La Revue de médecine interne 35 (2014) 144–147
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Cas clinique des Printemps de la Médecine interne
Encore un qu’aurait mieux fait de rester chez lui. . . Fever and thrombocytopenia in a 40-year-old man D. Cochereau a , F. Ackermann a,∗ , D. Nochy b , J. Pouchot a , J.-P. de Jauréguiberry c a
Service de médecine interne, hôpital Européen Georges-Pompidou, 20, rue Leblanc, 75015 Paris, France Service d’anatomopathologie, hôpital Européen Georges-Pompidou, 20, rue Leblanc, 75015 Paris, France c Service de médecine interne-oncologie, HIA Sainte-Anne, 2, boulevard Sainte-Anne, 83000 Toulon, France b
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Historique de l’article : ´ 2013 Disponible sur Internet le 8 decembre Mots clés : Thrombocytopénie Hantavirus Insuffisance rénale aiguë Keywords: Thrombocytopenia Hantavirus Acute kidney injury
1. L’observation Un homme, âgé de 40 ans, sans antécédent, était hospitalisé en mars 2012 pour bilan d’une thrombocytopénie fébrile. Il vivait en concubinage dans le 16e arrondissement de Paris, était père de deux enfants et exerc¸ait le métier d’ingénieur en télécommunications. L’interrogatoire ne révélait pas de conduite sexuelle à risque, ni de voyage récent. Il n’avait pas d’animal domestique, de hobby particulier ou d’allergie connue. La consommation d’alcool était occasionnelle. L’histoire commenc¸ait trois jours avant son hospitalisation où il notait l’apparition de frissons et d’une asthénie associés à une fièvre nocturne à 39 ◦ C. Il était asymptomatique en dehors de vagues myalgies des membres inférieurs et il n’y avait pas de notion de contage. La veille de son hospitalisation, il appelait SOS médecin pour persistance de la fièvre. La biologie montrait une thrombocytopénie isolée à 67 000/mm3 , un taux d’hémoglobine à 15,4 g/dL et des leucocytes à 5900/mm3 avec « des arguments pour une infection urinaire ». Le patient prenait de l’ibuprofène et de l’ofloxacine (après prélèvements) et était adressé le jour même aux urgences.
∗ Auteur correspondant. Service de médecine interne, hôpital Bicêtre, 78, rue du Général-Leclerc, 94270 Le-Kremlin-Bicêtre, France. Adresses e-mail : [email protected], [email protected] (F. Ackermann).
À l’arrivée, on notait : pression artérielle 102/68 mmHg, température 36,8 ◦ C, fréquence cardiaque à 97 battements/min, saturation en O2 97 % en air ambiant. L’examen clinique ne trouvait pas de point d’appel infectieux, ni de syndrome hémorragique clinique. Les aires ganglionnaires étaient libres en dehors d’une pointe de rate. La biologie était la suivante : leucocytes 6300/mm3 , dont neutrophiles 3340/mm3 , éosinophiles 630/mm3 , basophiles 130/mm3 , lymphocytes 1320/mm3 , monocytes 690/mm3 , hémoglobine 15,3 g/dL, VGM 82 fl, plaquettes 45 000/mm3 et frottis sanguin sans schizocytes, TP 100 %, TCK (malade/témoin) 31/30 s, D-dimères 1377 ng/mL, fibrinogène 4,4 g/L, ionogramme sanguin normal, créatininémie 91 mol/L, CRP 91,7 mg/L, haptoglobine 1,63 g/L, ASAT 65 UI/L (N < 35), ALAT 50 UI/L (N < 45), PAL 57 UI/L (N : 30–80), ␥GT 47 UI/L (N < 55), bilirubine totale 25 mol/L (N < 20), LDH 257 U/L. Un myélogramme montrait une moelle riche, polymorphe, avec une discrète éosinophilie médullaire (6 %) et de nombreux mégacaryocytes d’aspect normal. Le patient, très angoissé, était hospitalisé pour exploration diagnostique. L’ECBU était stérile, des hémocultures négatives de même que les sérologies VIH, VHC et VHB. La sérologie EBV était en faveur d’une infection ancienne et celle du CMV, négative en IgG et IgM. Au cinquième jour d’hospitalisation, alors que les plaquettes étaient spontanément remontées à 122 000/mm3 , apparaissait une insuffisance rénale aiguë (créatininémie : 500 mol/L), à diurèse conservée, avec des douleurs bilatérales des fosses lombaires majorées depuis les trois derniers jours. L’interrogatoire révélait la notion d’urines
0248-8663/$ – see front matter © 2013 Publié par Elsevier Masson SAS pour la Société nationale française de médecine interne (SNFMI). http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2013.04.010
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splénomégalie à 18 cm, le parenchyme hépatique était hétérogène sans lésion focale suspecte visible et le système porte dilaté sans argument pour une thrombose. Pour ce patient, au paroxysme de l’angoisse avec tous ces événements en cascade, un diagnostic devenait urgent. . . Un examen biologique apportait la solution. Lequel ? 2. L’avis de l’expert consultant Jean-Pierre de Jauréguiberry, service de médecine interneoncologie, HIA Sainte-Anne, 2, boulevard Sainte-Anne, 83000 Toulon, France. L’histoire brève de la maladie de cet homme de 40 ans, peut se résumer en trois étapes : • entre j−3 et j0 : survenue brutale d’une fièvre élevée, de courte durée, frissonnante et algique, associée à une discrète splénomégalie, une thrombocytopénie modérée sans hémorragie, une éosinophilie sanguine modeste, un syndrome biologique inflammatoire (SBI), une légère cytolyse hépatique et peut-être des résultats anormaux d’une bandelette urinaire ; • à j5 : découverte d’une insuffisance rénale aiguë (IRA), précédée de lombalgies bilatérales sans anurie ni HTA ni œdèmes ni fièvre, alors que la thrombocytopénie se corrige spontanément ; • à j7 : majoration de la cytolyse hépatique avec cholestase anictérique mineure et hépatosplénomégalie, tandis que la thrombocytopénie avait disparu et que l’IRA était stable.
