EPILEPSIA E SÍNDROME D E TURNER APRESENTAÇÃO D E UM CASO E REVISÃO D A LITERATURA
P. C. TREVISOL-BITTENCOURT
* — J. W. A. 8. SANDER
**
RiSSUMO — Henry Turner descreveu, em 1938, síndrome caracterizada por infantilismo sexual, pescoço alado e cubitus valgus. Disgenesia gonadal foi acrescentada à síndrome nos anos subsequentes e o critério exigido para sua confirmação diagnostica é a demonstração de cariótipo anormal, no qual é inexistente uma porção ou todos os de um cromossoma X. Ainda que nos dias atuais haja muita informação geral disponível sobre a síndrome de Turner, em relação a suas possíveis complicações neurológicas há inexplicável negligência. Nesta comunicação revemos o caso de uma paciente com esta síndrome, que desenvolveu epilepsia severa a partir dos 16 anos de idade. E m complementação, revisão das publicações sobre o assunto nos últimos 20 anos, com ênfase às alterações neurológicas associadas à condição, é apresentada. O constante aparecimento de malformações extracranianas, muitas das quais estando empírica e freqüentemente combinadas a anomalias no SNC, bem como a incidência relativamente alta de deficits nestas pacientes, parecem justificar a hipótese de que em certa porcentagem de casos, uma malformação do SNC, não necessariamente de tipo vascular, poderá ser parte ainda não descrita da síndrome.
Epilepsy and Turner's syndrome: report of a case and review of t h e literature. SUMMARY — Fifty years ago Henry Turner identified the association of sexual infantilism, webbed neck and cubitus valgus to be a separate entity and subsequently gonadal dysgenesis was appended to the definition. Twenty years after the original report it was demonstrated that in typical patients with Turner's syndrome the chromosomal composition was 45,X0 and in addition cases of mosaicism were described. Although much general information is now available about Turner's syndrome the neurological complications are largely neglected. In this paper w e review the case of a patient with Turner's syndrome w h o at a g e of 16 years developed severe epilepsy. I n addition, a survey of the literature concerning neurological abnormalities associated w i t h this syndrome is presented. It seems clear that neurological symptoms in patients with Turner's syndrome deserves consideration for many reasons; may be the most significant is the evidence that patients with this syndrome have a high incidence of vascular abnormalities, which m a y also affect t h e CNS. Empirically patients with Turner's syndrome are at risk of developing cerebral vascular diseases. Also the relatively high frequency of cognitive abnormalities in these patients seems to justify the hypothesis that in a certain percentage of cases a CNS dysfunction or malformation, not necessarily of a vascular nature, may be a component of the syndrome still nor described.
Henry T u r n e r , 1938, descreveu como entidade distinta u m a síndrome caracterizada por «infantilismo sexual, pescoço alado e cubitus valgus» 32. Subseqüentemente, disgenesia gonadal foi conceituada como p a r t e dessa condição . Em 1959, Ford et aí relataram que, em pacientes típicos com esta síndrome, havia falta de um cromossoma sexual (45,X0)8. Desde então uma variedade de anormalidades do cromossoma X e, também, mosaicismo foram associados à síndrome de T u r n e r ( S T ) . As malformações 3
* Departamento de Neurologia, Hospital Universitário, Universidade Federal de Santa Catarina; National Hospital — Chalfont Center for Epilepsy; ** INSEG/Epilepsy Research Group, Institute of Neurology, London UK. Dr. P. C. Trevisol-Bittencourt — National Hospital-Chalfont St. Peter, Gerrards Cross. Bucks. SL9 ORJ - UK.
Centre
for Epilepsy
-
Chalfont
c o n g ê n i t a s c a r a c t e r í s t i c a s ( T a b e l a 1) t o r n a r a m - s e conhecidas como os e s t i g m a s de Turner. Ela o c o r r e em 1 entre 4000 a 10000 nascidos vivos, n u m a incidência de a p r o x i m a d a m e n t e 1 entre 2500 r e c é m - n a t o s do sexo feminino. É notável que 9 8 - 9 9 % d a s g e s t a n t e s com S T a b o r t a m e s p o n t a n e a m e n t e e a p r o x i m a d a m e n t e 1 0 % d o s fetos de g e s t a ç õ e s a b o r t a d a s i n v o l u n t a r i a m e n t e t e r i a m S T n . O diagnóstico d e s t a s í n d r o m e é feito no período neonatal em um terço d a s pacientes, em o u t r o terço d u r a n t e a infância e no terço r e s t a n t e na p u b e r d a d e , q u a n d o e l a s c h a m a r ã o a a t e n ç ã o de familiares por a p r e s e n t a r e m desenvolvimento d e f i c i e n t e . 9
