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Evolution der Biologika in der Entzündungsmedizin – Biosimilars in Gastroenterologie, Rheumatologie und Dermatologie
Autoren
S. Schreiber1 T. Luger2 T. Mittendorf3 U. Mrowietz4 U. Müller-Ladner5 J. Schröder1 A. Stallmach6 B. Bokemeyer1,7
Institut
1 Klinik für Innere Medizin I, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel 2 Klinik für Hautkrankheiten, Universitätsklinikum Münster 3 Herescon GmbH, Hannover 4 Psoriasis Zentrum, Universitäts-Hautklinik Kiel 5 Abteilung für Rheumatologie und klinische Immunologie der Kerckhoff Klinik, Bad Nauheim 6 Klinik für Innere Medizin IV, Universitätsklinikum Jena 7 Gastroenterologische Gemeinschaftspraxis Minden
Einleitung ▼ Die Behandlung chronisch entzündlicher Erkrankungen bei Erwachsenen und Kindern mit gezielt wirkenden biotechnologisch hergestellten Proteinen (z. B. Antikörper gegen Zytokine wie Anti-Tumor-Nekrose-Faktor [TNF]-α, Anti-CD20Antikörper oder Fusionsproteine) hat im letzten Jahrzehnt die Behandlungsmöglichkeiten bei chronisch entzündlichen Erkrankungen in der Gastroenterologie, der Rheumatologie und der Dermatologie revolutioniert (q Tab. 1). In der Europäischen Union (EU) und in den USA sind derzeit fünf verschiedene Anti-TNF-α-Biologika für die in q Tab. 1 genannten Indikationsgruppen zugelassen: Infliximab, Adalimumab, Etanercept, Certolizumab pegol und Golimumab. Neben der für jedes der Präparate durch Placebokontrollierte klinische Studien nachgewiesenen Wirksamkeit, haben die Anti-TNF-α-Biologika aber auch spezifisch zu beachtende Nebenwirkungen und Probleme. Insbesondere sind die biotechnologisch hergestellten Proteine teilweise in erheblichem Maße immunogen, was in vielen Fällen zu einem sekundären Wirkverlust beitragen kann [2, 12, 19]. Obwohl die Induktion von Anti-Biologika-Antikörpern seit mehr als 10 Jahren bekannt ist, variieren die Angaben zur Höhe und Qualität der Immunisierungserscheinungen beträchtlich, auch aufgrund fehlender unabhängiger großer Untersuchungen. Die AntiTNF-α-Biologika neueren Zulassungsdatums sind entwickelt worden, um die pharmakokinetischen Eigenschaften zu verbessern (z. B. Verlängerung der Halbwertszeit) und die Immunogenität zu reduzieren. Es handelt sich hierbei um vollwertige neue biologische Medikamente, die dem regulären Zulassungsprozess unterworfen sind. Erst in den nächsten Jahren wird sich erweisen, ob sich tatsächlich eine substanzielle Differenzierung von den Vorläufersubstanzen ergibt. So wurde z. B. in der Entwicklung von Goli■
mumab in der Indikation Colitis ulcerosa klar, dass die klinisch oft zum Wirkungserhalt benötigte Dosiserhöhung keinesfalls nur auf die Immunogenität des therapeutischen Antikörpers zurückzuführen ist. Auch deutlich unterschiedliche Eliminationsraten zwischen Individuen (u. a. auch wegen eines Proteinverlustes über den entzündeten Darm) können dazu beitragen [3]. Zu dieser Thematik gibt es kaum klinische Studien. Prospektive Untersuchungen zur individuellen Dosisadaptation zur Wirksamkeitssteigerung fehlen bis heute. Aufgrund des auslaufenden Patentschutzes werden momentan für die Anti-TNF-Antikörper Infliximab und Adalimumab, das Fusionsprotein Etanercept sowie für den Anti-CD20-Antikörper Rituximab Biosimilars entwickelt.
Pharmakologie, Immunologie Übersicht | Review article
Schlüsselwörter Biosimilar Anti-TNF-α-Antikörper Infliximab EMA Entzündungsmedizin
q q q q q
Keywords biosimilar anti-TNF-α-antibody infliximab EMA inflammation medicine
q q q q q
Biosimilars ▼ Biosimilars sind in der Definition der Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) Biologika, die nach dem Auslaufen des Patentes eines Referenzarzneimittels auf den Markt kommen und eine „hohe Ähnlichkeit zu dem Originalpräparat ohne klinisch relevante Differenzen im Hinblick auf Qualität, Sicherheit und Effektivität aufweisen“ [7]. Es handelt sich also im Gegensatz zu chemischen Generika nicht um identische Substanzen. Auch sind Biosimilars keine pharmakologische Weiterentwicklung eines bereits vorhandenen Wirkstoffs.
Bibliografie DOI 10.1055/s-0034-1387371 Dtsch Med Wochenschr 0 2014; 1390 0:2399–2404 · © Georg Thieme Verlag KG · Stuttgart · New York · ISSN 0012-04721439-4 13
Als weitere wichtige Definition ist die „Austauschbarkeit“ definiert, die die Festlegung des Handelspräparats durch die Apotheke erlaubt. Die Austauschbarkeit muss durch separate klinische Studien belegt werden, die bei einem Wechsel zwischen verschiedenen Molekülen/Präparaten Effizienzverluste und zusätzliche Nebenwirkungen ausschließen sollen [26]. Die Etablierung
Korrespondenz Prof. Dr. Stefan Schreiber Klinik für Innere Medizin I Universitätsklinikum SchleswigHolstein, Campus Kiel Schittenhelmstr. 12 24105 Kiel Tel. 0431-597-2350 eMail [email protected]
eingereicht 14.02.2014 akzeptiert 02.07.2014
Korrekturexemplar: Veröffentlichung (auch online), Vervielfältigung oder Weitergabe nicht erlaubt! ■
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Evolution of biologicals in inflammation medicine – Biosimilars in gastroenterology, rheumatology and dermatology
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Tab. 1
Anti-TNF-α- und Anti-CD20-Biologika zur Behandlung chronisch entzündlicher Erkrankungen in den USA und Europa.
Substanz
Infliximab
Handels-
Wirkungs-
name(n)
mechanismus
Remicade®
TNF-MAK
Indikationen
M. Crohn, Crohn-Fisteln,
Erstmalige
Auslaufen des
Umsatz
Hersteller
Hersteller
Zulassung in
Patentschutzes
2012 in
des Biosimilars
des Original-
Europa
in Deutschland
US$
1999
2015
6,14 Mrd.
päd. Crohn, C. ulcerosa,
USA 2018
präparats Celltrion: Remsima®
Johnson &
Hospira: Inflectra®
Johnson
Pfizer: Phase I
AbbVie
RA, SpA, Psoriasis, PsA Adalimumab
Humira®1
TNF-MAK
M. Crohn, C. ulcerosa,
2003
2016
9,3 Mrd.
RA, SpA, Psoriasis, PsA,
Boehringer: Phase I
PJIA Certolizumab
Cimzia®
pegol
TNF-MAK
RA, SpA, M. Crohn*
2007
USA 2024
467 Mio.
UCB Johnson &
(Fab-PEG)
Golimumab
Simponi®
TNF-MAK
RA, C. ulcerosa
2009
USA 2026
607 Mio.
Etanercept
Enbrel®
TNF-MAK
PJIA, RA, PsA, SpA
2000
2015
7,97 Mrd.
Johnson Sandoz: Phase III, Bax- Amgen,
USA 2028
ter/Coherus: Phase III, Pfizer
(2012)
Hanwha/MSD: EMABeantragung
Rituximab
Rituxan®/
Anti-CD20
MabThera®
FL, DLBCL, CLL
1998
AAV (GPA, MPA)
2013
7,39 Mrd
USA 2018
Celltrion: Phase I
Genen-
Biocad: Phase I
tech/Roche
Pfizer: Phase II TNF: Tumor-Nekrose-Faktor; MAK: monoklonaler Antikörper; Fab-PEG: pegyliertes Fab-Fragment; M. Crohn: Morbus Crohn; C. ulcerosa: Colitis ulcerosa; päd. Crohn: pädiatrischer Morbus Crohn; RA: rheumatoide Arthritis; SpA: ankylosierende Spondylarthritis; PsA: Psoriasis, Arthritis; PJIA: polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis bei Kindern; FL: follikuläres Lymphom; DLBCL: B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom; CLL: chronisch lymphatische Leukämie; AAV: ANCA-assoziierte Vaskulitiden; GPA: Granulomatose mit Polyangiitis (früher Wegnersche Granulomatose); MPA: mikroskopische Polyangiitis; EMA: European Medicines Agency 1 Trudexa®, 2007 Marktzulassung zurückgenommen * Zulassung nur in den USA und der Schweiz, alle folgende Angaben beziehen sich daher ggf. auf die USA/Schweiz
Chemisch synthetisierte Medikamente, die problemlos durch chemische Synthese als „Generika“ kopiert werden können, sind im Vergleich zu Biologika, die als hochmolekulare Stoffe im Kilodalton-Bereich liegen, relativ kleine Moleküle (z. B. Omeprazol mit 345 Dalton (Da) oder Acetylsalicylsäure mit 180 Da). Biologika hingegen sind viel komplexere, deutlich größere und dreidimensional strukturierte Proteine (z. B. Infliximab mit 149 000 Da, q Abb. 1) [13].
