Nr. 30, 29. Juli 1977, 102. Jg.

Hennessen u. a.: Epidemiologische Wirkung der Influenza-Impfung

1087

Epidemiologische Wirkung der Influenza-Impfung W. Hennessen, R. Mauler, H. Gruschkau, J. Hinz und Ch. Ullrich Behringwerke AG, Marburg

Während der Jahre 1971-1975 traten in der Bundesrepublik Deutschland keine Epidemien durch Influenza-A-Virus auf. Die direkten und indirekten Nachbarländer berichteten dagegen über bis zu drei derartige Epidemien. Die Betrachtung der benutzten Impfstoffe zeigt Unterschiede auf: Im Gegensatz zu den Nachbarländern wurden in der Bundesrepublik überwiegend Vakzinen angewendet, welche mineralische Adjuvantien enthielten; unter ihnen waren solche aus Virusuntereinheiten häufiger. Der Vergleich der Influenza-Mortalität zwischen den USA und der Bundesrepublik über 20 Jahre id& von 1956 bis 1965 eine strikte Korrelation zwischen den Angaben für beide Länder erkennen. Ab 1966 dagegen sinkt die Grippe-Sterblichkeit in der Bundesrepublik kontinuierlich ab, während sie in den USA unverändert bleibt. Die Impfpraxis in beiden Ländern weicht seit 1966 insofern voneinander ab, als die Empfehlungen der Offentlichen Gesundheitsdienste unterschiedliche Bevölkerungsgruppen ansprechen. In den USA sind es nur die Risikopatienten, während in der Bundesrepublik zusätzlich die Impfung der übrigen Bevölkerung empfohlen wird. Dementsprechend unterscheiden sich die Durchimpfungsraten für verschiedene Bevölkerungsgruppen in beiden Ländern stark. Das Fehlen von Influenza-Epidemien, begleitet von einer Reduktion der Grippesterblichkeit, legt die Erklärung nahe, daß beide Phänomene die Folge der Unterbrechung von Infektketten sind. Dies scheint durch Impfung eines Teiles der Gesamtbevölkerung und der Risikogruppen erfolgreicher zu sein als nur durch die Impfung von Risikogruppen. Die Impfpraxis wird damit zum wesentlichen Instrument gegen die epidemische Verbreitung von Influenza-Virus. Die Bundesrepublik Deutschland hat in den Jahren 1971 bis 1975 bei der Betrachtung der Influenza-Epidemien insofern einen besonderen Platz eingenommen, als die Weltgesundheitsorganisation für sie kein epidemisches Auftreten von Influenza angibt. Im Kreise ihrer direkten und indirekten Nachbarn stehen die Bundesrepublik, Benelux und Osterreich als einzige Lander ohne Epidemiebef all, während im gleichen Zeitraum in den Nachbarländern bis zu drei Epidernien registriert werden mußten. In allen Fallen handelt es sich um Erreger des Influenzavirustyps A, der Typ B ist allenfalls in begrenzten Ausbrüchen sporadischer Fälle in Erscheinung getreten. Diese Verhältnisse sind in Abbildung 1 wiedergegeben. In den folgenden Ausfiihrungen wird der Versuch gemacht, den Grund fiir diese merkwiirdige Aussparung zu ermitteln, da nach allen epidemiologischen Kenntnissen fiir ein Land ohne natiirliche Grenzen, das außerdem

Epidemiological effect of influenza vaccination No influenza-A virus epidemic occurred in the Federal Republic of Germany during 1971-1975. The neighbouring countries, however, reported up to three such epidemics. The vaccines used had differences: contrary to neighbouring countries, in the FRG largely those were used which had mineral adjuvants, and they more frequently had viral subgroups. Comparison between the USA and FRG with respect to influenza death-rates over 20 years revealed a strict correlation from 1956 up to 1965. But since 1966 the death-rate has decreased progressively in the FRG while it hase remained unchanged in the USA. Immunisation methods in the two countries have differed since 1966 in that the Public Health Authorities of the two countries have recommended immunisation of different population groups: in the USA it has been only for patients at risk, while in the FRG the rest of the population has also been urged to be immunised. As a result, immunisation rates differ markedly between the two countries. Absence of an influenza epidemic, accompanied by a reduction in death-rate due to influenza, strongly suggests that the two phenomena are the result of a break in the infection chain. This seems to be more successful when both part of the total population and the risk groups are immunised.