Fig. 1. Aspect sous microscopie optique de la ponction-biopsie rénale. A. Glomérules : aspect normal ; tubes et interstitium : grande tubulopathie mettant à nu les basales tubulaires de la majorité des tubes sur toute la hauteur de la biopsie rénale (expliquant l’insuffisance rénale), sans aucun cylindre spécifique. B. Tubes et interstitium : œdème sans fibrose, ni infiltration inflammatoire.
claires récentes alors qu’elles étaient foncées à l’arrivée. Cliniquement, le patient ne présentait pas d’hypertension artérielle ni d’œdèmes des membres inférieurs, les fosses lombaires étaient libres. L’échographie réno-vésicale éliminait une cause obstructive. Un ionogramme urinaire montrait : Na 22 mmol/L, K 17 mmol/L, urée 105 mmol/L, créatinine 9,3 mmol/L, protéinurie 2,8 g/L. La bandelette urinaire montrait : protéines supérieures à 3 g/L, leucocytes et nitrites négatifs, ECBU : globules blancs 10/mm3 , globules rouges 60/mm3 , culture négative. L’électrophorèse des protéines urinaires était en faveur d’une protéinurie mixte (protides totaux : 2,8 g/L, albumine : 1,77 g/L). Il n’y avait aucun argument biologique pour une micro-angiopathie thrombotique (MAT). Les ANCA, AAN, facteur rhumatoïde et anticorps anti-MBG étaient négatifs, le complément normal, et la cryoglobulinémie positive de type III à 0,1 g/L. Une ponction-biopsie rénale (PBR) était pratiquée en urgence (Fig. 1A et 1B). Au cinquième jour d’hospitalisation, la créatininémie était stable à 423 mol/L et les plaquettes normalisées à 260 000/mm3 , apparaissait une cytolyse croissante jusqu’à 6 × N accompagnée d’une cholestase anictérique mineure (< 1,5 × N), alors que le patient était par ailleurs asymptomatique. L’échographie abdominale trouvait une volumineuse hépatomégalie à 20 cm et une
La discussion diagnostique est calquée sur cette chronologie qui explique les examens réalisés paracliniques, invasifs pour certains. Le motif d’hospitalisation est une thrombocytopénie fébrile dont l’inventaire étiologique premier permet d’exclure les causes centrales (sur les données du myélogramme), une microangiopathie thrombotique (MAT) (absence d’hémolyse et de schizocytes, haptoglobinémie normale à interpréter en tenant compte du SBI, alors que les LDH – un peu élevées ? – intégrées dans la cytolyse hépatique), une CIVD (absence d’hémorragie clinique, de perturbation de l’hémostase, élévation des D-dimères pouvant être rattachée au SBI). Parmi les causes de thrombocytopénie périphérique par destruction immunologique, il est possible d’écarter une origine médicamenteuse (immuno-allergique avec éosinophilie sanguine et médullaire mais aucun traitement précédant la thrombopénie), une hémopathie lymphoïde (hémogramme et myélogramme non contributifs) et certaines causes infectieuses (bactériémies, EBV, CMV, VHC, VHB et sur l’absence de voyage : paludisme, arboviroses). Les hypothèses incluent de nombreuses infections ou maladies dysimmunitaires d’organe ou systémiques. L’augmentation rapide de la créatininémie caractérise l’IRA. Compatible avec la notion de douleurs lombaires, quoique sans anurie ni hématurie macroscopique, l’hypothèse d’une IRA postrénale est abandonnée en l’absence d’obstruction sur les voies urinaires à l’échographie. L’hypotension artérielle, la tachycardie (sans fièvre) et les urines foncées (rares ?) à l’admission peuvent témoigner d’une hypovolémie, source d’IRA pré-rénale, mais le degré de ces anomalies, sans mention de choc, de cause et de signes de déshydratation extracellulaire est trop modeste pour provoquer une défaillance rénale brutale. De fait, l’IRA est ici organique (natriurèse > 20 mmol/L, rapport NaU /KU > 1, rapport U/P créatinine) liée à l’atteinte d’un ou plusieurs composant du parenchyme rénal. Une néphropathie vasculaire aiguë est exclue sur l’absence de signes de MAT, d’HTA, d’hématurie macroscopique, de contexte d’athérosclérose ou d’embolie et la conservation de la diurèse. Cette IRA s’accompagne d’une protéinurie de rang néphrotique avec une hématurie microscopique et cette association, sans syndrome néphritique ou néphrotique,