Abb. 1 Infliximab-Molekül (nach [13]).
der Austauschbarkeit wird national und nicht durch die EMA festgelegt. Seit 2005 sind in Europa bereits mehrere Biosimilars für Zytokinpräparate [20] zugelassen worden (insgesamt zwölf Biosimilars für das Wachstumshormon Somatropin, den Granulozytenwachstumsfaktor Filgrastim und das Erythropoese stimulierende Zytokin Erythropoetin).
Die komplexe Struktur von Biologika ist nicht nur durch die Abfolge der Proteinsequenz, sondern vor allem durch Glykosylierung und andere posttranslationale Modifikationen bestimmt, die durch die Eigenschaften der Produktionszelllinie vorgegeben werden. Der Produktionsprozess muss daher durch eine Reihe von qualitätssichernden Eingriffen (sog. „Good Manufacturing Practice“, GMP) kontrolliert und konstant gehalten werden. Diese umfassen Standardisierung der Kultur- und Reinigungsmethoden sowie eine konstante Beobachtung der Reproduzierbarkeit des Prozesses durch entsprechende Qualitätskontrollen (q Abb. 2). Ein GMP-Prozess wird jeweils nur für die entsprechende Produktionsanlage zugelassen und kann nicht identisch kopiert werden. Während der Unterlagen- bzw. Patentschutz auf die Sequenz des Proteins erteilt wird (und ausläuft), sind die Produktionszellen selbst Eigentum des Herstellers und in der Regel nicht öffentlich verfügbar. Über das vergangene Jahrzehnt, in dem antientzündliche Biologika vermarktet wurden, blieb zwar die Proteinsequenz identisch, allerdings unterlag auch der GMP-Herstellungsprozess erheblichen Veränderungen zur Verbesserung der Eigenschaften
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Klonierung mit Integrierung eines DNA-Vektors Zell-Expression Zellexpansion und Produktion in Bioreaktoren Filtration/Zentrifugation Reinigung
Validierung durch die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) Nicht klinische In-vitro-Studien Zusätzliche nicht klinische In-vivo-Studien Vergleichende klinische Studien
Zulassung Abb. 2 Herstellungsprozess und Zulassungsablauf bei Biosimilars.
oder wurde in Einzelfällen neu etabliert [24]. Daher sind auch Referenzpräparate im Verlauf der Herstellung erheblicher Variation unterworfen, die von den Zulassungsbehörden veröffentlicht wurden, aber keine erneute Testung in klinischen Studien nach sich zogen und z. T. für die unterschiedlichen Ansprechraten in verschiedenen Studien über die Jahre verantwortlich sein könnten [1, 21].
Zulassungsschritte für Biosimilars ▼ Die EU gilt mit ihren klaren Vorgaben zu Herstellung und Zulassungsverfahren von Biosimilars weltweit als Vorreiter und ist in weiten Teilen den Zulassungsbedingungen der Food and Drug Administration (FDA) ähnlich [8, 25]. Die Zulassung von Biosimilars erfolgt zentral über die EMA. Voraussetzung ist, dass ein Biosimilar bezüglich seiner physikalisch-chemischen Eigenschaften und seiner biologischen Aktivität mit dem Referenzprodukt vergleichbar ist. Etwaige Abweichungen dürfen keine Auswirkungen auf die Qualität, Sicherheit oder Wirksamkeit haben. Des Weiteren müssen die pharmazeutische Formulierung, die benötigte Dosis sowie der Darreichungsweg des Biosimilars mit denen des Referenzarzneimittels identisch sein [8]. Das Zulassungsverfahren ist daher nicht mit der Entwicklung von Generika gleichzusetzen, sondern entspricht in Teilen eher dem Zulassungsprozess, der auch bei neuen Biologika Anwendung findet (mit dem Unterschied, dass die prinzipielle Frage der klinischen Wirksamkeit schon geklärt ist). Aufgrund der Verschiedenartigkeit der biologischen Arzneimittel bedarf es der erneuten Vorlage von Ergebnissen vorklinischer und klinischer Versuche (Direktive 2001/83/EC). Als Hauptbestandteil der Prüfung dient ein physikochemischer und klinischer Vergleich des Biosimilars mit seinem Referenzprodukt, um die Ähnlichkeit der Arzneimittel darzulegen. Der Zulassungsantrag für ein Biosimilar hat neben den pharmazeutischen, chemischen und biologischen Daten (Modul 1, 2 und 3 der Zulassungsanfrage) auch Angaben zur Bioäquivalenz sowie Bioverfügbarkeit zu enthalten. Art und Menge der zusätzlichen Daten (toxikologische sowie weitere präklinische und klinische Daten) werden je nach Einzelfall ent-
sprechend den einschlägigen wissenschaftlichen Leitlinien festgelegt. Schwerpunkte und Anforderungen der vorgesehenen, mit dem Originator vergleichenden Phase-III-Studien werden ebenfalls unter Berücksichtigung spezifischer Merkmale des einzelnen Medikaments festgelegt (Direktive 2001/83/EC). Die Standards der GMP (q Abb. 2) gelten dabei für die Herstellung der Biosimilars entsprechend [20]. Damit ist die Entwicklung von Biosimilars an eine erhebliche technologische Kompetenz und kritische Größe des pharmazeutischen Herstellers gebunden. Nicht unerwartet finden sich daher auch große pharmazeutische Hersteller, die nicht im Generikabereich tätig sind, unter den Entwicklern für Biosimilars (z. B. Pfizer, Boehringer Ingelheim, MSD, AstraZeneca).
Indikationsbreite für Biosimilars Von zentraler Bedeutung in der Diskussion über die Zulassung von Biosimilars ist die Tatsache, dass die EMA und die FDA nach einer klinischen Vergleichsstudie in der für Nebenwirkungsund Effizienzbeurteilung am besten geeigneten Indikation die Zulassung für weitere Indikationen des Referenzpräparats, in denen es nicht getestet wurde, ebenfalls erteilen kann („Extrapolation“). Diese Extrapolation bedingt, dass der Wirkmechanismus in den verschiedenen Indikationen bekannt ist und stellt auch besondere klinische Anforderungen an die Sensitivität der Schlüsselindikation [5]. Bei Neuzulassungen in derselben Substanzklasse (z. B. Golimumab) ist eine Extrapolation nicht vorgesehen, für jede Indikation wird jeweils separat der Wirksamkeitsnachweis durch klinische Studien verlangt. Bei objektivierbaren Effizienzparametern und bekanntem Wirkmechanismus (z. B. Anstieg des Hämoglobin-Spiegels nach Gabe von Erythropoetin) besteht bezüglich der Indikationsbreite sicher wenig Diskussionsbedarf. Im gegenwärtigen Prozess der Zulassung von Anti-TNF-α- und Anti-CD20-Biosimilars ist jedoch die Breite der erfolgten Extrapolation der Zulassungsindikationen Gegenstand intensiver wissenschaftlicher Diskussion. Für die Anti-TNF-Therapie ist z. B. der Wirkmechanismus nicht in allen Details bekannt und damit nur begrenzt vergleichbar. Ferner bestehen erhebliche Unterschiede in Dosis, Wirkungsdauer und Pharmakokinetik zwischen gastroenterologischen, rheumatologischen und dermatologischen Indikationen. Die erfolgte Extrapolation ist somit eine sozialpolitische und keine wissenschaftliche Entscheidung. Konkret bedeutet dies, dass die ersten Infliximab-Biosimilars mit einer vergleichenden Studie bei rheumatoider Arthritis die Zulassung in der gesamten Breite des jeweiligen Originalpräparats erhalten werden. Bei Rituximab erfolgt eine Extrapolation nur innerhalb der Gruppe der onkologischen Indikationen und innerhalb der Gruppe der entzündlichen Erkrankungen, aber nicht über diese Grenze hinweg.