mehr direkte Nachbarn hat als irgendein anderes Land, eher das Gegenteil zu erwarten gewesen ware. In den anschliegenden Betrachtungen wird von der Erfahrungstatsache ausgegangen, daß natiirliche wie kiinstliche Grenzen, seien sie Wasser oder Felsen, aus Eisen oder aus Bambus, noch niemals einer Influenza-Epidemie Einhalt gebieten konnten. Es darf weiter unterstellt werden, dal? im Hinblick auf die Erkrankungsbereitschaft durch Influenza-Infektionen die Bevölkerung Europas und der USA als vergleichbar angesehen werden kann, was die allgemeinen Lebensumstände (Klima, Kleidung, Nahrung usw.) angeht. Auf die Vergleichbarkeit der Bevölkerung der USA und der Bundesrepublik Deutschland konnte in früheren Erhebungen bereits bei Untersuchungen der Influenza-Mortalität hingewiesen werden (3, 4). Da in den USA und der Bundesrepublik auch ein ähnliches Meldesystem besteht, beziehen sich die weiteren Ausführungen auf die Betrachtung dieser beiden Länder.

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Dtsch. med. Wschr. 102 (1977), 1087-1090 © Georg Thieme Verlag, Stuttgart

1088

Hermessen u. a.: 'Epidemiologische Wirkung der Influenza-Impfung

Deutsche Medizinische .Wochenschrifr

Tab . 1. Influenza-Mortalität in der Bundesrepubl ik Deutschl and und in den USA. Todesfälle 1956-19 75

11-- -.; ; =-.;

_

Abb.1. Influenza-Epidemien 1971-1975 (nach WHO) in der Bundesrepublik Deutschland und in den Nachbarländern.

Influenza-Mortalität in den USA und der Bundesrepublik Deutschland Die früheren Vergleiche der Influenza -Mortalität wurden fortgeführt und auf den Beobachtungszeitraum 1971 bis 1975 ausgedehnt. Das Ergebni s für die dabei erfaßten 20 Jahre (1956- 1975) zeigt, daß die früher beobachtete Korrelation der Mo rtalität nicht mehr vorhanden ist. Insgesamt läßt sich ein Bild gewinnen, wie in Abbildung 2 dargestellt. Die Daten hierzu sind in der Tabelle 1 angegeben.

7~

I

I

1

i I i

1

I

6

I

.Deutschland

I

5

i

1

I

Mortalität I

in Tsd.

I

l ..

I

I

I

I I

--

I

I I

I

I

-1- ---- -I'- - -

---.

I

1 I

Lin. Regression :

I

-- y - - - y

I I

I

I

1956

1960

2323 7463 4442 2842 7872 2134 3431 7083 1687 2295 2830 1475 7062 5971 3707 1504 4986 5131 2201 4277

Tab. 2. Influenza-Mortalität in den USA und in der Bundesrepublik Deutschland . Statistische Analyse 1956-1975 Anzahl der Wertepaare n