Recentemente tivemos a o p o r t u n i d a d e de avaliar uma paciente com S T que a p r e s e n t a v a epilepsia severa. Como conhecíamos r e l a t o s de 4 c a s o s em que havia a mesma associação, revisamos a literatura sobre alterações neurológicas associadas à S T . As informações o b t i d a s s e r ã o discutidas e c o n f r o n t a d a s à s manifestações n e u rológicas a p r e s e n t a d a s por nossa paciente. OBSERVAÇÃO SF, 25 anos, branca, solteira, dextra, com deficiente rendimento escolar na infância, teve o diagnóstico d e S T feito durante investigação d e baixa estatura a o s 10 anos de idade. Foi encaminhada a este Serviço para avaliação de epilepsia severa, que se iniciou aos 16 anos de idade, repetindo três episódios nos 6 meses seguintes à primeira crise. Com a introdução de fenitoína, permaneceu assintomática durante aproximadamente 1 ano; entretanto, os ataques recidivaram após este período, tornando-se refratários a todas as drogas anti-epilépticas (DAE) convencionais: carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, primidona e valproato de sódio, em mono ou politerapia. Associações com D A E s menores, como acetazolamida, clobazam, clonazepam, metosuximide e sultiamida, também não resultaram em benefício. Suas crises eram parciais complexas, com ou sem automatismo psicomotor, havendo freqüentes episódios de generalização tônico-clônica secundária. Durante u m destes ataques teve ferimento penetrante no globo ocular direito, desenvolvendo amaurose subseqüentemente. Historia pregressa: com 12 anos de idade foi encaminhada a pediatra por cefaléia diária e persistente que durou 3 meses (sic), regredindo com medicamentos sintomáticos; entre 13 e 14 anos foi vista regularmente por psiquiatra devido a quadro de anorexia nervosa. Durante a entrevista prévia à admissão, a paciente queixava-se d e cefaléia frontal e seu exame clínico revelava, além dos estigmas físicos clássicos da ST, presença de níveis tensionais elevados (150x110 m m H g ) . A fundoscopia foi normal e o exame neurológico não evidenciava alterações significativas, embora testes neuropsicológicos mostrassem limitações cognitivas importantes, com QI>=67. Investigação complementar rotineira (estudos bioquímicos e hematológicos. ECG, R X crânio/tórax) foi normal; dosagens de hormônios tireoidianos, nos limites inferiores da normalidade; ecocardiograma normal; eletrencefalograma (EEG) exibiu lentificação bitemporal ocasional, com freqüentes ondas sharp na região fronto-temporal direita. TAC de crânio não foi possível, devido a reação elaustrofóbica da paciente quando da tentativa de realização do exame e, posteriormente, familiares recusaram permissão para efetuá-lo sob anestesia geral. Na adnússão fazia uso de polifarmácia, com carbamazepina, fenitoína, clonazepam e metosuximide. Sua evolução hospitalar inicial foi marcada por crises incontroláveis, a despeito da polifarmácia utilizada; tinha durante as primeiras semanas uma média de 6 crises parciais/dia e pelo menos 4 episódios de generalização tônico-clônica secundária por semana. Carbamazepina foi suprimida do esquema terapêutico e tentativa com vigabatrin (gama-vinil-GABA), nova e promissora D A E 6,30, provocou depressão acentuada do nível de consciência, forçando sua interrupção três dias após seu início. Uma última tentativa com nova DAE, ainda sob experimentação, Lamotrigine, resultou em redução significativa das crises, melhora mantida após seguimento de 15 meses. Os níveis tensionais, elevados durante a admissão, normalizaram-se três dias após, com dieta apropriada; sua investigação etiológica teve resultados negativos.
COMENTÁRIOS
S F evidenciava clínica e eletrograficamente epilepsia parcial refratária e, num breve sumário de s u a história pregressa, encontramos baixo rendimento escolar, cefaléia e anorexia nervosa, a c h a d o s que s e r ã o discutidos s e p a r a d a m e n t e . A associação entre S T e epilepsia, como a observada nesta paciente, pode ser a p e n a s coincidental. Entretanto, revendo a literatura encontramos d a d o s suficientes p a r a supor a existência de maior prevalência de epilepsia 20 e também de o u t r a s manifestações neurológicas em pacientes com essa condição que na população em geral. Várias publicações mencionam a ocorrência de epilepsia em pacientes com S T ; infelizmente, em sua maioria, s ã o descrições de achados neuropatológicos, nos quais a epilepsia e r a apenas um dado de história 4,15,20,23. Contudo, há sugestões de que estas pacientes tinham predominantemente crises parciais e a s poucas descrições neuropatológicas a m p a r a m esta hipótese. Em nossa paciente e r a óbvia a origem focai de suas crises e, apesar de n ã o ter sido possível a realização de exame que poderia elucidar s u a etiologia, acreditamos que elas tenham origem em lesão estrutural. O s d a d o s de história clínica concernentes ao início, tipo e severidade de s u a epilepsia reforçam essa possibilidade. Em decorrência destes fatos, sugere-se a realização de exames complementares a p r o priados em todas a s pacientes com S T que apresentem crises epilépticas, independentemente de como estas foram classificadas, pois há g r a n d e chance de que elas sejam sintomáticas. Além disso, merece registro que q u a d r o s de opsomioclonus («olhos dançantes») e ataxia cerebelar estão freqüentemente associados a neuroblastoma, uma das neoplasias j á descritas em pacientes com S T ; aliás, tem sido sugerido que esta síndrome predispõe a o aparecimento de tumores neurogênicos 36. ,Neuroblastomas, em alguns casos, s ã o de difícil localização; contudo, um bom prognóstico é a r e g r a geral nestas pacientes 12,22,35. Do ponto de vista terapêutico é importante salientar que, como estas pacientes parecem ter maior predisposição p a r a apresentarem distúrbios cognitivos, d r o g a s barbitúricas e benzodiazepínicas, salvo em situação especial, n ã o deveriam ser consideradas p a r a o t r a t a m e n t o