Heimpel: Ätiologie und Pathogenese der Panmyclopathie
Deutsche Medizinische Wochensd,rifr
Übersichten
Dtsch. med. Wschr. 104 (1979), 982-985 © Georg Thieme Verlag, Stuttgart
Ätiologie und Pathogenese der Panmyelopathie Als Panmyelopathie wird eine meist langanhaltende Insuffizienz der Hämopoese mit Panzytopenie und weitgehender Aplasie des hämopoetischen Knochenmarks bezeichnet. Trotz zahlreicher detaillierter Beschreibungen der Epidemiologie, des hämatologischen Befundes und
des Verlaufs (21) sind Fortschritte in der Aufklärung der Pathogenese lange Zeit ausgeblieben. Auch die Therapie war deswegen vorwiegend empirisch und konnte bis vor wenigen Jahren die in schweren Fällen sehr schlechte Prognose nicht entscheidend verbessern. Erst in neuerer Zeit sind mit zellphysiologischen, immunologischen und molekularbiologischen Methoden Einblicke in die Vorgänge gewonnen worden, welche der kritischen Verminderung der morphologisch identifizierbaren hämopoetischen Vorläuferzellen im Knochen-
mark zugrunde liegen. Außerdem konnte eine Reihe äußerer Faktoren als auslösende Ursache ermittelt werden.
Atiologie Als chemische Umweltfaktoren für die Auslösung einer Panmyelopathie werden einige organische Lösungsmittel wie Benzol, Insektizide, vor allem aber Arzneimittel angeschuldigt (Ubersichten: 5, 10, 21, 22, 30, 52 a, 61). Panmyelopathien nach Sulfonamiden, Arsphenamin (Salvarsan®), Mepacrin (Atebrin®) und Chloramphenicol sind
mit der abnehmenden Verschreibung dieser Substanzen seltener geworden. In einigen neueren Statistiken werMit Unterstützung der Deutschen Forschungsgemeinschaft, Sonderforschungsbereich 112 »Ze11systemphysio1ogie< 0012-0472179
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H. Heimpel Abteilung für Innere Medizin und Hämatologie, Zentrum für Innere Medizin, Kinderheilkunde und Dermatologie der Universität Ulm
den Phenylbutazon und Oxyphenbutazon am häufigsten genannt (6, 10, 28). Ober Panmyelopathien nach Thyreostatika, Antiepileptika und Gold (3) wurde in den ver-
gangenen Jahren immer wieder berichtet. Auch die neueren Nichtsteroid-Analgetika Indometacin (37, 49), Penicillamin (8, 60), Ibuprofen (15) und Diclophenac (44) sind mit teilweise tödlichen Panmyelopathien in
Zusammenhang gebracht worden; man muß also an einen Zusammenhang mit dem gemeinsamen Wirkungsmechanismus dieser Substanzen denken.
Das Auftreten prognostisch besonders ernster Panmyelopathien nach Virushepatitis ist inzwischen in über 100 Fällen dokumentiert worden (9, 18). Einige Fälle wurden bei infektiöser Mononukleose beobachtet (56). Der Anteil der sogenannten idiopathischen Fälle liegt in verschiedenen Statistiken zwischen 10 und 50% (21).
Diese Zahlen sind von der Genauigkeit der Medikamentenanamnese und der Zusammenhangsbeurteilung durch den Autor abhängig. Es ist durchaus vorstellbar, daß ein Großteil oder alle idiopathischen Fälle durch bisher unbekannte Faktoren ausgelöst wurden. Erkrankungen bei »Leim-Schnüfflern« (45) und nach Einnahme von tierärztlich verwendeten Antiphlogistika (46) zeigen,
an welche Möglichkeiten der Exposition man denken muß. Für die Beurteilung äußerer Faktoren und ihrer Interaktionen mit dem hämopoetischen Zellsystem sind einige allgemeingültige Beobachtungen wichtig: 1. Die ätiologische Bedeutung einer bestimmten Noxe ist im Einzelfall nicht zu beweisen. Eine solche Annahme
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1-leimpel: Ätiologie und Pathogenese der Panmyelopathie
beruht immer auf einem auffälligen zeitlichen Zusammenhang und bereits bekannten epidemiologischen Daten.