Studienergebnisse und aktueller wissenschaftlicher Stand ▼ Im Jahr 2012 wurde das Zulassungsverfahren bei der EMA für das erste Anti-TNF-α-Biosimilar zu Infliximab (CT-P13) eingeleitet, welches mittlerweile mit der Vermarktungsautorisierung im Juni 2013 abgeschlossen wurde [6]. Zu dieser Substanz gibt es eine Phase-III-Studie mit 606 Patienten mit rheumatoider Arthritis, die 1:1 randomisiert das Biosimilar oder Infliximab erhalten haben [27]. Die Studie ergab, dass die Ansprech-Raten für das TNF-α-Biosimilar CT-P13 und das Original-Präparat Inflixi-
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Herstellungsprozess
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CT-P13 ist aber zum Referenzprodukt Infliximab nicht vollständig identisch. Eine N-Glykosylierung findet bei beiden Molekülen nur in der Position Asparagin-300 statt. CT-P13 zeigt einen deutlichen Unterschied in der Fucosylierung, die auch zu einer unterschiedlichen Bindung an den Fc-γ-Rezeptor 3A und 3B führt [14, 23]. Dies ist nicht unerwartet, ein Mangel an α-6-Fucosyltransferase in der Herstellungszelllinie kann zu einer verstärkten Fc-γ-Rezeptor-Bindung und einer über mehrere logStufen verstärkten Antikörper-abhängigen Zytotoxizität führen. In einer Reihe immunologischer Testverfahren führte dies auch hier bei der Antikörper-vermittelten Zytotoxität zu messbaren Unterschieden zwischen den beiden Substanzen. Hier sind Daten interessant, die einen Polymorphismus im Gen des Fc-γ-Rezeptors 3A (FCGR3A) mit der Therapieeffizienz von Infliximab in großen Kohortenstudien in Verbindung gebracht haben [15]. Zwar wurden die Fc-γ-Rezeptor-3A-Varianten 158 V/V, 158 V/F und 158 F/F biochemisch untersucht und eine Genotyp-abhängige unterschiedliche Bindung für nicht fucosyliertes CP-T13 für die homozygote V/V und die heterozygote V/F Variante detektiert, eine pharmakogenetische Studie wurde von den Zulassungsbehörden jedoch nicht verlangt. Diese wissenschaftliche Diskussion hat in Kanada dazu geführt, dass eine Extrapolation zur Anwendungsindikation „Morbus Crohn“" nicht erfolgte.
Anti-TNF-α-Biosimilars – Zulassungssituation ▼ Infliximab-Biosimilars sind in Indien schon seit 2007 am Markt zugelassen, wobei allerdings die Gleichwertigkeit dieser Biosimilars nach internationalen Standards nicht als etabliert angesehen wird. Außerdem werden in Ländern, die nicht der Konvention von Helsinki beigetreten sind (vor allem in Süd- und Mittelamerika), zahlreiche Kopie-Präparate von Etanercept lokal produziert, ohne dass eine stringente Kontrolle der Vergleichbarkeit erfolgte. Aufgrund des 2012 eingeleiteten Antragsverfahrens hat die EMA am 28.06.2013 die Vermarktungsgenehmigung für das Infliximab-Biosimilar CT-P13 als zwei unterschiedlich benannte Präparate (Remsima® und Inflectra®) in Europa empfohlen. Es handelt sich um eine gemeinschaftliche Entwicklung der beiden Hersteller Celltrion (Südkorea) und Hospira (USA), die in zwei parallelen Dossiers mit der gleichen Substanz eingereicht wurden. Beide Substanzen werden in derselben Produktionsanlage hergestellt. Remsima® ist bereits seit einem Jahr in Südkorea zugelassen. Die Substanz erhält die International Nonproprietary Name (INN)-Bezeichnung Infliximab und wird für die gleichen Indikationen wie für das Originalpräparat Remicade® zugelassen (rheumatoide Arthritis, ankylosierende Spondylitis [Morbus Bechterew], Psoriasis-Arthritis, [pädiatrischer] Morbus
600 500 400 300 200 100 0
Humira®
Enbrel®
Remicade®
Simponi®
Abb. 3 Arzneimittelkosten 2012 für Anti-TNF-α-Präparate in Deutschland nach Arzneimittelverordnungs-Report [22].
Crohn und Colitis ulcerosa sowie Plaque-Psoriasis). Die Fachinformation für Ärzte ist für alle Präparate gleich und es werden sämtliche wesentliche Studienergebnisse aus der Infliximab/Remicade®-Historie ebenso wie die Nebenwirkungen genannt. Derzeit erfolgt die Markteinführung in denjenigen europäischen Ländern, in denen der Patentschutz für Infliximab schon ausgelaufen ist. Dies wird in Deutschland erst 2015 der Fall sein, da durch die Zulassung von Infliximab zur Anwendung im pädiatrischen Bereich eine geringfügige Verlängerung des Schutzes im Vergleich zu anderen Ländern erfolgte. Die beiden Präparate werden dann voraussichtlich durch Mundipharma (für Celltrion) bzw. Hospira vertrieben.
Gesundheitspolitisches Interesse an Biosimilars ▼ Kosten durch den Einsatz von Biologika spielen weltweit für die Kostenträger im Gesundheitssystem eine große Rolle, da der Umsatz dieser Biologika in den letzten Jahren kontinuierlich durch eine breitere Nutzung und weitere Indikationen zugenommen hat. Im Jahr 2012 waren unter den zehn kostenträchtigsten Medikamenten sieben Biologika, wobei Adalimumab und Infliximab die Liste anführten [17]. 2012 umfasste in Deutschland der GKV-Umsatz von Anti-TNF-α-Präparaten ein Gesamtvolumen von 1,24 Mrd. Euro (q Abb. 3). Die höchsten Umsätze entfielen dabei auf Humira® und Enbrel® [9, 22]. Um die pharmako-ökonomischen Konsequenzen der Biosimilar-Einführung einzuschätzen, kann ein Rückblick auf die Veränderungen im Pharma-Markt bei der Einführung der Generika für Protonenpumpeninhibitoren (PPI) einen Hinweis geben. Im Jahr 2012 deckten Generika 73,4 % des Arzneimittelbedarfs der gesetzlich Versicherten in Deutschland ab, waren aber nur für nur 31,7 % des Gesamtumsatzes verantwortlich [10]. Mit der Einführung des generischen Omeprazols stieg von 2000 bis 2004 der Gesamtumsatz des PPI-Marktes um mehr als das Doppelte (über 900 Mio. Euro). Der größte Umsatzzuwachs entfiel mit 70 % aber auf das weiterhin patentgeschützte Original-Präparat Esomeprazol (Nexium®). Der Umsatz der PPI-Generika wuchs von 170 auf 400 Mio. Euro. Beide Bereiche gewannen dabei auf Kosten der patentfreien Original-Präparate, die 2004 dann nur noch einen marginalen Umsatzanteil ausmachten. Durch die Ausweitung des PPI-Marktes durch die PPI-Generika und die noch im Markt befindlichen patentgeschützten Originale kam es also zu einer Reduktion der Patienten-bezogenen Kosten, aber nur zu einer geringen Dämpfung des Gesamt-Kostenanstieges. Der PPIVerordnungsanteil hat sich dann im Verlauf bis 2012 auf eine
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mab nicht unterschiedlich waren (primäres Studienziel war die 20 %ige Verbesserung der Response-Kriterien des American College of Rheumatology [ACR20]: 73,4 % für CT-P13 vs. 69,7 % für Infliximab). Auch die sekundären Studienziele (ACR50 und ACR70) wurden in dieser Studie für CT-P13 erreicht. Die Immunogenität der Substanzen war im Vergleich ebenfalls identisch (Antikörper-Positivität nach 30 Wochen: 39,9 % vs. 40,2 %). Eine zuvor durchgeführte randomisierte doppelblinde Phase-I-Studie zeigte die Äquivalenz der Prüfsubstanz zu Infliximab im Hinblick auf Pharmakokinetik, Sicherheit und Effektivität bei Patienten mit ankylosierender Spondylitis [18].
Jahreskosten/Mio. €
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Anti-TNF-Umsatz weltweit
40 € 35 €
USA Norwegen
Kanada
25 €
Schweiz Finnland
20 € 15 €
Deutschland
Spanien
10 €
Australien Frankreich
5€
Litauen
Kroatien
Taiwan
Süd Afrika
0€ 5 000 €
Polen Russland
10 000 €
15 000 €
20 000 €
25 000 €
30 000 €
35 000 €
40 000 €
45 000 €
50 000 €
55 000 €
Bruttoinlandsprodukt/Kopf
Abb. 4 Anti-TNF-α-Kosten in Abhängigkeit vom Pro-Kopf-Bruttoinlandsprodukt (BIP) (Daten mit freundlicher Genehmigung von IMS Health®).
Verdoppelung der PPI-Verordnungshäufigkeit gegenüber 2004 erhöht; der Generika-Anteil im Jahr 2012 lag bei nahezu 100 %. Ähnliche Entwicklungen könnten auch bei Einführung der Biosimilars im Anti-TNF-Markt [4] erwartet werden: In Zukunft dürften Anti-TNF-α-Medikamente wie bereits in anderen europäischen Ländern vermehrt genutzt werden [q Abb. 4]. In Ländern mit einem höheren Bruttoinlandsprodukt/Kopf sind die Ausgaben für Anti-TNF-α-Präparate [4, 11] und damit auch die Zugriffsmöglichkeit für die Patienten höher.