inicial d a s crises epilépticas, pois a m b a s têm potencial superior que as demais D A E s p a r a desencadearem problemas na esfera cognitiva ou agravá-los quando pré-existentes 28,29. A paciente S F tinha história de baixo rendimento escolar e testes neuropsicológicos d e m o n s t r a r a m que seu coeficiente de inteligência e r a 67 na escala WAIS-R, o que a coloca no nível de r e t a r d o mental leve. P r o b l e m a s foram notados n a s áreas de aprendizado e memória, havendo dicotomia entre a organização perceptual e os testes verbais, sendo observado pobre desempenho no primeiro, contrastando com desempenho razoável no segundo. O s relatos iniciais sugeriam que pacientes com S T teriam, como evidenciado em nossa paciente, baixa performance intelectual, com retardo mental de diferentes níveis afetando a maioria d a s pacientes 16.17. Money, pesquisando deficits neuropsicológicos, encontrou em s u a s pacientes significativa discrepância entre a performance a p r e s e n t a d a n o s testes verbais e de QI, com o pior desempenho sendo observado na organização perceptual, isto é, um tipo de cegueira espacial além de certo grau de discalculia, semelhante ao observado em nossa p a c i e n t e i . Estas alterações sugerem anomalia no desenvolvimento do lobo p a r i e t a l . Mais recentemente Tsuboi et al., avaliando resultados de E E G realizados em 62 pacientes com S T neurologicamente assintomáticas e c o m p a r a n d o a grupo controle, concluiram que há evidências de hipofunção cerebral transitória n a s á r e a s temporal, parietal e occipital, mais freqüentemente no hemisfério direito 31. Coincidentemente, em nossa paciente a s alterações do E E G ocorriam fundamentalmente no hemisfério cerebral direito. Infelizmente, tomografia computadorizada por emissão de positrons ou ressonância nuclear magnética, exames que poderiam elucidar o significado destas alterações do E E ü , bem como esclarecer a r a z ã o d o s deficits neuropsicológicos detectados, n ã o foram feitos em qualquer d a s pacientes. 6
1 8
Há quem afirme, entretanto, que a prevalência de retardo mental em pacientes com S T que tenham anormalidades no cariótipo limitadas ao cromossoma X n ã o seria diferente da população em geral 25. Apesar d a s controvérsias, parece haver consenso sobre o achado de déficit intelectual, que deveria merecer cuidadosa avaliação. Como quadros clínicos de deterioração mental g r a d a t i v a s ã o , n ã o raramente, diagnosticados como «retardo mental» ( a recíproca sendo também v e r d a d e i r a ) , seria de boa política, sempre que houver dúvidas com relação à natureza do processo, submeter a paciente com «retardo mental» a testes neuropsicológicos seriados. No caso de déficit p r o gressixo, estudos complementares p a r a excluir uma causa subjacente passível de t r a t a mento deverão ser requisitados. U m a delas, merece particular a t e n ç ã o : hipotireoidismo, pois aproximadamente 2 0 % d a s pacientes com S T o apresentam 9,21. A possibilidade de hidrocefalia deveria ser considerada no diagnóstico diferencial 15 e, igual-
mente, hipótese de múltiplos infartos cerebrais deveria ser aventada, pois anomalias vasculares descritas em cérebros de pacientes com S T , p o d e r ã o provocar lesões isquêmicas difusas 23. Malformações congênitas do sistema nervoso central ( S N C ) , identificadas em estudos neuropatológicos 2,4,23, embora muitas continuem tendo p r o g nóstico sombrio, poderão ser identificadas por exames complementares e correlacion a d a s a deficiente performance intelectual. Mais r a r a m e n t e , também poderá ocorrer na mesma paciente a combinação de d u a s síndromes genéticas maiores, Down e T u r n e r , que Villaverde e Silva sugerem chamar de polissíndrome Turner-Mongolismo 33 e p a cientes a p r e s e n t a n d o essa inusitada combinação constituem verdadeiro desafio diagnóstico. S F foi vista aos 12 a n o s por cefaléia diária, ao longo de t r ê s meses, que entrou em remissão com o uso de analgésicos comuns (sic). O início deste sintoma coincidiu com mudança de escola. Esta história sugere a possibilidade de origem psicogênica. Apesar da inexistência de estudos nesta área, podemos inferir que pacientes com S T , por possuirem todos os ingredientes psicopatológicos necessários 20 t e r ã o incidência de cefaléia tensional no mínimo igual àquela encontrada na população em geral. Hipertensão arterial sistêmica ( H A S ) não controlada é também causa cotidiana de cefaléia e esta alteração tem alta prevalência em pacientes com S T , sendo estimado que 3 0 % delas irão a p r e s e n t a r níveis tensionais elevados. A r e g r e s s ã o d a cefaléia a p r e s e n t a d a por nossa paciente na admissão, coincidiu à normalização d a s s u a s cifras tensionais, fato sugestivo de que a HAS poderia ter tido participação em sua gênese. Sempre que u m a paciente com S T desenvolve HAS, as possibilidades etiológicas de c o a r t a ç ã o da aorta, anomalias no t r a t o urinário e feocromocitoma deveriam ser interr o g a d a s 13. E s t a s foram excluídas em nossa paciente. A existência de relatos da presença de anomalias vasculares diversas nessas pacientes, em t a x a bem acima daquela observada na população em geral, deve ser enfatizada. T a i s