Reexpositionsversuche sind bei der Gefährlichkeit der Erkrankung nicht möglich, sichere In-vitro-Verfahren zum Nachweis einer individuellen Uberempfindlichkeit bisher nicht bekannt. Die Befunde von Yunis und Mitarbeitern (47, 63), die mit biochemischen und Kulturmethoden eine erhöhte Sensitivität hämopoetischer Zellen gegenüber Chloramphenicol bei Patienten nach einer Chloramphenicol-Panmyelopathie beschrieben hatten, konnten von anderer Seite bisher nicht bestätigt werden (26, 32).
Die eingangs genannten Faktoren führen nur bei einer Minderzahl der exponierten Individuen zu einer Panmyelopathie. Beispielsweise wird für Chloramphenicol die Inzidenz auf 1 10 000 bis 30 000 (40, 51, 58), für Phenylbutazon auf 1: 40 000 bis 60 000 (6, 58) geschätzt. Eine Ausnahme bildet lediglich Benzol, das in
genügend hoher Dosierung immer eine langdauernde Markaplasie bewirkt.
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gehenden Schädigung der Erythropoese und Granulopoese, die aber, wie erwähnt, nur sehr selten in eine chronische Panmyelopathie übergeht. Auch nach Gabe üblicher Dosen von Zytostatika sind vereinzelt chronische Panmyelopathien beschrieben worden (48). Morley und Mitarbeiter (41) konnten mit Busulfan bei der Maus einen latenten Stammzellschaden erzeugen, der erst nach zusätzlicher Chloramphenicol-Gabe in eine schwere Aplasie überging (41). Ähnliche Stammzellveränderungen fanden sich bei Patienten nach Oberstehen einer Panmyelopathie verschiedener Ursache (31). Ein direkter Beweis für eine solche hypothetische Vorschädi-
gung beim Menschen ist kaum zu erbringen, da eingehende hämopoetische Untersuchungen in der Vorphase von Panmyelopathien verständlicherweise nicht durchgeführt werden. Eine Oberempfindlichkeit auf immunologis cher Grundlage wurde immer wieder diskutiert, konnte aber
im Gegensatz zu anderen arzneimittelbedingten Bluterkrankungen bisher nicht nachgewiesen werden (10).
Es besteht - wiederum mit Ausnahme vom Benzol - keine strenge Dosisabhängigkeit. Panmyelopathien nach Chloramphenicol, Nichtsteroid-Antirheumatika und Thyreostatika kommen zwar auffällig häufig nach prolongierter Einnahme ungewöhnlich hoher Gesamt-
dosen vor, werden jedoch auch bei üblichen Dosen beobachtet (10, 62).
Zwischen Exposition und klinischer Manifestation der Panmyelopathie liegt meist ein mehrmonatiges Inter-
vall. Auch nach Beendigung der Exposition tritt eine Erholung der Hämopoese, wenn überhaupt, meist erst nach vielen Monaten ein. Dieser Verlauf steht im Gegensatz zur passageren Aplasie nach energiereicher Strahlung oder Zytostatika sowie zu den arzneimittelinduzierten Agranulozytosen, Thrombopenien hämolytischen Anämien (10, 22).
und
Aus den genannten Beobachtungen geht hervor, daß äußere Faktoren nur bei gegebener individueller Disposition zu einer langdauernden Schädigung der Hämopoese führen. In einem Teil der Fälle scheint die Oberempfindlichkeit genetisch fixiert zu sein, wie das gleichzeitige Auftreten Chloramphenicol-induzierter Panmyelopathien bei eineiigen Zwillingen zeigt (4, 42). Meistens bleibt das Zwillingsgeschwister eines Panmyelopathiekranken jedoch gesund und kann als Knochenmarkspender dienen. Eine familiäre Form bei nicht syngenen Verwandten ist nicht bekannt. Als interessantes Tiermodell wurde kürzlich die Auslösung von Knochenmarkaplasien durch Benzpyren bei Mäusen in Abhängigkeit von der genetisch determinierten Induzierbarkeit von Enzymen des Cytochromsystems beschrieben (43).