Fazit ▼ Durch die komplexe Struktur großer Proteinmoleküle ergeben sich zwangsläufig molekulare Heterogenitäten der Biologika, sowohl innerhalb eines Präparates über die Zeit (Veränderungen im GMPProzess) als auch zwischen Biosimilar und Originator. Solche Veränderungen können z. B. die Immunogenität dieser Substanzen beeinflussen. Nach Erteilung der Genehmigung sollte jedes neue Produkt wie die bisher zugelassenen Biologika daher weiterhin durch Pharmakovigilanz, Postmarketing-Studien und Register überwacht werden [24]. Gerade die Instabilität auch eines gut überwachten GMPProzesses erfordert eine fortlaufende Erfassung von Effizienz und Nebenwirkungen [1]. Diese sollte vor allem durch Hersteller-unabhängige Einrichtungen, z. B. durch Fachgesellschaften oder medizinische Kompetenznetze erfolgen, um evidenzbasierte und produktneutrale Bewertungen und Aussagen zu erhalten. Bei durchschnittlichen Therapiekosten von 15 000–20 000 Euro/Jahr für eine Anti-TNF-α-Therapie bei Patienten mit chronisch entzündlichen Erkrankungen ist nachvollziehbar, dass Gesetzgeber und Selbstverwaltung daran interessiert sind, mit Biosimilars Alternativen auf den Markt zu bringen, für die Preisabschläge zwischen 15–50 % erwartet werden. Zur Förderung des Einsatzes bestehen verschiedene Instrumente, z. B. Quoten, die nach § 84 Abs. 1 Nr. 2 SGB V vereinbart werden können, oder die Einführung eines Festpreises für die gesamte Substanzgruppe, inklusive der verbleibenden patentgeschützten Originatoren. Dazu könnte das Arzneimarktneuordnungsgesetz (AMNOG) genutzt werden, das die Selbstverwaltung in die Lage versetzt, Ab-
schläge auf die freie Preissetzung der pharmazeutischen Industrie anhand einer (Zusatz-)Nutzenanalyse festzusetzen. Die politische Entscheidung, Biosimilar und Originator nur unter einem gemeinsamen Freinamen (INN) zu führen, ist ebenfalls problematisch. Andere Zulassungsbehörden (z. B. Japan) haben sich aufgrund der besseren Überwachbarkeit entschieden, Biosimilars und Originator jeweils mit unterscheidbaren Freinamen auszustatten. Eine Alternative, die zudem auch die Kontrolle der Produkte im Pharmamarkt erlaubt, wäre eine Dokumentationspflicht für das Abgabepräparat und die verwendete Herstellungscharge ähnlich zu Blutprodukten, die dann allerdings eine entsprechende Qualifikation der Verschreiber (z. B. Facharzt für Gastroenterologie, internistische Rheumatologie, Dermatologie etc.) voraussetzen würde. Im Mittelpunkt der Biosimilar-Diskussion muss der Patient stehen. Dazu gehört das Bestreben [16], die effektivste Therapie uneingeschränkt und möglichst preiswert zur Verfügung zu stellen. Die Kosteneffektivität spielt eine wichtige Rolle, auch um den vollen Zugang zu teuren Medikamenten dauerhaft sicher zu stellen und auch Neuentwicklungen mit Therapieverbesserungen ökonomisch attraktiv zu machen. Ein Qualitätsverlust ist dabei aber nicht akzeptabel. Da eine vollständige wissenschaftliche Evaluierung bisher nicht vorliegt, wird die Zulassung von Biosimilars bis auf weiteres stark von einer politischen Einflussnahme gekennzeichnet sein.
Konsequenz für Klinik und Praxis 3Das Zulassungsverfahren für Biosimilars ist in weiten Bereichen sozialpolitisch motiviert. 3Durch die Zulassung von Infliximab-Biosimilars Anfang 2015 wird das Preisgefüge für Infliximab in Bewegung kommen. 3Wegen der Extrapolation der verschiedenen Indikationen von Remicade® auf die neu zugelassenen Infliximab-Biosimilars nach nur einer klinischen Effektivitätsstudie bei der rheumatoiden Arthritis sind klinische Vergleichsstudien mit dem Originator auch in den anderen Indikationen zu fordern.
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30 €
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Danksagung: Organisation und Umsetzung mit freundlicher Unterstützung des „Kompetenznetz Darmerkrankungen“, durch welches am 02.09.2013 ein Expertenworkshop von Gastroenterologen, Rheumatologen und Dermatologen durchgeführt wurde, um ein Positionspapier zum aktuellen Stand der Entwicklung von Biosimilars zu erstellen. Autorenerklärung: SS: On-Spot-Beratungstätigkeiten für MSD, AbbVie, Takeda, Hospira, Celltrion, Pfizer. TM: Beratungstätigkeiten für UCB, AbbVie, MSD, Pfizer, Roche. UM: als Berater und/oder Redner und /oder Empfänger von Forschungsunterstützungen und/oder Teilnehmer an klinischen Studien für Abbott/AbbVie, Almirall Hermal, Amgen, BASF, Biogen Idec, Celgene, Centocor, Eli Lilly, Forward Pharma, Galderma, Janssen, Leo Pharma, Medac, MSD, Miltenyi Biotec, Novartis, Pfizer, Teva, VBL, Xenoport. UM-L: Referate-Honorar, Beratungstätigkeiten von/für Celltrion, Hospira. AS: Beratungstätigkeiten für Humira, AbbVie. BB: Beratungshonorare von AbbVie, MSD, Shire, Ferring, UCB, Hospira, Takeda, Movetis; Vortragshonorare von AbbVie, Ferring, MSD, Merckle, Falk, HLR, UCB; Vortragsunterstützung von AbbVie, Ferring, UCB; TL, JS erklären, dass sie keine finanzielle Verbindung mit einer Firma haben, deren Produkt in diesem Beitrag eine Rolle spielt (oder mit einer Firma, die ein Konkurrenzprodukt vertreibt). Literatur 1 Aringer M, Dörner T. Biosimilars. Current state of the build up to series production. Z Rheumatol 2013; 72: 873–877 2 Beaugerie L, Brousse N, Bouvier AM et al. Lymphoproliferative disorders in patient receiving thiopurines for inflammatory bowel disease: a prospective observational cohort study. Lancet 2009; 374: 1617–1625 3 Brandse JF, Wildenberg M, de Bruyn JR et al. Fecal Loss of Infliximab as a Cause of Lack of Response in Severe Inflammatory Bowel Disease. Gastroenterology 2013; 144 (Suppl. 1): S–36 4 Brekke KR, Dalen DM, Holmås TH. Diffusion of Pharmaceuticals: Cross-Country Evidence of Anti-TNF drugs. Eur J Health Econ 2013; [Epub ahead of print] 5 Dörner T, Strand V, Castañeda-Hernández G et al. The role of biosimilars in the treatment of rheumatic disease. Ann Rheum Dis 2013; 72: 322–328 6 European Medicines Agency. Inflectra Initial MAA – Summary of opinion. 06.2013; www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Summary_of_opinion_-_Initial_authorisation/human/002778/ WC500144831.pdf (letzter Zugriff: 01.10.2014) 7 European Medicines Agency. Guideline on Similar Biological Medicinal Products. 22.05.2013; www.ema.europa.eu/ema/pages/includes/document/open_document.jsp?webContentId=WC500142978 (letzter Zugriff: 20.10.2014) 8 European Medicines Agency. Questions and answers on biosimilar medicines (similar biological medicinal products). 09.2012; http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Medicine_QA/2009/12/WC500020062.pdf (letzter Zugriff: 01.10.2014) 9 Glaeske G, Schicktanz C. Barmer GEK Arzneimittelreport 2013. 06.2013; http://presse.barmer-gek.de/barmer/web/Portale/Presseportal/Subportal/Presseinformationen/Archiv/2013/130611-Arzneimittelreport/PDF-Arzneimittelreport-2013,property=Data.pdf (letzter Zugriff: 01.10.2014) 10 Häussler B, Höer A, Hempel E Hrsg. Arzneimittel-Atlas 2012. Berlin, Heidelberg, Springer 2013 11 Hsieh CR, Liu YM. Availability, health-care costs and utilization patterns of biologics in Taiwan. Value Health 2012; 15: 35–42 12 Karindervjit SN, Cheifetz AS, Moss AC. Impact of Antibodies to Infliximab on Clinical Outcomes and Serum Infliximab Levels in Patients with Inflammatory Bowel Disease (IBD): A Meta-Analysis. Am J Gastroenterol 2013; 108: 40–47
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2404
2399
Evolution der Biologika in der Entzündungsmedizin – Biosimilars in Gastroenterologie, Rheumatologie und Dermatologie