anormalidades vasculares p o d e r ã o ser e n c o n t r a d a s em qualquer parte do organismo, incluindo o SNC. C o a r t a ç ã o da a o r t a é vista em pelo menos um terço das pacientes e aneurismas no SNC têm sido descritos mais recentemente 4,10,23. Deste modo, a queixa de cefaléia a g u d a nessas pacientes deve ser cuidadosamente avaliada e a possibilidade de s a n g r a mento no SNC p o n d e r a d a ; em casos de dúvida, exame do líquido cefalorraqueano poderá ser necessário 24. Valorizar a queixa de cefaléia nessas pacientes p o d e r á evitar a repetição do ocorrido com uma d a s pacientes descritas por Reske-íNielsen et al., encontrada m o r t a a p ó s repetidas visitas aos serviços de saúde por «cefaléia recidivante», com necrópsia exibindo extensa h e m o r r a g i a sub-aracnóidea secundária a r u p t u r a de aneurisma da artéria cerebral posterior 23. Em r a z ã o destes fatos, parece s e n s a t a a sugestão de incluir a s pacientes com S T no g r u p o de risco p a r a desenvolvimento de doença vascular cerebral. Pacientes com S T também p o d e r ã o desenvolver cefaléia persistente secundária a aumento benigno e idiopático da p r e s s ã o i n t r a c r a n i a n a ; q u a d r o s de peseudotumor cerebral têm sido descritos n e s s a s pacientes 5,26. E n t r e t a n t o , deficiência visual por atrofia óptica secundária a papiledema crônico, a o invés de cefaléia, p o d e r á ser o primeiro sintoma i. Há quem sugira que o diagnóstico d a S T deveria ser considerado e estudos cromossomiais realizados naquelas mulheres com pseudotumor cerebral que tenham baixa e s t a t u r a e história de múltiplos abortos, m e n o p a u s a precoce ou infertilidade, j á que estes poderão ser os únicos indicadores d a síndrome 26. P o r outro lado, q u a d r o de hipertensão intracraniana benigna tem também sido associado ao uso de hormônio tireoidiano p a r a o t r a t a m e n t o de hipotireoidismo 34 e, se considerarmos que aproximadamente 2 0 % d a s pacientes com S T irão desenvolver franco hipotireoidismo, necessitando de terapêutica hormonal específica, este fato p o d e r á ter importância. Diante disto, a monitorização do exame de fundo de olho é u m a necessidade, particularmente naquelas pacientes com S T que estão em t r a t a m e n t o com hormônio tireoidiano, pois a identificação precoce de edema de papila induziria ao diagnóstico a p r o p r i a d o com um mínimo de t r a n s t o r n o s p a r a ambos, médico e paciente. N o s s a paciente desenvolveu q u a d r o de anorexia nervosa no p a s s a d o e foi seguida por psiquiatra d u r a n t e período de dois a n o s . É aceito que pacientes com S T tenham maior probabilidade p a r a desenvolverem esta condição. D e s t a maneira, a p e s a r dos poucos estudos disponíveis nesta área, a s u g e s t ã o de se checar o cariótipo de t o d a s 4 a s mulheres vistas por anorexia nervosa parece logical . T r a n s t o r n o s psíquicos, em decorrência d a s anormalidades físicas que t o d a s as pacientes apresentam e das limitações intelectuais o b s e r v a d a s em significativo número delas, provavelmente devem tomar importante participação n a gênese deste distúrbio, ainda que inanição como meio de suprimir a sexualidade tem sido s u g e r i d a como o principal fator na sua
etiologia7.14. Independente d a s condições que estiverem a s s o c i a d a s , a aplicação da tabela de a v a l i a ç ã o c r i a d a por M o r g a n e Russel facilitaria o seguimento clínico de pacientes com a n o r e x i a n e r v o s a ; por s e r de fácil utilização e n ã o r e q u e r e r t r e i n a m e n t o especial, ela deveria ser e m p r e g a d a em t o d a s e s t a s pacientes 19. No caso de paciente que tiver epilepsia concomitante, independendo do tipo de crise identificada, v a l p r o a t o de sódio seria a d r o g a de p r i m e i r a o p ç ã o , n ã o só por possuir reconhecida eficácia no t r a t a m e n t o de crises p a r c i a i s ou g e n e r a l i z a d a s m a s , principalmente, por a p r e s e n t a r aurnento de peso como paraefeito freqüente 27.28. O mecanismo pelo qual e s t a d r o g a provoca g a n h o de peso ainda é o b s c u r o , p o s t u l a n d o - s e porém u m a a ç ã o d i r e t a sobre c e n t r o s hipotalâmicos d a fome 27. Em r e s u m o , p o d e r i a s e r especulado que o constante a p a r e c i m e n t o de malformações e x t r a c r a n i a n a s , m u i t a s empírica e freqüentemente c o m b i n a d a s a malformações do SNC, e a incidência relativamente a l t a de a l t e r a ç õ e s cognitivas n a s pacientes com síndrome de T u r n e r , justificam a hipótese de que, em c e r t a p o r c e n t a g e m de c a s o s , uma m a l f o r m a ç ã o do S N C n ã o n e c e s s a r i a m e n t e do tipo v a s c u l a r p o d e r á ser p a r t e a i n d a n ã o descrita d e s t a s í n d r o m e . AGRADECIMENTO — O Dr. Trevisol-Bittencourt é mantido por bolsa da National Society for Epilepsy do Reino "Unido e também recebe auxílio da Fundação Eva Schelling, entidades às quais dirige seus mais sinceros agradecimentos. Este estudo é dedicado à paciente S F que derpertou nossa curiosidade pela síndrome d e Turner e esperamos que resulte ele em algum beneficio às pacientes com essa condição. REFERÊNCIAS 1.
