunque su incidencia no se conoce con exactitud, el uso de antidepresivos tricı´clicos como amitriptilina, doxepina, desipramina, imipramina y clomipramina se ha asociado con prolongacio´n del QT, TdP y MSC17. Los nuevos antidepresivos selectivos de la recaptacio´n de serotonina, como citalopram, solo se han asociado con casos de TdP en pacientes sobredosificados30. Otros antidepresivos no tricı´clicos, como trazodona, tambie´n han estado implicados en el desarrollo de TdP a dosis altas31. En cuanto a los fa´rmacos antipsico´ticos relacionados con la prolongacio´n del intervalo QT, se han notificado muertes su´bitas tanto por su uso a dosis normales como por sobredosis17. Un reciente ana´lisis que comparo´ los antipsico´ticos cla´sicos con los nuevos demostro´ para ambos grupos una asociacio´n similar en cuanto al riesgo de sufrir MSC, y que esta, adema´s, era dependiente de la dosis32. El Arizona Center for Education and Research on Therapeutics, centro de referencia mundial en este a´mbito, a trave´s de su pa´gina web33 ofrece listas actualizadas de fa´rmacos comercializados en EE. UU. y en el resto del mundo que potencialmente prolongan el intervalo y aumentan el riesgo de sufrir TdP. En ellas se clasifican los fa´rmacos en funcio´n del grado de atribucio´n de la relacio´n causal entre el medicamento y el acontecimiento: 1. Definida: existe evidencia de que el uso de estos fa´rmacos puede provocar una prolongacio´n del intervalo QT y riesgo de TdP. 2. Posible: existe evidencia de que pueden prolongar el intervalo QT, pero no hay evidencia suficiente de riesgo de TdP.
Tabla 1 Fa´rmacos que pueden prolongar el intervalo QT Categorı´a
Antipsico´ticos
Antidepresivos
Antiinfecciosos
Antiarrı´tmicos
Otros
Definida
Amisulprida Clozapina Droperidol Haloperidol Pimozida
Citalopram Escitalopram
Azitromicina Claritromicina Eritromicina Moxifloxacino
Amiodarona Disopiramida Dronedarona Flecainida Procainamida Quinidina
Posible
Clorpromazina Litio Olanzapina Paliperidona Quetiapina Risperidona Sertindol
Mirtazapina Venlafaxina
Atazanavir Foscarnet Levofloxacino Norfloxacino Ofloxacino Roxitromicina Saquinavir Telitromicina Voriconazol
Amitriptilina Clomipramina Doxepina Fluoxetina Imipramina Nortriptilina Paroxetina Sertralina Trazodona Trimipramina Maprotilina
Amantadina Ciprofloxacino Cotrimoxazol Fluconazol Itraconazol Ketoconazol Ritonavir
Alfuzosina Arse´nico, trio´xido Cloroquina Domperidona Metadona Ondansetro´n Pentamidina Vemurafenib Famotidina Felbamato Fingolimod Granisetro´n Indapamida Lapatinib Nicardipino Nilotinib Oxitocina Prometazina Ranolazina Tacrolimus Tamoxifeno Tizanidina Tolterodina Vardenafilo Difenhidramina Galantamina Solifenacina
Condicionada
Otrosa
Atomoxetina Ebastina Mequitazina Metilfenidato
˜ a que prolongan el intervalo QT y que no figuran en la lista AZERT. Fa´rmacos disponibles en Espan
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a
Ziprasidona
Sotalol
˜ a´n E, et al. Prolongacio´n del intervalo QT inducido por fa´rmacos: conocemos sus riesgos? Med Clin Co´mo citar este artı´culo: Villaman (Barc). 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2014.01.027
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Tabla 2 Factores de riesgo de torsade de pointes inducida por fa´rmacos Sexo femenino Alteraciones electrolı´ticas (hipopotasemia, hipomagnesemia e hipocalcemia) Bradicardia Conversio´n reciente de fibrilacio´n auricular a ritmo sinusal Insuficiencia cardiaca e infarto Tratamiento con digita´licos Insuficiencia hepa´tica Altas concentraciones de FPQT o tratamiento con ma´s de un FPQT Infusio´n ra´pida de FPQT Intervalo QT prolongado de base Sı´ndrome de QT largo subclı´nico Edad avanzada QTc > 500 ms o un incremento de al menos 60 ms comparado con el valor basal FPQT: fa´rmacos que prolongan el intervalo QT.