Beobachtungen, die für eine veränderte Pharmakokinetik als Erklärung der individuellen Oberempfindlichkeit angeführt wurden, sind nicht überzeugend (36, 59). Andere Befunde sprechen für eine erworbene Oberempfindlichkeit der hämopoetischen Stammzelle gegenüber potentiell myelotoxischen Faktoren. So führt Chloramphenicol in hoher Dosierung sowohl im Tierexperiment als auch beim Menschen immer zu einer vorüber-
Pathogenese Äußere Noxen können wahrscheinlich über verschiedene Pathomechanismen zur hämopoetischen Aplasie führen. Derzeit werden vor allem folgende Vorstellungen diskutiert (12, 23): eine verminderte Produktion hämopoetischer Zellen aufgrund einer direkten Schädigung der hämopoetischen Stammzellen, eine Störung der physiologischen humoralen Regulationen, eine Veränderung des »Mikromilieus«, das für die Proliferation und Differenzierung hämopoetischer Stammzellen notwendig ist,
immunpathologische Reaktionen, die direkt oder über eine Veränderung des Knochenmarkstromas zur Stammzellschädigung führen. Aufgrund zytogenetischer und enzymgenetischer Beobachtungen (13) wissen wir, daß auch beim Menschen die drei hämopoetischen Zellreihen und die B-Lympho-
zyten aus einem gemeinsamen Stammzellspeicher gespeist werden. Bei der Panmyelopathie ist die Funktion dieses pluripotenten Stammzellspeichers gestört: Neben den immer betroffenen drei hämopoetischen Zellreihen der Erythropoese, Granulozytopoese, Monozytopoese und Thrombozytopoese ist in schweren Fällen auch das B-Zellsystem beteiligt (27, 39, 57). Eine direkte Untersuchung dieses pluripotenten Stammzellspeichers ist bisher nur bei der Maus mit Hilfe der Milzkolonietechnik, nicht aber beim Menschen möglich. Dagegen kann die Konzentration der reiferen Tochterzellen dieses pluripotenten Stammzellspeichers, also der speziellen Vorläuferzellen der Granulopoese und Erythropoese, durch spezifische Stimulation in semisoliden Kulturmedien direkt bestimmt werden (35, 38). Bei Patienten mit Panmyelopathie sind solche determinierten Stammzellen in Blut und Knochenmark nicht oder nur in stark verminderter Zahl nachweisbar (20, 25, 31, 34). Die quantitativen und qualitativen Störungen dieser Zellspeicher lassen
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Nr. 27, 6. Juli 1979, 104. Jg.
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Heimpel: Ätiologie und Pathogenese der Panmyelopathie
sich noch lange Zeit nach Überstehen der aplastischen Phase, im Stadium der klinischen Teil- oder Voliremission, nachweisen.
Es wird oft übersehen, daß diese Befunde nichts darüber aussagen, ob eine primäre oder sekundäre Schädigung des Stammzellspeichers vorliegt. Für eine primäre und isolierte Schädigung der hämopoetischen Stamm.-
zellen spricht vor allem die rasche und vollständige Wiederherstellung der Hämopoese nach allogener oder syngener Knochenmarktransplantation (17, 52). Es ist allerdings möglich, daß bei einem Teil dieser Transpiantationsergebnisse die Konditionierung mit Zytostatika andere Zellsysteme beeinflußt und damit für den Therapieeffekt ausschlaggebend ist. Beispielsweise wurde bei einzelnen Patienten eine Regeneration hämopoetischer Zellen nach Konditionierung und erfolgloser allogener Transplantation beobachtet (53, 54). Umgekehrt bleibt bei eineiigen Zwillingen gelegentlich die Repopulation
poetischen Stammzellen analog den Suppressor-Mechanismen gegenüber B-Zellen diskutiert (14). In Go-Kul-
turexperimenten mit Patientenlymphözyten und normalem Knochenmark wurde eine Suppression von granulopoetischen (2, 16) und erythropoetischen Stammzellen (24) beschrieben. Diese Befunde sind allerdings methodisch noch nicht völlig abgesichert, in einem Teil