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oriente vers une néphropathie glomérulaire aiguë de type glomérulonéphrite rapidement progressive ou nécrosante. Cependant, la recherche d’auto-anticorps (ANCA, ACAN, anti-MBG) marqueurs des affections responsables d’une telle néphropathie est négative, tandis que la présence d’une cryoglobulinémie de type III, sans hypocomplémentémie, peut être considérée comme un épiphénomène. Par ailleurs, la protéinurie n’est pas purement glomérulaire et sa composition mixte à l’électrophorèse peut témoigner de lésions tubulo-interstitielles. Dans ce contexte, d’une IRA organique avec forte protéinurie sans diagnostic, l’incertitude quant aux structures parenchymateuses rénales atteintes conduit à la pratique d’une PBR, sans contre-indication au moment de sa réalisation. Sur les coupes histologiques fournies, les glomérules sont optiquement normaux mais il existe d’importantes lésions de nécrose tubulaire aiguë, sans retentissement interstitiel marqué (ni œdème ni hémorragie ni infiltrat) alors qu’au plus fort grossissement des vacuolisations des myocytes des capillaires péritubulaires sont le témoin d’une agression endothéliale. En conclusion, chez cet homme atteint d’une néphropathie tubulaire aiguë, précédée d’une thrombopénie brièvement fébrile et associée à une atteinte hépatique secondairement majorée (« hépato-néphrite »), il reste alors à imaginer, parmi les causes toxiques (pas de médicament pris avant le début de l’affection) et infectieuses envisageables, celles auxquelles ce patient aurait pu éviter de s’exposer s’il « avait mieux fait de rester chez lui ». Parmi les toxiques, rien n’est dit d’une éventuelle exposition professionnelle ou accidentelle à un produit chimique (tétrachlorure de carbone, pesticides) chez cet ingénieur en télécommunications. Le ramassage puis la consommation de champignons vénéneux (dont ce n’est pas la saison) aurait pu provoquer un syndrome phalloïdien ou gyromitrien (dont les troubles digestifs manquent ici), un syndrome orellanien (qui ne comporte pas d’atteinte hépatique) ou proximien (qui n’a été rapporté que dans le Sud de la France) dont aucun n’est réputé s’associer à une thrombopénie fébrile inaugurale. Parmi les infections, dengue, rickettsioses, borrélioses, sont exclues par l’absence de séjour en zone à risque. La négativité de la sérologie de l’infection par le VIH écarte cette affection, sauf à imaginer, à la phase initiale de primo-infection, la survenue d’une néphropathie associée au VIH (HIVAN) : son expression clinico-biologique peut reproduire celle de l’observation mais ses caractères histologiques sont différents et son délai d’installation peu compatible avec la séro-négativité. Les lésions rénales tubulaires et tubulo-interstitielles surviennent plus tard dans l’évolution de l’infection par le VIH à un stade où la sérologie est positive. La leptospirose peut s’acquérir volontiers, entre juillet et novembre, au cours d’activités de loisir (chasse, pêche) ou professionnelles (égouts, catacombes) et peut donner lieu à une thrombopénie fébrile, une atteinte rénale et hépatique. Cependant, manquent en faveur de ce diagnostic l’intensité du syndrome infectieux et algique initial, les céphalées et signes méningés, les manifestations cutanéomuqueuses (ictère, suffusion conjonctivale) pour reprendre les critères cliniques du score diagnostique de l’OMS [1] ainsi que l’hyperleucocytose à polynucléaires et la leucocyturie aseptique habituelles dans cette affection. Finalement, la fièvre hémorragique avec syndrome rénal superpose remarquablement la chronologie stéréotypée de ses manifestations classiques à celle de l’observation présentée (phases fébrile puis algique puis oligurique avec IRA avant la polyurie précédant la convalescence). Cette hantavirose, souvent consécutive à des activités en forêt, concerne volontiers l’homme de la quarantaine, réalise une endothéliopathie cytokino-médiée [2], a été observée en Île-de-France [3] et peut comporter des manifestations moins connues comme anxiété, hépatosplénomégalie, éosinophilie et hyperperméabilité glomérulaire [4]. C’est la sérologie (au mieux répétée sur deux prélèvements) qui affirme le diagnostic. Il est