Autoren
S. Schreiber1 T. Luger2 T. Mittendorf3 U. Mrowietz4 U. Müller-Ladner5 J. Schröder1 A. Stallmach6 B. Bokemeyer1,7
Institut
1 Klinik für Innere Medizin I, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel 2 Klinik für Hautkrankheiten, Universitätsklinikum Münster 3 Herescon GmbH, Hannover 4 Psoriasis Zentrum, Universitäts-Hautklinik Kiel 5 Abteilung für Rheumatologie und klinische Immunologie der Kerckhoff Klinik, Bad Nauheim 6 Klinik für Innere Medizin IV, Universitätsklinikum Jena 7 Gastroenterologische Gemeinschaftspraxis Minden
Einleitung ▼ Die Behandlung chronisch entzündlicher Erkrankungen bei Erwachsenen und Kindern mit gezielt wirkenden biotechnologisch hergestellten Proteinen (z. B. Antikörper gegen Zytokine wie Anti-Tumor-Nekrose-Faktor [TNF]-α, Anti-CD20Antikörper oder Fusionsproteine) hat im letzten Jahrzehnt die Behandlungsmöglichkeiten bei chronisch entzündlichen Erkrankungen in der Gastroenterologie, der Rheumatologie und der Dermatologie revolutioniert (q Tab. 1). In der Europäischen Union (EU) und in den USA sind derzeit fünf verschiedene Anti-TNF-α-Biologika für die in q Tab. 1 genannten Indikationsgruppen zugelassen: Infliximab, Adalimumab, Etanercept, Certolizumab pegol und Golimumab. Neben der für jedes der Präparate durch Placebokontrollierte klinische Studien nachgewiesenen Wirksamkeit, haben die Anti-TNF-α-Biologika aber auch spezifisch zu beachtende Nebenwirkungen und Probleme. Insbesondere sind die biotechnologisch hergestellten Proteine teilweise in erheblichem Maße immunogen, was in vielen Fällen zu einem sekundären Wirkverlust beitragen kann [2, 12, 19]. Obwohl die Induktion von Anti-Biologika-Antikörpern seit mehr als 10 Jahren bekannt ist, variieren die Angaben zur Höhe und Qualität der Immunisierungserscheinungen beträchtlich, auch aufgrund fehlender unabhängiger großer Untersuchungen. Die AntiTNF-α-Biologika neueren Zulassungsdatums sind entwickelt worden, um die pharmakokinetischen Eigenschaften zu verbessern (z. B. Verlängerung der Halbwertszeit) und die Immunogenität zu reduzieren. Es handelt sich hierbei um vollwertige neue biologische Medikamente, die dem regulären Zulassungsprozess unterworfen sind. Erst in den nächsten Jahren wird sich erweisen, ob sich tatsächlich eine substanzielle Differenzierung von den Vorläufersubstanzen ergibt. So wurde z. B. in der Entwicklung von Goli■
mumab in der Indikation Colitis ulcerosa klar, dass die klinisch oft zum Wirkungserhalt benötigte Dosiserhöhung keinesfalls nur auf die Immunogenität des therapeutischen Antikörpers zurückzuführen ist. Auch deutlich unterschiedliche Eliminationsraten zwischen Individuen (u. a. auch wegen eines Proteinverlustes über den entzündeten Darm) können dazu beitragen [3]. Zu dieser Thematik gibt es kaum klinische Studien. Prospektive Untersuchungen zur individuellen Dosisadaptation zur Wirksamkeitssteigerung fehlen bis heute. Aufgrund des auslaufenden Patentschutzes werden momentan für die Anti-TNF-Antikörper Infliximab und Adalimumab, das Fusionsprotein Etanercept sowie für den Anti-CD20-Antikörper Rituximab Biosimilars entwickelt.
Pharmakologie, Immunologie Übersicht | Review article
Schlüsselwörter Biosimilar Anti-TNF-α-Antikörper Infliximab EMA Entzündungsmedizin
q q q q q
Keywords biosimilar anti-TNF-α-antibody infliximab EMA inflammation medicine
q q q q q
Biosimilars ▼ Biosimilars sind in der Definition der Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) Biologika, die nach dem Auslaufen des Patentes eines Referenzarzneimittels auf den Markt kommen und eine „hohe Ähnlichkeit zu dem Originalpräparat ohne klinisch relevante Differenzen im Hinblick auf Qualität, Sicherheit und Effektivität aufweisen“ [7]. Es handelt sich also im Gegensatz zu chemischen Generika nicht um identische Substanzen. Auch sind Biosimilars keine pharmakologische Weiterentwicklung eines bereits vorhandenen Wirkstoffs.
Bibliografie DOI 10.1055/s-0034-1387371 Dtsch Med Wochenschr 0 2014; 1390 0:2399–2404 · © Georg Thieme Verlag KG · Stuttgart · New York · ISSN 0012-04721439-4 13
Als weitere wichtige Definition ist die „Austauschbarkeit“ definiert, die die Festlegung des Handelspräparats durch die Apotheke erlaubt. Die Austauschbarkeit muss durch separate klinische Studien belegt werden, die bei einem Wechsel zwischen verschiedenen Molekülen/Präparaten Effizienzverluste und zusätzliche Nebenwirkungen ausschließen sollen [26]. Die Etablierung
Korrespondenz Prof. Dr. Stefan Schreiber Klinik für Innere Medizin I Universitätsklinikum SchleswigHolstein, Campus Kiel Schittenhelmstr. 12 24105 Kiel Tel. 0431-597-2350 eMail [email protected]
eingereicht 14.02.2014 akzeptiert 02.07.2014
Korrekturexemplar: Veröffentlichung (auch online), Vervielfältigung oder Weitergabe nicht erlaubt! ■
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Evolution of biologicals in inflammation medicine – Biosimilars in gastroenterology, rheumatology and dermatology
Übersicht | Review article
Tab. 1
Anti-TNF-α- und Anti-CD20-Biologika zur Behandlung chronisch entzündlicher Erkrankungen in den USA und Europa.
Substanz
Infliximab
Handels-
Wirkungs-
name(n)
mechanismus
Remicade®
TNF-MAK
Indikationen
M. Crohn, Crohn-Fisteln,
Erstmalige
Auslaufen des
Umsatz
Hersteller
Hersteller
Zulassung in
Patentschutzes
2012 in
des Biosimilars
des Original-
Europa
in Deutschland
US$
1999
2015
6,14 Mrd.
päd. Crohn, C. ulcerosa,
USA 2018
präparats Celltrion: Remsima®
Johnson &
Hospira: Inflectra®
Johnson
Pfizer: Phase I
AbbVie
RA, SpA, Psoriasis, PsA Adalimumab
Humira®1
TNF-MAK
M. Crohn, C. ulcerosa,
2003
2016
9,3 Mrd.
RA, SpA, Psoriasis, PsA,
Boehringer: Phase I
PJIA Certolizumab
Cimzia®
pegol
TNF-MAK
RA, SpA, M. Crohn*
2007
USA 2024
467 Mio.
UCB Johnson &
(Fab-PEG)
Golimumab
Simponi®
TNF-MAK
RA, C. ulcerosa
2009
USA 2026
607 Mio.
Etanercept
Enbrel®
TNF-MAK
PJIA, RA, PsA, SpA
2000
2015
7,97 Mrd.
Johnson Sandoz: Phase III, Bax- Amgen,
USA 2028
ter/Coherus: Phase III, Pfizer
(2012)
Hanwha/MSD: EMABeantragung
Rituximab
Rituxan®/
Anti-CD20
MabThera®
FL, DLBCL, CLL
1998
AAV (GPA, MPA)
2013
7,39 Mrd
USA 2018
Celltrion: Phase I
Genen-
Biocad: Phase I
tech/Roche
Pfizer: Phase II TNF: Tumor-Nekrose-Faktor; MAK: monoklonaler Antikörper; Fab-PEG: pegyliertes Fab-Fragment; M. Crohn: Morbus Crohn; C. ulcerosa: Colitis ulcerosa; päd. Crohn: pädiatrischer Morbus Crohn; RA: rheumatoide Arthritis; SpA: ankylosierende Spondylarthritis; PsA: Psoriasis, Arthritis; PJIA: polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis bei Kindern; FL: follikuläres Lymphom; DLBCL: B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom; CLL: chronisch lymphatische Leukämie; AAV: ANCA-assoziierte Vaskulitiden; GPA: Granulomatose mit Polyangiitis (früher Wegnersche Granulomatose); MPA: mikroskopische Polyangiitis; EMA: European Medicines Agency 1 Trudexa®, 2007 Marktzulassung zurückgenommen * Zulassung nur in den USA und der Schweiz, alle folgende Angaben beziehen sich daher ggf. auf die USA/Schweiz
Chemisch synthetisierte Medikamente, die problemlos durch chemische Synthese als „Generika“ kopiert werden können, sind im Vergleich zu Biologika, die als hochmolekulare Stoffe im Kilodalton-Bereich liegen, relativ kleine Moleküle (z. B. Omeprazol mit 345 Dalton (Da) oder Acetylsalicylsäure mit 180 Da). Biologika hingegen sind viel komplexere, deutlich größere und dreidimensional strukturierte Proteine (z. B. Infliximab mit 149 000 Da, q Abb. 1) [13].