der Fälle dürften sie auf transfusionsinduzierte Albimmunreaktionen zurückgehen (50). Dieselbe Problematik gilt für die Plasmafaktoren, die das Wachstum hämopoetischer Stammzellen in vitro hemmen (29). Sehr selten werden echte Aplasien als Vorstufen akuter Leukämien beobachtet. In einem genügend großen und
gut verarbeiteten Biopsiezylinder sind dabei häufig kleine Blastengruppen im Fettmark sichtbar. Eine solche Entwicklung einer Leukämie könnte auf eine Interaktion zwischen neoplastischen Zellklonen und der gehemmten »normalen « Stammzellpopulation hinweisen. Bei Pan-
durch die übertragenen Stammzellen aus und ist erst nach zusätzlicher Konditionierung mit Zytostatika zu erreichen. Bei denjenigen Patienten, bei denen ein pri-
zytopenie als Vorstufe einer akuten Leukämie findet
märer Defekt der hämopoetischen Stammzellen vorliegt,
Die klinischen und experimentellen Beobachtungen sprechen dafür, daß die hämopoetische Aplasie bei der Panmyelopathie ätiologisch und pathogenetisch uneinheitlich ist, wenn auch das Endresultat dem Kliniker als eine einheitliche Erkrankung erscheint. Es ist zu erwarten, daß eine weitere Verbesserung der zellphysiologi-
ist der lange andauernde oder irreversible Verlauf mit einer Verminderung dieser Zellen allein nicht zu erklären, da aus Tierexperimenten und den Ergebnissen der Zwillingstransplantation bekannt ist, daß sehr kleine Zahlen intakter Stammzellen für den Wiederaufbau der hämopoetischen Gewebe ausreichen und daß die hämo-
poetische Regeneration sehr viel rascher erfolgt als in der monate- oder jahrelangen Remissionsphase schwerer Panmyelopathien (7, 23). Es ist deswegen ein zusätzlicher qualitativer Defekt der überlebenden Stammzellen angenommen worden, dessen Natur völlig unklar ist. Die Notwendigkeit eines speziellen Mikromilieus nut supportiven Eigenschaften ist durch die Konzentration der postnatalen Hämopoese auf das Knochenmark und die Ergebnisse tierexperimenteller Transplantationsver-
suche (SS) gut belegt. Es ist unbekannt, welche nichthämopoetischen Knochenmarkzellen und -strukturen diese supportive Funktion erfüllen. Ein Ausfall bei Panmyelopathien könnte einige klinische Beobachtungen, zum Beispiel die vereinzelten Mißerfolge bei syngener Zwillingstransplantation, erklären. Als Modell eines insuffizienten Mikromilieus ist die Si/Sid_Maus
bekannt. Die Anämie dieser Tiere ist nur durch die Ober-
allerdings Knochenmark. sich
weit
Behandlung der einzelnen Formen der Knochenmarkaplasie ermöglicht. Literatur
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Immunpathologische Reaktionen sind seit einigen Jahren erneut diskutiert worden, nachdem bei einigen schweren Panmyelopathien eine hämopoetische Regeneration im Anschluß an eine immunsuppressive Behandlung beobachtet worden war (19). Hier wird vor allem eine Interaktion zwischen Supressor-T-Zellen und hämo-
hyperplastisches
schen und immunologischen Methoden und ihre Anwendung in der Klinik in einigen Jahren zu einer Aufteilung der Panmyelopathie in pathogenetisch besser definierte Erkrankungen führen wird und damit auch eine gezielte
pflanzung von hämopoetischem Gewebe, nicht aber von Stammzellsuspensionen gleicher Herkunft möglich. An In-vitro-Systemen analog den Langzeitkulturen von Dexter und Mitarbeitern (11) bei der Maus wird zur Zeit in einigen Laboratorien gearbeitet.
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Das Auftreten prognostisch besonders ernster Panmyelopathien nach Virushepatitis ist inzwischen in über 100 Fällen dokumentiert worden (9, 18). Einige Fälle wurden bei infektiöser Mononukleose beobachtet (56). Der Anteil der sogenannten idiopathischen Fälle liegt in verschiedenen Statistiken zwischen 10 und 50% (21).