possible aussi de mettre en évidence le virus Puumala, en cause en France, sur les fragments de biopsie rénale (immuno-histochimie, PCR). Il faut rassurer le patient sur l’évolution favorable (très rares séquelles) de cette affection qui, à la suite d’une épidémie aux abords de la rivière Hantaan au milieu du xxe siècle, a longtemps porté le nom de « fièvre hémorragique de Corée ». 3. La démarche diagnostique des auteurs Initialement, une thrombocytopénie aiguë périphérique fébrile pauci-symptomatique sans documentation microbiologique chez un patient jeune sans antécédent devait faire suspecter une thrombocytopénie post-virale malgré l’absence de notion de contage. Les sérologies restaient négatives. Puis, devant l’apparition secondaire d’une insuffisance rénale aiguë organique à diurèse conservée, l’hypothèse initiale d’une néphropathie interstitielle aiguë immuno-allergique (lombalgies bilatérales, hyperéosinophilies sanguine et médullaire initiales, prise médicamenteuse), était éliminée par la PBR. L’autre hypothèse soulevée, une infection à Hantavirus, ne pouvait être confirmée par cette même PBR (en l’absence de medulla rénale). Dans un troisième temps apparaissait une cytolyse à 6 × N accompagnée d’une hépatosplénomégalie, chez un patient toujours asymptomatique. Le diagnostic peu probable de leptospirose était écarté par une sérologie négative. Tandis que tous les paramètres biologiques se normalisaient spontanément (plaquettes, fonction rénale et enzymes hépatiques), le diagnostic évoqué d’infection à Hantavirus pouvait être posé rétrospectivement par la sérologie. Celle-ci était confirmée par Western Blot dans le centre de référence lyonnais et le typage de la souche effectuée retrouvant un sérotype Puumala. Au cours de son séjour hospitalier, la reprise de l’interrogatoire ne permettait pas de trouver une activité non urbaine ou un contact avec un animal, même domestique, permettant d’expliquer cette infection. 4. La discussion Les Hantavirus sont des virus enveloppés à ARN, appartenant à la famille des Bunyaviridae, transmis par des rongeurs, responsables de la fièvre hémorragique contractée par 3000 soldats américains durant la guerre de Corée 1950–1953 (d’où le titre. . .) [5]. Chez l’homme, ils peuvent donner deux grands tableaux cliniques distincts [6] : • un syndrome cardiopulmonaire sur le continent américain (comme l’épidémie dans le Parc National de Yosémite en Californie à l’été 2012), caractérisé par un syndrome pseudo-grippal initial (fièvre, céphalées, myalgies) avec hyperleucocytose et thrombopénie puis une pneumopathie interstitielle apparaissant de j2 à j15, jusqu’à une hypotension associée à un syndrome de détresse respiratoire aiguë. Le taux de décès est d’environ 50 % ; • une fièvre hémorragique avec syndrome rénal (FHSR) en Europe et en Asie, se manifestant également par un syndrome pseudogrippal avec thrombopénie, volontiers associé à une photophobie, des lombalgies et des douleurs abdominales. Puis de j3 à j5 peuvent apparaître une éruption pétéchiale, une hématurie avec protéinurie, une hémorragie conjonctivale et une baisse de l’acuité visuelle (myopie aiguë) avant un tableau d’hypotension avec choc, insuffisance rénale aiguë (surtout liée à une néphropathie tubulo-interstitielle, une atteinte glomérulaire nécrosante ou une néphropathie à IgA) à l’origine du décès dans 6 à 15 % des cas. Le diagnostic est une forme atténuée de FHSR appelée néphropathie endémique liée au sérotype Puumala, habituellement prévalent dans le Nord-Est de l’Europe. La présentation de notre patient était atypique par l’atteinte digestive
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et par l’absence de facteurs de risque de contamination comme des promenades ou travail en forêt. En effet, le réservoir est un rongeur sylvatique : le campagnol roussâtre. Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. Références [1] Houpikian P, Perolat P, Baranton C, Brouqui P. Leptospiroses. Encycl Med Chir Mal Infect 2002:14 [8-039-Q-10].
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[2] Bourhaba M, Giot JB, Mukeba Tshialala D, Leonard P, Frippiat F, et al. L’hantavirose fait encore parler d’elle. Rev Med Liege 2006;61:322–8. [3] Lautrette A, Merrer J, Murgue B. Infections à Hantavirus en Île-de-France. Nephrologie 2003;24:167–71. [4] Ala-Houlala I, Koskinen M, Ahola T, Harmoinen A, Kouri T, Laurila K, et al. Increased glomerular permeability in patients with nephropathia epidemica caused by Puumala hantavirus. Nephrol Dial Transplant 2002;17: 246–52. [5] Jonsson CB, Moraes Figueiredo LT, Vapalahti O. A global perspective on Hantavirus ecology, epidemiology, and disease. Clin Microbiol Rev 2010;23: 412–41. [6] Muranyi W, Bahr U, Zeier M, van der Woude FJ. Hantavirus infection. J Am Soc Nephrol 2005;16:3669–79.