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in the Turner
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Sem
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polysyndrome:
a
valgus.
of the
first
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RiSSUMO — Henry Turner descreveu, em 1938, síndrome caracterizada por infantilismo sexual, pescoço alado e cubitus valgus. Disgenesia gonadal foi acrescentada à síndrome nos anos subsequentes e o critério exigido para sua confirmação diagnostica é a demonstração de cariótipo anormal, no qual é inexistente uma porção ou todos os de um cromossoma X. Ainda que nos dias atuais haja muita informação geral disponível sobre a síndrome de Turner, em relação a suas possíveis complicações neurológicas há inexplicável negligência. Nesta comunicação revemos o caso de uma paciente com esta síndrome, que desenvolveu epilepsia severa a partir dos 16 anos de idade. E m complementação, revisão das publicações sobre o assunto nos últimos 20 anos, com ênfase às alterações neurológicas associadas à condição, é apresentada. O constante aparecimento de malformações extracranianas, muitas das quais estando empírica e freqüentemente combinadas a anomalias no SNC, bem como a incidência relativamente alta de deficits nestas pacientes, parecem justificar a hipótese de que em certa porcentagem de casos, uma malformação do SNC, não necessariamente de tipo vascular, poderá ser parte ainda não descrita da síndrome.
Epilepsy and Turner's syndrome: report of a case and review of t h e literature. SUMMARY — Fifty years ago Henry Turner identified the association of sexual infantilism, webbed neck and cubitus valgus to be a separate entity and subsequently gonadal dysgenesis was appended to the definition. Twenty years after the original report it was demonstrated that in typical patients with Turner's syndrome the chromosomal composition was 45,X0 and in addition cases of mosaicism were described. Although much general information is now available about Turner's syndrome the neurological complications are largely neglected. In this paper w e review the case of a patient with Turner's syndrome w h o at a g e of 16 years developed severe epilepsy. I n addition, a survey of the literature concerning neurological abnormalities associated w i t h this syndrome is presented. It seems clear that neurological symptoms in patients with Turner's syndrome deserves consideration for many reasons; may be the most significant is the evidence that patients with this syndrome have a high incidence of vascular abnormalities, which m a y also affect t h e CNS. Empirically patients with Turner's syndrome are at risk of developing cerebral vascular diseases. Also the relatively high frequency of cognitive abnormalities in these patients seems to justify the hypothesis that in a certain percentage of cases a CNS dysfunction or malformation, not necessarily of a vascular nature, may be a component of the syndrome still nor described.
Henry T u r n e r , 1938, descreveu como entidade distinta u m a síndrome caracterizada por «infantilismo sexual, pescoço alado e cubitus valgus» 32. Subseqüentemente, disgenesia gonadal foi conceituada como p a r t e dessa condição . Em 1959, Ford et aí relataram que, em pacientes típicos com esta síndrome, havia falta de um cromossoma sexual (45,X0)8. Desde então uma variedade de anormalidades do cromossoma X e, também, mosaicismo foram associados à síndrome de T u r n e r ( S T ) . As malformações 3
* Departamento de Neurologia, Hospital Universitário, Universidade Federal de Santa Catarina; National Hospital — Chalfont Center for Epilepsy; ** INSEG/Epilepsy Research Group, Institute of Neurology, London UK. Dr. P. C. Trevisol-Bittencourt — National Hospital-Chalfont St. Peter, Gerrards Cross. Bucks. SL9 ORJ - UK.
Centre
for Epilepsy
-
Chalfont
c o n g ê n i t a s c a r a c t e r í s t i c a s ( T a b e l a 1) t o r n a r a m - s e conhecidas como os e s t i g m a s de Turner. Ela o c o r r e em 1 entre 4000 a 10000 nascidos vivos, n u m a incidência de a p r o x i m a d a m e n t e 1 entre 2500 r e c é m - n a t o s do sexo feminino. É notável que 9 8 - 9 9 % d a s g e s t a n t e s com S T a b o r t a m e s p o n t a n e a m e n t e e a p r o x i m a d a m e n t e 1 0 % d o s fetos de g e s t a ç õ e s a b o r t a d a s i n v o l u n t a r i a m e n t e t e r i a m S T n . O diagnóstico d e s t a s í n d r o m e é feito no período neonatal em um terço d a s pacientes, em o u t r o terço d u r a n t e a infância e no terço r e s t a n t e na p u b e r d a d e , q u a n d o e l a s c h a m a r ã o a a t e n ç ã o de familiares por a p r e s e n t a r e m desenvolvimento d e f i c i e n t e . 9