3. Condicionada: la evidencia sostiene que podrı´an prolongar el intervalo QT solo bajo determinadas condiciones (dosis excesiva, interacciones medicamentosas, etc.). Siguiendo este criterio y basa´ndonos en estas listas hemos elaborado una tabla con los fa´rmacos disponibles en nuestro paı´s relacionados con el incremento del intervalo QT (tabla 1). Factores de riesgo que pueden afectar al intervalo QT Entre los pacientes tratados con un FPQT, no todos llegan a desarrollar alargamiento del intervalo QT, y cuando este aparece, unos pacientes acaban desarrollando TdP, y otros, no. Este hecho demuestra que hay personas que tienen mayor predisposicio´n que otras para una prolongacio´n del intervalo QT cuando esta´n bajo el mismo tratamiento de FPQT34. Los datos confirman que deben coexistir una serie de circunstancias, incluyendo condicionantes gene´ticos y otros factores de riesgo, para que se desencadene esta arritmia ventricular. El conocimiento de estos factores por parte de los clı´nicos es importante a la hora de prevenir la aparicio´n de este episodio potencialmente mortal (tabla 2)8,14. En pacientes hospitalizados la aparicio´n de TdP se incrementa significativamente por el uso de mu´ltiples fa´rmacos y enfermedades concomitantes, por lo que el seguimiento debe ser ma´s estrecho14. Numerosos estudios han probado que la incidencia de TdP en mujeres es de aproximadamente el doble, y superior en ˜ os14. La presencia de hipopotasemia es pacientes mayores de 65 an tambie´n una situacio´n predisponente, probablemente debido a la modificacio´n de la funcio´n de los canales de potasio IKr, que da como resultado una dispersio´n de la repolarizacio´n, ası´ como la hipomagnesemia. Adema´s, se sabe que el tratamiento con FPQT, unido a estos factores de riesgo, es ma´s probable que conduzca a una prolongacio´n del QT en pacientes susceptibles gene´ticamente que en no susceptibles, y que el riesgo de TdP es variable incluso entre personas con el mismo grado de prolongacio´n del intervalo QT8. Interacciones farmacolo´gicas que favorecen la prolongacio´n del intervalo QT En la pra´ctica clı´nica las interacciones farmacolo´gicas habitualmente se dan por desconocimiento del prescriptor sobre las mismas o porque, a pesar del riesgo potencial, el beneficio es mayor o no existe alternativa terape´utica. Armahizer et al.35, en un estudio reciente, comprobaron que hasta un 37% de los casos de prolongacio´n del QT en una unidad de enfermos crı´ticos fueron causados por interacciones farmacolo´gicas. Respecto al riesgo de prolongacio´n del QT, este se incrementa por sinergia cuando se usan a la vez varios FPQT o por interacciones
Tabla 3 Interacciones farmacocine´ticas de fa´rmacos que prolongan el intervalo QT Grupo de fa´rmacos
FPQT
Fa´rmaco que interactu´a
Antiarrı´tmicos
Disopiramida Procainamida
Eritromicina Amiodarona, cimetidina, trimetroprima Amiodarona, cimetidina, eritromicina, verapamilo Fluoxetina, venlafaxina Fluconazol, itraconazol, ketoconazol Cimetidina, fluconazol, fluoxetina, ritonavir Venlafaxina Ritonavir
Quinidina Antipsico´ticos
Haloperidol Ziprasidona
Antidepresivos
Amitriptilina
Antiinfecciosos
Desipramina Eritromicina
FPQT: fa´rmacos que prolongan el intervalo QT.
farmacolo´gicas, situaciones que pueden incrementar significativamente la morbimortalidad35. Este riesgo, como ya hemos dicho anteriormente, aumenta au´n ma´s en pacientes hospitalizados por su situacio´n clı´nica, generalmente ma´s compleja y que requiere ˜ adidos35. Estas interacciones pueden ser de nuevos tratamientos an tipo farmacocine´tico. La tabla 3 muestra las principales interacciones de este tipo que implican FPQT34,35. El otro tipo de interacciones que pueden contribuir a la prolongacio´n del QT son de tipo farmacodina´mico, generalmente por el uso concomitante de un fa´rmaco que exacerba algu´n factor de riesgo de prolongacio´n de este intervalo. Por ejemplo, por el uso concomitante de un FPQT con otro fa´rmaco que modifica la corriente de potasio o altera las concentraciones plasma´ticas del mismo (por ejemplo, antiarrı´tmico + diure´tico), o por el uso de quinidina + sotalol por bloqueo de las corrientes de potasio. Es preferible evitar en lo posible la asociacio´n de FPQT con fa´rmacos que favorecen los factores de riesgo, principalmente bradicardizantes (tabla 4), o que provocan hipopotasemia (tabla 5). Tabla 4 Fa´rmacos bradicardizantes Grupo terape´utico
Fa´rmaco
Antianginosos
Ivabradina Ranolazina Clase I Disopiramida Flecainida Hidroxiquinidina Lidocaı´na Mexiletina Propafenona Quinidina Clase III Amiodarona Sotalol Donepecilo Galantamina Rivastigmina Fosfenitoı´na Clonidina Moxonidina Mefloquina
Antiarrı´tmicos
Anticoline´rgicos