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Encore un qu’aurait mieux fait de rester chez lui. . . Fever and thrombocytopenia in a 40-year-old man D. Cochereau a , F. Ackermann a,∗ , D. Nochy b , J. Pouchot a , J.-P. de Jauréguiberry c a
Service de médecine interne, hôpital Européen Georges-Pompidou, 20, rue Leblanc, 75015 Paris, France Service d’anatomopathologie, hôpital Européen Georges-Pompidou, 20, rue Leblanc, 75015 Paris, France c Service de médecine interne-oncologie, HIA Sainte-Anne, 2, boulevard Sainte-Anne, 83000 Toulon, France b
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Historique de l’article : ´ 2013 Disponible sur Internet le 8 decembre Mots clés : Thrombocytopénie Hantavirus Insuffisance rénale aiguë Keywords: Thrombocytopenia Hantavirus Acute kidney injury
1. L’observation Un homme, âgé de 40 ans, sans antécédent, était hospitalisé en mars 2012 pour bilan d’une thrombocytopénie fébrile. Il vivait en concubinage dans le 16e arrondissement de Paris, était père de deux enfants et exerc¸ait le métier d’ingénieur en télécommunications. L’interrogatoire ne révélait pas de conduite sexuelle à risque, ni de voyage récent. Il n’avait pas d’animal domestique, de hobby particulier ou d’allergie connue. La consommation d’alcool était occasionnelle. L’histoire commenc¸ait trois jours avant son hospitalisation où il notait l’apparition de frissons et d’une asthénie associés à une fièvre nocturne à 39 ◦ C. Il était asymptomatique en dehors de vagues myalgies des membres inférieurs et il n’y avait pas de notion de contage. La veille de son hospitalisation, il appelait SOS médecin pour persistance de la fièvre. La biologie montrait une thrombocytopénie isolée à 67 000/mm3 , un taux d’hémoglobine à 15,4 g/dL et des leucocytes à 5900/mm3 avec « des arguments pour une infection urinaire ». Le patient prenait de l’ibuprofène et de l’ofloxacine (après prélèvements) et était adressé le jour même aux urgences.
∗ Auteur correspondant. Service de médecine interne, hôpital Bicêtre, 78, rue du Général-Leclerc, 94270 Le-Kremlin-Bicêtre, France. Adresses e-mail : [email protected], [email protected] (F. Ackermann).
À l’arrivée, on notait : pression artérielle 102/68 mmHg, température 36,8 ◦ C, fréquence cardiaque à 97 battements/min, saturation en O2 97 % en air ambiant. L’examen clinique ne trouvait pas de point d’appel infectieux, ni de syndrome hémorragique clinique. Les aires ganglionnaires étaient libres en dehors d’une pointe de rate. La biologie était la suivante : leucocytes 6300/mm3 , dont neutrophiles 3340/mm3 , éosinophiles 630/mm3 , basophiles 130/mm3 , lymphocytes 1320/mm3 , monocytes 690/mm3 , hémoglobine 15,3 g/dL, VGM 82 fl, plaquettes 45 000/mm3 et frottis sanguin sans schizocytes, TP 100 %, TCK (malade/témoin) 31/30 s, D-dimères 1377 ng/mL, fibrinogène 4,4 g/L, ionogramme sanguin normal, créatininémie 91 mol/L, CRP 91,7 mg/L, haptoglobine 1,63 g/L, ASAT 65 UI/L (N < 35), ALAT 50 UI/L (N < 45), PAL 57 UI/L (N : 30–80), ␥GT 47 UI/L (N < 55), bilirubine totale 25 mol/L (N < 20), LDH 257 U/L. Un myélogramme montrait une moelle riche, polymorphe, avec une discrète éosinophilie médullaire (6 %) et de nombreux mégacaryocytes d’aspect normal. Le patient, très angoissé, était hospitalisé pour exploration diagnostique. L’ECBU était stérile, des hémocultures négatives de même que les sérologies VIH, VHC et VHB. La sérologie EBV était en faveur d’une infection ancienne et celle du CMV, négative en IgG et IgM. Au cinquième jour d’hospitalisation, alors que les plaquettes étaient spontanément remontées à 122 000/mm3 , apparaissait une insuffisance rénale aiguë (créatininémie : 500 mol/L), à diurèse conservée, avec des douleurs bilatérales des fosses lombaires majorées depuis les trois derniers jours. L’interrogatoire révélait la notion d’urines
0248-8663/$ – see front matter © 2013 Publié par Elsevier Masson SAS pour la Société nationale française de médecine interne (SNFMI). http://dx.doi.org/10.1016/j.revmed.2013.04.010
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splénomégalie à 18 cm, le parenchyme hépatique était hétérogène sans lésion focale suspecte visible et le système porte dilaté sans argument pour une thrombose. Pour ce patient, au paroxysme de l’angoisse avec tous ces événements en cascade, un diagnostic devenait urgent. . . Un examen biologique apportait la solution. Lequel ? 2. L’avis de l’expert consultant Jean-Pierre de Jauréguiberry, service de médecine interneoncologie, HIA Sainte-Anne, 2, boulevard Sainte-Anne, 83000 Toulon, France. L’histoire brève de la maladie de cet homme de 40 ans, peut se résumer en trois étapes : • entre j−3 et j0 : survenue brutale d’une fièvre élevée, de courte durée, frissonnante et algique, associée à une discrète splénomégalie, une thrombocytopénie modérée sans hémorragie, une éosinophilie sanguine modeste, un syndrome biologique inflammatoire (SBI), une légère cytolyse hépatique et peut-être des résultats anormaux d’une bandelette urinaire ; • à j5 : découverte d’une insuffisance rénale aiguë (IRA), précédée de lombalgies bilatérales sans anurie ni HTA ni œdèmes ni fièvre, alors que la thrombocytopénie se corrige spontanément ; • à j7 : majoration de la cytolyse hépatique avec cholestase anictérique mineure et hépatosplénomégalie, tandis que la thrombocytopénie avait disparu et que l’IRA était stable.