Recentemente tivemos a o p o r t u n i d a d e de avaliar uma paciente com S T que a p r e s e n t a v a epilepsia severa. Como conhecíamos r e l a t o s de 4 c a s o s em que havia a mesma associação, revisamos a literatura sobre alterações neurológicas associadas à S T . As informações o b t i d a s s e r ã o discutidas e c o n f r o n t a d a s à s manifestações n e u rológicas a p r e s e n t a d a s por nossa paciente. OBSERVAÇÃO SF, 25 anos, branca, solteira, dextra, com deficiente rendimento escolar na infância, teve o diagnóstico d e S T feito durante investigação d e baixa estatura a o s 10 anos de idade. Foi encaminhada a este Serviço para avaliação de epilepsia severa, que se iniciou aos 16 anos de idade, repetindo três episódios nos 6 meses seguintes à primeira crise. Com a introdução de fenitoína, permaneceu assintomática durante aproximadamente 1 ano; entretanto, os ataques recidivaram após este período, tornando-se refratários a todas as drogas anti-epilépticas (DAE) convencionais: carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, primidona e valproato de sódio, em mono ou politerapia. Associações com D A E s menores, como acetazolamida, clobazam, clonazepam, metosuximide e sultiamida, também não resultaram em benefício. Suas crises eram parciais complexas, com ou sem automatismo psicomotor, havendo freqüentes episódios de generalização tônico-clônica secundária. Durante u m destes ataques teve ferimento penetrante no globo ocular direito, desenvolvendo amaurose subseqüentemente. Historia pregressa: com 12 anos de idade foi encaminhada a pediatra por cefaléia diária e persistente que durou 3 meses (sic), regredindo com medicamentos sintomáticos; entre 13 e 14 anos foi vista regularmente por psiquiatra devido a quadro de anorexia nervosa. Durante a entrevista prévia à admissão, a paciente queixava-se d e cefaléia frontal e seu exame clínico revelava, além dos estigmas físicos clássicos da ST, presença de níveis tensionais elevados (150x110 m m H g ) . A fundoscopia foi normal e o exame neurológico não evidenciava alterações significativas, embora testes neuropsicológicos mostrassem limitações cognitivas importantes, com QI>=67. Investigação complementar rotineira (estudos bioquímicos e hematológicos. ECG, R X crânio/tórax) foi normal; dosagens de hormônios tireoidianos, nos limites inferiores da normalidade; ecocardiograma normal; eletrencefalograma (EEG) exibiu lentificação bitemporal ocasional, com freqüentes ondas sharp na região fronto-temporal direita. TAC de crânio não foi possível, devido a reação elaustrofóbica da paciente quando da tentativa de realização do exame e, posteriormente, familiares recusaram permissão para efetuá-lo sob anestesia geral. Na adnússão fazia uso de polifarmácia, com carbamazepina, fenitoína, clonazepam e metosuximide. Sua evolução hospitalar inicial foi marcada por crises incontroláveis, a despeito da polifarmácia utilizada; tinha durante as primeiras semanas uma média de 6 crises parciais/dia e pelo menos 4 episódios de generalização tônico-clônica secundária por semana. Carbamazepina foi suprimida do esquema terapêutico e tentativa com vigabatrin (gama-vinil-GABA), nova e promissora D A E 6,30, provocou depressão acentuada do nível de consciência, forçando sua interrupção três dias após seu início. Uma última tentativa com nova DAE, ainda sob experimentação, Lamotrigine, resultou em redução significativa das crises, melhora mantida após seguimento de 15 meses. Os níveis tensionais, elevados durante a admissão, normalizaram-se três dias após, com dieta apropriada; sua investigação etiológica teve resultados negativos.
COMENTÁRIOS
S F evidenciava clínica e eletrograficamente epilepsia parcial refratária e, num breve sumário de s u a história pregressa, encontramos baixo rendimento escolar, cefaléia e anorexia nervosa, a c h a d o s que s e r ã o discutidos s e p a r a d a m e n t e . A associação entre S T e epilepsia, como a observada nesta paciente, pode ser a p e n a s coincidental. Entretanto, revendo a literatura encontramos d a d o s suficientes p a r a supor a existência de maior prevalência de epilepsia 20 e também de o u t r a s manifestações neurológicas em pacientes com essa condição que na população em geral. Várias publicações mencionam a ocorrência de epilepsia em pacientes com S T ; infelizmente, em sua maioria, s ã o descrições de achados neuropatológicos, nos quais a epilepsia e r a apenas um dado de história 4,15,20,23. Contudo, há sugestões de que estas pacientes tinham predominantemente crises parciais e a s poucas descrições neuropatológicas a m p a r a m esta hipótese. Em nossa paciente e r a óbvia a origem focai de suas crises e, apesar de n ã o ter sido possível a realização de exame que poderia elucidar s u a etiologia, acreditamos que elas tenham origem em lesão estrutural. O s d a d o s de história clínica concernentes ao início, tipo e severidade de s u a epilepsia reforçam essa possibilidade. Em decorrência destes fatos, sugere-se a realização de exames complementares a p r o priados em todas a s pacientes com S T que apresentem crises epilépticas, independentemente de como estas foram classificadas, pois há g r a n d e chance de que elas sejam sintomáticas. Além disso, merece registro que q u a d r o s de opsomioclonus («olhos dançantes») e ataxia cerebelar estão freqüentemente associados a neuroblastoma, uma das neoplasias j á descritas em pacientes com S T ; aliás, tem sido sugerido que esta síndrome predispõe a o aparecimento de tumores neurogênicos 36. ,Neuroblastomas, em alguns casos, s ã o de difícil localização; contudo, um bom prognóstico é a r e g r a geral nestas pacientes 12,22,35. Do ponto de vista terapêutico é importante salientar que, como estas pacientes parecem ter maior predisposição p a r a apresentarem distúrbios cognitivos, d r o g a s barbitúricas e benzodiazepínicas, salvo em situação especial, n ã o deveriam ser