Zeitraum

Korrel ationskoeffizient

Regression

r

i

2

I

USA

Die in den 20 Jahren erfolgte Reduzierung der Influenza -Sterblichkeit in der Bundesrepublik konnte in den USA nicht beobachtet werden. Die statistische Analyse weist für die Mortalitätsziffern beider Länder eine lineare Regression auf. Bis 1965 korrelieren die Ziffern für beide Länder. Ab 1965 ist zwischen beiden Mortalitätsangaben keine Abhängigkeit mehr vorhanden (T abelle 2). Ab Mitte der sechziger Jahre wurde die Influenza-Sterblichkeit in der Bundesrepublik in zunehmendem Maße beeinflußt, während eine solche Einwirkung in den USA nicht erkennbar ist. Da die Reduzierung der Todesfälle an Influenza nur durch Beeinflussung von Influenza-Epidemien verständlich ist, diese aber nur durch Impfung möglich erscheint, wird die Frage aufgeworfen, ob die Impfungen in beiden Ländern Unterschied e aufweisen, sei es, daß solche in den Impf stoffen liegen, sei es, daß die Art der Anwendung der Impfstoffe Hinweise auf Divergenzen erkennen läßt.

I

I

I

3874 10 321 5 686 3 956 12 248 1923 3409 10 282 1435 2854 2349 1668 6 276 5955 7 192 1 761 21 69 1 955 1229 2 667

------l

I

Todesfälle Bundesrepublik

1956 1957 1958 1959 1960 1961 1962 1963 1964 1965 1966 1967 1968 1969 1970 1971 1972 1973 1974 1975

I

I I

i i

3

I

1965

= 0.2441x.7 .0331

= 0.0383x.4 .4372

1970

Jah~

1956-1960

5

0,9855

0,6743 x" + 0,1116

1961-1965

5

0,9916

0,6039 x

1966-1970

5

0,7437

0,6805 x

1971-1975

5

0,6323

1,9313 x

1975

1956-1975 Abb.2. Influenza-Mortalität 1956-1975 in der Bundesrepublik Deutschland und in den USA.

I

20

I

0,8229

+ + +

0,9165 1,0216 0,1695

I 0,5329 x + 1,6529

* x= Mortalität der Bundesrepublik Deutschland

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Jahr

1089

Hennessen u. a.: Epidemiologische Wirkung der Influenza-Impfung

1977, 102. Jg.

Impfstoff-Zusammensetzung

I

10 0001

Die in der Bundesrepublik überwiegend verwendeten Vakzinen sind im Beobachtungszeitraum wie in allen Ländern der Welt in ihrer Zusammensetzung nach Virusstämmen jeweils der epidemiologischen Situation angepaßt worden. Das hatte zur Folge, daß zeitweise in jährlichem Rhythmus neue Stämme aufgenommen, nicht mehr aktuelle jedoch eliminiert wurden. Der Gehalt an Virusstämmen dürfte daher für beide Lander keinen Unterschied aufweisen.

I

Abgoben in Tsd. Dosen

I

0 ,.,

r.

o

o

o

,-, ,-, I I I

000

0 I

100

0o

I I I I I

o

I

10

ASIA IH2N21

I

TAIWAN (H2N2)

®

AICHI (13N2)

(.,

c5 i

ENGLD. (I-13N2)

ee

Pt.CHALMII-13N2)

1

1956

SCOTLD.(1-13N2)

VICTOR.IH3N2)

1

I

1960

1965

1970

joht.

1975

Abb. 4. Influenza-Impfung in der Bundesrepublik Deutschland 1956-1976.

MASS./66 ROMA

r

I

/67

HONGK./72

1000 VIRUS

INT. EINHEITEN

komplett Fraktton

pro Dos.

,

500

A 111

1970

1972

1974

Jahr 1976

Abb. 3. Influenza-Vakzinen 1970-1976. Art und Konzentration der Antigene.

Die Konzentration der Viren oder besser die Konzentration des Influenza-Virus-Antigens wurde in der Bundesrepublik gesteigert und zu einem großen Teil auch durch Virusspaltung (2) verändert. Im Gegensatz zu den, USA und den meisten Ländern der Welt enthielt der weitaus grate Anteil der Vakzinen, welche im Beobachtungszeitraum zur Anwendung kamen, anorganische Aluminiumverbindungen: Al(OH)3 oder Al203. Die Ent-

wicklung seit 1970 ist in Abbildung 3 wiedergegeben. Wie die AbbOdung erkennen tat, wurden die Impfstoffe nur als sogenannte bivalente Vakzinen mit Typ A und B verwendet, nicht jedoch als monovalente mit nur einem Typ.