Diese Zahlen sind von der Genauigkeit der Medikamentenanamnese und der Zusammenhangsbeurteilung durch den Autor abhängig. Es ist durchaus vorstellbar, daß ein Großteil oder alle idiopathischen Fälle durch bisher unbekannte Faktoren ausgelöst wurden. Erkrankungen bei »Leim-Schnüfflern« (45) und nach Einnahme von tierärztlich verwendeten Antiphlogistika (46) zeigen,
an welche Möglichkeiten der Exposition man denken muß. Für die Beurteilung äußerer Faktoren und ihrer Interaktionen mit dem hämopoetischen Zellsystem sind einige allgemeingültige Beobachtungen wichtig: 1. Die ätiologische Bedeutung einer bestimmten Noxe ist im Einzelfall nicht zu beweisen. Eine solche Annahme
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beruht immer auf einem auffälligen zeitlichen Zusammenhang und bereits bekannten epidemiologischen Daten.
Reexpositionsversuche sind bei der Gefährlichkeit der Erkrankung nicht möglich, sichere In-vitro-Verfahren zum Nachweis einer individuellen Uberempfindlichkeit bisher nicht bekannt. Die Befunde von Yunis und Mitarbeitern (47, 63), die mit biochemischen und Kulturmethoden eine erhöhte Sensitivität hämopoetischer Zellen gegenüber Chloramphenicol bei Patienten nach einer Chloramphenicol-Panmyelopathie beschrieben hatten, konnten von anderer Seite bisher nicht bestätigt werden (26, 32).
Die eingangs genannten Faktoren führen nur bei einer Minderzahl der exponierten Individuen zu einer Panmyelopathie. Beispielsweise wird für Chloramphenicol die Inzidenz auf 1 10 000 bis 30 000 (40, 51, 58), für Phenylbutazon auf 1: 40 000 bis 60 000 (6, 58) geschätzt. Eine Ausnahme bildet lediglich Benzol, das in
genügend hoher Dosierung immer eine langdauernde Markaplasie bewirkt.
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gehenden Schädigung der Erythropoese und Granulopoese, die aber, wie erwähnt, nur sehr selten in eine chronische Panmyelopathie übergeht. Auch nach Gabe üblicher Dosen von Zytostatika sind vereinzelt chronische Panmyelopathien beschrieben worden (48). Morley und Mitarbeiter (41) konnten mit Busulfan bei der Maus einen latenten Stammzellschaden erzeugen, der erst nach zusätzlicher Chloramphenicol-Gabe in eine schwere Aplasie überging (41). Ähnliche Stammzellveränderungen fanden sich bei Patienten nach Oberstehen einer Panmyelopathie verschiedener Ursache (31). Ein direkter Beweis für eine solche hypothetische Vorschädi-
gung beim Menschen ist kaum zu erbringen, da eingehende hämopoetische Untersuchungen in der Vorphase von Panmyelopathien verständlicherweise nicht durchgeführt werden. Eine Oberempfindlichkeit auf immunologis cher Grundlage wurde immer wieder diskutiert, konnte aber
im Gegensatz zu anderen arzneimittelbedingten Bluterkrankungen bisher nicht nachgewiesen werden (10).
Es besteht - wiederum mit Ausnahme vom Benzol - keine strenge Dosisabhängigkeit. Panmyelopathien nach Chloramphenicol, Nichtsteroid-Antirheumatika und Thyreostatika kommen zwar auffällig häufig nach prolongierter Einnahme ungewöhnlich hoher Gesamt-
dosen vor, werden jedoch auch bei üblichen Dosen beobachtet (10, 62).
Zwischen Exposition und klinischer Manifestation der Panmyelopathie liegt meist ein mehrmonatiges Inter-
vall. Auch nach Beendigung der Exposition tritt eine Erholung der Hämopoese, wenn überhaupt, meist erst nach vielen Monaten ein. Dieser Verlauf steht im Gegensatz zur passageren Aplasie nach energiereicher Strahlung oder Zytostatika sowie zu den arzneimittelinduzierten Agranulozytosen, Thrombopenien hämolytischen Anämien (10, 22).
und
Aus den genannten Beobachtungen geht hervor, daß äußere Faktoren nur bei gegebener individueller Disposition zu einer langdauernden Schädigung der Hämopoese führen. In einem Teil der Fälle scheint die Oberempfindlichkeit genetisch fixiert zu sein, wie das gleichzeitige Auftreten Chloramphenicol-induzierter Panmyelopathien bei eineiigen Zwillingen zeigt (4, 42). Meistens bleibt das Zwillingsgeschwister eines Panmyelopathiekranken jedoch gesund und kann als Knochenmarkspender dienen. Eine familiäre Form bei nicht syngenen Verwandten ist nicht bekannt. Als interessantes Tiermodell wurde kürzlich die Auslösung von Knochenmarkaplasien durch Benzpyren bei Mäusen in Abhängigkeit von der genetisch determinierten Induzierbarkeit von Enzymen des Cytochromsystems beschrieben (43).