consideradas p a r a o t r a t a m e n t o inicial d a s crises epilépticas, pois a m b a s têm potencial superior que as demais D A E s p a r a desencadearem problemas na esfera cognitiva ou agravá-los quando pré-existentes 28,29. A paciente S F tinha história de baixo rendimento escolar e testes neuropsicológicos d e m o n s t r a r a m que seu coeficiente de inteligência e r a 67 na escala WAIS-R, o que a coloca no nível de r e t a r d o mental leve. P r o b l e m a s foram notados n a s áreas de aprendizado e memória, havendo dicotomia entre a organização perceptual e os testes verbais, sendo observado pobre desempenho no primeiro, contrastando com desempenho razoável no segundo. O s relatos iniciais sugeriam que pacientes com S T teriam, como evidenciado em nossa paciente, baixa performance intelectual, com retardo mental de diferentes níveis afetando a maioria d a s pacientes 16.17. Money, pesquisando deficits neuropsicológicos, encontrou em s u a s pacientes significativa discrepância entre a performance a p r e s e n t a d a n o s testes verbais e de QI, com o pior desempenho sendo observado na organização perceptual, isto é, um tipo de cegueira espacial além de certo grau de discalculia, semelhante ao observado em nossa p a c i e n t e i . Estas alterações sugerem anomalia no desenvolvimento do lobo p a r i e t a l . Mais recentemente Tsuboi et al., avaliando resultados de E E G realizados em 62 pacientes com S T neurologicamente assintomáticas e c o m p a r a n d o a grupo controle, concluiram que há evidências de hipofunção cerebral transitória n a s á r e a s temporal, parietal e occipital, mais freqüentemente no hemisfério direito 31. Coincidentemente, em nossa paciente a s alterações do E E G ocorriam fundamentalmente no hemisfério cerebral direito. Infelizmente, tomografia computadorizada por emissão de positrons ou ressonância nuclear magnética, exames que poderiam elucidar o significado destas alterações do E E ü , bem como esclarecer a r a z ã o d o s deficits neuropsicológicos detectados, n ã o foram feitos em qualquer d a s pacientes. 6
1 8
Há quem afirme, entretanto, que a prevalência de retardo mental em pacientes com S T que tenham anormalidades no cariótipo limitadas ao cromossoma X n ã o seria diferente da população em geral 25. Apesar d a s controvérsias, parece haver consenso sobre o achado de déficit intelectual, que deveria merecer cuidadosa avaliação. Como quadros clínicos de deterioração mental g r a d a t i v a s ã o , n ã o raramente, diagnosticados como «retardo mental» ( a recíproca sendo também v e r d a d e i r a ) , seria de boa política, sempre que houver dúvidas com relação à natureza do processo, submeter a paciente com «retardo mental» a testes neuropsicológicos seriados. No caso de déficit p r o gressixo, estudos complementares p a r a excluir uma causa subjacente passível de t r a t a mento deverão ser requisitados. U m a delas, merece particular a t e n ç ã o : hipotireoidismo, pois aproximadamente 2 0 % d a s pacientes com S T o apresentam 9,21. A possibilidade de hidrocefalia deveria ser considerada no diagnóstico diferencial 15 e, igual-
mente, hipótese de múltiplos infartos cerebrais deveria ser aventada, pois anomalias vasculares descritas em cérebros de pacientes com S T , p o d e r ã o provocar lesões isquêmicas difusas 23. Malformações congênitas do sistema nervoso central ( S N C ) , identificadas em estudos neuropatológicos 2,4,23, embora muitas continuem tendo p r o g nóstico sombrio, poderão ser identificadas por exames complementares e correlacion a d a s a deficiente performance intelectual. Mais r a r a m e n t e , também poderá ocorrer na mesma paciente a combinação de d u a s síndromes genéticas maiores, Down e T u r n e r , que Villaverde e Silva sugerem chamar de polissíndrome Turner-Mongolismo 33 e p a cientes a p r e s e n t a n d o essa inusitada combinação constituem verdadeiro desafio diagnóstico. S F foi vista aos 12 a n o s por cefaléia diária, ao longo de t r ê s meses, que entrou em remissão com o uso de analgésicos comuns (sic). O início deste sintoma coincidiu com mudança de escola. Esta história sugere a possibilidade de origem psicogênica. Apesar da inexistência de estudos nesta área, podemos inferir que pacientes com S T , por possuirem todos os ingredientes psicopatológicos necessários 20 t e r ã o incidência de cefaléia tensional no mínimo igual àquela encontrada na população em geral. Hipertensão arterial sistêmica ( H A S ) não controlada é também causa cotidiana de cefaléia e esta alteração tem alta prevalência em pacientes com S T , sendo estimado que 3 0 % delas irão a p r e s e n t a r níveis tensionais elevados. A r e g r e s s ã o d a cefaléia a p r e s e n t a d a por nossa paciente na admissão, coincidiu à normalização d a s s u a s cifras tensionais, fato sugestivo de que a HAS poderia ter tido participação em sua gênese. Sempre que u m a paciente com S T desenvolve HAS, as possibilidades etiológicas de c o a r t a ç ã o da aorta, anomalias no t r a t o urinário e feocromocitoma deveriam ser interr o g a d a s 13. E s t a s foram excluídas em nossa paciente. A existência de relatos da presença de anomalias vasculares diversas nessas pacientes, em t a x a bem acima daquela observada na população em geral, deve ser enfatizada. T a i s anormalidades