Antiepile´pticos Anthipertensivos Antipalu´dicos Adrene´rgicos betabloqueantes Antagonistas del calcio
Verapamilo Diltiazem Acetilcolina Pilocarpina Dihidroergotamina Neostigmina Piridostigmina Metadona Fentanilo Ticagrelor
Coline´rgicos Ergo´ticos Inhibidores de colinesterasa Opia´ceos Antiagregantes plaquetarios
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˜ a´n E, et al. Prolongacio´n del intervalo QT inducido por fa´rmacos: conocemos sus riesgos? Med Clin Co´mo citar este artı´culo: Villaman (Barc). 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2014.01.027
G Model
MEDCLI-2890; No. of Pages 6 E. Villaman˜a´n et al / Med Clin (Barc). 2014;xx(x):xxx–xxx Tabla 5 Fa´rmacos inductores de hipopotasemia Tipo de fa´rmaco
Principio activo
Agonistas betaadrene´rgicos broncodilatadores Agentes tocolı´ticos Descongestionantes Xantina Catecolaminas
Albuterol, terbutalina, isoproterenol, formoterol, salbutamol, salmeterol Ritodrina Pseudoefedrina, fenilpropanolamina Teofilina Adrenalina, noradrenalina, dopamina, dobutamina Nifedipino, nitrendipino
Antagonistas del calcio Insulina Aneste´sicos Inductores de proliferacio´n celular Diure´ticos
Fa´rmacos mineralocorticoides Antibio´ticos a altas dosis
Antifu´ngicos Quimiotera´picos y otros neuroto´xicos Inmunodepresores Otros
Tiopental, lidocaı´na Hidroxicobalamina, factor estimulante del crecimiento de colonias granulomonocı´ticas Acetazolamida, clortalidona, hidroclorotiazida, indapamida, furosemida, torasemida Fludrocortisona, hidrocrtisona (altas dosis), carbenoxolona, mifepristona Penicilina, oxacilina, piperacilina, meropenem, tetraciclina, neomicina, polimixina B, colistina, bacitracina, aminogluco´sidos, capreomicina Anfotericina B, itraconazol, fluconazol Cisplatino, tenofovir, foscarnet Metotrexato, sirolimus, tensirolimus, leflunomida Infliximab, ondansetro´n, bicarbonato, laxantes, enemas de fosfato
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por FPQT. Por ejemplo, a trave´s de la prescripcio´n electro´nica de fa´rmacos se puede alertar al prescriptor sobre la posibilidad de interacciones y factores de riesgo de TdP inducido por FPQT38. Recientemente, en algunos centros de EE. UU. se esta´ implantando un sistema de alertas electro´nico asociado al electrocardiograma (ECG), que identifica a pacientes con riesgo de muerte relacionada con el intervalo QT. Cuando se hace un ECG a un paciente, el sistema alerta al clı´nico cuando el enfermo esta´ en riesgo, y da recomendaciones sobre co´mo se debe actuar39. Conclusio´n Cada vez ma´s, los clı´nicos se encuentran ante pacientes tratados con FPQT o situaciones que incrementan el riesgo de aumento del intervalo QT y TdP cuyo manejo desconocen. Muchos de estos fa´rmacos son no cardiovasculares, y no se tiene conciencia de este riesgo. A pesar de la gravedad de un suceso derivado de la prolongacio´n del intervalo QT, los estudios realizados en este campo son muy escasos y en su mayorı´a se trata de series de casos notificados a las agencias reguladoras. Serı´a deseable que, en el futuro, se realizaran ma´s trabajos que aportaran informacio´n en este sentido, que ayudara a los me´dicos a tomar decisiones basadas en informacio´n ma´s contrastada para minimizar los riesgos de este grave efecto adverso potencialmente mortal. En este artı´culo hemos pretendido actualizar y dar a conocer diferentes situaciones que pueden exacerbar el riesgo de alargamiento del QT asociado al tratamiento con FPQT.
Recomendaciones Conflicto de intereses
Tabla 6 Recomendaciones para la prevencio´n de torsade de pointes inducida por fa´rmacos Conocer los medicamentos que pueden prolongar el intervalo. La mayorı´a de ellos esta´n recogidos en la tabla 1. Para obtener informacio´n actualizada, consultar en: www.qtdrugs.org Conocer factores de riesgo de torsade de pointes inducido por fa´rmacos (edad avanzada, sexo femenino, enfermedad cardiaca, alteraciones electrolı´ticas, enfermedad renal o hepa´tica, bradicardia, antecedentes familiares o predisposicio´n gene´tica) Tratamiento concomitante con otros FPQT, o posibilidad de interacciones farmacocine´ticas o farmacodina´micas Antes de iniciar tratamiento con un FPQT valorar de forma individualizada el riesgo/beneficio y las posibles alternativas terape´uticas disponibles, evitando los FPQT de alto riesgo en lo posible Determinar el valor del intervalo QT antes de iniciar tratamiento con un FPQT y monitorizar su valor durante el mismo, siguiendo siempre el mismo me´todo y el mismo aparato de medida, aplicando una fo´rmula que corrija el valor segu´n frecuencia cardiaca Informar al paciente sobre el riesgo del uso de ciertos medicamentos e interacciones y proporcionarle documentacio´n escrita adecuada FPQT: fa´rmacos que prolongan el intervalo QT.