Beobachtungen, die für eine veränderte Pharmakokinetik als Erklärung der individuellen Oberempfindlichkeit angeführt wurden, sind nicht überzeugend (36, 59). Andere Befunde sprechen für eine erworbene Oberempfindlichkeit der hämopoetischen Stammzelle gegenüber potentiell myelotoxischen Faktoren. So führt Chloramphenicol in hoher Dosierung sowohl im Tierexperiment als auch beim Menschen immer zu einer vorüber-
Pathogenese Äußere Noxen können wahrscheinlich über verschiedene Pathomechanismen zur hämopoetischen Aplasie führen. Derzeit werden vor allem folgende Vorstellungen diskutiert (12, 23): eine verminderte Produktion hämopoetischer Zellen aufgrund einer direkten Schädigung der hämopoetischen Stammzellen, eine Störung der physiologischen humoralen Regulationen, eine Veränderung des »Mikromilieus«, das für die Proliferation und Differenzierung hämopoetischer Stammzellen notwendig ist,
immunpathologische Reaktionen, die direkt oder über eine Veränderung des Knochenmarkstromas zur Stammzellschädigung führen. Aufgrund zytogenetischer und enzymgenetischer Beobachtungen (13) wissen wir, daß auch beim Menschen die drei hämopoetischen Zellreihen und die B-Lympho-
zyten aus einem gemeinsamen Stammzellspeicher gespeist werden. Bei der Panmyelopathie ist die Funktion dieses pluripotenten Stammzellspeichers gestört: Neben den immer betroffenen drei hämopoetischen Zellreihen der Erythropoese, Granulozytopoese, Monozytopoese und Thrombozytopoese ist in schweren Fällen auch das B-Zellsystem beteiligt (27, 39, 57). Eine direkte Untersuchung dieses pluripotenten Stammzellspeichers ist bisher nur bei der Maus mit Hilfe der Milzkolonietechnik, nicht aber beim Menschen möglich. Dagegen kann die Konzentration der reiferen Tochterzellen dieses pluripotenten Stammzellspeichers, also der speziellen Vorläuferzellen der Granulopoese und Erythropoese, durch spezifische Stimulation in semisoliden Kulturmedien direkt bestimmt werden (35, 38). Bei Patienten mit Panmyelopathie sind solche determinierten Stammzellen in Blut und Knochenmark nicht oder nur in stark verminderter Zahl nachweisbar (20, 25, 31, 34). Die quantitativen und qualitativen Störungen dieser Zellspeicher lassen
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Nr. 27, 6. Juli 1979, 104. Jg.
Deutsche Medizinische Wochenschrif
Heimpel: Ätiologie und Pathogenese der Panmyelopathie
sich noch lange Zeit nach Überstehen der aplastischen Phase, im Stadium der klinischen Teil- oder Voliremission, nachweisen.