Fig. 1. Aspect sous microscopie optique de la ponction-biopsie rénale. A. Glomérules : aspect normal ; tubes et interstitium : grande tubulopathie mettant à nu les basales tubulaires de la majorité des tubes sur toute la hauteur de la biopsie rénale (expliquant l’insuffisance rénale), sans aucun cylindre spécifique. B. Tubes et interstitium : œdème sans fibrose, ni infiltration inflammatoire.
claires récentes alors qu’elles étaient foncées à l’arrivée. Cliniquement, le patient ne présentait pas d’hypertension artérielle ni d’œdèmes des membres inférieurs, les fosses lombaires étaient libres. L’échographie réno-vésicale éliminait une cause obstructive. Un ionogramme urinaire montrait : Na 22 mmol/L, K 17 mmol/L, urée 105 mmol/L, créatinine 9,3 mmol/L, protéinurie 2,8 g/L. La bandelette urinaire montrait : protéines supérieures à 3 g/L, leucocytes et nitrites négatifs, ECBU : globules blancs 10/mm3 , globules rouges 60/mm3 , culture négative. L’électrophorèse des protéines urinaires était en faveur d’une protéinurie mixte (protides totaux : 2,8 g/L, albumine : 1,77 g/L). Il n’y avait aucun argument biologique pour une micro-angiopathie thrombotique (MAT). Les ANCA, AAN, facteur rhumatoïde et anticorps anti-MBG étaient négatifs, le complément normal, et la cryoglobulinémie positive de type III à 0,1 g/L. Une ponction-biopsie rénale (PBR) était pratiquée en urgence (Fig. 1A et 1B). Au cinquième jour d’hospitalisation, la créatininémie était stable à 423 mol/L et les plaquettes normalisées à 260 000/mm3 , apparaissait une cytolyse croissante jusqu’à 6 × N accompagnée d’une cholestase anictérique mineure (< 1,5 × N), alors que le patient était par ailleurs asymptomatique. L’échographie abdominale trouvait une volumineuse hépatomégalie à 20 cm et une
La discussion diagnostique est calquée sur cette chronologie qui explique les examens réalisés paracliniques, invasifs pour certains. Le motif d’hospitalisation est une thrombocytopénie fébrile dont l’inventaire étiologique premier permet d’exclure les causes centrales (sur les données du myélogramme), une microangiopathie thrombotique (MAT) (absence d’hémolyse et de schizocytes, haptoglobinémie normale à interpréter en tenant compte du SBI, alors que les LDH – un peu élevées ? – intégrées dans la cytolyse hépatique), une CIVD (absence d’hémorragie clinique, de perturbation de l’hémostase, élévation des D-dimères pouvant être rattachée au SBI). Parmi les causes de thrombocytopénie périphérique par destruction immunologique, il est possible d’écarter une origine médicamenteuse (immuno-allergique avec éosinophilie sanguine et médullaire mais aucun traitement précédant la thrombopénie), une hémopathie lymphoïde (hémogramme et myélogramme non contributifs) et certaines causes infectieuses (bactériémies, EBV, CMV, VHC, VHB et sur l’absence de voyage : paludisme, arboviroses). Les hypothèses incluent de nombreuses infections ou maladies dysimmunitaires d’organe ou systémiques. L’augmentation rapide de la créatininémie caractérise l’IRA. Compatible avec la notion de douleurs lombaires, quoique sans anurie ni hématurie macroscopique, l’hypothèse d’une IRA postrénale est abandonnée en l’absence d’obstruction sur les voies urinaires à l’échographie. L’hypotension artérielle, la tachycardie (sans fièvre) et les urines foncées (rares ?) à l’admission peuvent témoigner d’une hypovolémie, source d’IRA pré-rénale, mais le degré de ces anomalies, sans mention de choc, de cause et de signes de déshydratation extracellulaire est trop modeste pour provoquer une défaillance rénale brutale. De fait, l’IRA est ici organique (natriurèse > 20 mmol/L, rapport NaU /KU > 1, rapport U/P créatinine) liée à l’atteinte d’un ou plusieurs composant du parenchyme rénal. Une néphropathie vasculaire aiguë est exclue sur l’absence de signes de MAT, d’HTA, d’hématurie macroscopique, de contexte d’athérosclérose ou d’embolie et la conservation de la diurèse. Cette IRA s’accompagne d’une protéinurie de rang néphrotique avec une hématurie microscopique et cette association, sans syndrome néphritique ou néphrotique,