Abb. 1 Infliximab-Molekül (nach [13]).
der Austauschbarkeit wird national und nicht durch die EMA festgelegt. Seit 2005 sind in Europa bereits mehrere Biosimilars für Zytokinpräparate [20] zugelassen worden (insgesamt zwölf Biosimilars für das Wachstumshormon Somatropin, den Granulozytenwachstumsfaktor Filgrastim und das Erythropoese stimulierende Zytokin Erythropoetin).
Die komplexe Struktur von Biologika ist nicht nur durch die Abfolge der Proteinsequenz, sondern vor allem durch Glykosylierung und andere posttranslationale Modifikationen bestimmt, die durch die Eigenschaften der Produktionszelllinie vorgegeben werden. Der Produktionsprozess muss daher durch eine Reihe von qualitätssichernden Eingriffen (sog. „Good Manufacturing Practice“, GMP) kontrolliert und konstant gehalten werden. Diese umfassen Standardisierung der Kultur- und Reinigungsmethoden sowie eine konstante Beobachtung der Reproduzierbarkeit des Prozesses durch entsprechende Qualitätskontrollen (q Abb. 2). Ein GMP-Prozess wird jeweils nur für die entsprechende Produktionsanlage zugelassen und kann nicht identisch kopiert werden. Während der Unterlagen- bzw. Patentschutz auf die Sequenz des Proteins erteilt wird (und ausläuft), sind die Produktionszellen selbst Eigentum des Herstellers und in der Regel nicht öffentlich verfügbar. Über das vergangene Jahrzehnt, in dem antientzündliche Biologika vermarktet wurden, blieb zwar die Proteinsequenz identisch, allerdings unterlag auch der GMP-Herstellungsprozess erheblichen Veränderungen zur Verbesserung der Eigenschaften
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Klonierung mit Integrierung eines DNA-Vektors Zell-Expression Zellexpansion und Produktion in Bioreaktoren Filtration/Zentrifugation Reinigung
Validierung durch die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) Nicht klinische In-vitro-Studien Zusätzliche nicht klinische In-vivo-Studien Vergleichende klinische Studien
Zulassung Abb. 2 Herstellungsprozess und Zulassungsablauf bei Biosimilars.
oder wurde in Einzelfällen neu etabliert [24]. Daher sind auch Referenzpräparate im Verlauf der Herstellung erheblicher Variation unterworfen, die von den Zulassungsbehörden veröffentlicht wurden, aber keine erneute Testung in klinischen Studien nach sich zogen und z. T. für die unterschiedlichen Ansprechraten in verschiedenen Studien über die Jahre verantwortlich sein könnten [1, 21].
Zulassungsschritte für Biosimilars ▼ Die EU gilt mit ihren klaren Vorgaben zu Herstellung und Zulassungsverfahren von Biosimilars weltweit als Vorreiter und ist in weiten Teilen den Zulassungsbedingungen der Food and Drug Administration (FDA) ähnlich [8, 25]. Die Zulassung von Biosimilars erfolgt zentral über die EMA. Voraussetzung ist, dass ein Biosimilar bezüglich seiner physikalisch-chemischen Eigenschaften und seiner biologischen Aktivität mit dem Referenzprodukt vergleichbar ist. Etwaige Abweichungen dürfen keine Auswirkungen auf die Qualität, Sicherheit oder Wirksamkeit haben. Des Weiteren müssen die pharmazeutische Formulierung, die benötigte Dosis sowie der Darreichungsweg des Biosimilars mit denen des Referenzarzneimittels identisch sein [8]. Das Zulassungsverfahren ist daher nicht mit der Entwicklung von Generika gleichzusetzen, sondern entspricht in Teilen eher dem Zulassungsprozess, der auch bei neuen Biologika Anwendung findet (mit dem Unterschied, dass die prinzipielle Frage der klinischen Wirksamkeit schon geklärt ist). Aufgrund der Verschiedenartigkeit der biologischen Arzneimittel bedarf es der erneuten Vorlage von Ergebnissen vorklinischer und klinischer Versuche (Direktive 2001/83/EC). Als Hauptbestandteil der Prüfung dient ein physikochemischer und klinischer Vergleich des Biosimilars mit seinem Referenzprodukt, um die Ähnlichkeit der Arzneimittel darzulegen. Der Zulassungsantrag für ein Biosimilar hat neben den pharmazeutischen, chemischen und biologischen Daten (Modul 1, 2 und 3 der Zulassungsanfrage) auch Angaben zur Bioäquivalenz sowie Bioverfügbarkeit zu enthalten. Art und Menge der zusätzlichen Daten (toxikologische sowie weitere präklinische und klinische Daten) werden je nach Einzelfall ent-
sprechend den einschlägigen wissenschaftlichen Leitlinien festgelegt. Schwerpunkte und Anforderungen der vorgesehenen, mit dem Originator vergleichenden Phase-III-Studien werden ebenfalls unter Berücksichtigung spezifischer Merkmale des einzelnen Medikaments festgelegt (Direktive 2001/83/EC). Die Standards der GMP (q Abb. 2) gelten dabei für die Herstellung der Biosimilars entsprechend [20]. Damit ist die Entwicklung von Biosimilars an eine erhebliche technologische Kompetenz und kritische Größe des pharmazeutischen Herstellers gebunden. Nicht unerwartet finden sich daher auch große pharmazeutische Hersteller, die nicht im Generikabereich tätig sind, unter den Entwicklern für Biosimilars (z. B. Pfizer, Boehringer Ingelheim, MSD, AstraZeneca).
Indikationsbreite für Biosimilars Von zentraler Bedeutung in der Diskussion über die Zulassung von Biosimilars ist die Tatsache, dass die EMA und die FDA nach einer klinischen Vergleichsstudie in der für Nebenwirkungsund Effizienzbeurteilung am besten geeigneten Indikation die Zulassung für weitere Indikationen des Referenzpräparats, in denen es nicht getestet wurde, ebenfalls erteilen kann („Extrapolation“). Diese Extrapolation bedingt, dass der Wirkmechanismus in den verschiedenen Indikationen bekannt ist und stellt auch besondere klinische Anforderungen an die Sensitivität der Schlüsselindikation [5]. Bei Neuzulassungen in derselben Substanzklasse (z. B. Golimumab) ist eine Extrapolation nicht vorgesehen, für jede Indikation wird jeweils separat der Wirksamkeitsnachweis durch klinische Studien verlangt. Bei objektivierbaren Effizienzparametern und bekanntem Wirkmechanismus (z. B. Anstieg des Hämoglobin-Spiegels nach Gabe von Erythropoetin) besteht bezüglich der Indikationsbreite sicher wenig Diskussionsbedarf. Im gegenwärtigen Prozess der Zulassung von Anti-TNF-α- und Anti-CD20-Biosimilars ist jedoch die Breite der erfolgten Extrapolation der Zulassungsindikationen Gegenstand intensiver wissenschaftlicher Diskussion. Für die Anti-TNF-Therapie ist z. B. der Wirkmechanismus nicht in allen Details bekannt und damit nur begrenzt vergleichbar. Ferner bestehen erhebliche Unterschiede in Dosis, Wirkungsdauer und Pharmakokinetik zwischen gastroenterologischen, rheumatologischen und dermatologischen Indikationen. Die erfolgte Extrapolation ist somit eine sozialpolitische und keine wissenschaftliche Entscheidung. Konkret bedeutet dies, dass die ersten Infliximab-Biosimilars mit einer vergleichenden Studie bei rheumatoider Arthritis die Zulassung in der gesamten Breite des jeweiligen Originalpräparats erhalten werden. Bei Rituximab erfolgt eine Extrapolation nur innerhalb der Gruppe der onkologischen Indikationen und innerhalb der Gruppe der entzündlichen Erkrankungen, aber nicht über diese Grenze hinweg.