Es wird oft übersehen, daß diese Befunde nichts darüber aussagen, ob eine primäre oder sekundäre Schädigung des Stammzellspeichers vorliegt. Für eine primäre und isolierte Schädigung der hämopoetischen Stamm.-
zellen spricht vor allem die rasche und vollständige Wiederherstellung der Hämopoese nach allogener oder syngener Knochenmarktransplantation (17, 52). Es ist allerdings möglich, daß bei einem Teil dieser Transpiantationsergebnisse die Konditionierung mit Zytostatika andere Zellsysteme beeinflußt und damit für den Therapieeffekt ausschlaggebend ist. Beispielsweise wurde bei einzelnen Patienten eine Regeneration hämopoetischer Zellen nach Konditionierung und erfolgloser allogener Transplantation beobachtet (53, 54). Umgekehrt bleibt bei eineiigen Zwillingen gelegentlich die Repopulation
poetischen Stammzellen analog den Suppressor-Mechanismen gegenüber B-Zellen diskutiert (14). In Go-Kul-
turexperimenten mit Patientenlymphözyten und normalem Knochenmark wurde eine Suppression von granulopoetischen (2, 16) und erythropoetischen Stammzellen (24) beschrieben. Diese Befunde sind allerdings methodisch noch nicht völlig abgesichert, in einem Teil
der Fälle dürften sie auf transfusionsinduzierte Albimmunreaktionen zurückgehen (50). Dieselbe Problematik gilt für die Plasmafaktoren, die das Wachstum hämopoetischer Stammzellen in vitro hemmen (29). Sehr selten werden echte Aplasien als Vorstufen akuter Leukämien beobachtet. In einem genügend großen und
gut verarbeiteten Biopsiezylinder sind dabei häufig kleine Blastengruppen im Fettmark sichtbar. Eine solche Entwicklung einer Leukämie könnte auf eine Interaktion zwischen neoplastischen Zellklonen und der gehemmten »normalen « Stammzellpopulation hinweisen. Bei Pan-
durch die übertragenen Stammzellen aus und ist erst nach zusätzlicher Konditionierung mit Zytostatika zu erreichen. Bei denjenigen Patienten, bei denen ein pri-
zytopenie als Vorstufe einer akuten Leukämie findet
märer Defekt der hämopoetischen Stammzellen vorliegt,
Die klinischen und experimentellen Beobachtungen sprechen dafür, daß die hämopoetische Aplasie bei der Panmyelopathie ätiologisch und pathogenetisch uneinheitlich ist, wenn auch das Endresultat dem Kliniker als eine einheitliche Erkrankung erscheint. Es ist zu erwarten, daß eine weitere Verbesserung der zellphysiologi-
ist der lange andauernde oder irreversible Verlauf mit einer Verminderung dieser Zellen allein nicht zu erklären, da aus Tierexperimenten und den Ergebnissen der Zwillingstransplantation bekannt ist, daß sehr kleine Zahlen intakter Stammzellen für den Wiederaufbau der hämopoetischen Gewebe ausreichen und daß die hämo-
poetische Regeneration sehr viel rascher erfolgt als in der monate- oder jahrelangen Remissionsphase schwerer Panmyelopathien (7, 23). Es ist deswegen ein zusätzlicher qualitativer Defekt der überlebenden Stammzellen angenommen worden, dessen Natur völlig unklar ist. Die Notwendigkeit eines speziellen Mikromilieus nut supportiven Eigenschaften ist durch die Konzentration der postnatalen Hämopoese auf das Knochenmark und die Ergebnisse tierexperimenteller Transplantationsver-
suche (SS) gut belegt. Es ist unbekannt, welche nichthämopoetischen Knochenmarkzellen und -strukturen diese supportive Funktion erfüllen. Ein Ausfall bei Panmyelopathien könnte einige klinische Beobachtungen, zum Beispiel die vereinzelten Mißerfolge bei syngener Zwillingstransplantation, erklären. Als Modell eines insuffizienten Mikromilieus ist die Si/Sid_Maus
bekannt. Die Anämie dieser Tiere ist nur durch die Ober-
allerdings Knochenmark. sich
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Immunpathologische Reaktionen sind seit einigen Jahren erneut diskutiert worden, nachdem bei einigen schweren Panmyelopathien eine hämopoetische Regeneration im Anschluß an eine immunsuppressive Behandlung beobachtet worden war (19). Hier wird vor allem eine Interaktion zwischen Supressor-T-Zellen und hämo-
hyperplastisches
schen und immunologischen Methoden und ihre Anwendung in der Klinik in einigen Jahren zu einer Aufteilung der Panmyelopathie in pathogenetisch besser definierte Erkrankungen führen wird und damit auch eine gezielte
pflanzung von hämopoetischem Gewebe, nicht aber von Stammzellsuspensionen gleicher Herkunft möglich. An In-vitro-Systemen analog den Langzeitkulturen von Dexter und Mitarbeitern (11) bei der Maus wird zur Zeit in einigen Laboratorien gearbeitet.
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