Anwendung Nach der Beschreibung der Unterschiede in der Impfstoffzusammensetzung ist zu prüfen, ob Unterschiede bei der Anwendung der Vakzinen zwischen den USA und der Bundesrepublik erkennbar sind. In beiden Ländern ist die Influenza-Impfung freiwillig, sie wird nicht vom Staat durchgeführt, in der Bundesrepublik jedoch von der Gesundheitsverwaltung empfohlen. In den USA ist die Empfehlung der Impfung durch den Offentlichen Gesundheitsdienst auf sogenannte Risikogruppen (altere Menschen und chronisch Kranke) beschrankt, während diese Beschränkung in der Bundesrepublik im Berichts-

zeitraum nicht erfolgte. Der Durchimpfungsgrad ist dementsprechend in den USA bei den Risikogruppen höher als in der Gesamtbevölkerung. In der Bundesrepublik dagegen ist die Impfung bei der Bevölkerung im arbeitsfähigen Alter mindestens ebenso häufig angewendet worden wie bei den Risikogruppen. Diese Angaben zur Durchimpfrate beruhen auf der Zahl der zur Verteilung gelangten Impfstoffmengen, wie sie in Abbildung 4 wiedergegeben sind. Hierbei ist zu bemerken, daß jeweils mehr als die Hälfte der angeführten Dosen in derjenigen Form abgegeben wurde, welche für die Anwendung im arbeitsmedizinischen Bereich bei Reihenimpfungen, zum Beispiel in Industriebetrieben, benötigt wird. Die Abbildung läßt das sprunghafte Ansteigen der Influenza-Impfungen seit Mitte der sechziger Jahre erkennen, welches sich kurz vor Beginn der siebziger Jahre auf ein weiter erhöhtes Niveau mit jährlichen Schwankungen einstellt. Obwohl fiir die USA vergleichbare Angaben nicht vorliegen, kann mit Sicherheit unterstellt werden, daß dort eine derartige Ausweitung der Impfungen in dem relativ kurzen Beobachtungszeitraum nicht stattgefunden hat. Die Beziehungen zwischen Durchimpfung und Influenza-Mortalität in der Bundesrepublik sind in Tabelle 3 aufgefiihrt.

Diskussion Bei der Diskussion der angeführten epidemiologischen

Daten ist zu berücksichtigen, daß derartige retrospektive Erhebungen nicht kausal beweisend sein können. Ihnen fehlt die streng naturwissenschaftliche Beweiskraft, wie sie zum Beispiel in den drei Kochschen Postulaten niedergelegt ist oder wie sie in prospektiven Studien angestrebt wird. Bei der Influenza sind jedoch auch solche Studien wegen der »Launenhaftigkeit« im Auftreten und Verlauf der Erkrankung zum Teil bedingt durch die Eigenschaften der Virusstämme nur begrenzt aussagefähig. Die hier vorgelegten Ergebnisse von Ermittlungen über Art und Umfang von Influenza-Erkrankungen, über Impfstoffe und ihre Anwendung ermöglichen jedoch eine Oberprüfung, welche Wahrscheinlichkeit vorliegt, clag Wechselbeziehungen kausal richtig zugeordnet werden.