vasculares p o d e r ã o ser e n c o n t r a d a s em qualquer parte do organismo, incluindo o SNC. C o a r t a ç ã o da a o r t a é vista em pelo menos um terço das pacientes e aneurismas no SNC têm sido descritos mais recentemente 4,10,23. Deste modo, a queixa de cefaléia a g u d a nessas pacientes deve ser cuidadosamente avaliada e a possibilidade de s a n g r a mento no SNC p o n d e r a d a ; em casos de dúvida, exame do líquido cefalorraqueano poderá ser necessário 24. Valorizar a queixa de cefaléia nessas pacientes p o d e r á evitar a repetição do ocorrido com uma d a s pacientes descritas por Reske-íNielsen et al., encontrada m o r t a a p ó s repetidas visitas aos serviços de saúde por «cefaléia recidivante», com necrópsia exibindo extensa h e m o r r a g i a sub-aracnóidea secundária a r u p t u r a de aneurisma da artéria cerebral posterior 23. Em r a z ã o destes fatos, parece s e n s a t a a sugestão de incluir a s pacientes com S T no g r u p o de risco p a r a desenvolvimento de doença vascular cerebral. Pacientes com S T também p o d e r ã o desenvolver cefaléia persistente secundária a aumento benigno e idiopático da p r e s s ã o i n t r a c r a n i a n a ; q u a d r o s de peseudotumor cerebral têm sido descritos n e s s a s pacientes 5,26. E n t r e t a n t o , deficiência visual por atrofia óptica secundária a papiledema crônico, a o invés de cefaléia, p o d e r á ser o primeiro sintoma i. Há quem sugira que o diagnóstico d a S T deveria ser considerado e estudos cromossomiais realizados naquelas mulheres com pseudotumor cerebral que tenham baixa e s t a t u r a e história de múltiplos abortos, m e n o p a u s a precoce ou infertilidade, j á que estes poderão ser os únicos indicadores d a síndrome 26. P o r outro lado, q u a d r o de hipertensão intracraniana benigna tem também sido associado ao uso de hormônio tireoidiano p a r a o t r a t a m e n t o de hipotireoidismo 34 e, se considerarmos que aproximadamente 2 0 % d a s pacientes com S T irão desenvolver franco hipotireoidismo, necessitando de terapêutica hormonal específica, este fato p o d e r á ter importância. Diante disto, a monitorização do exame de fundo de olho é u m a necessidade, particularmente naquelas pacientes com S T que estão em t r a t a m e n t o com hormônio tireoidiano, pois a identificação precoce de edema de papila induziria ao diagnóstico a p r o p r i a d o com um mínimo de t r a n s t o r n o s p a r a ambos, médico e paciente. N o s s a paciente desenvolveu q u a d r o de anorexia nervosa no p a s s a d o e foi seguida por psiquiatra d u r a n t e período de dois a n o s . É aceito que pacientes com S T tenham maior probabilidade p a r a desenvolverem esta condição. D e s t a maneira, a p e s a r dos poucos estudos disponíveis nesta área, a s u g e s t ã o de se checar o cariótipo de t o d a s 4 a s mulheres vistas por anorexia nervosa parece logical . T r a n s t o r n o s psíquicos, em decorrência d a s anormalidades físicas que t o d a s as pacientes apresentam e das limitações intelectuais o b s e r v a d a s em significativo número delas, provavelmente devem tomar importante participação n a gênese deste distúrbio, ainda que inanição como meio de suprimir a sexualidade tem sido s u g e r i d a como o principal fator na sua
etiologia7.14. Independente d a s condições que estiverem a s s o c i a d a s , a aplicação da tabela de a v a l i a ç ã o c r i a d a por M o r g a n e Russel facilitaria o seguimento clínico de pacientes com a n o r e x i a n e r v o s a ; por s e r de fácil utilização e n ã o r e q u e r e r t r e i n a m e n t o especial, ela deveria ser e m p r e g a d a em t o d a s e s t a s pacientes 19. No caso de paciente que tiver epilepsia concomitante, independendo do tipo de crise identificada, v a l p r o a t o de sódio seria a d r o g a de p r i m e i r a o p ç ã o , n ã o só por possuir reconhecida eficácia no t r a t a m e n t o de crises p a r c i a i s ou g e n e r a l i z a d a s m a s , principalmente, por a p r e s e n t a r aurnento de peso como paraefeito freqüente 27.28. O mecanismo pelo qual e s t a d r o g a provoca g a n h o de peso ainda é o b s c u r o , p o s t u l a n d o - s e porém u m a a ç ã o d i r e t a sobre c e n t r o s hipotalâmicos d a fome 27. Em r e s u m o , p o d e r i a s e r especulado que o constante a p a r e c i m e n t o de malformações e x t r a c r a n i a n a s , m u i t a s empírica e freqüentemente c o m b i n a d a s a malformações do SNC, e a incidência relativamente a l t a de a l t e r a ç õ e s cognitivas n a s pacientes com síndrome de T u r n e r , justificam a hipótese de que, em c e r t a p o r c e n t a g e m de c a s o s , uma m a l f o r m a ç ã o do S N C n ã o n e c e s s a r i a m e n t e do tipo v a s c u l a r p o d e r á ser p a r t e a i n d a n ã o descrita d e s t a s í n d r o m e . AGRADECIMENTO — O Dr. Trevisol-Bittencourt é mantido por bolsa da National Society for Epilepsy do Reino "Unido e também recebe auxílio da Fundação Eva Schelling, entidades às quais dirige seus mais sinceros agradecimentos. Este estudo é dedicado à paciente S F que derpertou nossa curiosidade pela síndrome d e Turner e esperamos que resulte ele em algum beneficio às pacientes com essa condição. REFERÊNCIAS 1.
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