Studienergebnisse und aktueller wissenschaftlicher Stand ▼ Im Jahr 2012 wurde das Zulassungsverfahren bei der EMA für das erste Anti-TNF-α-Biosimilar zu Infliximab (CT-P13) eingeleitet, welches mittlerweile mit der Vermarktungsautorisierung im Juni 2013 abgeschlossen wurde [6]. Zu dieser Substanz gibt es eine Phase-III-Studie mit 606 Patienten mit rheumatoider Arthritis, die 1:1 randomisiert das Biosimilar oder Infliximab erhalten haben [27]. Die Studie ergab, dass die Ansprech-Raten für das TNF-α-Biosimilar CT-P13 und das Original-Präparat Inflixi-
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Herstellungsprozess
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CT-P13 ist aber zum Referenzprodukt Infliximab nicht vollständig identisch. Eine N-Glykosylierung findet bei beiden Molekülen nur in der Position Asparagin-300 statt. CT-P13 zeigt einen deutlichen Unterschied in der Fucosylierung, die auch zu einer unterschiedlichen Bindung an den Fc-γ-Rezeptor 3A und 3B führt [14, 23]. Dies ist nicht unerwartet, ein Mangel an α-6-Fucosyltransferase in der Herstellungszelllinie kann zu einer verstärkten Fc-γ-Rezeptor-Bindung und einer über mehrere logStufen verstärkten Antikörper-abhängigen Zytotoxizität führen. In einer Reihe immunologischer Testverfahren führte dies auch hier bei der Antikörper-vermittelten Zytotoxität zu messbaren Unterschieden zwischen den beiden Substanzen. Hier sind Daten interessant, die einen Polymorphismus im Gen des Fc-γ-Rezeptors 3A (FCGR3A) mit der Therapieeffizienz von Infliximab in großen Kohortenstudien in Verbindung gebracht haben [15]. Zwar wurden die Fc-γ-Rezeptor-3A-Varianten 158 V/V, 158 V/F und 158 F/F biochemisch untersucht und eine Genotyp-abhängige unterschiedliche Bindung für nicht fucosyliertes CP-T13 für die homozygote V/V und die heterozygote V/F Variante detektiert, eine pharmakogenetische Studie wurde von den Zulassungsbehörden jedoch nicht verlangt. Diese wissenschaftliche Diskussion hat in Kanada dazu geführt, dass eine Extrapolation zur Anwendungsindikation „Morbus Crohn“" nicht erfolgte.
Anti-TNF-α-Biosimilars – Zulassungssituation ▼ Infliximab-Biosimilars sind in Indien schon seit 2007 am Markt zugelassen, wobei allerdings die Gleichwertigkeit dieser Biosimilars nach internationalen Standards nicht als etabliert angesehen wird. Außerdem werden in Ländern, die nicht der Konvention von Helsinki beigetreten sind (vor allem in Süd- und Mittelamerika), zahlreiche Kopie-Präparate von Etanercept lokal produziert, ohne dass eine stringente Kontrolle der Vergleichbarkeit erfolgte. Aufgrund des 2012 eingeleiteten Antragsverfahrens hat die EMA am 28.06.2013 die Vermarktungsgenehmigung für das Infliximab-Biosimilar CT-P13 als zwei unterschiedlich benannte Präparate (Remsima® und Inflectra®) in Europa empfohlen. Es handelt sich um eine gemeinschaftliche Entwicklung der beiden Hersteller Celltrion (Südkorea) und Hospira (USA), die in zwei parallelen Dossiers mit der gleichen Substanz eingereicht wurden. Beide Substanzen werden in derselben Produktionsanlage hergestellt. Remsima® ist bereits seit einem Jahr in Südkorea zugelassen. Die Substanz erhält die International Nonproprietary Name (INN)-Bezeichnung Infliximab und wird für die gleichen Indikationen wie für das Originalpräparat Remicade® zugelassen (rheumatoide Arthritis, ankylosierende Spondylitis [Morbus Bechterew], Psoriasis-Arthritis, [pädiatrischer] Morbus
600 500 400 300 200 100 0
Humira®
Enbrel®
Remicade®
Simponi®
Abb. 3 Arzneimittelkosten 2012 für Anti-TNF-α-Präparate in Deutschland nach Arzneimittelverordnungs-Report [22].
Crohn und Colitis ulcerosa sowie Plaque-Psoriasis). Die Fachinformation für Ärzte ist für alle Präparate gleich und es werden sämtliche wesentliche Studienergebnisse aus der Infliximab/Remicade®-Historie ebenso wie die Nebenwirkungen genannt. Derzeit erfolgt die Markteinführung in denjenigen europäischen Ländern, in denen der Patentschutz für Infliximab schon ausgelaufen ist. Dies wird in Deutschland erst 2015 der Fall sein, da durch die Zulassung von Infliximab zur Anwendung im pädiatrischen Bereich eine geringfügige Verlängerung des Schutzes im Vergleich zu anderen Ländern erfolgte. Die beiden Präparate werden dann voraussichtlich durch Mundipharma (für Celltrion) bzw. Hospira vertrieben.
Gesundheitspolitisches Interesse an Biosimilars ▼ Kosten durch den Einsatz von Biologika spielen weltweit für die Kostenträger im Gesundheitssystem eine große Rolle, da der Umsatz dieser Biologika in den letzten Jahren kontinuierlich durch eine breitere Nutzung und weitere Indikationen zugenommen hat. Im Jahr 2012 waren unter den zehn kostenträchtigsten Medikamenten sieben Biologika, wobei Adalimumab und Infliximab die Liste anführten [17]. 2012 umfasste in Deutschland der GKV-Umsatz von Anti-TNF-α-Präparaten ein Gesamtvolumen von 1,24 Mrd. Euro (q Abb. 3). Die höchsten Umsätze entfielen dabei auf Humira® und Enbrel® [9, 22]. Um die pharmako-ökonomischen Konsequenzen der Biosimilar-Einführung einzuschätzen, kann ein Rückblick auf die Veränderungen im Pharma-Markt bei der Einführung der Generika für Protonenpumpeninhibitoren (PPI) einen Hinweis geben. Im Jahr 2012 deckten Generika 73,4 % des Arzneimittelbedarfs der gesetzlich Versicherten in Deutschland ab, waren aber nur für nur 31,7 % des Gesamtumsatzes verantwortlich [10]. Mit der Einführung des generischen Omeprazols stieg von 2000 bis 2004 der Gesamtumsatz des PPI-Marktes um mehr als das Doppelte (über 900 Mio. Euro). Der größte Umsatzzuwachs entfiel mit 70 % aber auf das weiterhin patentgeschützte Original-Präparat Esomeprazol (Nexium®). Der Umsatz der PPI-Generika wuchs von 170 auf 400 Mio. Euro. Beide Bereiche gewannen dabei auf Kosten der patentfreien Original-Präparate, die 2004 dann nur noch einen marginalen Umsatzanteil ausmachten. Durch die Ausweitung des PPI-Marktes durch die PPI-Generika und die noch im Markt befindlichen patentgeschützten Originale kam es also zu einer Reduktion der Patienten-bezogenen Kosten, aber nur zu einer geringen Dämpfung des Gesamt-Kostenanstieges. Der PPIVerordnungsanteil hat sich dann im Verlauf bis 2012 auf eine
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mab nicht unterschiedlich waren (primäres Studienziel war die 20 %ige Verbesserung der Response-Kriterien des American College of Rheumatology [ACR20]: 73,4 % für CT-P13 vs. 69,7 % für Infliximab). Auch die sekundären Studienziele (ACR50 und ACR70) wurden in dieser Studie für CT-P13 erreicht. Die Immunogenität der Substanzen war im Vergleich ebenfalls identisch (Antikörper-Positivität nach 30 Wochen: 39,9 % vs. 40,2 %). Eine zuvor durchgeführte randomisierte doppelblinde Phase-I-Studie zeigte die Äquivalenz der Prüfsubstanz zu Infliximab im Hinblick auf Pharmakokinetik, Sicherheit und Effektivität bei Patienten mit ankylosierender Spondylitis [18].
Jahreskosten/Mio. €
2402
Übersicht | Review article
2403
Anti-TNF-Umsatz weltweit
40 € 35 €
USA Norwegen
Kanada
25 €
Schweiz Finnland
20 € 15 €
Deutschland
Spanien
10 €
Australien Frankreich
5€
Litauen
Kroatien
Taiwan
Süd Afrika
0€ 5 000 €
Polen Russland
10 000 €
15 000 €
20 000 €
25 000 €
30 000 €
35 000 €
40 000 €
45 000 €
50 000 €
55 000 €
Bruttoinlandsprodukt/Kopf
Abb. 4 Anti-TNF-α-Kosten in Abhängigkeit vom Pro-Kopf-Bruttoinlandsprodukt (BIP) (Daten mit freundlicher Genehmigung von IMS Health®).
Verdoppelung der PPI-Verordnungshäufigkeit gegenüber 2004 erhöht; der Generika-Anteil im Jahr 2012 lag bei nahezu 100 %. Ähnliche Entwicklungen könnten auch bei Einführung der Biosimilars im Anti-TNF-Markt [4] erwartet werden: In Zukunft dürften Anti-TNF-α-Medikamente wie bereits in anderen europäischen Ländern vermehrt genutzt werden [q Abb. 4]. In Ländern mit einem höheren Bruttoinlandsprodukt/Kopf sind die Ausgaben für Anti-TNF-α-Präparate [4, 11] und damit auch die Zugriffsmöglichkeit für die Patienten höher.