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Nr. 30, 29. Juli

Hennessen u. a.: Epidemiologische Wirkung der Influenza-Impfung

Deutsche Medizinische Wochenschrift

Tab. 3. Influenza-Mortalität und -Durchimpfung in der Bundesrepublik Deutschland

achtungszeitraum verdoppelt und fiir einen grogen Teil der verwendeten Vakzinen in seiner Art verandert (Spaltung in Virusuntereinheiten). Im Gegensatz zu den USA waren in der Bundesrepublik bevorzugte Zielgruppen der Impfprophylaxe Menschen zwischen 15 und 65 Jahren (sogenannte Erwerbspersonen) sowie Risikopersonen (Kranke und altere Menschen). Der Unterschied in den Zielgruppen zwischen den USA und der Bundesrepublik hat zu einem verschiedenen Durchimpfungsgrad der Bevölkerung in den einzelnen Altersgruppen geführt. Da mit dieser Divergenz die Unterschiede in der Haufigkeit und der Schwere von Influenza-Epidemien (Mortalitat) einhergehen, mügte eine Unterbrechung der Infektkette angenommen werden. Eine solche wurde für Impflinge in einer eingehenden Studie nachgewiesen (6). Der Erfolg in der Bekampfung von epidemischer Influenza ware damit abhangig von der Unterbrechung der Infektketten. Es bedarf keiner Erklarung, dag Personen im Erwerbsalter mehr Kontakt zu einer grögeren Zahl von Menschen haben als altere und kranke Menschen, das heigt, die Verbreitung der Influenza-Viren ist unter den jiingeren Menschen viel haufiger und schneller als unter den alteren. Auch dies konnte in Altersbefallstudien fiir mehrere Influenza-Epidemien nachgewiesen werden (5).

Jahr 1956 1957 1958 1959

Mortalität absolut

1971

3 874 10 321 5 686 3 956 12 248 1 923 3 409 10 282 1 435 2 854 2 349 1 668 6 276 4.955 7 192 1 761

1972

2 169

1973

1

1974

1

1960 1961 1962 1963 1964 1965 1966 1967 1968 1969 1970

1975

955 229 2 667

Vakzine-Abgabe 1000 Dosen 0,4 3,6 1,4 1,4 3,6 3,4 4,8 7,0 16,4 700,0 510,0 480,0 2406,0 4374,0 3124,0 3166,0 2950,0 3980,0 3000,0 3622,0

Es konnte gesichert werden, daß in der Bundesrepublik im Beobachtungszeitraum (1971-1975) keine Influenza-Epidemien abliefen (1), wahrend dies in den Nachbarlandern bis zu dreimal der Fall war. Es ist ebenfalls sicher, dag die Influenza-Sterblichkeit in der Bundesrepublik in den vergangenen 20 Jahren einen grundsatzlich anderen Verlauf nahm als beispielsweise in den USA. Die Verschiedenheit dieser Entwicklung hat sich in den letzten 10 Jahren verstarkt und kommt besonders in den Zahlen fiir den Beobachtungszeitraum zum Ausdruck. Mit der starken Reduktion der Sterblichkeit geht ein Ansteigen der Anzahl der Impfstoff-Dosen in der Bundesrepublik einher. Der Impfstoff selbst wurde in seinem Wirkstoffgehalt (Antigenkonzentration) im Beob-

Literatur CDC Reports No. 88-90 (1973-76) on Influenza, Center for Disease Control, Atlanta, Georgia, USA. Gruschkau, H., R. Mauler, J. Hinz, W. Hennessen: Purification of Influenza Virus Antigen. Symposia Series in Immunobiological Standardization, Influenza-Symposium, London 1972

Hennessen, W.: Schach der Grippe. Magazin Weltgesundheitsorganisation (1970), 12.

(Karger: Basel 1972). Hennessen, W.: in .Grippeschutz und Grippeschutzimpfung. (Verlag Deutsches Grünes Kreuz: Marburg

Hennessen, W., A. Colli: Epidemiologische und serologische Beobachtungen bei der Influenza-Pandemie 1957. Z. Hyg. 145 (1958), 221. Monto, A. S., F. Olazabal jr.: Asian influenza in the Panama canal zone. Isolation of a virus variant and protective effect of a vaccine containing A2/Japan/305/57'. Amer. J. Epidem.

1969), 30.

83 (1966), 101.

Prof. Dr. W. Hennessen, Dr. R. Mauler, Dr. H. Gruschkau, Dr. J. Hinz, Ch. Ullrich Behringwerke AG 3550 Marburg 1, Postfach 1140

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