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oriente vers une néphropathie glomérulaire aiguë de type glomérulonéphrite rapidement progressive ou nécrosante. Cependant, la recherche d’auto-anticorps (ANCA, ACAN, anti-MBG) marqueurs des affections responsables d’une telle néphropathie est négative, tandis que la présence d’une cryoglobulinémie de type III, sans hypocomplémentémie, peut être considérée comme un épiphénomène. Par ailleurs, la protéinurie n’est pas purement glomérulaire et sa composition mixte à l’électrophorèse peut témoigner de lésions tubulo-interstitielles. Dans ce contexte, d’une IRA organique avec forte protéinurie sans diagnostic, l’incertitude quant aux structures parenchymateuses rénales atteintes conduit à la pratique d’une PBR, sans contre-indication au moment de sa réalisation. Sur les coupes histologiques fournies, les glomérules sont optiquement normaux mais il existe d’importantes lésions de nécrose tubulaire aiguë, sans retentissement interstitiel marqué (ni œdème ni hémorragie ni infiltrat) alors qu’au plus fort grossissement des vacuolisations des myocytes des capillaires péritubulaires sont le témoin d’une agression endothéliale. En conclusion, chez cet homme atteint d’une néphropathie tubulaire aiguë, précédée d’une thrombopénie brièvement fébrile et associée à une atteinte hépatique secondairement majorée (« hépato-néphrite »), il reste alors à imaginer, parmi les causes toxiques (pas de médicament pris avant le début de l’affection) et infectieuses envisageables, celles auxquelles ce patient aurait pu éviter de s’exposer s’il « avait mieux fait de rester chez lui ». Parmi les toxiques, rien n’est dit d’une éventuelle exposition professionnelle ou accidentelle à un produit chimique (tétrachlorure de carbone, pesticides) chez cet ingénieur en télécommunications. Le ramassage puis la consommation de champignons vénéneux (dont ce n’est pas la saison) aurait pu provoquer un syndrome phalloïdien ou gyromitrien (dont les troubles digestifs manquent ici), un syndrome orellanien (qui ne comporte pas d’atteinte hépatique) ou proximien (qui n’a été rapporté que dans le Sud de la France) dont aucun n’est réputé s’associer à une thrombopénie fébrile inaugurale. Parmi les infections, dengue, rickettsioses, borrélioses, sont exclues par l’absence de séjour en zone à risque. La négativité de la sérologie de l’infection par le VIH écarte cette affection, sauf à imaginer, à la phase initiale de primo-infection, la survenue d’une néphropathie associée au VIH (HIVAN) : son expression clinico-biologique peut reproduire celle de l’observation mais ses caractères histologiques sont différents et son délai d’installation peu compatible avec la séro-négativité. Les lésions rénales tubulaires et tubulo-interstitielles surviennent plus tard dans l’évolution de l’infection par le VIH à un stade où la sérologie est positive. La leptospirose peut s’acquérir volontiers, entre juillet et novembre, au cours d’activités de loisir (chasse, pêche) ou professionnelles (égouts, catacombes) et peut donner lieu à une thrombopénie fébrile, une atteinte rénale et hépatique. Cependant, manquent en faveur de ce diagnostic l’intensité du syndrome infectieux et algique initial, les céphalées et signes méningés, les manifestations cutanéomuqueuses (ictère, suffusion conjonctivale) pour reprendre les critères cliniques du score diagnostique de l’OMS [1] ainsi que l’hyperleucocytose à polynucléaires et la leucocyturie aseptique habituelles dans cette affection. Finalement, la fièvre hémorragique avec syndrome rénal superpose remarquablement la chronologie stéréotypée de ses manifestations classiques à celle de l’observation présentée (phases fébrile puis algique puis oligurique avec IRA avant la polyurie précédant la convalescence). Cette hantavirose, souvent consécutive à des activités en forêt, concerne volontiers l’homme de la quarantaine, réalise une endothéliopathie cytokino-médiée [2], a été observée en Île-de-France [3] et peut comporter des manifestations moins connues comme anxiété, hépatosplénomégalie, éosinophilie et hyperperméabilité glomérulaire [4]. C’est la sérologie (au mieux répétée sur deux prélèvements) qui affirme le diagnostic. Il est