Fazit ▼ Durch die komplexe Struktur großer Proteinmoleküle ergeben sich zwangsläufig molekulare Heterogenitäten der Biologika, sowohl innerhalb eines Präparates über die Zeit (Veränderungen im GMPProzess) als auch zwischen Biosimilar und Originator. Solche Veränderungen können z. B. die Immunogenität dieser Substanzen beeinflussen. Nach Erteilung der Genehmigung sollte jedes neue Produkt wie die bisher zugelassenen Biologika daher weiterhin durch Pharmakovigilanz, Postmarketing-Studien und Register überwacht werden [24]. Gerade die Instabilität auch eines gut überwachten GMPProzesses erfordert eine fortlaufende Erfassung von Effizienz und Nebenwirkungen [1]. Diese sollte vor allem durch Hersteller-unabhängige Einrichtungen, z. B. durch Fachgesellschaften oder medizinische Kompetenznetze erfolgen, um evidenzbasierte und produktneutrale Bewertungen und Aussagen zu erhalten. Bei durchschnittlichen Therapiekosten von 15 000–20 000 Euro/Jahr für eine Anti-TNF-α-Therapie bei Patienten mit chronisch entzündlichen Erkrankungen ist nachvollziehbar, dass Gesetzgeber und Selbstverwaltung daran interessiert sind, mit Biosimilars Alternativen auf den Markt zu bringen, für die Preisabschläge zwischen 15–50 % erwartet werden. Zur Förderung des Einsatzes bestehen verschiedene Instrumente, z. B. Quoten, die nach § 84 Abs. 1 Nr. 2 SGB V vereinbart werden können, oder die Einführung eines Festpreises für die gesamte Substanzgruppe, inklusive der verbleibenden patentgeschützten Originatoren. Dazu könnte das Arzneimarktneuordnungsgesetz (AMNOG) genutzt werden, das die Selbstverwaltung in die Lage versetzt, Ab-
schläge auf die freie Preissetzung der pharmazeutischen Industrie anhand einer (Zusatz-)Nutzenanalyse festzusetzen. Die politische Entscheidung, Biosimilar und Originator nur unter einem gemeinsamen Freinamen (INN) zu führen, ist ebenfalls problematisch. Andere Zulassungsbehörden (z. B. Japan) haben sich aufgrund der besseren Überwachbarkeit entschieden, Biosimilars und Originator jeweils mit unterscheidbaren Freinamen auszustatten. Eine Alternative, die zudem auch die Kontrolle der Produkte im Pharmamarkt erlaubt, wäre eine Dokumentationspflicht für das Abgabepräparat und die verwendete Herstellungscharge ähnlich zu Blutprodukten, die dann allerdings eine entsprechende Qualifikation der Verschreiber (z. B. Facharzt für Gastroenterologie, internistische Rheumatologie, Dermatologie etc.) voraussetzen würde. Im Mittelpunkt der Biosimilar-Diskussion muss der Patient stehen. Dazu gehört das Bestreben [16], die effektivste Therapie uneingeschränkt und möglichst preiswert zur Verfügung zu stellen. Die Kosteneffektivität spielt eine wichtige Rolle, auch um den vollen Zugang zu teuren Medikamenten dauerhaft sicher zu stellen und auch Neuentwicklungen mit Therapieverbesserungen ökonomisch attraktiv zu machen. Ein Qualitätsverlust ist dabei aber nicht akzeptabel. Da eine vollständige wissenschaftliche Evaluierung bisher nicht vorliegt, wird die Zulassung von Biosimilars bis auf weiteres stark von einer politischen Einflussnahme gekennzeichnet sein.
Konsequenz für Klinik und Praxis 3Das Zulassungsverfahren für Biosimilars ist in weiten Bereichen sozialpolitisch motiviert. 3Durch die Zulassung von Infliximab-Biosimilars Anfang 2015 wird das Preisgefüge für Infliximab in Bewegung kommen. 3Wegen der Extrapolation der verschiedenen Indikationen von Remicade® auf die neu zugelassenen Infliximab-Biosimilars nach nur einer klinischen Effektivitätsstudie bei der rheumatoiden Arthritis sind klinische Vergleichsstudien mit dem Originator auch in den anderen Indikationen zu fordern.
Dtsch Med Wochenschr 2014; 139: 2399–2404 · S. Schreiber et al., Evolution der Biologika …
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Umsatz/Kopf
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Übersicht | Review article
Danksagung: Organisation und Umsetzung mit freundlicher Unterstützung des „Kompetenznetz Darmerkrankungen“, durch welches am 02.09.2013 ein Expertenworkshop von Gastroenterologen, Rheumatologen und Dermatologen durchgeführt wurde, um ein Positionspapier zum aktuellen Stand der Entwicklung von Biosimilars zu erstellen. Autorenerklärung: SS: On-Spot-Beratungstätigkeiten für MSD, AbbVie, Takeda, Hospira, Celltrion, Pfizer. TM: Beratungstätigkeiten für UCB, AbbVie, MSD, Pfizer, Roche. UM: als Berater und/oder Redner und /oder Empfänger von Forschungsunterstützungen und/oder Teilnehmer an klinischen Studien für Abbott/AbbVie, Almirall Hermal, Amgen, BASF, Biogen Idec, Celgene, Centocor, Eli Lilly, Forward Pharma, Galderma, Janssen, Leo Pharma, Medac, MSD, Miltenyi Biotec, Novartis, Pfizer, Teva, VBL, Xenoport. UM-L: Referate-Honorar, Beratungstätigkeiten von/für Celltrion, Hospira. AS: Beratungstätigkeiten für Humira, AbbVie. BB: Beratungshonorare von AbbVie, MSD, Shire, Ferring, UCB, Hospira, Takeda, Movetis; Vortragshonorare von AbbVie, Ferring, MSD, Merckle, Falk, HLR, UCB; Vortragsunterstützung von AbbVie, Ferring, UCB; TL, JS erklären, dass sie keine finanzielle Verbindung mit einer Firma haben, deren Produkt in diesem Beitrag eine Rolle spielt (oder mit einer Firma, die ein Konkurrenzprodukt vertreibt). Literatur 1 Aringer M, Dörner T. Biosimilars. Current state of the build up to series production. Z Rheumatol 2013; 72: 873–877 2 Beaugerie L, Brousse N, Bouvier AM et al. Lymphoproliferative disorders in patient receiving thiopurines for inflammatory bowel disease: a prospective observational cohort study. Lancet 2009; 374: 1617–1625 3 Brandse JF, Wildenberg M, de Bruyn JR et al. Fecal Loss of Infliximab as a Cause of Lack of Response in Severe Inflammatory Bowel Disease. Gastroenterology 2013; 144 (Suppl. 1): S–36 4 Brekke KR, Dalen DM, Holmås TH. Diffusion of Pharmaceuticals: Cross-Country Evidence of Anti-TNF drugs. Eur J Health Econ 2013; [Epub ahead of print] 5 Dörner T, Strand V, Castañeda-Hernández G et al. The role of biosimilars in the treatment of rheumatic disease. Ann Rheum Dis 2013; 72: 322–328 6 European Medicines Agency. Inflectra Initial MAA – Summary of opinion. 06.2013; www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Summary_of_opinion_-_Initial_authorisation/human/002778/ WC500144831.pdf (letzter Zugriff: 01.10.2014) 7 European Medicines Agency. Guideline on Similar Biological Medicinal Products. 22.05.2013; www.ema.europa.eu/ema/pages/includes/document/open_document.jsp?webContentId=WC500142978 (letzter Zugriff: 20.10.2014) 8 European Medicines Agency. Questions and answers on biosimilar medicines (similar biological medicinal products). 09.2012; http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Medicine_QA/2009/12/WC500020062.pdf (letzter Zugriff: 01.10.2014) 9 Glaeske G, Schicktanz C. Barmer GEK Arzneimittelreport 2013. 06.2013; http://presse.barmer-gek.de/barmer/web/Portale/Presseportal/Subportal/Presseinformationen/Archiv/2013/130611-Arzneimittelreport/PDF-Arzneimittelreport-2013,property=Data.pdf (letzter Zugriff: 01.10.2014) 10 Häussler B, Höer A, Hempel E Hrsg. Arzneimittel-Atlas 2012. Berlin, Heidelberg, Springer 2013 11 Hsieh CR, Liu YM. Availability, health-care costs and utilization patterns of biologics in Taiwan. Value Health 2012; 15: 35–42 12 Karindervjit SN, Cheifetz AS, Moss AC. Impact of Antibodies to Infliximab on Clinical Outcomes and Serum Infliximab Levels in Patients with Inflammatory Bowel Disease (IBD): A Meta-Analysis. Am J Gastroenterol 2013; 108: 40–47
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