Los autores declaran no tener ningu´n conflicto de intereses. Bibliografı´a 1. Asmundis C, Brugada P. Epidemiologı´a de la muerte su´bita cardiaca. Rev Esp Cardiol. 2013;13:2–6. 2. Marrugat J, Elosua R, Gil M. Muerte su´bita (I). Epidemiologı´a de la muerte su´bita ˜ a. Rev Esp Cardiol. 1999;52:717–25. cardiaca en Espan 3. Pratt CM, Greenway PS, Schoenfeld MH, Hibben ML, Reiffel JA. Exploration of the precision of classifying sudden cardiac death: Implications for the interpretation of clinical trials. Circulation. 1996;93:519–24. 4. Josephson M, Wellens HJ. Implantable defibrillators and sudden cardiac death. Circulation. 2004;109:2685–91. 5. Zipes DP, Wellens HJ. Sudden cardiac death. Circulation. 1998;98:2334–51. 6. Van Noord C, Eijgelsheim M, Stricker BH. Drug- and non-drug-associated QT interval prolongation. Br J Clin Pharmacol. 2010;70:16–23. 7. De Ponti F, Poluzzi E, Cavalli A, Recanatini M, Montanaro N. Safety of nonantiarrythmic drugs that prolong the QT interval or induce tosade de pointes: An overview. Drug Saf. 2002;25:263–86. 8. Roden DM. Drug-induced prolongation of the QT interval. N Engl J Med. 2004;350:1013–22. 9. Shah RR. Drug-induced QT interval prolongation: Does ethnicity of the thorough QT study population matter? Br J Clin Pharmacol. 2013;75:347–58. 10. International Conference on Harmonization. The clinical evaluation of QT/QTc interval prolongation and proarrhythmic potential of nonantiarrhythmic drugs. EMA/CHMP/ICH/310133/2008. ICH guideline E14, 2012. 11. Food and Drug Administration. International conference harmonization guidance for industry: E14 clinical evaluation of QT/QTc interval prolongation and proarrhythmic potential for non-antiarrhythmic drugs. FDA; 2005 [consultado 21 Ene 2014]. Disponible en: http://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm073 153.pdf. 12. Selzer A, Wray HW. Quinidine syncope, paroxysmal ventricular fibrillations occurring during treatment of chronic atrial arrythmias. Circulation. 1964; 30:17–26. 13. Dessertenne F. La tachycardie ventricularie a` deux froyers oppose´s variables. Arch Mal Coeur Vaiss. 1966;59:263–72. 14. Drew BJ, Ackerman MJ, Funk M, Gibler WB, Kligfield P, Menom V, et al. Prevention of torsade de pointes in hospitals settings: A scientific statement from the American Heart Association and American College of Cardiology Foundation. Circulation. 2010;121:1047–60. 15. Hohnloser SH, Klingenheben T, Singh BN. Amiodarone-associated proarrhythmic effects. A review with special reference to torsades de pointes tachycardia. Ann Intern Med. 1994;121:529–35.
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Las u´ltimas recomendaciones recogidas en las guı´as de pra´ctica ˜ o 2006 del American College of Cardiology, clı´nica publicadas en el an la American Heart Association y la European Society of Cardiology36 aconsejan suspender el tratamiento con FPQT para los que existe clara evidencia (clase I, nivel A) de asociacio´n con sı´ndrome de QT largo. Sin embargo, en esta guı´a no se define el valor de QTc para el cual se debe interrumpir el tratamiento. Se recomienda una monitorizacio´n continua en pacientes tratados con FPQT para los que se han notificado casos de TdP cuando tras su administracio´n se detecta un QTc > 500 ms o un incremento de al menos 60 ms comparado con el valor basal. En la tabla 6 se recogen las principales recomendaciones para optimizar el uso de FPQT y prevenir TdP8,37. En este sentido, la utilizacio´n de nuevas tecnologı´as puede ˜ ar un importante papel en la prevencio´n de TdP inducido desempen
˜ a´n E, et al. Prolongacio´n del intervalo QT inducido por fa´rmacos: conocemos sus riesgos? Med Clin Co´mo citar este artı´culo: Villaman (Barc). 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2014.01.027
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