possible aussi de mettre en évidence le virus Puumala, en cause en France, sur les fragments de biopsie rénale (immuno-histochimie, PCR). Il faut rassurer le patient sur l’évolution favorable (très rares séquelles) de cette affection qui, à la suite d’une épidémie aux abords de la rivière Hantaan au milieu du xxe siècle, a longtemps porté le nom de « fièvre hémorragique de Corée ». 3. La démarche diagnostique des auteurs Initialement, une thrombocytopénie aiguë périphérique fébrile pauci-symptomatique sans documentation microbiologique chez un patient jeune sans antécédent devait faire suspecter une thrombocytopénie post-virale malgré l’absence de notion de contage. Les sérologies restaient négatives. Puis, devant l’apparition secondaire d’une insuffisance rénale aiguë organique à diurèse conservée, l’hypothèse initiale d’une néphropathie interstitielle aiguë immuno-allergique (lombalgies bilatérales, hyperéosinophilies sanguine et médullaire initiales, prise médicamenteuse), était éliminée par la PBR. L’autre hypothèse soulevée, une infection à Hantavirus, ne pouvait être confirmée par cette même PBR (en l’absence de medulla rénale). Dans un troisième temps apparaissait une cytolyse à 6 × N accompagnée d’une hépatosplénomégalie, chez un patient toujours asymptomatique. Le diagnostic peu probable de leptospirose était écarté par une sérologie négative. Tandis que tous les paramètres biologiques se normalisaient spontanément (plaquettes, fonction rénale et enzymes hépatiques), le diagnostic évoqué d’infection à Hantavirus pouvait être posé rétrospectivement par la sérologie. Celle-ci était confirmée par Western Blot dans le centre de référence lyonnais et le typage de la souche effectuée retrouvant un sérotype Puumala. Au cours de son séjour hospitalier, la reprise de l’interrogatoire ne permettait pas de trouver une activité non urbaine ou un contact avec un animal, même domestique, permettant d’expliquer cette infection. 4. La discussion Les Hantavirus sont des virus enveloppés à ARN, appartenant à la famille des Bunyaviridae, transmis par des rongeurs, responsables de la fièvre hémorragique contractée par 3000 soldats américains durant la guerre de Corée 1950–1953 (d’où le titre. . .) [5]. Chez l’homme, ils peuvent donner deux grands tableaux cliniques distincts [6] : • un syndrome cardiopulmonaire sur le continent américain (comme l’épidémie dans le Parc National de Yosémite en Californie à l’été 2012), caractérisé par un syndrome pseudo-grippal initial (fièvre, céphalées, myalgies) avec hyperleucocytose et thrombopénie puis une pneumopathie interstitielle apparaissant de j2 à j15, jusqu’à une hypotension associée à un syndrome de détresse respiratoire aiguë. Le taux de décès est d’environ 50 % ; • une fièvre hémorragique avec syndrome rénal (FHSR) en Europe et en Asie, se manifestant également par un syndrome pseudogrippal avec thrombopénie, volontiers associé à une photophobie, des lombalgies et des douleurs abdominales. Puis de j3 à j5 peuvent apparaître une éruption pétéchiale, une hématurie avec protéinurie, une hémorragie conjonctivale et une baisse de l’acuité visuelle (myopie aiguë) avant un tableau d’hypotension avec choc, insuffisance rénale aiguë (surtout liée à une néphropathie tubulo-interstitielle, une atteinte glomérulaire nécrosante ou une néphropathie à IgA) à l’origine du décès dans 6 à 15 % des cas. Le diagnostic est une forme atténuée de FHSR appelée néphropathie endémique liée au sérotype Puumala, habituellement prévalent dans le Nord-Est de l’Europe. La présentation de notre patient était atypique par l’atteinte digestive
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et par l’absence de facteurs de risque de contamination comme des promenades ou travail en forêt. En effet, le réservoir est un rongeur sylvatique : le campagnol roussâtre. Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. Références [1] Houpikian P, Perolat P, Baranton C, Brouqui P. Leptospiroses. Encycl Med Chir Mal Infect 2002:14 [8-039-Q-10].
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[2] Bourhaba M, Giot JB, Mukeba Tshialala D, Leonard P, Frippiat F, et al. L’hantavirose fait encore parler d’elle. Rev Med Liege 2006;61:322–8. [3] Lautrette A, Merrer J, Murgue B. Infections à Hantavirus en Île-de-France. Nephrologie 2003;24:167–71. [4] Ala-Houlala I, Koskinen M, Ahola T, Harmoinen A, Kouri T, Laurila K, et al. Increased glomerular permeability in patients with nephropathia epidemica caused by Puumala hantavirus. Nephrol Dial Transplant 2002;17: 246–52. [5] Jonsson CB, Moraes Figueiredo LT, Vapalahti O. A global perspective on Hantavirus ecology, epidemiology, and disease. Clin Microbiol Rev 2010;23: 412–41. [6] Muranyi W, Bahr U, Zeier M, van der Woude FJ. Hantavirus infection. J Am Soc Nephrol 2005;16:3669–79.
